Curare l’artrite con le erbe

by Domenico Delfino

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Trattamento della dipendenza da nicotina: opzioni terapeutiche attuali e nuovi sviluppi

L’uso di tabacco è una pandemia globale che determina un sostanziale e costoso fardello sulla salute.  Ci sono alcune opzioni terapeutiche disponibili, ma gli attuali farmaci commercializzati per la cessazione dal fumo non possiedono elevati livelli di efficacia, soprattutto in contesti di vita reale.  Di conseguenza, c’è un urgente bisogno di terapie maggiormente efficaci per aiutare i fumatori a mantenere l’astinenza a lungo termine.  Avanzamenti nella comprensione dei meccanismi coinvolti nella dipendenza da nicotina sono stati recentemente tradotti in nuovi medicamenti e vaccini che interferiscono con le vie di segnale della nicotina, molti dei quali si trovano in una fase avanzata di sviluppo.  In questo articolo riassumiamo le farmacoterapie per la dipendenza da tabacco attuali e quelle emergenti, puntando sul razionale meccanicistico per il loro potenziale di efficacia anti-dipendenza, sulle principali scoperte in studi preclinici e clinici, e sulle future direzioni della ricerca.

Introduzione

L’uso di tabacco è una pandemia globale che si stima influenzi 1,2 miliardi di persone e determina un sostanziale fardello sanitario.  Con circa 5 milioni di morti correlati al tabacco in un anno, il fumo di tabacco è la causa principale di mortalità prematura prevenibile nel mondo.  La morte è principalmente causata dal cancro polmonare e da altri tipi di cancro, malattia cardiaca coronarica, malattia polmonare ostruttiva cronica (COPD) ed ictus, ed anche da malattie infettive.  Il rischio di malattie serie diminuisce rapidamente dopo la cessazione dal fumo e si sa che l’astinenza permanente riduce il rischio di cancro al polmone, malattia cardiaca, malattia polmonare cronica, ictus, ed altri tumori.

            “Offrire aiuto per smettere l’uso di tabacco” alle persone dipendenti dalla nicotina è una delle 6 politiche identificate dalla Convenzione Programmatica sul Controllo del Tabacco (FCTC) dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) per espandere la lotta contro l’epidemia da tabacco.  Per mantenere queste raccomandazioni, I governi (l’FCTC è stato approvato da più di 160 paesi) hanno l’obbligo di affrontare e trattare la dipendenza da tabacco nei propri servizi di salute primari.  Il trattamento per smettere di fumare include diversi metodi dal semplice suggerimento medico alla farmacoterapia, e le raccomandazioni basate sull’evidenza indicano che fornire suggerimenti sulla cessazione dal fumo è utile per aiutare i fumatori a smettere.  Consigliare è efficace per trattare la dipendenza da tabacco, e la sua efficacia aumenta con l’intensità del trattamento.  Due componenti del counseling (supporto psico-sociale) sono efficaci soprattutto, ed i clinici li dovrebbero usare quando consigliano i pazienti di fare un tentativo per smettere – consulenza pratica (risolvere i problemi/istruzione per acquisire competenza), e supporto sociale somministrato come parte del trattamento.  Consultazione e medicazione sono ciascuna efficace nel trattamento della dipendenza da tabacco, ma la loro associazione è più efficace del singolo approccio, probabilmente almeno in parte perché la consultazione aumenta l’aderenza alla medicazione.  Quindi, i clinici dovrebbero incoraggiare tutti gli individui a fare un tentativo di smettere usando sia la consultazione che la medicazione.  Inoltre, i trattamenti per la cessazione dal fumo sono tra gli interventi con un maggiore rapporto costo-efficacia nella cura della salute.

            Sfortunatamente, le potenti qualità di dipendenza della nicotina creano un grande ostacolo, anche per coloro che hanno un forte desiderio di smettere.  L’80% circa dei fumatori che tentano di smettere per conto loro recidivano nel primo mese, e solo il 3.5% circa rimane astinente dopo 6 mesi.  L’effetto farmacologico della nicotina gioca un ruolo cruciale nella dipendenza da tabacco, e quindi la farmacoterapia è importante per affrontare questa componente della dipendenza da tabacco per migliorare la percentuale di successo. (Box 1).

            Qui faremo una rassegna dei trattamenti farmacologici disponibili per la dipendenza da tabacco e discuteremo nuovi prodotti in sviluppo clinico per smettere di fumare.

Opzioni terapeutiche attuali per la dipendenza da nicotina

Le linee guida attuali della pratica clinica categorizzano la farmacoterapia per il trattamento della dipendenza da tabacco in medicazioni di prima scelta [terapia sostitutiva con nicotina (NRT), bupropione e vareniciclina] e di seconda scelta (comprese nortriptilina e clonidina), anche se queste medicazioni sono usate anche in associazione.  Discuteremo la monoterapia in dettaglio, ma anche discuteremo della farmacoterapia di associazione.  In paragone al placebo da solo, le medicazioni di prima scelta sono modestamente efficaci, ma possono sostanzialmente aumentare l’effetto del counseling.  Con l’eccezione della vareniclina, che ha dimostrato di offrire un notevole miglioramento nella percentuale di astinenti rispetto al bupropione, sembra che tutti i medicamenti di prima linea siano di efficacia simile, anche se ci sono stati pochi paragoni diretti.  Le medicazioni di seconda linea per il trattamento della dipendenza da tabacco possono essere efficaci, ma i produttori dei farmaci non hanno ottenuto l’approvazione dalla US Food and Drug Administration (FDA) per questa indicazione, e ci sono preoccupazioni a riguardo dei potenziali effetti collaterali.  Le terapie di seconda linea sono raccomandate dalle attuali linee guida per pazienti che sono insensibili o incapaci di tollerare gli agenti di prima linea.  Oltre a ridurre i sintomi d’astinenza e del carving (ricerca del tabacco), la farmacoterapia diminuisce gli effetti di rinforzo del tabacco a breve termine dopo la cessazione iniziale.  Ciò può aiutare a facilitare il processo dell’apprendimento di nuove capacità.  L’aggiunta di un agente farmacologico ad un piano di cessazione può avere un impatto psicologico positivo su coloro i quali stanno compiendo tentativi per smettere.

Box 1. Vie neurali coinvolte nella dipendenza da nicotina

La dipendenza è un fenomeno comportamentale complesso con cause ed effetti che vanno da meccanismi molecolari ad interazioni sociali.  Essenzialmente, il processo della dipendenza da nicotina inizia con le interazioni molecolari che alterano l’attività ed il metabolismo dei neuroni sensibili alla nicotina.  Nel tempo ciò altera le proprietà di circuiti e neuroni individuali, e questo porta a comportamenti complessi che includono dipendenza, tolleranza, sensibilizzazione, e craving.

            Quando si inala il fumo di sigaretta, la nicotina passa nel circolo sanguigno e, in pochi secondi, attraversa la barriera emato-encefalica per entrare nel cervello.  La nicotina si lega principalmente ai recettori nicotinici dell’acetilcolina (nAChR) α4β2 e α7 situati nei neuroni dopaminergici, glutammatergici e GABAergici dell’area ventrale tegmentale (VTA) del mesencefalo, che a sua volta modula il rilascio di dopamina (DA) extracellulare nel nucleo accumbens (Nacc).  Il rilascio di DA nel Nacc è responsabile degli effetti di ricompensa e dipendenza della nicotina.

            L’attività dei neuroni DA nella VTA è sotto l’influenza tonica eccitatoria di impulsi glutammatergici che arrivano prevalentemente dalla corteccia prefrontale, e di stimoli tonici inibitori GABAergici provenienti da interneuroni locali GABAergici così come da proiezioni GABAergiche a lungo circuito provenienti dal Nacc.  Si sa anche che il rilascio endogeno di acetilcolina dai neuroni colinergici del tronco encefalico modula l’attività degli interneuroni inibitori GABAergici.

In presenza di concentrazioni di nicotina simili a quelle trovate nel sangue di fumatori, i nAChR α4β2 si desensibilizzano rapidamente, inibendo efficacemente gli impulsi GABAergici verso i neuroni DA nella VTA.  I nAChR α7 situati nei terminali presinaptici glutammatergici non si desensibilizzano allo stesso modo, e gli impulsi glutammatergici sono quindi aumentati mentre gli impulsi GABAergici sono depressi, e ciò porta ad un aumento netto nell’eccitazione dei neuroni DA della VTA.

Inoltre, l’esposizione cronica alla nicotina potrebbe anche aumentare il contenuto endocannabinoide nella VTA e nel Nacc, e ciò potrebbe rimuovere il controllo inibitorio tonico GABAergico sui neuroni DA della VTA attraverso i recettori CB1 situati nei neuroni GABAergici della VTA o nei loro terminali, ed in questo modo gli endocannabinoidi modulano indirettamente il rilascio di DA nel Nacc e la ricompensa da nicotina.

Nonostante molta attenzione si sia focalizzata sulla via VTA-Nacc, è probabile che anche molti altri siti cerebrali non ancora estesamente studiati, e numerosi sistemi neurochimici (tra cui catecolamine, serotonina, neuropeptidi, ipocretine), contribuiscano alla ricompensa ed alla dipendenza da nicotina.

In base a questo modello, diversi agenti farmacologici che hanno come bersaglio i sistemi di segnalazione di acetilcolina, dopamina, glutammato, GABA, ed endocannabinoidi sono stati proposti e studiati per il loro uso potenziale nel trattamento della dipendenza da nicotina.  Inoltre, potrebbero essere di beneficio significativo le strategie per ridurre il ritmo e la quantità dell’ingresso di nicotina nel cervello (per es. i vaccini nicotinici).

NRT

NRT è la medicazione più comune usata per l’assistenza alla cessazione dal tabacco.  Il suo principale meccanismo d’azione è di rimpiazzare parzialmente la nicotina precedentemente ottenuta con il fumo di tabacco (figura 1), e ciò aiuta a smettere di fumare attenuando gli effetti di rinforzo della nicotina liberata dal tabacco, e quindi riduce la severità dei sintomi d’astinenza ed il craving.  Inoltre simultaneamente NRT riduce il premio psicogeno associato al fumo.  NRT non elimina completamente tutti i sintomi d’astinenza perché i sistemi di rilascio disponibili non riproducono il livello rapido ed elevato di nicotina che si ottiene con l’uso di tabacco.  Differenze di formulazione (pasticca di nicotina, gomma, cerotto, spray nasale, ed inalatore) potrebbero avere un impatto diverso sia sui sintomi d’astinenza che sull’urgenza di fumare, ma ci sono poche evidenze dirette che un prodotto possa essere più efficace di un altro.  Un articolo Cochrane Review recentemente ha trovato che tutte le forme di NRT approssimativamente raddoppiano la probabilità di astinenza dal fumo a lungo termine.  Allo stesso modo, almeno due grandi studi hanno trovato che tutte le forme di NRT testate (gomma, cerotto, spray nasale, ed inalazione) producono percentuali di cessazione simili ed sono egualmente efficaci nel ridurre la frequenza, la durata e la severità della necessità di fumare.  Secondo la meta-analisi delle linee guida del servizio pubblico sanitario degli USA, lo spray nasale alla nicotina è leggermente più efficace rispetto alla dose classica di cerotto o della gomma a breve termine.  Anche se non formalmente regolata come prodotto farmaceutico, anche la sigaretta elettronica (e-Cig) può rilasciare nicotina.  E’ uno strumento elettronico a batteria che assomiglia alla sigaretta in cui non è necessario il tabacco o la combustione perché agisca.  Fornendo nicotina, le e-Cig possono aiutare i fumatori a rimanere astinenti o ridurre il consumo di sigarette.  Ad oggi non c’è alcuna dimostrazione formale a supporto dell’efficacia e sicurezza di questi strumenti,  ma molti grandi studi prospettici sono in corso in Italia, Nuova Zelanda e USA [elencati nel website US National Institutes of Health (NIH) Clinical Trials http://clinicaltrials.gov/ e nel New Zealand Clinical Trials unit a http://www.ctru.auckland.ac.nz/index.php/research-programmes/addiction-research ].

Figura 1: Modello semplificato del circuito neurale nicotina-acetilcolina-glutammato-GABA-dopamina che promuove la ricompensa, la dipendenza e l’astinenza da nicotina, ed il razionale farmacologico basato sul meccanismo correlato per il trattamento della dipendenza da nicotina.  La nicotina del fumo di sigaretta raggiunge il mesencefalo e  si lega ai recettori nicotinici α4β2 e α7dell’acetilcolina (nAChR) situati sui neuroni dopaminergici (in blu), eccitatori glutammatergici (in rosso) ed inibitori GABAergici (in verde) nell’area ventrale tegmentale (VTA).  Questo modula il rilascio di dopamina (DA) nel nucleo accumbens (NaC), che media gli effetti di ricompensa e di dipendenza della nicotina.  In base a questo modello, sono state proposte e studiate diverse strategie farmacologiche per il loro potenziale uso nel trattamento della dipendenza da nicotina.     

        In generale, NRT è considerata sicura per la maggioranza dei pazienti, con una percentuale relativamente bassa di interruzione a causa di eventi avversi.  Gli eventi avversi sono generalmente specifici delle varie formulazioni, e dipendono dal sistema di rilascio usato.  Controindicazioni o avvertenze per NRT comprendono una storia di infarto miocardico nelle ultime 6 settimane, ipertensione non controllata (o ipertensione che insorge durante il trattamento), aritmie severe, o angina instabile.  Nonostante le avvertenze nel foglietto illustrativo, è stato visto che NRT è sicuro in fumatori con malattia cardiovascolare, compresi quelli con infarto miocardico recente.  C’è preoccupazione riguardo l’uso dell’NRT in pazienti con diabete mellito non controllato perché la nicotina può alterare la sensibilità all’insulina, ma i rischi dell’NRT devono essere soppesati contro il rischio di continuare a fumare.  A causa del lento rilascio di nicotina (ed, in parte, poiché NRT risponde solo parzialmente al comportamento di rinforzo ed agli effetti sociali del fumo), è stato mostrato che NRT ha una bassa tendenza all’abuso e basso potenziale di dipendenza.  Inoltre, c’è solo un piccolo o assente disagio d’astinenza quando i pazienti interrompono l’uso di NRT.

            E’ stato riportato in molti piccoli studi e meta-analisi che l’uso di NRT precedente la cessazione (per es. uso per molte settimane prima della cessazione dal tabacco) aumenta il successo nello smettere di fumare.  I possibili meccanismi sono una ridotta ricompensa dal fumo a causa della desensibilizzazione del recettore nicotinico dell’acetilcolina (nAChR) ed all’estinzione del legame condizionato tra il fumare e l’auto-somministrazione di nicotina.  Un grande studio clinico recente non ha tuttavia trovato alcun beneficio dell’NRT pre-cessazione; anche se, questo studio è stato condotto attraverso una linea telefonica di cessazione nazionale cosicchè era difficile valutare l’aderenza al trattamento, e la percentuale di interruzione era alta. 

 Bupropione

Il bupropione idrocloride, un farmaco chimicamente correlato alle feniletilammine, è stato sviluppato e commercializzato inizialmente come antidepressivo.  Il bupropione è stato successivamente trovato efficace come aiuto alla cessazione da fumo, con le formulazioni orali a rilascio sostenuto (SR) preferite a quelle a rilascio immediato.  Il bupropione SR (Zyban, GlaxoSmithKline) viene preso due volte al giorno, ed il bupropione XL (Wellbutrin, GlaxoSmithKline) una volta al giorno.  Recentemente, molte versioni di bupropione generico sono state commercializzate per la cessazione dal fumo in tutto il mondo.  E’ raccomandata la somministrazione di bupropione per 1 settimana prima di smettere in modo da consentire l’accumulo di livelli sanguigni di bupropione e dei suoi metaboliti attivi.

            Il meccanismo d’azione del bupropione nella cessazione da fumo non è completamente conosciuto, ma si pensa che l’inibizione della ricaptazione neuronale della dopamina ed un debole effetto antagonistico sul nAChR (figura 1) contribuisca alla riportata riduzione nella severità del craving per la nicotina e dei sintomi d’astinenza.  Un articolo di Cochrane Review ha trovato che il bupropione raddoppia le possibilità di smettere di fumare in paragone al placebo.  Varie analisi associate tra di loro di studi con il bupropione generalmente mostrano percentuali di successo nello smettere simili a quelle ottenute con NRT.  Questa scoperta è stata anche confermata dalla meta-analisi delle US public Health Service Guidelines.  E’ stato visto che il bupropione è ugualmente efficace in fumatori con o senza una storia di depressione.  Il Rosewell Park Center Institute sta attualmente investigando gli effetti della estensione del bupropione pre-cessazione per la cessazione del fumo in studi di fase II (NIH Clinical Trials website).

            Gli eventi avversi più frequenti con il bupropione sono l’insonnia (30-40% dei pazienti), e secchezza delle fauci (appross. 10% dei pazienti).  In uno studio comparativo, l’incidenza della nausea era simile con bupropione, NRT, e la loro associazione, e tutti approssimativamente raddoppiavano la percentuale osservata col placebo.  Le percentuali di interruzione degli studi clinici a causa di eventi avversi generalmente va dal 7% al 12%.  E’ stato osservato un piccolo rischio di epilessia; due grandi studi hanno riportato una incidenza di epilessia di approssimativamente 1 in 1000.  Perciò, la prescrizione è controindicata in pazienti con storia di epilessia.  Il bupropione è sicuro per l’uso in pazienti con malattia cardiovascolare, anche se è stato riportato occasionalmente un aumento della pressione sanguigna in fumatori con ipertensione.  Le informazioni prescrittive del bupropione devono tenere conto delle osservazioni che antidepressivi aumentano il rischio di ideazione e comportamento suicida in bambini ed adolescenti con certi disordini psichiatrici.

Vareniclina

Vareniclina della Pfizer (Chantix/Champix), commercializzata nel 2006, è diventato il primo nuovo farmaco prescritto per la cessazione dal fumo in circa 10 anni.  E’ un agonista selettivo parziale per il sottotipo α4β2 nAchR nell’area ventrale tegmentale del cervello (figura 1).  La vareniclina ha un doppio effetto: stimolazione parziale del nAChR, senza creare l’effetto pieno della nicotina (azione agonista), e blocco del nAChR, che previene il legame della nicotina del tabacco (azione antagonista).

            Questi effetti forniscono sollievo dal craving e dai sintomi d’astinenza sperimentati durante la cessazione dal fumo, e quindi potenzialmente riducono il rischio di recidiva.  In due studi multicentrici randomizzati in doppio cieco disegnati in modo identico (che erano controllati con placebo e controllati attivamente con bupropione-SR 150 mg due volte al giorno), gli investigatori hanno dimostrato che, dopo un anno, i fumatori sani avevano un maggiore vantaggio di circa 2,5 volte di smettere con vareniclina 1 mg due volte al giorno in paragone al placebo,  e circa 1,7 volte maggiore in paragone col bupropione.  La meta-analisi delle US Public Health Service Guidelines conferma questo miglioramento significativo nelle percentuali di astinenza con vareniclina rispetto al bupropione.

            Una valutazione del trattamento di mantenimento a lungo termine di pazienti che avevano smesso di fumare durante 12 settimane di trattamento in aperto con vareniclina ha mostrato che questo agente offre vantaggi significativi nella prevenzione della recidiva sul placebo dopo 6 mesi di trattamento. (OR, 2,48; 95% CI, 1,95-3,16).  Diversamente da altre terapie farmacologiche, la vareniclina è associata con una percentuale di cessazione che aumenta progressivamente in 12 settimane di trattamento, presumibilmente a causa dell’antagonismo della nicotina delle sigarette, che risulta in una minore soddisfazione nel fumo.

            La vareniclina è generalmente ben tollerata.  Gli effetti avversi più frequenti sono nausea, insonnia, disturbi gastrointestinali e mal di testa, ma questi effetti sono spesso riportati anche con il placebo.  Come con il bupropione, le informazioni prescrittive della vareniclina pongono attenzione su un rischio aumentato di sintomi psichiatrici ed ideazione suicida in pazienti che riportano qualsiasi storia di disturbo psichiatrico.

            La vareniclina inoltre è sicura ed efficace in pazienti con COPD e malattia cardiovascolare.  In uno studio di 12 mesi, multicentrico, a doppio cieco, controllato con placebo su 499 pazienti con COPD da lieve a moderata, il 18,6% del gruppo vareniclina ha smesso di fumare contro il 5% del gruppo placebo.  In uno studio multicentrico, a doppio cieco, controllato con placebo su 714 fumatori con malattia cardiovascolare stabile, la vareniclina era tre volte più efficace del placebo.  La percentuale di astinenza continua a 12 mesi (confermata dal monitoraggio del CO) era il 19,2% nel gruppo vareniclina ed il 7,2% nel gruppo placebo.

Nortriptilina

La nortriptilina è un antidepressivo di seconda generazione usata nel trattamento della depressione maggiore.  La nortriptilina è stata studiata in studi sulla cessazione dal fumo a dosi di 75-100 mg/giorno.  Una metanalisi Cochrane Review di sei studi clinici randomizzati hanno indicato che il trattamento con nortriptilina raddoppia il vantaggio di cessazione dal fumo, con un OR per l’astinenza di 2,14 (9% CI, 1.49-3.06).  Quindi, sembra che la nortriptilina sia efficace come NRT e bupropione.  Sono state proposte diverse teorie riguardanti gli effetti della nortriptilina sulla cessazine dalla dipendenza da tabacco, compresa la sua azione antidepressiva e i suoi effetti noradrenergici.  Ma, non ci sono studi preclinici o clinici disponibili per supportare qualsiasi di questi meccanismi potenziali.

            C’è un certo numero di effetti avversi potenziali della nortriptilina, tra cui sedazione, sonnolenza, insonnia, visione confusa, costipazione e nausea.  Mentre questi eventi avversi sono frequenti in pazienti trattati per la depressione, sono stati visti raramente alle dosi usate per la cessazione dal fumo.  Nonostante ciò, le informazioni prescrittive della nortriptilina devono ricalcare le avvertenze usate per bupropione e vareniclina a riguardo di un rischio aumentato di ideazione e comportamento suicida soprattutto tra pazienti che prendono antidepressivi.  Cautela dovrebbe essere esercitata quando la nortriptilina viene considerata per pazienti con disordini cardiovascolari in quanto può aumentare il rischio di aritmie, ipertensione, ipotensione ortostatica, e tachicardia.  A causa del numero e del range limitato di pazienti su cui la nortriptilina è stata valutata per la cessazione dal fumo, il profilo di sicurezza completo in questi pazienti non è ancora chiaro.

Clonidina

La clonidina è approvata dall’FDA solo per il trattamento dell’ipertensione.  Tuttavia, è stato anche mostrato che è efficace nella riduzione dei sintomi dell’astinenza da nicotina, e per tale ragione è elencata come farmaco di seconda linea per la cessazione dal tabacco.  La sua efficacia nella cessazione dal fumo è basata sulla sua capacità di contrastare le caratteristiche nel SNC dell’astinenza da nicotina, compresi il craving e l’ansia.

            E’ stato mostrato che sia la formulazione orale (0,15-0,45 mg/giorno) che il cerotto transdermico (0,1-0,3 mg/giorno) di clonidina sono aiuti efficaci per la cessazione dal fumo.  La sommatoria dei risultati di sei studi clinici randomizzati hanno dimostrato approssimativamente un raddoppiamento della percentuale di astinenza dopo almeno 12 settimane di follow-up in paragone al placebo (OR, 1,89; 95% CI, 1.30-2.74).

            La Cochrane Review ha notato una alta incidenza di eventi avversi dose-dipendenti che sono consistenti con gli effetti centrali e sistemici dell’attività agonista α2-adrenergica della clonidina; questi comprendono una sedazione significativa ed ipotensione posturale.  Altri eventi avversi correlati alla dose di clonidina includono secchezza delle fauci, bradicardia, sonnolenza e costipazione.  Dovrebbe essere anche usata una certa cautela quando si co-somministrano clonidina con β-bloccanti, bloccanti dei canali del calcio, o digitale.

Farmacoterapia di combinazione

Sembra che la combinazione di medicamenti per la cessazione dal fumo aumenti l’efficacia nella cessazione dal fumo in paragone alla monoterapia.  Le combinazioni che sono state ben studiate con benefici provati includono il cerotto di nicotina più un rilascio più rapido di NRT come la gomma, pastiglia o spray, ed il bupropione più NRT.  Quest’ultima è stata approvata per la commercializzazione come terapia di combinazione.  Tuttavia, non è stato chiaramente dimostrato il rapporto costo-beneficio di questo approccio.  Combinazioni di nortriptilina più NRT, vareniclina più bupropione, vareniclina più NRT sono state studiate o sono in studio,  ma la loro efficacia e sicurezza non sono state ancora stabilite.  Si pensa che i meccanismi che sottendono il beneficio della combinazione con NRT sia un livello stabile di nicotina del cerotto che da sollievo dai sintomi d’astinenza con in più l’uso di preparazioni a rilascio più rapido per fronteggiare episodi di craving o altri sintomi d’astinenza.  Le combinazioni di altre medicazioni forniscono due diversi meccanismi per il sollievo dai sintomi d’astinenza e/o per il rinforzo dell’antagonismo alla nicotina per le recidive del fumo. 

La linea commerciale di cessazione dal tabacco

Come già discusso, i prodotti per la cessazione dal tabacco attualmente commercializzati aumentano le possibilità di smettere di fumare.  Tuttavia, non hanno elevati livelli di efficacia, mostrano ampie variazioni nelle percentuali di successo tra i diversi studi, ed alcuni sono associati con effetti avversi collaterali significativi.  Di conseguenza, c’è un bisogno impellente di farmaci per la cessazione dal fumo più efficaci.  Nello sforzo di riempire questo vuoto una varietà di compagnie farmaceutiche ed istituzioni di ricerca stanno ricercando nuovi prodotti per la cessazione dal fumo che interferiscano con le vie di segnale della nicotina (tabella 1).

Nuovi prodotti farmaceutici nicotinici

ARD-1600 (Aradigm Corporation) è una nicotina inalatoria aerosolizzata sviluppata per il trattamento della cessazione dal fumo con l’uso della tecnologia di inalazione AERx.  L’inalatore palmare AERx Essence rilascia dosi consistenti di piccole gocce di aerosol nella parte profonda del polmone per la captazione sistemica di nicotina.  Uno studio di fase I su 18 adulti fumatori maschi ha dimostrato che usando l’inalatore AERx Essence si ha un assorbimento molto rapido di nicotina nel circolo sanguigno e sembra che sia associato con una riduzione acuta del craving per le sigarette (http://www.aradigm.com/products_1600.htlm).   I livelli plasmatici di nicotina salgono molto più rapidamente dopo una singola inalazione in paragone ai dati pubblicati con altri sistemi di rilascio della nicotina già approvati.  E’ stata osservata una riduzione sostanziale e consistente nel punteggio medio di craving già dopo 5 min dall’inalazione della soluzione di nicotina che non ritorna ai livelli pre-somministrazione durante le successive 4 ore di monitoraggio.  Non sono stati riportati effetti avversi gravi nello studio.

E’ in sviluppo Nicotina MDTS (Acrux Limited) con l’uso di una tecnologia di rilascio a dosaggio controllato e spray cutaneo.  Questa formulazione è stata ottimizzata per il rilascio di quantità elevate di nicotina attraverso la cute umana che può essere ottenuta con cerotti NRT classici.  Questo prodotto è attualmente in studio clinico di fase I in Australia (dettagli sul sito web Acrux a http://www.acrux.com.au).

Un’altra interessante formulazione di nicotina in sviluppo clinico è NAL2762 (NAL Pharmaceuticals Ltd), un film di nicotina che si dissolve oralmente (ODF) per la cessazione dal fumo.  E’ attualmente in studio clinico di fase II [NAL Pharmaceuticals ha presentato un abstract al meeting 2009 dell’American Association of Pharmaceutical Scientists (AAPS); http://www.aaps.org/meetings/annualmeet/am09/index.asp].

Agonisti parziali nAChR

Come già discusso, i ligandi nicotinici con attività agonista parziale verso i sottotipi del recettore nicotinico del cervello (figura 1) hanno il potenziale di ottimizzare i benefici e minimizzare gli effetti avversi.  Un certo numero di agonisti parziali sono stati sintetizzati o purificati e valutati come possibili trattamenti per la cessazione dal fumo.  Tre esempi citati in recenti pubblicazioni sono dianaclina, sazetidina-A e citisina.

            La citisina è un alcaloide naturale presente in piante come la Cytisus laburnum.  E’ un analogo strutturale della nicotina ed un agonista parziale del nAChR α4β2.  La citisina ha anche elevata affinità per altri sottotipi nAChR, ma le conseguenze terapeutiche di ciò non sono conosciute.  La citisina è usata da molti anni per la cessazione dal fumo nei paesi dell’Europa centrale e orientale, anche se non ci sono dati da studi clinici controllati.  La citisina ha una emivita breve, e richiede un dosaggio quotidiano frequente.  Inoltre, la citisina ha una penetrazione cerebrale relativamente scarsa, e ciò richiede alte dosi con efficacia potenzialmente limitata.  Un vantaggio della citisina è che la produzione costa poco, il chè potrebbe portare ad una maggiore accessibilità per i fumatori, soprattutto nei paesi in via di sviluppo.  Nel 2007 Sopharma ha registrato il primo prodotto originale Bulgaro, Tabex (adesso commercializzato nella Repubblica Serba), e studi clinici sono in corso in Europa.

Antagonismo del recettore Cannabinoide 1

 Si pensa che il sistema dei recettori cannabinoidi indirettamente inibisca le proprietà di ricompensa del cibo e del tabacco mediate dalla dopamina.  Funzionalmente, sembra che l’esposizione cronica alla nicotina attivi il sistema endocannabinoide cerebrale nella regione limbica, ed il recettore endocannabinoide 1 (CB1R) degli interneuroni GABA nella VTA potrebbe giocare un ruolo chiave in questa interazione (Box 1 e figura 1). E’ stato quindi proposto che gli antagonisti CB1R possano avere importanza nella terapia della cessazione dal fumo.

            Rimonabant è un antagonista CB1R con efficacia dimostrata come farmaco anti-obesità e nel trattamento per la cessazione dal fumo.  Tuttavia, poiché l’FDA è preoccupata riguardo al profilo di sicurezza del rimonabant, il produttore ha ritirato l’Applicazione per il Nuovo Farmaco (NDA) nel 2007 (dettagli a http://en.sanofi-aventis.com). La Sanofi-Aventis stava sviluppando surinabant per la cessazione dal fumo.  Nel 2008, Sanofi-Aventis ha interrotto lo sviluppo del farmaco, che aveva raggiunto lo studio di Fase II.  Si sta anche sviluppando MK-0364 (Merck & Co Inc) come aiuto per la cessazione dal fumo.  MK-0364 contiene taranabant, un agonista inverso di CB1R, che agisce riducendo l’assunzione di cibo ed aumentando la spesa energetica e l’ossidazione dei grassi.  In un recente grande studio clinico randomizzato di fase II, il trattamento di 8 settimane con MK-0364 non ha migliorato la cessazione dal fumo ed è stato associato con aumentata incidenza di eventi avversi psichiatrici, disturbi gastrointestinali, ed eruzione cutanea.

Antagonisti del recettore D3 della dopamina

Il recettore D3 della dopamina è significativamente coinvolto nei meccanismi della dipendenza da nicotina ed altri farmaci.  L’antagonismo selettivo al recettore D3 della dopamina spezza questi effetti mediati dalla nicotina e potrebbe rappresentare un nuovo approccio terapeutico per la cessazione dal fumo.  GlaxoSmithKline ha recentemente completato un test clinico di Fase I su un antagonista del D3 della dopamina, GSK598809, per la cessazione dal fumo e la dipendenza farmacologica, e sta adesso lanciando uno studio di Fase II per stabilire se GSK598809 può aiutare a ridurre la recidiva in persone che hanno smesso di fumare da poco (sito web degli studi clinici dell’NIH).    

Inibitori della monoamino ossidasi

Molti inibitori della monoamino ossidasi di tipo B (MAO-B) sono sotto attiva investigazione come terapia della cessazione dal fumo.  Si pensa che questa classe di farmaci aumenti i livelli di dopamina nel cervello prevenendo il metabolismo della dopamina da parte della MAO-B, e quindi aumentando la trasmissione dopaminergica e riducendo i sintomi da astinenza di nicotina (figura 1).

            Evotec ha sviluppato EVT 302, un inibitore della MAO-B attivo oralmente, potente, altamente selettivo e reversibile.  Gli studi di Fase I di sicurezza e tollerabilità di EVT 302 sono stati completati con successo ma in uno studio recente di Fase II, il trattamento con EVT 302 per 8 settimane non ha dimostrato nessun miglioramento significativo nella percentuale di cessazione (dettagli a http://www.evotec.com).

            Selegilina è un inibitore MAO-B selettivo ed irreversibile che è usato insieme con levodopa per alleviare i sintomi associati alla malattia di Parkinson (PD).  PD è caratterizzata dalla perdita di cellule che producono dopamina ed il trattamento con selegilina aiuta la ritenzione della dopamina dei depositi inibendo la sua degradazione.  Il USA National Institute on Drug Abuse (NIDA) sta investigando le formulazioni sia orale che transdermica della selegilina come aiuto nella cessazione dal fumo.  Molti studi in piccola scala hanno dimostrato che la selegilina è efficace nella riduzione dei sintomi d’astinenza e nell’aumentare l’astinenza dal fumo in paragone al placebo.  In uno studio, 10 mg orali di selegilina hanno diminuto il craving durante l’astinenza e hanno ridotto la soddisfazione del fumo.  In un altro studio, la selegilina orale (5 mg due volte al giorno) ha aumentato l’obiettivo dello studio (8 settimane) di tre volte.  In un terzo studio, la selegilina orale (più il cerotto di nicotina) ha raddoppiato il grado di 52 settimane continue di astinenza in paragone al solo cerotto di nicotina, anche se la differenza non è risultata significativa a causa del piccolo numero di soggetti.  Sfortunatamente, il primo grande studio a doppio cieco, controllato con placebo randomizzato di selegilina orale per la cessazione dal fumo non ha mostrato nessun miglioramento nel grado di astinenza dal fumo.  Nonostante ciò, NIDA sta attualmente portando avanti un certo numero di studi di Fase II con la selegilina negli USA.  

Vaccini nicotinici

Una delle aree più attive nella linea della dipendenza al tabacco è lo sviluppo di vaccini terapeutici.  I vaccini nicotinici funzionano determinando la produzione da parte del sistema immune di anticorpi diretti contro la nicotina del fumo di tabacco, riducendo quindi il grado e la quantità della penetrazione di nicotina nel cervello (figura 1).  Ciò riduce il piacere ed altri effetti di ricompensa prodotti dalla nicotina.  Si spera che i vaccini nicotinici possano interrompere gli effetti della nicotina che inducono ricompensa per supportare i pazienti nella prevenzione delle recidive.  La stessa molecola di nicotina non è immunogenica perché troppo piccola per essere riconosciuta dal sistema immune, ed i vaccini nicotinici in sviluppo comprendono quindi nicotina coniugata a proteine trasportatrici più grandi.  Esempi comprendono una emo0proteina batterica (una proteina della superficie esterna dei batteri) come nel NicVAX della Nabi Biopharmaceuticals/GSK, una particella simil virale (una conchiglia virale prodotta in modo ricombinante che non contiene informazioni genetiche virali) come in NIC002 della Cytos Biotechnology/Novartis, ed una tossina del colera ricombinante come in TA-NIC della Celtic Pharmaceuticals.

            Se dovessero avere successo, i vaccini nicotinici contribuiranno alla lotta contro la dipendenza da tabacco in una maniera innovativa.  I vaccini nicotinici potrebbero avere un vantaggio importante in quanto potrebbero avere un effetto prolungato sul sistema immune (6-12 mesi), e ciò potrebbe ridurre la percentuale delle recidive.  Un altro vantaggio dei vaccini nicotinici è l’assenza di somministrazione giornaliera; solo occasionali richiami servono a mantenere un titolo anticorpale adeguato.  Tuttavia, c’è stata una certa inconsistenza nel grado della risposta anticorpale; alcune persone non producono titoli anticorpali adeguati.  I possibili svantaggi dei vaccini nicotinici comprendono la necessità di iniezioni multiple ed un certo periodo di latenza prima che si possa ottenere una risposta immune efficace.

            Nel 2007 la Celtic Pharmaceuticals Holdings LP ha iniziato un grande studio di Fase II sul proprio vaccine nicotinico in sviluppo, TA-NIC, per valutarne il grado di sicurezza e di astinenza dal fumo a 6 mesi (sito web dell’NIH Clinical Trials).  E’ stato completato il reclutamento di 175 pazienti in ciascuno delle tre braccia dello studio (il braccio placebo e due livelli di dosaggio del vaccino), ma i risultati non sono stati ancora diffusi.  Una iniziale esperienza con uno studio di Fase I con TA-NIC ha mostrato un grado di cessazione auto-riportato in 12 mesi sostanzialmente più grande tra coloro che hanno ricevuto il vaccino (19% e 38% nei gruppi di 250 μg e 1000 μg di TA-NIC, rispettivamente) rispetto a quelli che hanno ricevuto il placebo (8%).  Un richiamo dato alla 32 settimana ha prodotto un aumento sostanziale e prolungato degli anticorpi specifici per la nicotina in tutte e due i gruppi, sia quello che ha preso 250 μg che quello che ha preso 1000 μg di TA-NIC (dettagli a http://hugin.info/133161/R/982993/146255.pdf).

            Independent Pharmaceuica AB sta sviluppando Niccine, un vaccino proprietario disegnato per prevenire e trattare la dipendenza dalla nicotina.  Nel 2008, Independent ha annunciato il completamento dell’arruolamento di 355 fumatori in uno studio clinico di Fase II con Niccine (dettagli a http://www.independentpharma.com).  L’obiettivo principale di questo studio multicentrico è dimostrare la capacità del vaccino di prevenire la recidiva in fumatori che hanno smesso di fumare recentemente con l’aiuto di farmaci per la cessazione dal fumo e supporto psicologico.

            Precedenti studi di Fase II con NIC002 (conosciuto anche come Nicotina QB o CYT002-NicQB) della Cytos Biotechnology ha dimostrato che il vaccino promuove e prolunga l’astinenza dal tabacco in fumatori che hanno un titolo elevato di anticorpi.  Tuttavia, effetti collaterali (tra cui sintomi simil-influenzali) sono comparsi nel 69.4% dei soggetti.  Nel 2007, Cytos Biotechnology ha stabilito un accordo brevettuale con Novartis e, nel 2008, Novartis ha iniziato un nuovo studio di Fase II in 200 fumatori di sigarette con un vaccino riformulato per minori effetti collaterali.  Tuttavia, analisi non definitive hanno mostrato che l’obiettivo principale (continua astinenza dal fumo dalla settimana 8 alla 12 dopo l’inizio del trattamento) non è stato raggiunto, probabilmente perché NIC002 non ha indotto un titolo anticorpale sufficientemente elevato (http://www.cytos.com).

            Nabi Biopharmaceuticals ha annunciato risultati positivi dagli studi di Fase II di Nic VAX.  Il vaccino NicVAX è risultato sicuro e ben tollerato, ed ha generato elevati livelli anticorpali anti-nicotina.  In pazienti vaccinati con NicVAX c’era una correlazione osservabile tra livelli anticorpali e la capacità dei pazienti di smettere di fumare.  Infatti, numeri di pazienti trattati con NicVAX statisticamente significativi sono stati capaci di smettere di fumare e di rimanere astinenti per un lungo periodo.  Adesso NicVAX è entrato in studi clinici di Fase III (sito web dell’NIH Clinical Trials).

Conclusioni

Il fumo di sigaretta crea una dipendenza che è difficile da rompere.  I fumatori che tentano di smettere devono affrontare contemporaneamente gli aspetti psicologici e farmacologici della dipendenza.  Gli effetti farmacologici della nicotina giocano un ruolo cruciale nella dipendenza da tabacco, e quindi la farmacoterapia è importante per migliorare le percentuali di successo.  I prodotti attualmente in commercio per la cessazione dal fumo (come NRT, bupropione e vareniclina) aumentano la probabilità che i fumatori smettano di fumare, soprattutto se in associazione con programmi di supporto psicologico.  Sfortunatamente, questi programmi non hanno elevati livelli di efficacia, soprattutto in contesti di vita reale.  Ciò riflette la natura di cronica recidività della dipendenza da tabacco, e non l’inadeguatezza dei medici né il fallimento dei loro pazienti, e quindi vi è chiaramente necessità di interventi più efficaci per la cessazione dal fumo.

            Una migliore comprensione dei meccanismi coinvolti nella dipendenza da nicotina è stata recentemente tradotta in nuovi trattamenti.  Il successo della vareniclina come primo agonista parziale selettivo per i sottotipi α4β2 nAChR apre nuove opportunità per l’uso di agenti agonisti parziali verso altri importanti sottotipi recettoriali coinvolti nelle vie di segnale della nicotina.  Inoltre, gli approcci vaccinali per il trattamento della dipendenza da nicotina si stanno sviluppando rapidamente, ed i vaccini alla nicotina potrebbero influenzare sostanzialmente la via attraverso cui gli operatori della salute forniscono il trattamento di cessazione dal fumo.  E’ attualmente in corso una sostanziale ricerca su nuovi approcci farmacologici ed i risultati sono attesi con impazienza.

            Nonostante questi sviluppi, si dovrebbero dedicare maggiori sforzi verso l’identificazione di nuovi bersagli, provare nuovi approcci, e stabilire un uso migliore di ciò che è già disponibile.  In relazione all’ultimo punto, è altamente desiderabile assecondare le preferenze dei fumatori a proposito delle vie e dei piani di somministrazione e identificare caratteristiche individuali che possano predire il successo di questi trattamenti.  In tutto il mondo i fumatori hanno un grande bisogno di trattamenti più efficaci per la dipendenza da tabacco; questo bisogno irrisolto dovrebbe essere una priorità per le istituzioni accademiche e per l’industria farmaceutica.  

(Tratto da Riccardo Polosae Neal L. Benowitz “Treatment of nicotine addiction: present therapeutic options and pipeline developmenta”, Elsevier Ltd.  Trends in Pharmacological Sciences, Maggio 2011, Vol. 32, No. 5, pag. 281-289)

Liberi dal dolore

Che cos’è la morfina: utilità e pregiudizi

“…Nel Dizionario italiano ragionato del 1988 la morfina è presentata come un “alcaloide ad azione stupefacente estratto dall’oppio sotto forma di polvere bianca”.  Viene anche aggiunto: “Somministrata in bassissime dosi agisce come analgesico e favorisce il sonno”.  L’edizione del 1990 del Dizionario della lingua italiana Devoto-Oli sottolinea in primo luogo la sua proprietà analgesica e secondariamente la pericolosità: “Principale alcaloide dell’oppio dotato di azione analgesica se somministrato a piccole dosi, in dosi superiori è capace di provocare anche coma e morte per paralisi dei centri respiratori”.  Nel Dizionario italiano Sabatini-Coletti del 1997 la morfina diventa chiaramente un farmaco analgesico, seppur pericoloso per la possibile assuefazione e tossicità: “Si usa in medicina in forma di sale cristallino di colore bianco per la sua azione analgesica e come sonnifero; provoca assuefazione ed è tossico a dosi elevate”.  Per il Vocabolario della lingua italiana Zingarelli del 2001 è semplicemente “l’alcaloide estratto dall’oppio usato in medicina, specie sotto forma di cloridrato, per la sua forte azione analgesica….”

(Tratto da Cesare Bonezzi “Liberi dal dolore – La sofferenza fisica e le nuove terapie per curarla”, Medicina – Oscar Saggi Mondadori, 2002) 

Interazioni farmacologiche

In questo capitolo consideriamo le interazioni dei farmaci con altri farmaci, con i cibi, e con le medicine vegetali.  Il nostro obiettivo principale è riguarda i meccanismi e le conseguenze cliniche delle interazioni farmaco-farmaco e le interazioni farmaco-cibo.

INTERAZIONI FARMACO-FARMACO

Le interazioni farmaco-farmaco possono avvenire ogniqualvolta un paziente prende due o più farmaci.  Alcune interazioni sono intenzionali e desiderate, come quando combiniamo farmaci per il trattamento dell’ipertensione.  Al contrario, altre interazioni non sono nè volute né desiderate, come quando precipitiamo una ipertermia maligna in un paziente che ha ricevuto alotano e succinilcolina.  Alcune interazioni avverse sono ben conosciute, e quindi in generale evitabili.  Molte altre sono ancora da documentare.

                Le interazioni avvengono perché i pazienti frequentemente prendono più di un farmaco.  Possono prendere molti farmaci per il trattamento di un disordine singolo.  Possono anche avere molteplici disordini che richiedono il trattamento con diversi farmaci.  Possono prendere farmaci da banco in aggiunta alle medicine prescritte.  E possono prendere caffeina, nicotina, alcool, ed altre sostanze che non hanno nulla a che fare con le malattie.

                Un altro obiettivo in questo articolo è di stabilire una ricognizione sulle interazioni farmacologiche, enfatizzando i meccanismi di base attraverso cui i farmaci interagiscono.  Non proveremo a catalogare il grande numero di interazioni specifiche conosciute. 

Conseguenze delle interazioni farmaco-farmaco

Quando il farmaco A interagisce con il farmaco B, ci sono tre possibili conseguenze: (1) il farmaco A può intensificare l’effetto del farmaco B; (2) il farmaco A può ridurre l’effetto del farmaco B; o (3) la combinazione può produrre una nuova risposta non vista con ciascun farmaco usato da solo.

Intensificazione degli effetti

Quando un paziente sta prendendo due medicamenti, un farmaco può intensificare gli effetti dell’altro.  Questo tipo di interazione è spesso denominata potenziante.  Le interazioni potenzianti possono essere benefiche o negative.  Un’interazione potenziante che aumenta gli effetti terapeutici è chiaramente benefica.  Al contrario, un’interazione potenziante che intensifica gli effetti avversi è chiaramente negativa.  Di seguito ci sono esempi di interazioni potenzianti benefiche o negative.

                Effetti terapeutici aumentati.  L’interazione tra sulbactam ed ampicillina rappresenta un’interazione potenziante benefica.  Quando viene somministrata da sola, l’ampicillina va incontro ad una rapida inattivazione da parte di enzimi batterici.  Il sulbactam inibisce questi enzimi, e quindi prolunga ed intensifica gli effetti terapeutici dell’ampicillina.

                Effetti avversi aumentati.  L’interazione tra aspirina e farfarin rappresenta un’interazione potenziante negativa.  Il farfarin è un anticoagulante usato per sopprimere la formazione di coaguli sanguigni.  Sfortunatamente, se il dosaggio di farfarin è troppo alto, il paziente è a rischio di sanguinamento spontaneo.  Quindi, perché la terapia sia sicura ed efficace, il dosaggio deve essere abbastanza alto per sopprimere la formazione di coaguli sanguigni ma non così alto da indurre sanguinamento spontaneo.  Come il farfarin, anche l’aspirina sopprime la coagulazione.  Di conseguenza, se aspirina e farfarin vengono presi contemporaneamente, il rischio di sanguinamento spontaneo è significativamente aumentato.  Chiaramente, una interazione potenziante come questa non è desiderabile.

Riduzione degli effetti

Interazioni che risultano in effetti farmacologici ridotti sono spesso denominate inibitorie.  Come per le interazioni potenzianti, le interazioni inibitorie possono essere benefiche o negative.  Le interazioni inibitorie che riducono la tossicità sono benefiche.  Al contrario, le interazioni inibitorie che riducono gli effetti terapeutici sono negative.  Seguono alcuni esempi.

                Effetti terapeutici ridotti.  L’interazione tra propranololo ed albuterolo rappresenta una interazione inibitoria negativa.  L’albuterolo è preso da persone con asma per dilatare i bronchi.  Il propranololo, un farmaco per disordini cardiovascolari, può agire sul polmone per bloccare l’effetto dell’albuterolo.  Quindi, se propranololo ed albuterolo sono presi insieme, il propranololo può ridurre gli effetti terapeutici dell’albuterolo.  Azioni inibitorie come questa, che può determinare un fallimento terapeutico, sono chiaramente negative.

                Effetti avversi ridotti.  L’uso del naloxone per trattare l’overdose da morfina è un esempio eccellente di interazione inibitoria benefica.  Quando è somministrata in dose eccessiva, la morfina può produrre coma e depressione respiratoria profonda; ne può risultare morte.  Il naloxone, un farmaco che blocca le azioni della morfina, può completamente annullare tutti i sintomi di tossicità.  I benefici di una simile interazione inibitoria sono ovvi.

Creazione di una risposta nuova

Raramente, la combinazione di due farmaci produce una nuova risposta non vista con ciascun agente da solo.  Per illustrare il caso, prendiamo in considerazione la combinazione di alcool con disulfiram [Antabuse], un farmaco usato per trattare l’alcolismo.  Quando alcool e disulfiram vengono combinati, ne può risultare una serie di risposte spiacevoli e dannose.  Questi effetti non compaiono quando disulfiram o alcool vengono usati da soli.

Meccanismi di base delle interazioni farmaco-farmaco

I farmaci possono interagire attraverso quattro meccanismi di base: (1) interazione diretta chimica o fisica, (2) interazione farmacocinetica, (3) interazione farmacodinamica, e (4) tossicità combinata.

Interazione diretta chimica o fisica

Alcuni farmaci, a causa delle proprietà fisiche o chimiche, possono andare incontro ad una interazione diretta con altri farmaci.  Di solito le interazioni dirette chimiche o fisiche rendono entrambi i farmaci inattivi.

                Le interazioni dirette avvengono più frequentemente quando i farmaci sono combinati in una soluzione IV.  Spesso, ma non sempre, l’interazione produce un precipitato.  Se un precipitato compare quando i farmaci sono mischiati insieme, quella soluzione dovrebbe essere eliminata.  Bisogna tenere in mente, comunque, che le interazioni farmacologiche dirette possono non sempre lasciare evidenze visibili.  Quindi non ci si può basare su una semplice ispezione per rivelare tutte le interazioni dirette.  Poiché i farmaci possono interagire in soluzione, non bisogna mai combinare due o più farmaci nello stesso contenitore a meno che non sia stato stabilito che non c’è una interazione diretta.

                Gli stessi tipi di interazione che possono avvenire quando i farmaci vengono mischiati insieme in un contenitore possono avvenire anche quando i farmaci sono mischiati all’interno di un paziente.  Comunque, dal momento che i farmaci vengono diluiti nell’acqua dell’organismo dopo la somministrazione, e dal momento che la diluizione diminuisce le interazioni chimiche, interazioni significative all’interno del paziente sono molto meno probabili che in un contenitore.

Interazioni farmacocinetiche

Le interazioni farmacologiche possono influenzare tutti e quattro i processi farmacocinetici di base.  Cioè, quando due farmaci vengono presi insieme, uno dei due può alterare l’assorbimento, la distribuzione, il metabolismo, o l’escrezione dell’altro.

                Assorbimento alterato.  L’assorbimento di un farmaco può essere aumentato o diminuito dalle interazioni farmacologiche.  In alcuni casi, queste interazioni hanno un grande significato clinico.  Ci sono molti meccanismi attraverso cui un farmaco può alterare l’assorbimento di un altro farmaco:

-          Elevando il pH gastrico, gli antiacidi possono diminuire la ionizzazione dei farmaci basici nello stomaco, e quindi aumentare la capacità dei farmaci basici di attraversare le membrane ed essere assorbiti.  Gli antiacidi hanno effetto opposto con i farmaci acidi.

-          I lassativi possono ridurre l’assorbimento di altri farmaci accelerando il loro passaggio attraverso l’intestino.

-          I farmaci che deprimono la peristalsi (per es. morfina, atropina) prolungano il tempo di transito intestinale, e quindi aumentano il tempo per l’assorbimento.

-          I farmaci che inducono il vomito possono diminuire l’assorbimento di farmaci orali.

-          La colestiramina ed altri farmaci adsorbenti, che sono somministrati oralmente ma non vengono assorbiti, possono chelare altri farmaci a loro stessi, e quindi prevenire l’assorbimento degli altri farmaci nel sangue.

-          I farmaci che riducono il flusso sanguigno regionale possono ridurre l’assorbimento di altri farmaci in quella regione.  Per esempio, quando l’epinefrina è iniettata insieme ad un anestetico locale (come si fa spesso), l’epinefrina causa una vasocostrizione locale, e quindi riduce il flusso sanguigno regionale e ritarda l’assorbimento dell’anestetico.

Alterata distribuzione.  Ci sono due meccanismi principali attraverso cui un farmaco può alterare la distribuzione di un altro farmaco: (1) competizione per il legame alle proteine e (2) alterazione del pH extracellulare.

                Competizione per il legame alle proteine.  Quando due farmaci si legano allo stesso sito sulle albumine plasmatiche, la cosomministrazione di questi farmaci produce una competizione per il legame.  Di conseguenza, il legame di uno o di entrambi gli agenti è ridotto, e ciò causa un livello plasmatico aumentato del farmaco libero.  In teoria, l’aumento del farmaco libero può intensificare l’effetto.  Però, dal momento che il farmaco liberato da poco va incontro ad una rapida eliminazione, l’aumento dei suoi livelli plasmatici è raramente prolungato o significativo.

                Alterazione del pH extracellulare.  A causa dell’effetto del pH di ripartizione, un farmaco con la capacità di cambiare il pH extracellulare può alterare la distribuzione di altri farmaci.  Per esempio, se un farmaco ha aumentato il pH extracellulare, quel farmaco aumenta la ionizzazione di farmaci acidi nei liquidi extracellulari (per es., plasma e liquidi intestinali).  Di conseguenza, i farmaci acidi verrebbero estratti dall’interno delle cellule (dove il pH è più basso rispetto ai fluidi extracellulari) verso lo spazio extracellulare.  Quindi, l’alterazione del pH cambierebbe la distribuzione del farmaco. 

Alterato metabolismo.  Il metabolismo alterato è uno dei più importanti – e più complessi – meccanismi attraverso cui i farmaci interagiscono.  Alcuni farmaci aumentano il metabolismo di altri farmaci, ed alcuni farmaci diminuiscono il metabolismo di altri farmaci.  I farmaci che aumentano il metabolismo di altri farmaci lo fanno inducendo la sintesi degli enzimi epatici del metabolismo dei farmaci.  I farmaci che diminuiscono il metabolismo di altri farmaci lo fanno inibendo gli stessi enzimi.

         La maggior parte del metabolismo dei farmaci è catalizzato dal gruppo degli enzimi del citocromo P450 (CYP), che è composto da un grande numero di isozimi (enzimi strettamente correlati).  Di tutti gli isozimi nel gruppo P450, cinque sono responsabili del metabolismo della maggior parte dei farmaci.  Questi cinque isozimi di CYP sono designati CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, e CYP3A4.  La tabella 1 elenca i farmaci che sono metabolizzati da ciascun isozima, ed indica i farmaci che possono indurli o inibirli.

         Induzione degli isozimi CYP.  I farmaci che stimolano la sintesi degli isozimi CYP sono chiamati agenti induttori.  L’esempio classico di un agente induttore è il fenobarbital, un membro della famiglia dei barbiturici.  Aumentando la sintesi di isozimi specifici CYP, il fenobarbital ed altri agenti induttori possono stimolare il proprio metabolismo così come quello di altri farmaci.

Gli agenti induttori possono aumentare il ritmo del metabolismo farmacologico fino a due o tre volte.  Questo aumento si sviluppa in 7-10 giorni.  I ritmi del metabolismo ritornano alla normalità da 7 a 10 giorni dopo che la somministrazione dell’agente induttore è cessata.

         Quando un agente induttore viene assunto insieme ad un altro farmaco, il dosaggio dell’altro farmaco può avere bisogno di un aggiustamento.  Per esempio, se una donna che sta prendendo contraccettivi orali deve iniziare a prendere fenobarbital, l’induzione del metabolismo dovuta al fenobarbital accelererebbe il metabolismo del contraccettivo, e quindi ne abbasserebbe il livello.  Se il metabolismo farmacologico viene aumentato a sufficienza, si perderebbe la protezione contro la gravidanza.  Per mantenere l’efficacia contraccettiva, il dosaggio del contraccettivo dovrebbe essere aumentato.  Al contrario, quando un paziente interrompe un agente induttore, i dosaggi di altri farmaci possono avere bisogno di essere abbassati.  Se il dosaggio non viene ridotto, i livelli del farmaco possono raggiungere picchi pericolosamente elevati appena il ritmo del metabolismo epatico declina fino al livello di valore basale (non indotto).

         Inibizione degli isozimi CYP.  Se il farmaco A inibisce il metabolismo del farmaco B, allora il livello del farmaco B sale.  Il risultato può essere benefico o dannoso.  L’interazione del ketoconazolo (un farmaco antimicotico) con cisapride (negli Stati Uniti, la disponibilità di cisapride è ristretta)(uno stimolante del GI) e ciclosporina (un costoso immunosoppressivo) fornisce un esempio interessante del caso.  Il ketoconazolo inibisce CYP3A4, l’isozima CYP che metabolizza cisapride e ciclosporina.  Se il ketoconazolo viene combinato con l’uno o l’altro farmaco, il livello di quel farmaco salirà.  Nel caso di cisapride, la conseguenza potrà essere un’aritmia cardiaca fatale – un risultato chiaramente indesiderabile.  Però, nel caso della ciclosporina, l’inibizione di CYP3A4 consente di ottenere livelli farmacologici terapeutici a dosaggi minori, e quindi si riducono grandemente i costi del trattamento – un risultato chiaramente positivo.

Nonostante l’inibizione del metabolismo farmacologico possa essere benefica, di regola l’inibizione ha risultati indesiderati.  Cioè, nella maggioranza dei casi, quando un inibitore aumenta il livello di un altro farmaco il risultato è la tossicità.  Quindi, quando un paziente sta prendendo un inibitore insieme con questa o altre medicine, bisogna fare molta attenzione ai possibili effetti avversi.  Sfortunatamente, dal momento che il numero delle possibili interazioni di questo tipo è grande, tenergli dietro risulta piuttosto complicato.

         Alterata escrezione renale.  I farmaci possono alterare tutte e tre le fasi della escrezione renale (filtrazione, riassorbimento e secrezione attiva).  Facendo ciò, un farmaco può alterare l’escrezione renale di un altro farmaco.  La filtrazione glomerulare può essere diminuita da farmaci che riducono la gittata cardiaca: una riduzione della gittata cardiaca diminuisce il flusso sanguigno renale, ciò diminuisce la filtrazione del farmaco nel glomerulo, che a sua volta diminuisce il ritmo di escrezione del farmaco.  Alterando il pH urinario, un farmaco può alterare la ionizzazione di un altro farmaco, e quindi aumentare o diminuire la quantità di quel farmaco che va incontro al riassorbimento tubulare passivo.  Infine, la competizione tra due farmaci per la secrezione tubulare attiva può diminuire l’escrezione renale di entrambi gli agenti.

         Interazioni che coinvolgono la P-glicoproteina.  La P-glicoproteina (PGP) è una proteina transmembrana che trasporta una ampia varietà di farmaci fuori dalle cellule, tra cui cellule dell’epitelio intestinale, placenta, barriera emato-encefalica, fegato, e tubuli renali.  Come con gli isozimi P450, PGP è soggetta ad induzione ed inibizione da parte dei farmaci.  Infatti (e curiosamente) la maggioranza dei farmaci che inducono o inibiscono il P450 hanno lo stesso impatto sulla PGP.  I farmaci che inducono PGP hanno il seguente impatto su altri farmaci:

-          Assorbimento ridotto – aumentando la fuoriuscita dei farmaci dalle cellule dell’epitelio intestinale nel lume intestinale

-          Ridotta esposizione fetale ai farmaci – Attraverso l’aumento dell’esportazione del farmaco dalle cellule della placenta verso il sangue materno

-          Ridotta esposizione del cervello ai farmaci – Attraverso l’aumento dell’esportazione dei farmaci dalle cellule dei capillari cerebrali verso il sangue

-          Aumentata eliminazione dei farmaci – Attraverso l’esportazione dei farmaci dal fegato verso la bile e dalle cellule del tubulo renale verso le urine

Ovviamente, i farmaci che inibiscono la PGP avranno effetto opposto.  

Interazioni Farmacodinamiche

Influenzando i processi farmacodinamici, un farmaco può alterare gli effetti di un altro farmaco.  Le interazioni farmacodinamiche sono di due tipi base: (1) interazioni in cui i farmaci interagenti agiscono sullo stesso sito e (2) interazioni in cui i farmaci interagenti agiscono su siti separati.  Le interazioni farmacodinamiche possono essere potenzianti o inibitorie, e sono di grande significato clinico.

        Interazioni sullo stesso recettore.  Le interazioni che avvengono sullo stesso recettore sono quasi sempre inibitorie.  L’inibizione avviene quando un farmaco antagonista blocca l’accesso di un farmaco agonista al proprio recettore.  Ci sono molte interazioni agonista-antagonista di importanza clinica.  Alcune riducono gli effetti terapeutici e sono perciò indesiderate.  Altre riducono la tossicità e sono di ovvio beneficio.  L’interazione tra naloxone e morfina che abbiamo già discusso è un esempio di interazione inibitoria benefica: bloccando l’accesso della morfina al proprio recettore, il naloxone può abrogare tutti i sintomi dell’overdose da morfina.

        Interazioni risultanti da azioni su siti separati. Anche se due farmaci hanno meccanismo d’azione diverso ed agiscono su siti separati, se entrambi i farmaci influenzano lo stesso processo fisiologico, allora un farmaco può alterare le risposte prodotte dall’altro farmaco.  Le interazioni risultanti da effetti prodotti su siti diversi possono essere potenzianti o inibitorie.

L’interazione tra morfina e diazepam (valium) illustra un’interazione potenziante che risulta dal concomitante uso di farmaci che agiscono in siti separati.  Morfina e diazepam sono depressori del sistema nervoso centrale (SNC), ma non condividono lo stesso meccanismo d’azione.  Quindi, quando questi farmaci vengono somministrati insieme, la capacità di ciascuno di deprimere la funzione del SNC rinforza gli effetti depressori dell’altro.  Questa interazione potenziante può risultare in profonda depressione del SNC.

        L’interazione tra due diuretici – idroclorotiazide e spironolattone – illustra come gli effetti di un farmaco che agisce in un sito possono contrastare gli effetti di un secondo farmaco che agisce in un sito diverso.  L’idroclorotiazide agisce sul tubulo contorto distale del nefrone per aumentare l’escrezione di potassio.  Agendo in un sito diverso nel rene, lo spironolattone lavora per diminuire l’escrezione renale di potassio.  Di conseguenza, quando questi due farmaci vengono somministrati insieme, l’effetto di risparmio del potassio operato dallo spironolattone tende a bilanciarsi con gli effetti di sperpero di potassio dell’idroclorotiazide, e ciò lascia l’escrezione renale di potassio più o meno allo stesso livello che avrebbe avuto se non fossero stati somministrati per niente farmaci.

Tossicità Combinata

Il buon senso ci dice che se il farmaco A ed il farmaco B sono entrambi tossici per lo stesso organo, e vengono presi insieme allora causeranno un danno maggiore rispetto alla somministrazione non combinata.  Per esempio, quando trattiamo la tubercolosi con isoniazide e rifampina, essendo entrambi epatotossici, causeremo un danno epatico maggiore rispetto a quando utilizziamo uno solo dei due.  Di regola, farmaci con tossicità sovrapponibile non si usano insieme.  Sfortunatamente, quando trattiamo la tubercolosi, la combinazione è essenziale, e quindi non può essere evitata.

Significato Clinico delle Interazioni Farmaco-farmaco

Da ciò che è stato scritto dovrebbe essere chiaro che le interazioni farmacologiche hanno il potenziale di influenzare il risultato della terapia.  Come conseguenza di interazioni farmaco-farmaco, l’intensità delle risposte può essere aumentata o ridotta.  Le interazioni che aumentano gli effetti terapeutici o riducono la tossicità sono desiderabili.  Al contrario, le interazioni che riducono gli effetti terapeutici o aumentano la tossicità sono negative.

        Il buon senso ci dice che il rischio di una seria interazione farmacologica è proporzionale al numero di farmaci che un paziente sta prendendo.  Cioè, più farmaci un paziente riceve, più grande è il rischio di interazioni negative.  Poiché in media i pazienti ospedalizzati ricevono da 6 a 10 farmaci, le interazioni sono frequenti.  Quindi, bisogna sempre fare attenzione ad esse.

        Le interazioni sono particolarmente importanti con farmaci che hanno un indice terapeutico basso.  Per questi agenti, un’interazione che produce un modesto aumento dei livelli farmacologici può causare tossicità.  Al contrario, un’interazione che produce un modesto decremento dei livelli farmacologici può causare fallimento terapeutico.

        Nonostante che un grande numero di interazioni importanti sia stato documentato, molte altre devono ancora essere identificate.  Perciò, se un paziente sviluppa un sintomo inusuale, è ragionevole sospettare che un’interazione farmacologica possa esserne la causa – soprattutto dal momento che ancora un altro farmaco potrebbe essere dato per controllare i nuovi sintomi.

Minimizzare Le Interazioni Avverse Farmaco-Farmaco

Si possono minimizzare le interazioni avverse in molti modi.  Il più ovvio è quello di minimizzare il numero di farmaci che un paziente riceve.  L’uso indiscriminato della terapia poli-farmacologica non costituisce un buon trattamento – ed aumenta i rischi di interazioni indesiderate.  Una seconda via egualmente importante per evitare interazioni negative è di prendere accuratamente la storia farmacologica del paziente.  Una storia che identifica tutti i farmaci che il paziente sta prendendo permette al medico di aggiustare il regime farmacologico in conseguenza.  Si deve notare, comunque, che il paziente che prende farmaci non leciti o preparazioni da banco può non riportare tali usi farmacologici.  Bisognerebbe essere coscienti di questa possibilità e fare uno sforzo speciale per assicurarsi che il profilo farmacologico del paziente sia completo.  Ulteriori misure per ridurre le interazioni avverse comprendono l’aggiustamento del dosaggio quando un induttore del metabolismo è aggiunto o eliminato dal regime farmacologico, l’aggiustamento dei tempi di somministrazione per minimizzare l’interferenza con l’assorbimento, monitoraggio dei segni precoci di tossicità quando le combinazioni di agenti tossici non possono essere evitate, ed essere particolarmente vigili quando un paziente prende un farmaco con un basso indice terapeutico.

INTERAZIONI FARMACO-CIBO

Le interazioni farmaco-cibo sono importanti ma poco conosciute.  Sono importanti perché possono determinare tossicità o fallimento terapeutico.  Sono poco conosciute perché la ricerca in questo campo è fortemente carente.

Impatto del Cibo sull’Assorbimento dei Farmaci

        Assorbimento diminuito.  Il cibo frequentemente diminuisce il tasso dell’assorbimento dei farmaci, ed occasionalmente diminuisce la quantità di assorbimento.  Ridurre il ritmo dell’assorbimento semplicemente ritarda l’inizio degli effetti; il picco degli effetti non è diminuito.  Al contrario, ridurre la quantità dell’assorbimento riduce l’intensità delle risposte di picco.

        L’interazione tra il cibo che contiene calcio e gli antibiotici tetracicline è forse l’esempio più classico di cibo che riduce l’assorbimento dei farmaci.  Le tetracicline legano il calcio con cui formano un complesso insolubile e non assorbibile.  Quindi, se le tetracicline vengono somministrate insieme a prodotti derivati dal latte o con additivi contenenti calcio, l’assorbimento è ridotto e gli effetti antibatterici possono andare persi.

        Cibi al alto contenuto di fibre possono ridurre l’assorbimento di alcuni farmaci.  Per esempio, l’assorbimento della digossina [lanoxin], un farmaco usato nei disordini cardiaci, è ridotto significativamente dalla semola di grano, dai fiocchi d’avena, e dai semi di girasole.  Dal momento che la digossina ha un basso indice terapeutico, il ridotto assorbimento può determinare fallimento terapeutico.

        Assorbimento Aumentato.  Con alcuni farmaci, il cibo aumenta la quantità dell’assorbimento.  Quando avviene ciò, gli effetti di picco sono innalzati.  Per esempio, un pasto altamente calorico determina un assorbimento più che doppio di saquenavir [Invirase], un farmaco per l’infezione da HIV.  Se il saquenavir viene preso lontano dai pasti, l’assorbimento può essere insufficiente per l’attività antivirale.

Impatto del Cibo sul Metabolismo dei farmaci: Effetto Succo di Pompelmo  

Il succo di pompelmo può inibire il metabolismo di alcuni farmaci, aumentandone così i livelli nel sangue.  L’effetto è decisamente rimarchevole.  In uno studio, la cosomministrazione di succo di pompelmo ha prodotto il 406% di incremento nei livelli ematici di felodipina [Plendil], un bloccante dei canali del calcio usato nell’ipertensione.  Oltre alla felodipina e ad altri bloccanti dei canali del calcio, il succo di pompelmo può aumentare i livelli ematici di lovastatina [Mevacor], ciclosporina [Sandimmune], midazolam [Versed], e molti altri farmaci (tabella 2).  Questo effetto non si ha con altri succhi citrici, compreso il succo d’arancia.

                Il succo di pompelmo innalza i livelli farmacologici inibendone il metabolismo.  Specificamente, il succo di pompelmo inibisce il CYP3A4, un isozima del citocromo P450 presente nel fegato e nella parete intestinale.  Il succo di pompelmo inibisce l’isozima intestinale molto di più rispetto all’isozima epatico.  Inibendo il CYP3A4, il succo di pompelmo diminuisce il metabolismo intestinale di alcuni farmaci (vedi tabella 2), e quindi ne aumenta la quantità disponibile all’assorbimento.  Di conseguenza, i livelli plasmatici di questi farmaci aumentano, determinando effetti di picco più intensi.  Dal momento che l’inibizione di CYP3A4 nel fegato è minima, il succo di pompelmo non influenza il metabolismo dei farmaci dopo il loro assorbimento.  In accordo a ciò, la loro emivita non è prolungata.  L’inibizione di CYP3A4 è dose-dipendente: più succo di pompelmo beve il paziente, più grande è l’inibizione.  Il succo di pompelmo contiene due composti – bergamottina e 6’7’-diidrossibergamottina – che inibiscono CYP3A4.  Forse sono presenti anche altri inibitori.

                L’inibizione di CYP3A4 persiste per un certo lasso di tempo dopo che il succo di pompelmo è stato consumato.  Perciò, perché l’interazione non avvenga il farmaco non deve essere somministrato concomitantemente al succo di pompelmo.  Guardandola da un’altra angolazione, il metabolismo può ancora essere inibito anche se il paziente ha bevuto il succo di pompelmo al mattino ed aspetta fino a tardi durante il giorno per prendere la propria medicina.  Infatti, quando un succo di pompelmo è preso regolarmente, l’inibizione può persistere fino a 3 giorni dall’ultimo bicchiere.

                Gli effetti del succo di pompelmo variano considerevolmente da un paziente all’altro.  Perché? Perché i livelli di CYP3A4 mostrano una grande variabilità individuale.  In pazienti con CYP3A4 molto bassa, l’inibizione da succo di pompelmo può essere sufficiente a bloccare completamente il metabolismo.  Di conseguenza, può esserci un grande aumento dei livelli farmacologici.  Al contrario, in pazienti con molto CYP3A4, il metabolismo può continuare più o meno normalmente, nonostante l’inibizione da succo di pompelmo.  In questo caso, i livelli farmacologici possono essere largamente non influenzati.

                Le conseguenze cliniche dell’inibizione possono essere buone o cattive.  Come indicato in tabella 2, elevando i livelli di certi farmaci, il succo di pompelmo può aumentare il rischio di tossicità grave, un risultato ovviamente cattivo.  D’altro canto, aumentando i livelli di altri due farmaci – saquinavir e ciclosporina – il succo di pompelmo ne può intensificare gli effetti terapeutici, un risultato chiaramente positivo.

                Che cosa deve fare il paziente se i farmaci che sta prendendo possono essere influenzati dal succo di pompelmo? Fino a che non se ne saprà di più, prudenza vuole che il succo di pompelmo venga completamente evitato.

Impatto del Cibo sulla Tossicità dei Farmaci

Le interazioni farmaco-cibo talvolta aumentano la tossicità.  L’esempio più drammatico è l’interazione tra gli inibitori della monoamminoossidasi (MAO) (una famiglia di antidepressivi) ed i cibi ricchi in tiramina (per es., formaggio stagionato, estratti di lievito, vino Chianti).  Se un inibitore delle MAO è associato a questi cibi, la pressione sanguigna può aumentare a livelli che minacciano la morte.  Per evitare disastri, i pazienti che prendono inibitori delle MAO devono essere avvertiti sulle conseguenze del consumo di cibi ricchi in tiramina, e devono avere un elenco di cibi da evitare strettamente.  Altre combinazioni farmaco-cibo che possono aumentare la tossicità sono le seguenti:

-          Teofillina (una medicina per l’asma) più caffeina, che possono determinare eccitazione eccessiva del SNC

-          Diuretici risparmiatori di potassio (per es., spironolattone) più sostituti salini, possono determinare livelli pericolosamente elevati di potassio

-          Antiacidi contenenti alluminio (per es., Maalox) più bevande citriche (per es., succo d’arancia), possono determinare eccessivo assorbimento di alluminio  

Tempistica della somministrazione dei farmaci in relazione ai pasti

La somministrazione di farmaci al momento appropriato in relazione ai pasti è un importante aspetto della terapia farmacologica.  Come discusso, l’assorbimento di alcuni farmaci può essere significativamente diminuito dal cibo, e quindi questi farmaci dovrebbero essere somministrati a stomaco vuoto.  Al contrario, l’assorbimento di altri farmaci può essere aumentato dal cibo, e quindi questi farmaci dovrebbero essere somministrati insieme al cibo.

                Molti farmaci provocano disturbi di stomaco quando sono presi senza l’accompagnamento di alcun cibo.  Se il cibo non riduce il loro assorbimento, allora questi farmaci dovrebbero essere senza problemi somministrati con i pasti.  Ma se il cibo riduce il loro assorbimento, allora la scelta può essere difficoltosa: possiamo somministrarli con il cibo e quindi ridurre il mal di stomaco (la buona notizia), ma ridurre l’assorbimento (la cattiva notizia) – o, possiamo somministrarli senza cibo e quindi migliorare l’assorbimento (buona notizia), ma aumentare il mal di stomaco (brutta notizia).  Sfortunatamente, la scelta corretta non è ovvia.  La migliore soluzione può essere di scegliere un farmaco alternativo che non dà mal di stomaco.

                Quando la prescrizione medica dice di somministrare un farmaco “insieme al cibo” o “a stomaco vuoto”, che cosa significa? Somministrare un farmaco a stomaco pieno significa somministrarlo insieme al pasto o immediatamente dopo.  Somministrare un farmaco a stomaco vuoto significa somministrarlo o 1 ora prima o 2 ore dopo il pasto.

                Le prescrizioni mediche frequentemente non indicano quando un farmaco deve essere preso in relazione ai pasti.  Di conseguenza, ci può essere una somministrazione inappropriata.  Se si è insicuri sul quando dare un farmaco, bisogna chiedere al medico se deve essere preso a stomaco vuoto o pieno, e se c’è qualche cibo o qualche bevanda da evitare.

INTERAZIONI FARMACO-VEGETALI

Gli additivi vegetali (medicine vegetali) sono ampiamente usati negli Stati Uniti, creando il potenziale per interazioni frequenti e significative con i farmaci convenzionali.  Sono molto preoccupanti le interazioni che riducono le risposte terapeutiche benefiche ai farmaci convenzionali e le interazioni che aumentano la tossicità.  Come avvengono queste interazioni? Attraverso gli stessi meccanismi farmacocinetici e farmacodinamici con cui i farmaci convenzionali interagiscono tra di loro.  Sfortunatamente, informazioni affidabili sugli additivi vegetali sono molto scarse – comprese le informazioni sulle interazioni con agenti convenzionali.  Tuttavia alcune interazioni sono conosciute. Per esempio, la ben conosciuta capacità dell’erba di San Giovanni (iperico) di indurre enzimi del metabolismo farmacologico, e quindi di ridurre i livelli ematici di molti farmaci, tra cui gli inibitori delle proteasi usate per l’infezione da HIV.

Punti Chiave

-          Alcune interazioni farmaco-farmaco sono intenzionali e benefiche; altre sono non volute e negative.

-          Le interazioni farmaco-farmaco possono determinare effetti più intensi, effetti diminuiti, o un effetto completamente nuovo.

-          Le interazioni potenzianti sono benefiche quando aumentano gli effetti terapeutici e negativi quando aumentano gli effetti avversi.

-          Le interazioni inibitorie sono benefiche quando diminuiscono gli effetti avversi e negative quando diminuiscono gli effetti benefici.

-          Poiché i farmaci possono interagire in soluzione, non bisogna mai associare due o più farmaci nello stesso contenitore a meno che non si sappia con certezza che non avvengono interazioni dirette tra di loro.

-          Le interazioni farmacologiche possono determinare un aumento o una diminuzione dell’assorbimento.

-          La competizione per il legame alle proteine plasmatiche raramente determina un aumento prolungato o significativo dei livelli plasmatici del farmaco libero.

-          I farmaci che inducono gli enzimi di metabolizzazione epatica possono accelerare il metabolismo di altri farmaci.

-          Quando un agente induttore è aggiunto al regime terapeutico, può essere necessario aumentare i dosaggi di altri farmaci.  Al contrario quando la somministrazione di un agente induttore viene interrotta, i dosaggi degli altri farmaci possono aver bisogno di una riduzione.

-          Un farmaco che inibisce il metabolismo di altri farmaci ne aumenterà i livelli.  Qualche volta il risultato può essere benefico, ma di solito è dannoso.

-          I farmaci che agiscono da antagonisti di un particolare recettore diminuiranno gli effetti dei farmaci che agiscono da agonisti dello stesso recettore.  Le conseguenze possono essere benefiche (se l’antagonista previene gli effetti tossici dell’agonista) o dannose (se l’antagonista previene gli effetti terapeutici dell’agonista).

-          Farmaci tossici per uno stesso organo non dovrebbero essere associati (se possibile).

-          Possiamo aiutare a diminuire il rischio di interazioni avverse riducendo il numero di farmaci dati al paziente e registrando accuratamente la sua storia farmacologica.

-          Il cibo può ridurre il ritmo o la quantità di assorbimento dei farmaci.  Riducendo la quantità di assorbimento si riducono le risposte terapeutiche di picco; riducendo la velocità di assorbimento semplicemente si ritarda l’inizio degli effetti.

-          Per alcuni farmaci, il cibo può aumentare la quantità dell’assorbimento.

-          Il succo di pompelmo inibisce il metabolismo intestinale di alcuni farmaci, e quindi ne aumenta l’assorbimento, il chè a sua volta ne aumenta i livelli ematici.

-          I cibi possono aumentare la tossicità dei farmaci.  L’associazione di un inibitore delle MAO con cibi ricchi in tiramina ne rappresenta l’esempio classico.

-          Quando la prescrizione medica dice di somministrare un farmaco a stomaco vuoto, significa che bisogna somministrarlo 1 ora prima o 2 ore dopo il pasto.

-          I farmaci convenzionali possono interagire con preparazioni vegetali.  La preoccupazione maggiore è un aumento di tossicità ed una riduzione degli effetti terapeutici dell’agente convenzionale.  

In questo capitolo consideriamo le interazioni dei farmaci con altri farmaci, con i cibi, e con le medicine vegetali.  Il nostro obiettivo principale è riguarda i meccanismi e le conseguenze cliniche delle interazioni farmaco-farmaco e le interazioni farmaco-cibo.

INTERAZIONI FARMACO-FARMACO

Le interazioni farmaco-farmaco possono avvenire ogniqualvolta un paziente prende due o più farmaci.  Alcune interazioni sono intenzionali e desiderate, come quando combiniamo farmaci per il trattamento dell’ipertensione.  Al contrario, altre interazioni non sono nè volute né desiderate, come quando precipitiamo una ipertermia maligna in un paziente che ha ricevuto alotano e succinilcolina.  Alcune interazioni avverse sono ben conosciute, e quindi in generale evitabili.  Molte altre sono ancora da documentare.

                Le interazioni avvengono perché i pazienti frequentemente prendono più di un farmaco.  Possono prendere molti farmaci per il trattamento di un disordine singolo.  Possono anche avere molteplici disordini che richiedono il trattamento con diversi farmaci.  Possono prendere farmaci da banco in aggiunta alle medicine prescritte.  E possono prendere caffeina, nicotina, alcool, ed altre sostanze che non hanno nulla a che fare con le malattie.

                Un altro obiettivo in questo articolo è di stabilire una ricognizione sulle interazioni farmacologiche, enfatizzando i meccanismi di base attraverso cui i farmaci interagiscono.  Non proveremo a catalogare il grande numero di interazioni specifiche conosciute. 

Conseguenze delle interazioni farmaco-farmaco

Quando il farmaco A interagisce con il farmaco B, ci sono tre possibili conseguenze: (1) il farmaco A può intensificare l’effetto del farmaco B; (2) il farmaco A può ridurre l’effetto del farmaco B; o (3) la combinazione può produrre una nuova risposta non vista con ciascun farmaco usato da solo.

Intensificazione degli effetti

Quando un paziente sta prendendo due medicamenti, un farmaco può intensificare gli effetti dell’altro.  Questo tipo di interazione è spesso denominata potenziante.  Le interazioni potenzianti possono essere benefiche o negative.  Un’interazione potenziante che aumenta gli effetti terapeutici è chiaramente benefica.  Al contrario, un’interazione potenziante che intensifica gli effetti avversi è chiaramente negativa.  Di seguito ci sono esempi di interazioni potenzianti benefiche o negative.

                Effetti terapeutici aumentati.  L’interazione tra sulbactam ed ampicillina rappresenta un’interazione potenziante benefica.  Quando viene somministrata da sola, l’ampicillina va incontro ad una rapida inattivazione da parte di enzimi batterici.  Il sulbactam inibisce questi enzimi, e quindi prolunga ed intensifica gli effetti terapeutici dell’ampicillina.

                Effetti avversi aumentati.  L’interazione tra aspirina e farfarin rappresenta un’interazione potenziante negativa.  Il farfarin è un anticoagulante usato per sopprimere la formazione di coaguli sanguigni.  Sfortunatamente, se il dosaggio di farfarin è troppo alto, il paziente è a rischio di sanguinamento spontaneo.  Quindi, perché la terapia sia sicura ed efficace, il dosaggio deve essere abbastanza alto per sopprimere la formazione di coaguli sanguigni ma non così alto da indurre sanguinamento spontaneo.  Come il farfarin, anche l’aspirina sopprime la coagulazione.  Di conseguenza, se aspirina e farfarin vengono presi contemporaneamente, il rischio di sanguinamento spontaneo è significativamente aumentato.  Chiaramente, una interazione potenziante come questa non è desiderabile.

Riduzione degli effetti

Interazioni che risultano in effetti farmacologici ridotti sono spesso denominate inibitorie.  Come per le interazioni potenzianti, le interazioni inibitorie possono essere benefiche o negative.  Le interazioni inibitorie che riducono la tossicità sono benefiche.  Al contrario, le interazioni inibitorie che riducono gli effetti terapeutici sono negative.  Seguono alcuni esempi.

                Effetti terapeutici ridotti.  L’interazione tra propranololo ed albuterolo rappresenta una interazione inibitoria negativa.  L’albuterolo è preso da persone con asma per dilatare i bronchi.  Il propranololo, un farmaco per disordini cardiovascolari, può agire sul polmone per bloccare l’effetto dell’albuterolo.  Quindi, se propranololo ed albuterolo sono presi insieme, il propranololo può ridurre gli effetti terapeutici dell’albuterolo.  Azioni inibitorie come questa, che può determinare un fallimento terapeutico, sono chiaramente negative.

                Effetti avversi ridotti.  L’uso del naloxone per trattare l’overdose da morfina è un esempio eccellente di interazione inibitoria benefica.  Quando è somministrata in dose eccessiva, la morfina può produrre coma e depressione respiratoria profonda; ne può risultare morte.  Il naloxone, un farmaco che blocca le azioni della morfina, può completamente annullare tutti i sintomi di tossicità.  I benefici di una simile interazione inibitoria sono ovvi.

Creazione di una risposta nuova

Raramente, la combinazione di due farmaci produce una nuova risposta non vista con ciascun agente da solo.  Per illustrare il caso, prendiamo in considerazione la combinazione di alcool con disulfiram [Antabuse], un farmaco usato per trattare l’alcolismo.  Quando alcool e disulfiram vengono combinati, ne può risultare una serie di risposte spiacevoli e dannose.  Questi effetti non compaiono quando disulfiram o alcool vengono usati da soli.

Meccanismi di base delle interazioni farmaco-farmaco

I farmaci possono interagire attraverso quattro meccanismi di base: (1) interazione diretta chimica o fisica, (2) interazione farmacocinetica, (3) interazione farmacodinamica, e (4) tossicità combinata.

Interazione diretta chimica o fisica

Alcuni farmaci, a causa delle proprietà fisiche o chimiche, possono andare incontro ad una interazione diretta con altri farmaci.  Di solito le interazioni dirette chimiche o fisiche rendono entrambi i farmaci inattivi.

                Le interazioni dirette avvengono più frequentemente quando i farmaci sono combinati in una soluzione IV.  Spesso, ma non sempre, l’interazione produce un precipitato.  Se un precipitato compare quando i farmaci sono mischiati insieme, quella soluzione dovrebbe essere eliminata.  Bisogna tenere in mente, comunque, che le interazioni farmacologiche dirette possono non sempre lasciare evidenze visibili.  Quindi non ci si può basare su una semplice ispezione per rivelare tutte le interazioni dirette.  Poiché i farmaci possono interagire in soluzione, non bisogna mai combinare due o più farmaci nello stesso contenitore a meno che non sia stato stabilito che non c’è una interazione diretta.

                Gli stessi tipi di interazione che possono avvenire quando i farmaci vengono mischiati insieme in un contenitore possono avvenire anche quando i farmaci sono mischiati all’interno di un paziente.  Comunque, dal momento che i farmaci vengono diluiti nell’acqua dell’organismo dopo la somministrazione, e dal momento che la diluizione diminuisce le interazioni chimiche, interazioni significative all’interno del paziente sono molto meno probabili che in un contenitore.

Interazioni farmacocinetiche

Le interazioni farmacologiche possono influenzare tutti e quattro i processi farmacocinetici di base.  Cioè, quando due farmaci vengono presi insieme, uno dei due può alterare l’assorbimento, la distribuzione, il metabolismo, o l’escrezione dell’altro.

                Assorbimento alterato.  L’assorbimento di un farmaco può essere aumentato o diminuito dalle interazioni farmacologiche.  In alcuni casi, queste interazioni hanno un grande significato clinico.  Ci sono molti meccanismi attraverso cui un farmaco può alterare l’assorbimento di un altro farmaco:

-          Elevando il pH gastrico, gli antiacidi possono diminuire la ionizzazione dei farmaci basici nello stomaco, e quindi aumentare la capacità dei farmaci basici di attraversare le membrane ed essere assorbiti.  Gli antiacidi hanno effetto opposto con i farmaci acidi.

-          I lassativi possono ridurre l’assorbimento di altri farmaci accelerando il loro passaggio attraverso l’intestino.

-          I farmaci che deprimono la peristalsi (per es. morfina, atropina) prolungano il tempo di transito intestinale, e quindi aumentano il tempo per l’assorbimento.

-          I farmaci che inducono il vomito possono diminuire l’assorbimento di farmaci orali.

-          La colestiramina ed altri farmaci adsorbenti, che sono somministrati oralmente ma non vengono assorbiti, possono chelare altri farmaci a loro stessi, e quindi prevenire l’assorbimento degli altri farmaci nel sangue.

-          I farmaci che riducono il flusso sanguigno regionale possono ridurre l’assorbimento di altri farmaci in quella regione.  Per esempio, quando l’epinefrina è iniettata insieme ad un anestetico locale (come si fa spesso), l’epinefrina causa una vasocostrizione locale, e quindi riduce il flusso sanguigno regionale e ritarda l’assorbimento dell’anestetico.

Alterata distribuzione.  Ci sono due meccanismi principali attraverso cui un farmaco può alterare la distribuzione di un altro farmaco: (1) competizione per il legame alle proteine e (2) alterazione del pH extracellulare.

                Competizione per il legame alle proteine.  Quando due farmaci si legano allo stesso sito sulle albumine plasmatiche, la cosomministrazione di questi farmaci produce una competizione per il legame.  Di conseguenza, il legame di uno o di entrambi gli agenti è ridotto, e ciò causa un livello plasmatico aumentato del farmaco libero.  In teoria, l’aumento del farmaco libero può intensificare l’effetto.  Però, dal momento che il farmaco liberato da poco va incontro ad una rapida eliminazione, l’aumento dei suoi livelli plasmatici è raramente prolungato o significativo.

                Alterazione del pH extracellulare.  A causa dell’effetto del pH di ripartizione, un farmaco con la capacità di cambiare il pH extracellulare può alterare la distribuzione di altri farmaci.  Per esempio, se un farmaco ha aumentato il pH extracellulare, quel farmaco aumenta la ionizzazione di farmaci acidi nei liquidi extracellulari (per es., plasma e liquidi intestinali).  Di conseguenza, i farmaci acidi verrebbero estratti dall’interno delle cellule (dove il pH è più basso rispetto ai fluidi extracellulari) verso lo spazio extracellulare.  Quindi, l’alterazione del pH cambierebbe la distribuzione del farmaco. 

Alterato metabolismo.  Il metabolismo alterato è uno dei più importanti – e più complessi – meccanismi attraverso cui i farmaci interagiscono.  Alcuni farmaci aumentano il metabolismo di altri farmaci, ed alcuni farmaci diminuiscono il metabolismo di altri farmaci.  I farmaci che aumentano il metabolismo di altri farmaci lo fanno inducendo la sintesi degli enzimi epatici del metabolismo dei farmaci.  I farmaci che diminuiscono il metabolismo di altri farmaci lo fanno inibendo gli stessi enzimi.

         La maggior parte del metabolismo dei farmaci è catalizzato dal gruppo degli enzimi del citocromo P450 (CYP), che è composto da un grande numero di isozimi (enzimi strettamente correlati).  Di tutti gli isozimi nel gruppo P450, cinque sono responsabili del metabolismo della maggior parte dei farmaci.  Questi cinque isozimi di CYP sono designati CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, e CYP3A4.  La tabella 1 elenca i farmaci che sono metabolizzati da ciascun isozima, ed indica i farmaci che possono indurli o inibirli.

         Induzione degli isozimi CYP.  I farmaci che stimolano la sintesi degli isozimi CYP sono chiamati agenti induttori.  L’esempio classico di un agente induttore è il fenobarbital, un membro della famiglia dei barbiturici.  Aumentando la sintesi di isozimi specifici CYP, il fenobarbital ed altri agenti induttori possono stimolare il proprio metabolismo così come quello di altri farmaci.

Gli agenti induttori possono aumentare il ritmo del metabolismo farmacologico fino a due o tre volte.  Questo aumento si sviluppa in 7-10 giorni.  I ritmi del metabolismo ritornano alla normalità da 7 a 10 giorni dopo che la somministrazione dell’agente induttore è cessata.

         Quando un agente induttore viene assunto insieme ad un altro farmaco, il dosaggio dell’altro farmaco può avere bisogno di un aggiustamento.  Per esempio, se una donna che sta prendendo contraccettivi orali deve iniziare a prendere fenobarbital, l’induzione del metabolismo dovuta al fenobarbital accelererebbe il metabolismo del contraccettivo, e quindi ne abbasserebbe il livello.  Se il metabolismo farmacologico viene aumentato a sufficienza, si perderebbe la protezione contro la gravidanza.  Per mantenere l’efficacia contraccettiva, il dosaggio del contraccettivo dovrebbe essere aumentato.  Al contrario, quando un paziente interrompe un agente induttore, i dosaggi di altri farmaci possono avere bisogno di essere abbassati.  Se il dosaggio non viene ridotto, i livelli del farmaco possono raggiungere picchi pericolosamente elevati appena il ritmo del metabolismo epatico declina fino al livello di valore basale (non indotto).

         Inibizione degli isozimi CYP.  Se il farmaco A inibisce il metabolismo del farmaco B, allora il livello del farmaco B sale.  Il risultato può essere benefico o dannoso.  L’interazione del ketoconazolo (un farmaco antimicotico) con cisapride (negli Stati Uniti, la disponibilità di cisapride è ristretta)(uno stimolante del GI) e ciclosporina (un costoso immunosoppressivo) fornisce un esempio interessante del caso.  Il ketoconazolo inibisce CYP3A4, l’isozima CYP che metabolizza cisapride e ciclosporina.  Se il ketoconazolo viene combinato con l’uno o l’altro farmaco, il livello di quel farmaco salirà.  Nel caso di cisapride, la conseguenza potrà essere un’aritmia cardiaca fatale – un risultato chiaramente indesiderabile.  Però, nel caso della ciclosporina, l’inibizione di CYP3A4 consente di ottenere livelli farmacologici terapeutici a dosaggi minori, e quindi si riducono grandemente i costi del trattamento – un risultato chiaramente positivo.

Nonostante l’inibizione del metabolismo farmacologico possa essere benefica, di regola l’inibizione ha risultati indesiderati.  Cioè, nella maggioranza dei casi, quando un inibitore aumenta il livello di un altro farmaco il risultato è la tossicità.  Quindi, quando un paziente sta prendendo un inibitore insieme con questa o altre medicine, bisogna fare molta attenzione ai possibili effetti avversi.  Sfortunatamente, dal momento che il numero delle possibili interazioni di questo tipo è grande, tenergli dietro risulta piuttosto complicato.

         Alterata escrezione renale.  I farmaci possono alterare tutte e tre le fasi della escrezione renale (filtrazione, riassorbimento e secrezione attiva).  Facendo ciò, un farmaco può alterare l’escrezione renale di un altro farmaco.  La filtrazione glomerulare può essere diminuita da farmaci che riducono la gittata cardiaca: una riduzione della gittata cardiaca diminuisce il flusso sanguigno renale, ciò diminuisce la filtrazione del farmaco nel glomerulo, che a sua volta diminuisce il ritmo di escrezione del farmaco.  Alterando il pH urinario, un farmaco può alterare la ionizzazione di un altro farmaco, e quindi aumentare o diminuire la quantità di quel farmaco che va incontro al riassorbimento tubulare passivo.  Infine, la competizione tra due farmaci per la secrezione tubulare attiva può diminuire l’escrezione renale di entrambi gli agenti.

         Interazioni che coinvolgono la P-glicoproteina.  La P-glicoproteina (PGP) è una proteina transmembrana che trasporta una ampia varietà di farmaci fuori dalle cellule, tra cui cellule dell’epitelio intestinale, placenta, barriera emato-encefalica, fegato, e tubuli renali.  Come con gli isozimi P450, PGP è soggetta ad induzione ed inibizione da parte dei farmaci.  Infatti (e curiosamente) la maggioranza dei farmaci che inducono o inibiscono il P450 hanno lo stesso impatto sulla PGP.  I farmaci che inducono PGP hanno il seguente impatto su altri farmaci:

-          Assorbimento ridotto – aumentando la fuoriuscita dei farmaci dalle cellule dell’epitelio intestinale nel lume intestinale

-          Ridotta esposizione fetale ai farmaci – Attraverso l’aumento dell’esportazione del farmaco dalle cellule della placenta verso il sangue materno

-          Ridotta esposizione del cervello ai farmaci – Attraverso l’aumento dell’esportazione dei farmaci dalle cellule dei capillari cerebrali verso il sangue

-          Aumentata eliminazione dei farmaci – Attraverso l’esportazione dei farmaci dal fegato verso la bile e dalle cellule del tubulo renale verso le urine

Ovviamente, i farmaci che inibiscono la PGP avranno effetto opposto.  

Interazioni Farmacodinamiche

Influenzando i processi farmacodinamici, un farmaco può alterare gli effetti di un altro farmaco.  Le interazioni farmacodinamiche sono di due tipi base: (1) interazioni in cui i farmaci interagenti agiscono sullo stesso sito e (2) interazioni in cui i farmaci interagenti agiscono su siti separati.  Le interazioni farmacodinamiche possono essere potenzianti o inibitorie, e sono di grande significato clinico.

        Interazioni sullo stesso recettore.  Le interazioni che avvengono sullo stesso recettore sono quasi sempre inibitorie.  L’inibizione avviene quando un farmaco antagonista blocca l’accesso di un farmaco agonista al proprio recettore.  Ci sono molte interazioni agonista-antagonista di importanza clinica.  Alcune riducono gli effetti terapeutici e sono perciò indesiderate.  Altre riducono la tossicità e sono di ovvio beneficio.  L’interazione tra naloxone e morfina che abbiamo già discusso è un esempio di interazione inibitoria benefica: bloccando l’accesso della morfina al proprio recettore, il naloxone può abrogare tutti i sintomi dell’overdose da morfina.

        Interazioni risultanti da azioni su siti separati. Anche se due farmaci hanno meccanismo d’azione diverso ed agiscono su siti separati, se entrambi i farmaci influenzano lo stesso processo fisiologico, allora un farmaco può alterare le risposte prodotte dall’altro farmaco.  Le interazioni risultanti da effetti prodotti su siti diversi possono essere potenzianti o inibitorie.

L’interazione tra morfina e diazepam (valium) illustra un’interazione potenziante che risulta dal concomitante uso di farmaci che agiscono in siti separati.  Morfina e diazepam sono depressori del sistema nervoso centrale (SNC), ma non condividono lo stesso meccanismo d’azione.  Quindi, quando questi farmaci vengono somministrati insieme, la capacità di ciascuno di deprimere la funzione del SNC rinforza gli effetti depressori dell’altro.  Questa interazione potenziante può risultare in profonda depressione del SNC.

        L’interazione tra due diuretici – idroclorotiazide e spironolattone – illustra come gli effetti di un farmaco che agisce in un sito possono contrastare gli effetti di un secondo farmaco che agisce in un sito diverso.  L’idroclorotiazide agisce sul tubulo contorto distale del nefrone per aumentare l’escrezione di potassio.  Agendo in un sito diverso nel rene, lo spironolattone lavora per diminuire l’escrezione renale di potassio.  Di conseguenza, quando questi due farmaci vengono somministrati insieme, l’effetto di risparmio del potassio operato dallo spironolattone tende a bilanciarsi con gli effetti di sperpero di potassio dell’idroclorotiazide, e ciò lascia l’escrezione renale di potassio più o meno allo stesso livello che avrebbe avuto se non fossero stati somministrati per niente farmaci.

Tossicità Combinata

Il buon senso ci dice che se il farmaco A ed il farmaco B sono entrambi tossici per lo stesso organo, e vengono presi insieme allora causeranno un danno maggiore rispetto alla somministrazione non combinata.  Per esempio, quando trattiamo la tubercolosi con isoniazide e rifampina, essendo entrambi epatotossici, causeremo un danno epatico maggiore rispetto a quando utilizziamo uno solo dei due.  Di regola, farmaci con tossicità sovrapponibile non si usano insieme.  Sfortunatamente, quando trattiamo la tubercolosi, la combinazione è essenziale, e quindi non può essere evitata.

Significato Clinico delle Interazioni Farmaco-farmaco

Da ciò che è stato scritto dovrebbe essere chiaro che le interazioni farmacologiche hanno il potenziale di influenzare il risultato della terapia.  Come conseguenza di interazioni farmaco-farmaco, l’intensità delle risposte può essere aumentata o ridotta.  Le interazioni che aumentano gli effetti terapeutici o riducono la tossicità sono desiderabili.  Al contrario, le interazioni che riducono gli effetti terapeutici o aumentano la tossicità sono negative.

        Il buon senso ci dice che il rischio di una seria interazione farmacologica è proporzionale al numero di farmaci che un paziente sta prendendo.  Cioè, più farmaci un paziente riceve, più grande è il rischio di interazioni negative.  Poiché in media i pazienti ospedalizzati ricevono da 6 a 10 farmaci, le interazioni sono frequenti.  Quindi, bisogna sempre fare attenzione ad esse.

        Le interazioni sono particolarmente importanti con farmaci che hanno un indice terapeutico basso.  Per questi agenti, un’interazione che produce un modesto aumento dei livelli farmacologici può causare tossicità.  Al contrario, un’interazione che produce un modesto decremento dei livelli farmacologici può causare fallimento terapeutico.

        Nonostante che un grande numero di interazioni importanti sia stato documentato, molte altre devono ancora essere identificate.  Perciò, se un paziente sviluppa un sintomo inusuale, è ragionevole sospettare che un’interazione farmacologica possa esserne la causa – soprattutto dal momento che ancora un altro farmaco potrebbe essere dato per controllare i nuovi sintomi.

Minimizzare Le Interazioni Avverse Farmaco-Farmaco

Si possono minimizzare le interazioni avverse in molti modi.  Il più ovvio è quello di minimizzare il numero di farmaci che un paziente riceve.  L’uso indiscriminato della terapia poli-farmacologica non costituisce un buon trattamento – ed aumenta i rischi di interazioni indesiderate.  Una seconda via egualmente importante per evitare interazioni negative è di prendere accuratamente la storia farmacologica del paziente.  Una storia che identifica tutti i farmaci che il paziente sta prendendo permette al medico di aggiustare il regime farmacologico in conseguenza.  Si deve notare, comunque, che il paziente che prende farmaci non leciti o preparazioni da banco può non riportare tali usi farmacologici.  Bisognerebbe essere coscienti di questa possibilità e fare uno sforzo speciale per assicurarsi che il profilo farmacologico del paziente sia completo.  Ulteriori misure per ridurre le interazioni avverse comprendono l’aggiustamento del dosaggio quando un induttore del metabolismo è aggiunto o eliminato dal regime farmacologico, l’aggiustamento dei tempi di somministrazione per minimizzare l’interferenza con l’assorbimento, monitoraggio dei segni precoci di tossicità quando le combinazioni di agenti tossici non possono essere evitate, ed essere particolarmente vigili quando un paziente prende un farmaco con un basso indice terapeutico.

INTERAZIONI FARMACO-CIBO

Le interazioni farmaco-cibo sono importanti ma poco conosciute.  Sono importanti perché possono determinare tossicità o fallimento terapeutico.  Sono poco conosciute perché la ricerca in questo campo è fortemente carente.

Impatto del Cibo sull’Assorbimento dei Farmaci

        Assorbimento diminuito.  Il cibo frequentemente diminuisce il tasso dell’assorbimento dei farmaci, ed occasionalmente diminuisce la quantità di assorbimento.  Ridurre il ritmo dell’assorbimento semplicemente ritarda l’inizio degli effetti; il picco degli effetti non è diminuito.  Al contrario, ridurre la quantità dell’assorbimento riduce l’intensità delle risposte di picco.

        L’interazione tra il cibo che contiene calcio e gli antibiotici tetracicline è forse l’esempio più classico di cibo che riduce l’assorbimento dei farmaci.  Le tetracicline legano il calcio con cui formano un complesso insolubile e non assorbibile.  Quindi, se le tetracicline vengono somministrate insieme a prodotti derivati dal latte o con additivi contenenti calcio, l’assorbimento è ridotto e gli effetti antibatterici possono andare persi.

        Cibi al alto contenuto di fibre possono ridurre l’assorbimento di alcuni farmaci.  Per esempio, l’assorbimento della digossina [lanoxin], un farmaco usato nei disordini cardiaci, è ridotto significativamente dalla semola di grano, dai fiocchi d’avena, e dai semi di girasole.  Dal momento che la digossina ha un basso indice terapeutico, il ridotto assorbimento può determinare fallimento terapeutico.

        Assorbimento Aumentato.  Con alcuni farmaci, il cibo aumenta la quantità dell’assorbimento.  Quando avviene ciò, gli effetti di picco sono innalzati.  Per esempio, un pasto altamente calorico determina un assorbimento più che doppio di saquenavir [Invirase], un farmaco per l’infezione da HIV.  Se il saquenavir viene preso lontano dai pasti, l’assorbimento può essere insufficiente per l’attività antivirale.

Impatto del Cibo sul Metabolismo dei farmaci: Effetto Succo di Pompelmo  

Il succo di pompelmo può inibire il metabolismo di alcuni farmaci, aumentandone così i livelli nel sangue.  L’effetto è decisamente rimarchevole.  In uno studio, la cosomministrazione di succo di pompelmo ha prodotto il 406% di incremento nei livelli ematici di felodipina [Plendil], un bloccante dei canali del calcio usato nell’ipertensione.  Oltre alla felodipina e ad altri bloccanti dei canali del calcio, il succo di pompelmo può aumentare i livelli ematici di lovastatina [Mevacor], ciclosporina [Sandimmune], midazolam [Versed], e molti altri farmaci (tabella 2).  Questo effetto non si ha con altri succhi citrici, compreso il succo d’arancia.

                Il succo di pompelmo innalza i livelli farmacologici inibendone il metabolismo.  Specificamente, il succo di pompelmo inibisce il CYP3A4, un isozima del citocromo P450 presente nel fegato e nella parete intestinale.  Il succo di pompelmo inibisce l’isozima intestinale molto di più rispetto all’isozima epatico.  Inibendo il CYP3A4, il succo di pompelmo diminuisce il metabolismo intestinale di alcuni farmaci (vedi tabella 2), e quindi ne aumenta la quantità disponibile all’assorbimento.  Di conseguenza, i livelli plasmatici di questi farmaci aumentano, determinando effetti di picco più intensi.  Dal momento che l’inibizione di CYP3A4 nel fegato è minima, il succo di pompelmo non influenza il metabolismo dei farmaci dopo il loro assorbimento.  In accordo a ciò, la loro emivita non è prolungata.  L’inibizione di CYP3A4 è dose-dipendente: più succo di pompelmo beve il paziente, più grande è l’inibizione.  Il succo di pompelmo contiene due composti – bergamottina e 6’7’-diidrossibergamottina – che inibiscono CYP3A4.  Forse sono presenti anche altri inibitori.

                L’inibizione di CYP3A4 persiste per un certo lasso di tempo dopo che il succo di pompelmo è stato consumato.  Perciò, perché l’interazione non avvenga il farmaco non deve essere somministrato concomitantemente al succo di pompelmo.  Guardandola da un’altra angolazione, il metabolismo può ancora essere inibito anche se il paziente ha bevuto il succo di pompelmo al mattino ed aspetta fino a tardi durante il giorno per prendere la propria medicina.  Infatti, quando un succo di pompelmo è preso regolarmente, l’inibizione può persistere fino a 3 giorni dall’ultimo bicchiere.

                Gli effetti del succo di pompelmo variano considerevolmente da un paziente all’altro.  Perché? Perché i livelli di CYP3A4 mostrano una grande variabilità individuale.  In pazienti con CYP3A4 molto bassa, l’inibizione da succo di pompelmo può essere sufficiente a bloccare completamente il metabolismo.  Di conseguenza, può esserci un grande aumento dei livelli farmacologici.  Al contrario, in pazienti con molto CYP3A4, il metabolismo può continuare più o meno normalmente, nonostante l’inibizione da succo di pompelmo.  In questo caso, i livelli farmacologici possono essere largamente non influenzati.

                Le conseguenze cliniche dell’inibizione possono essere buone o cattive.  Come indicato in tabella 2, elevando i livelli di certi farmaci, il succo di pompelmo può aumentare il rischio di tossicità grave, un risultato ovviamente cattivo.  D’altro canto, aumentando i livelli di altri due farmaci – saquinavir e ciclosporina – il succo di pompelmo ne può intensificare gli effetti terapeutici, un risultato chiaramente positivo.

                Che cosa deve fare il paziente se i farmaci che sta prendendo possono essere influenzati dal succo di pompelmo? Fino a che non se ne saprà di più, prudenza vuole che il succo di pompelmo venga completamente evitato.

Impatto del Cibo sulla Tossicità dei Farmaci

Le interazioni farmaco-cibo talvolta aumentano la tossicità.  L’esempio più drammatico è l’interazione tra gli inibitori della monoamminoossidasi (MAO) (una famiglia di antidepressivi) ed i cibi ricchi in tiramina (per es., formaggio stagionato, estratti di lievito, vino Chianti).  Se un inibitore delle MAO è associato a questi cibi, la pressione sanguigna può aumentare a livelli che minacciano la morte.  Per evitare disastri, i pazienti che prendono inibitori delle MAO devono essere avvertiti sulle conseguenze del consumo di cibi ricchi in tiramina, e devono avere un elenco di cibi da evitare strettamente.  Altre combinazioni farmaco-cibo che possono aumentare la tossicità sono le seguenti:

-          Teofillina (una medicina per l’asma) più caffeina, che possono determinare eccitazione eccessiva del SNC

-          Diuretici risparmiatori di potassio (per es., spironolattone) più sostituti salini, possono determinare livelli pericolosamente elevati di potassio

-          Antiacidi contenenti alluminio (per es., Maalox) più bevande citriche (per es., succo d’arancia), possono determinare eccessivo assorbimento di alluminio  

Tempistica della somministrazione dei farmaci in relazione ai pasti

La somministrazione di farmaci al momento appropriato in relazione ai pasti è un importante aspetto della terapia farmacologica.  Come discusso, l’assorbimento di alcuni farmaci può essere significativamente diminuito dal cibo, e quindi questi farmaci dovrebbero essere somministrati a stomaco vuoto.  Al contrario, l’assorbimento di altri farmaci può essere aumentato dal cibo, e quindi questi farmaci dovrebbero essere somministrati insieme al cibo.

                Molti farmaci provocano disturbi di stomaco quando sono presi senza l’accompagnamento di alcun cibo.  Se il cibo non riduce il loro assorbimento, allora questi farmaci dovrebbero essere senza problemi somministrati con i pasti.  Ma se il cibo riduce il loro assorbimento, allora la scelta può essere difficoltosa: possiamo somministrarli con il cibo e quindi ridurre il mal di stomaco (la buona notizia), ma ridurre l’assorbimento (la cattiva notizia) – o, possiamo somministrarli senza cibo e quindi migliorare l’assorbimento (buona notizia), ma aumentare il mal di stomaco (brutta notizia).  Sfortunatamente, la scelta corretta non è ovvia.  La migliore soluzione può essere di scegliere un farmaco alternativo che non dà mal di stomaco.

                Quando la prescrizione medica dice di somministrare un farmaco “insieme al cibo” o “a stomaco vuoto”, che cosa significa? Somministrare un farmaco a stomaco pieno significa somministrarlo insieme al pasto o immediatamente dopo.  Somministrare un farmaco a stomaco vuoto significa somministrarlo o 1 ora prima o 2 ore dopo il pasto.

                Le prescrizioni mediche frequentemente non indicano quando un farmaco deve essere preso in relazione ai pasti.  Di conseguenza, ci può essere una somministrazione inappropriata.  Se si è insicuri sul quando dare un farmaco, bisogna chiedere al medico se deve essere preso a stomaco vuoto o pieno, e se c’è qualche cibo o qualche bevanda da evitare.

INTERAZIONI FARMACO-VEGETALI

Gli additivi vegetali (medicine vegetali) sono ampiamente usati negli Stati Uniti, creando il potenziale per interazioni frequenti e significative con i farmaci convenzionali.  Sono molto preoccupanti le interazioni che riducono le risposte terapeutiche benefiche ai farmaci convenzionali e le interazioni che aumentano la tossicità.  Come avvengono queste interazioni? Attraverso gli stessi meccanismi farmacocinetici e farmacodinamici con cui i farmaci convenzionali interagiscono tra di loro.  Sfortunatamente, informazioni affidabili sugli additivi vegetali sono molto scarse – comprese le informazioni sulle interazioni con agenti convenzionali.  Tuttavia alcune interazioni sono conosciute. Per esempio, la ben conosciuta capacità dell’erba di San Giovanni (iperico) di indurre enzimi del metabolismo farmacologico, e quindi di ridurre i livelli ematici di molti farmaci, tra cui gli inibitori delle proteasi usate per l’infezione da HIV.

Punti Chiave

-          Alcune interazioni farmaco-farmaco sono intenzionali e benefiche; altre sono non volute e negative.

-          Le interazioni farmaco-farmaco possono determinare effetti più intensi, effetti diminuiti, o un effetto completamente nuovo.

-          Le interazioni potenzianti sono benefiche quando aumentano gli effetti terapeutici e negativi quando aumentano gli effetti avversi.

-          Le interazioni inibitorie sono benefiche quando diminuiscono gli effetti avversi e negative quando diminuiscono gli effetti benefici.

-          Poiché i farmaci possono interagire in soluzione, non bisogna mai associare due o più farmaci nello stesso contenitore a meno che non si sappia con certezza che non avvengono interazioni dirette tra di loro.

-          Le interazioni farmacologiche possono determinare un aumento o una diminuzione dell’assorbimento.

-          La competizione per il legame alle proteine plasmatiche raramente determina un aumento prolungato o significativo dei livelli plasmatici del farmaco libero.

-          I farmaci che inducono gli enzimi di metabolizzazione epatica possono accelerare il metabolismo di altri farmaci.

-          Quando un agente induttore è aggiunto al regime terapeutico, può essere necessario aumentare i dosaggi di altri farmaci.  Al contrario quando la somministrazione di un agente induttore viene interrotta, i dosaggi degli altri farmaci possono aver bisogno di una riduzione.

-          Un farmaco che inibisce il metabolismo di altri farmaci ne aumenterà i livelli.  Qualche volta il risultato può essere benefico, ma di solito è dannoso.

-          I farmaci che agiscono da antagonisti di un particolare recettore diminuiranno gli effetti dei farmaci che agiscono da agonisti dello stesso recettore.  Le conseguenze possono essere benefiche (se l’antagonista previene gli effetti tossici dell’agonista) o dannose (se l’antagonista previene gli effetti terapeutici dell’agonista).

-          Farmaci tossici per uno stesso organo non dovrebbero essere associati (se possibile).

-          Possiamo aiutare a diminuire il rischio di interazioni avverse riducendo il numero di farmaci dati al paziente e registrando accuratamente la sua storia farmacologica.

-          Il cibo può ridurre il ritmo o la quantità di assorbimento dei farmaci.  Riducendo la quantità di assorbimento si riducono le risposte terapeutiche di picco; riducendo la velocità di assorbimento semplicemente si ritarda l’inizio degli effetti.

-          Per alcuni farmaci, il cibo può aumentare la quantità dell’assorbimento.

-          Il succo di pompelmo inibisce il metabolismo intestinale di alcuni farmaci, e quindi ne aumenta l’assorbimento, il chè a sua volta ne aumenta i livelli ematici.

-          I cibi possono aumentare la tossicità dei farmaci.  L’associazione di un inibitore delle MAO con cibi ricchi in tiramina ne rappresenta l’esempio classico.

-          Quando la prescrizione medica dice di somministrare un farmaco a stomaco vuoto, significa che bisogna somministrarlo 1 ora prima o 2 ore dopo il pasto.

-          I farmaci convenzionali possono interagire con preparazioni vegetali.  La preoccupazione maggiore è un aumento di tossicità ed una riduzione degli effetti terapeutici dell’agente convenzionale.

(Tratto da Richard A. Lehne “Pharmacology for nursing care” sixth edition, Saunders Elsevier)  

FANS: farmaci antiinfiammatori non steroidei

Tutti i FANS, incluse la sottoclasse di inibitori selettivi della COX-2, sono antiinfiammatori, antipiretici ed analgesici.  I FANS sono un gruppo di composti eterogenei, spesso chimicamente non correlati tra loro (anche se molti sono acidi organici), che nonostante ciò condividono alcune azioni terapeutiche ed effetti avversi.  Inoltre l’aspirina inibisce gli enzimi COX ma in modo molecolarmente distinta dagli inibitori competitivi, reversibili del sito attivo e quindi viene spesso distinta dai FANS.  Inoltre allo stesso modo, il paracetamolo, che è antipiretico ed analgesico, ma largamente mancante di effetti antiinfiammatori, è convenzionalmente segregato dal gruppo  nonostante la condivisione di attività FANS con altre azioni rilevanti per la propria azione clinica in vivo.  Saranno prima considerate le proprietà generali condivise da aspirina, FANS e paracetamolo, seguita da una discussione sulle importanti differenze tra i farmaci più rappresentativi.

Storia.  La storia dell’aspirina fornisce un esempio interessante della traduzione di un composto dal regno del folclore vegetale ai terapeutici contemporanei.  L’uso della corteccia e delle foglie di salice per alleviare la febbre è stata attribuita ad Ippocrate, ma è stata chiaramente documentata dal rev. Edmund Stone in una lettera del 1763 al presidente della Società Reale.  Proprietà simili sono state attribuite a pozioni della regina dei prati (Spiraea ulmaria), da cui deriva il nome apirina.  La salicina è stata cristallizzata nel 1829 da Leroux, e Pina ha isolato l’acido salicilico nel 1836.  Nel 1859, Kolbe ha sintetizzato l’acido salicilico, e dal 1874 è stato prodotto industrialmente.  E’ stato presto usato per la febbre reumatica, gotta, e come antipiretico generico.  Il suo sapore spiacevole e gli effetti avversi gastrointestinali hanno reso difficoltosa la tollerabilità se non per brevi periodi.  Nel 1899, Hoffmann, un chimico dei laboratori Bayer,  ha pensato di migliorare il profilo di effetti avversi dell’acido salicilico (che suo padre stava prendendo con difficoltà per l’artrite).  Si imbattè nel vecchio lavoro di un chimico francese, Gerhardt, che aveva acetilato l’acido salicilico nel 1853, migliorando apparentemente il profilo di effetti avversi ma senza migliorarne la sua efficacia, e quindi abbandonandone il progetto.  Hoffmann ha ritirato fuori il problema, e Bayer ha iniziato a provare l’acido acetilsalicilico negli animali dal 1899 – la prima volta che un farmaco è stato studiato sugli animali in un contesto industriale – e ha poi proceduto con studi sull’uomo e con la commercializzazione dell’aspirina.

Meccanismo d’azione ed effetti terapeutici dei FANS

Nonostante sia stata usata per oltre un secolo, il meccanismo d’azione dell’aspirina (e dei FANS) è stato chiarito solo nel 1971, quando John Vane ed i suoi collaboratori hanno dimostrato che basse concentrazioni di aspirina ed indometacina inibivano la produzione enzimatica di prostaglandine.  C’era qualche evidenza che le prostaglandine partecipassero alla patogenesi dell’infiammazione e della febbre allo stesso tempo.  Osservazioni successive hanno dimostrato che le prostaglandine vengono rilasciate ogniqualvolta le cellule vengono danneggiate e l’aspirina ed i FANS inibiscono la loro biosintesi in tutti i tipi cellulari.  Comunque, generalmente aspirina e FANS non inibiscono la formazione di altri mediatori infiammatori, inclusi altri eicosanoidi come i LT.  Mentre gli effetti clinici di questi farmaci erano spiegabili in termini di inibizione della sintesi di prostaglandine, sono state notate sostanziali differenze inter- ed intraindividuali nella risposta clinica.  A concentrazioni più alte, si sa che i FANS riducono anche la produzione di radicali superossido, inducono apoptosi, inibiscono l’espressione di molecole d’adesione, diminuiscono la sintasi dell’ossido nitrico, diminuiscono le citochine pro-infiammatorie (per es. TNF-α, interleuchina-1), modificano l’attività dei linfociti, ed alterano la funzione della membrana cellulare.  Comunque, ci sono opinioni diverse sul fatto che queste azioni possano contribuire all’attività antiinfiammatoria dei FANS alle concentrazioni che si usano in clinica sui pazienti.  Basandosi sulle evidenze attuali, l’ipotesi che le loro azioni antiinfiammatorie nell’uomo derivino solo dall’inibizione della COX non è stata comunque rigettata.

Inibizione della biosintesi delle prostaglandine da parte dei FANS.  Gli effetti terapeutici principali dei FANS derivano dalla loro capacità di inibire la produzione delle prostaglandine.  Il primo enzima nella via sintetica delle prostaglandine è la sintasi della prostaglandina G/H, anche conosciuta come ciclossigenasi o COX.  Questo enzima converte l’acido arachidonico (AA) nell’intermedio instabile PGG₂ e PGH₂ e porta alla produzione di tromboxano A₂ (TXA₂) e ad una varietà di prostaglandine.

                Le dosi terapeutiche di aspirina e di altri FANS riducono la biosintesi delle prostaglandine nell’uomo, e c’è ragionevolmente una buona correlazione tra la potenza di questi farmaci come inibitori della ciclossigenasi e la loro attività antiinfiammatoria.  Discrepanze apparenti possono essere attribuite parzialmente alle condizioni sperimentali, che non sempre mimano la situazione in vivo (per es., l’effetto del legame dei farmaci alle proteine plasmatiche, o l’effetto del farmaco sulla COX purificata in paragone alla COX intracellulare).  Un ulteriore supporto che lega l’inibizione della ciclossigenasi all’attività antiinfiammatoria è l’alto grado di stereoselettività tra molte paia di enantiomeri dell’acido α-metil arilacetico per l’inibizione della ciclossigenasi e la soppressione dell’infiammazione; in ciascun caso l’isomero d o (+) è più potente nell’inibire la ciclossigenasi e nel sopprimere l’infiammazione.

                Ci sono due forme di ciclossigenasi, ciclossigenasi-1 (COX-1) e ciclossigenasi-2 (COX-2).  Sono state descritte varianti di splicing della COX-1 che mantengono attività enzimatica, una di queste è stata chiamata “COX-3”.  Al momento non è chiaro quanto sono rilevanti queste varianti di splicing per la sintesi delle prostaglandine e per l’azione dei FANS nell’uomo.  COX-1 è una isoforma principalmente costitutiva trovata in molte cellule e tessuti normali, mentre le citochine ed i mediatori infiammatori che accompagnano l’infiammazione inducono la produzione di COX-2.  Comunque, anche la COX-2 è espressa costitutivamente in alcune aree del rene e del cervello ed è indotta nelle cellule endoteliali da forze laminari.  E’ importante che la COX-1, ma non la COX-2, è espressa come la isoforma dominante costitutiva nelle cellule epiteliali gastriche ed è la sorgente maggiore della formazione di prostaglandine citoprotettive.  Si pensa che l’inibizione di COX-1 in questo sito sia largamente responsabile degli effetti gastrici avversi che complicano la terapia con FANS, e ciò ha fornito la base razionale per lo sviluppo di FANS specifici per l’inibizione della COX-2.

                L’aspirina ed i FANS inibiscono gli enzimi COX e la produzione di prostaglandine; non inibiscono la via della lipossigenasi del metabolismo dell’AA e quindi non sopprimono la formazione di LT.  I glucocorticoidi sopprimono l’espressione indotta della COX-2, e la produzione di prostaglandine mediata da COX-2.  Inibiscono anche l’azione della fosfolipasi A₂, che libera AA dalla membrana cellulare.  Questi effetti contribuiscono all’azione antiinfiammatoria dei glucocorticoidi.  La tabella 26-1 fornisce una classificazione dei FANS ed altri agenti analgesici ed antipiretici in base alla loro struttura chimica.

                L’aspirina modifica covalentemente COX-1 e COX-2, inibendo irreversibilmente l’attività ciclossigenasica.  Questa è una distinzione importante all’interno dei FANS perché la durata degli effetti dell’aspirina è in relazione al ritmo di ricambio delle ciclossigenasi in diversi tessuti bersaglio.  La durata dell’effetto dei FANS che non siano aspirina, che inibiscono competitivamente il sito attivo degli enzimi COX, è maggiormente in relazione con la cinetica di distribuzione del farmaco.  L’importanza del ricambio dell’enzima nel liberarsi dall’azione dell’aspirina è maggiormente evidente nelle piastrine, che, essendo anucleate, hanno una capacità di sintesi proteica marcatamente limitata.  Quindi, la conseguenza dell’inibizione della COX-1 piastrinica (la COX-2 è espressa soltanto nei megacariociti) dura per tutta la vita della piastrina.  L’inibizione della formazione del TXA₂ dipendente dalla COX-1 è quindi cumulativa con dosi ripetute di aspirina (con un minimo di 30 mg/giorno) e ci vogliono circa da 8 a 12 giorni – il tempo di ricambio delle piastrine – per recuperare una volta che la terapia è stata interrotta.

                Le COX sono configurate in modo che il sito attivo è accessibile dal substrato AA attraverso un canale idrofobico.  L’aspirina acetila la serina 530 della COX-1, situata nella parte superiore del canale idrofobico.  L’interposizione del grosso residuo acetilico previene il legame dell’AA al sito attivo dell’enzima e ciò impedisce la capacità dell’enzima di fare prostaglandine.  L’aspirina acetila una serina omologa in posizione 516 della COX-2.  Nonostante la modificazione covalente della COX-2 da parte dell’aspirina, questa blocca anche l’attività ciclossigenasica di questa isoforma, una proprietà interessante non condivisa con la COX-1 è che la COX-2 acetilata sintetizza acido 15(R)-idrossieicosatetranoico [15(R)-HETE].  Questo può essere metabolizzato, almeno in vitro, dalla 5-lipossigenasi per dare 15-epilipoxina A4, che ha una potente attività antiinfiammatoria.  A causa di questa caratteristica, dosi ripetute di aspirina che acutamente non inibiscono completamente il TXA₂ derivato dalla COX-1 piastrinica può esercitare un effetto cumulativo con blocco completo.  Ciò è stato dimostrato in studi randomizzati con dosi basse fino a 30 mg al giorno.  Comunque, la maggior parte dei trial clinici che hanno dimostrato cardioprotezione da basse dosi di aspirina hanno usato dosi comprese tra 75 e 81 mg/giorno.

                La sensibilità unica delle piastrine all’inibizione con queste basse dosi di aspirina è correlata alla loro inibizione presistemica nella circolazione portale prima che l’aspirina venga deacetilata a salicilato al primo passaggio nel fegato.  Al contrario dell’aspirina, l’acido salicilico non ha capacità di acetilare.  E’ un inibitore competitivo debole, reversibile della ciclossigenasi.  Dosi elevate di salicilato inibiscono l’attivazione di NF-kB in vitro, ma la rilevanza di questa proprietà con le concentrazioni usate in vivo non è chiara.

                La grande maggioranza di FANS presenti nella tabella 26-1 sono acidi organici, ed al contrario dell’aspirina, agiscono come inibitori reversibili, competitivi dell’attività ciclossigenasica.  Perfino il farmaco non acidico correlato Nabumetone viene convertito al derivato attivo acido acetico in vivo.  Come acidi organici, i composti sono generalmente ben assorbiti oralmente, si legano altamente alle proteine plasmatiche, e escreti o per filtrazione glomerulare o per secrezione tubulare.  Si accumulano anche in siti di infiammazione, confondendo potenzialmente la relazione tra concentrazioni plasmatiche e durata dell’effetto farmacologico.  I FANS includono quelli con emivita più breve (meno di 6 ore) o più lunga (più di 10 ore).

                Molti FANS inibiscono sia COX-1 che COX-2 con scarsa selettività, anche se alcuni, convenzionalmente denominati tFANS – diclofenac, meloxicam, e nimesulide – mostrano una selettività per la COX-2 vicina a quella del celecoxib in vitro.  Infatti meloxicam ha ottenuto l’approvazione in alcuni paesi come inibitore selettivo della COX-2.  L’ipotesi che gli effetti antiinfiammatori dei FANS possano essere accompagnati da un potenziale ulcerogenico più basso ha spinto gli sforzi  per disegnare farmaci con una maggiore selettività per COX-2 rispetto a COX-1.  Questi sforzi hanno portato all’approvazione ed alla commercializzazione di rofecoxib, celecoxib, e valdecoxib come inibitori selettivi della COX-2, conosciuti come coxib, e lo sviluppo di altri (per es., etoricoxib e lumiracoxib).  In base ad esami sul sangue intero, anche molti tFANS precedentemente commercializzati hanno dimostrato profili di selettività paragonabili a quello meno selettivo tra i nuovi inibitori della COX-2, celecoxib.  Questi includono meloxicam, nimesulide e diclofenac.

                Studi osservazionali suggeriscono che paracetamolo, che è un agente antiinfiammatorio molto debole alla dose giornaliera tipica di 1000 mg, è associato con una ridotta incidenza di effetti avversi gastrointestinali in paragone ai tFANS.  A questa dose, il paracetamolo inibisce entrambe le ciclossigenasi per circa il 50%.  La capacità del paracetamolo di inibire l’enzima è condizionato dal tono di perossido dell’ambiente circostante.  Questo può spiegare in parte la scarsa attività antiinfiammatoria del paracetamolo, dal momento che i siti infiammati di solito contengono concentrazioni aumentate di perossidi generati dai leucociti.

Tabella 1: Classificazione e paragone degli analgesici non steroidei

*Tempo per la concentrazione plasmatica di picco (Cp) dopo una dose singola.  In generale, il cibo ritarda l’assorbimento ma non diminuisce la concentrazione di picco.

Dolore.  I FANS sono di solito classificati come analgesici deboli.  In ogni caso, considerazioni sul tipo di dolore, così come sulla sua intensità, sono importanti nella valutazione dell’efficacia analgesica.  I FANS sono particolarmente efficaci quando l’infiammazione ha causato la sensibilizzazione dei recettori del dolore a stimoli meccanici o chimici normalmente non dolorosi.  Il dolore che accompagna l’infiammazione ed il danno tissutale risulta probabilmente dalla stimolazione locale di fibre del dolore e da aumentata sensibilità al dolore (iperalgesia), in parte come conseguenza di una aumentata eccitabilità dei neuroni centrali nel midollo spinale.

                Sembra che la bradichinina, liberata dal chininogeno plasmatico, e le citochine, come TNF-α, IL-1 e IL-8, siano particolarmente importanti nel provocare il dolore nell’infiammazione.  Questi agenti liberano prostaglandine e probabilmente altri mediatori che promuovono iperalgesia.  Anche neuropeptidi, come sostanza P e peptide correlato geneticamente alla calcitonina (CGRP), possono essere coinvolti nel provocare dolore.

                Grandi dosi di PGE₂ e PGF_2α, somministrate precedentemente a donne tramite iniezione intramuscolare o sottocutanea per indurre aborto, causano dolore locale intenso.  Le prostaglandine possono anche provocare mal di testa e dolore vascolare quando vengono infuse per via endovenosa.  La capacità delle prostaglandine di sensibilizzare i recettori del dolore a stimolazioni meccaniche e chimiche risulta apparentemente dall’abbassamento della soglia dei nocicettori polimodali delle fibre C.  In generale, i FANS non influenzano né l’iperalgesia né il dolore causati da una azione diretta delle prostaglandine, in accordo alla nozione che gli effetti analgesici di questi agenti sono dovuti all’inibizione della sintesi di prostaglandine.  Comunque, alcuni dati hanno suggerito che il sollievo dal dolore da parte di questi composti possa avvenire attraverso meccanismi diversi rispetto all’inibizione della sintesi di prostaglandine, inclusi gli effetti antinocicettivi sui neuroni periferici e centrali.  Infatti, per tutti gli usi dei FANS nel sollievo dal dolore, abbiamo una scarsa comprensione di come i due enzimi COX interagiscano nella mediazione della percezione del dolore, indipendentemente da qualsiasi azione indipendente dalla COX di FANS individuali.   

Febbre.  La regolazione della temperatura corporea richiede un delicato equilibrio tra produzione e perdita di calore; l’ipotalamo regola il livello in cui la temperatura corporea deve essere mantenuta.  Questo livello viene elevato nella febbre, ed i FANS promuovono il ritorno alla normalità.  Questi farmaci non influenzano la temperatura corporea quando è innalzata da fattori come l’esercizio fisico o in risposta alla temperatura ambiente.

La febbre può riflettere un’infezione o derivare da danno tissutale, infiammazione, rigetto di trapianto, o tumori maligni.  Tutte queste condizioni aumentano la formazione di citochine come IL-1β, IL-6, interferoni, e TNF-α.  Le citochine aumentano la sintesi di PGE₂ negli organi circumventricolari all’interno e vicino all’area ipotalamica preottica; PGE₂, a sua volta, aumenta l’AMP ciclico e stimola l’ipotalamo ad innalzare la temperatura corporea promuovendo un aumento nella generazione di calore ed una diminuzione della perdita di calore.  L’aspirina e i FANS sopprimono questa risposta inibendo la sintesi di PGE₂.  Le prostaglandine, soprattutto PGE₂, agendo attraverso il proprio recettore EP3, possono produrre febbre quando vengono infuse nei ventricoli cerebrali o quando vengono iniettati nell’ipotalamo.  Come per il dolore, i FANS non inibiscono la febbre causata dalla iniezione diretta di prostaglandine; piuttosto inibiscono la febbre causata da agenti che aumentano la sintesi di IL-1 e altre citochine, che presumibilmente causano la febbre, almeno in parte, inducendo la sintesi endogena di prostaglandine.

Effetti terapeutici.  Tutti i FANS, inclusi gli inibitori selettivi di COX-2, sono antipiretici, analgesici, ed antiinfiammatori, con l’eccezione del paracetamolo, che è analgesico ed antipiretico ma è largamente mancante di attività antiinfiammatoria.

                Quando sono impiegati come analgesici, questi farmaci di solito sono efficaci solo contro il dolore di intensità da bassa a moderata, come il dolore dentale.  Nonostante che l’efficacia massima sia in generale molto minore rispetto agli oppioidi, i FANS non hanno gli effetti avversi non voluti degli oppioidi nel SNC, inclusi la depressione respiratoria e lo sviluppo di dipendenza fisica.  I FANS non modificano la percezione di altre modalità sensoriali oltre al dolore.  Il dolore cronico postoperatorio o il dolore originato dall’infiammazione è particolarmente ben controllato dai FANS, mentre il dolore originato nei visceri cavi di solito non è diminuito.  Una eccezione a ciò è il dolore mestruale.  Il rilascio di prostaglandine dall’endometrio durante le mestruazioni può causare severi crampi ed altri sintomi di dismenorrea primaria; il trattamento di questa condizione con FANS ha incontrato un considerevole successo.  In maniera non sorprendente, anche gli inibitori selettivi di COX-2 come il rofecoxib ed etoricoxib sono efficaci in questa condizione.

                I FANS riducono la febbre in molte situazioni, ma non la variazione circadiana della temperatura o l’innalzamento in risposta all’esercizio fisico o all’aumento della temperatura ambientale.  L’analisi comparativa dell’impatto dei FANS e degli inibitori selettivi di COX-2 suggerisce che COX-2 è la sorgente dominante di prostaglandine che mediano l’aumento della temperatura evocata dalla somministrazione dell’LPS batterico.  Ciò è consistente con l’efficacia clinica antipiretica di entrambe le sottoclassi di FANS.

                Sembra logico selezionare un FANS a rapido inizio per la gestione della febbre dovuta a malattie minori nell’adulto.  A causa della sua associazione con la sindrome di Rye, l’aspirina e gli altri salicilati sono controindicati nei bambini e nei giovani adulti sotto i 20 anni con febbre associata a malattia virale.  La sindrome di Rye è caratterizzata dall’inizio acuto con encefalopatia, disfunzione epatica, ed infiltrazione grassa del fegato e di altri visceri.  L’eziologia e la patofisiologia non sono molto chiare.  Comunque, l’evidenza epidemiologica per una associazione tra l’aspirina usata nei bambini e la sindrome di Rye era così forte che etichettare l’aspirina ed i medicamenti contenenti aspirina per indicare il rischio di sindrome di Rye nei bambini è risultato obbligatorio dal 1986.  Da quel momento, l’uso dell’aspirina nei bambini è calato drammaticamente, e la sindrome di Rye è quasi scomparsa.  Il paracetamolo non è implicato nella sindrome di Rye ed è il farmaco di scelta per l’antipiresi nei bambini e negli adolescenti.

I FANS trovano la loro principale applicazione clinica come agenti antiinfiammatori nel trattamento dei disordini muscoloscheletrici, come l’artrite reumatoide e l’osteoartrite.  In generale, i FANS forniscono solo un sollievo sintomatico dal dolore e dall’infiammazione associati con la malattia, non arrestano la progressione del danno patologico al tessuto, e non vengono considerati dei farmaci anti-reumatici “modificatori della malattia”.  Un certo numero di FANS sono stati approvati dall’FDA per il trattamento della spondilite anchilosante e della gotta.  L’uso dei FANS per artropatie lievi, insieme con il riposo e la terapia fisica, è di solito efficace.  Quando i sintomi sono limitati o a problemi durante il sonno a causa del dolore o ad una significativa rigidità mattutina, può essere sufficiente una singola dose di FANS alla sera.  Pazienti con malattia più debilitante possono non rispondere adeguatamente a dosi terapeutiche piene di FANS e possono richiedere una terapia aggressiva con agenti di seconda linea.  La scelta dei farmaci per i bambini con artrite reumatoide giovanile è comunemente ristretta ai farmaci che sono stati specificamente provati sui bambini, come aspirina, naproxene, o tolmetin.  Si è visto che anche etoricoxib – non ancora approvato negli Stati Uniti – è efficace nel trattamento della spondilite anchilosante e della gotta.

Le prostaglandine sono state implicate anche nel mantenimento della pervietà del dotto arterioso, e l’indometacina ed altri FANS sono stati usati nei neonati per chiudere il dotto inappropriatamente pervio.  Sembra che entrambe COX-1 e COX-2 partecipino al mantenimento della pervietà del dotto arterioso nei feti di agnello, mentre nei topi sembra avere un ruolo dominante la COX-2.  Non si sa quale isoforma(e) è coinvolta nel mantenimento della pervietà del dotto fetale in utero nell’uomo.

Altri usi clinici.  Mastocitosi sistemica.  La mastocitosi sistemica è una condizione in cui c’è un eccesso di mastcellule nel midollo osseo, nel sistema reticoloendoteliale, sistema gastrointestinale, ossa, e pelle.  Nei pazienti con mastocitosi sistemica, si è visto che la prostaglandina D₂, rilasciata in grande quantità dalle mastcellule, è il principale mediatore dei severi episodi di vasodilatazione ed ipotensione; questo effetto della PGD₂ è resistente agli antistaminici.  L’aggiunta di aspirina o ketoprofene determina sollievo.  Comunque, aspirina e FANS possono causare degranulazione delle mastcellule, quindi il blocco dei recettori H₁ e H₂ per l’istamina dovrebbe essere garantito prima della somministrazione dei FANS.

                Sindrome di Bartter.  La sindrome di Bartter comprende una serie di disordini rari (1-0,1/100.000) caratterizzate da alcalosi metabolica ipokaliemica, ipocloremica con pressione sanguigna normale ed iperplasia dell’apparato juxtaglomerulare.  I sintomi principali sono affaticamento, debolezza muscolare, diarrea, e disidratazione.  Varianti distinte sono causate da mutazioni del cotrasportatore Na⁺:K⁺:2Cl^-, un canale K⁺ apicale regolato dall’ATP, un canale Cl^- basolaterale, una proteina (Barttina) coinvolta nel traffico dei cotrasportatori, e del recettore extracellulare sensibile al calcio.  La COX-2 renale è indotta e la biosintesi di PGE₂ è aumentata.  Il trattamento con indometacina, combinato con somministrazione di potassio e spironolattone, si associa a miglioramento del disordine biochimico e dei sintomi.  Sono stati usati anche gli inibitori selettivi della COX-2.

                Chemioprevenzione del cancro.  La chemioprevenzione del cancro è un’area in cui il potenziale uso di aspirina e/o FANS è in attiva investigazione.  Studi epidemiologici suggeriscono che l’uso frequente di aspirina è associato con una diminuzione del 50% nel rischio di cancro al colon ed osservazioni simili sono state fatte per altri cancri.  I FANS sono stati usati in pazienti con poliposi familiare adenomatosa (FAP), un disordine ereditario caratterizzato da polipi multipli adenomatosi del colon che si sviluppano durante l’adolescenza e dall’inevitabile insorgenza di cancro del colon intorno alla sesta decade di vita.

                Studi su un piccolo numero di pazienti con un breve periodo di follow-up hanno dimostrato una diminuzione del numero dei polipi con l’uso di sulindac, celecoxib, o rofecoxib.  Il celecoxib è stato approvato come aggiunta alla sorveglianza endoscopica e chirurgia nella FAP in base alla superiorità in uno studio a breve termine controllato con placebo per la prevenzione/regressione dei polipi.  Comunque, studi più recenti o a più lungo termine sono stati in qualche modo deludenti per quanto riguarda la prevenzione primaria dei polipi, e lo studio con celecoxib sulla prevenzione dell’Adenoma (APC) terminato prematuramente ha mostrato un aumento di 2.5 volte del rischio cardiovascolare per pazienti che prendevano 400 mg due  volte al giorno.  Evidenze controllate per determinare se gli inibitori selettivi di COX-2 differiscono dai tFANS non COX-2 selettivi e dall’aspirina nella quantità di riduzione dei polipi adenomatosi colorettali in pazienti con FAP non sono disponibili.  Allo stesso modo, non si sa perfino se c’è un beneficio clinico dalla riduzione.  Un aumento dell’espressione di COX-2 è stato riportato in molteplici tumori epiteliali, ed in alcuni casi il grado dell’espressione è stato correlato con la prognosi.  La delezione o l’inibizione di COX-2 inibisce drammaticamente la formazione di polipi in modelli genetici murini di poliposi coli.  Nonostante il fenotipo in questi modelli non riassuma completamente la malattia umana, la delezione di COX-1 ha avuto un effetto simile.  La speculazione sul come le due COX possano interagire con la tumorigenesi includono la possibilità che i prodotti di COX-1 possano indurre l’espressione di COX-2.  Comunque, la natura di questa interazione è scarsamente compresa, così come le sue conseguenze terapeutiche.  Nel frattempo, sono in corso studi di chemioprevenzione in larga scala focalizzati su aspirina, tFANS, o inibitori specifici della COX-2.

                Tolleranza alla niacina.  Grandi dosi di niacina (acido nicotinico) abbassano efficacemente i livelli serici di colesterolo, riducono le LDL, ed aumentano le HDL.  Comunque, la niacina è scarsamente tollerata perché induce una intensa eruzione.  Questa eruzione è mediata dal rilascio di prostaglandina D₂ nella pelle, che può essere inibito dal trattamento con aspirina e dovrebbe essere suscettibile all’inibizione della sintesi di PGD o dall’antagonismo per i recettori DP.   

Effetti avversi della terapia con FANS.  Eventi avversi frequenti che complicano la terapia con aspirina e FANS sono elencati in tabella 26-2.  L’età è in genere correlata con una probabilità aumentata di sviluppare serie reazioni avverse ai FANS, e bisogna garantire una certa cautela grazie alla scelta di una bassa dose di partenza per i pazienti anziani.

                Gastrintestinali.  I sintomi più frequenti associati con questi farmaci sono gastrointestinali, compresi anoressia, nausea, dispepsia, dolore addominale, e diarrea.  Questi sintomi possono essere correlati all’induzione di ulcere gastriche o intestinali, che si stima avvengano nel 15-30% di consumatori regolari.  L’ulcerazione può andare da piccole erosioni superficiali a spesse ulcerazioni complete della muscularis mucosa.  Ci possono essere ulcere singole o multiple, e le ulcerazioni possono essere accompagnate da graduale perdita di sangue che porta ad anemia o da emorragia che minaccia la vita del paziente.  Il rischio è ulteriormente aumentato nei soggetti con infezione da Helicobacter pylori, forte consumo di alcool, o altri fattori di rischio per danni alla mucosa, tra cui il concomitante uso di corticosteroidi.  Nonostante vi sia la percezione che i FANS varino considerevolmente nella loro tendenza a causare queste erosioni ed ulcere, ciò si basa solo sulla analisi della rassegna di studi piccoli ed eterogenei, spesso effettuati con una singola dose di un solo FANS.  Non sono stati invece effettuati studi comparativi di larga scala, e non ci sono informazioni affidabili su come valutare la probabilità comparativa di ulcerazione del GI di dosi antiinfiammatorie di aspirina contro i tFANS.  Quindi, la maggior parte delle informazioni deriva dall’uso di bersagli surrogati o da set di dati epidemiologici e suggeriscono che il rischio relativo per seri eventi avversi gastrointestinali è più alta di circa 3 volte nei consumatori di tFANS in paragone ai non consumatori.  Studi epidemiologici suggeriscono che se si associano aspirina a basse dosi (per la cardioprotezione) con altri FANS la probabilità di eventi avversi gastrointestinali aumenta sinergicamente.

                Si è visto che tutti gli inibitori selettivi della COX-2 sono meno proni rispetto a dosi egualmente efficaci di tFANS nell’indurre ulcere gastriche visualizzate endoscopicamente, e ciò ha fornito le basi per l’approvazione da parte dell’FDA di valdecoxib e celecoxib.  Al momento, sono stati pubblicati tre studi comparativi sui risultati clinici, due dei quali hanno riportato una differenza significativa per seri eventi gastrointestinali.  Lo studio VIGOR ha dimostrato che importanti eventi gastrointestinali – soprattutto sanguinamento – erano ridotti dal 4% al 2% in soggetti trattati con rofecoxib (adesso ritirato dal commercio in tutto il mondo), e lo studio TARGET (che in verità consta di due studi comparativi distinti con naproxene ed ibuprofene, rispettivamente) che ha mostrato una riduzione nelle complicazioni ulcerative in pazienti che assumevano il lumiracoxib.  Al contrario, gli eventi avversi non erano significativamente diminuiti con celecoxib nello studio CLASS.  Mentre il risultato dello studio VIGOR era consistente con l’ipotesi che gli inibitori selettivi di COX-2 sono associati con una diminuzione di incidenza di eventi avversi gastrointestinali, i risultati erano temperati da un aumento di cinque volte nell’incidenza di infarto miocardico, e ciò probabilmente rifletteva un rischio cardiovascolare in individui predisposti trattati con inibitori selettivi di COX-2 insieme ad un modesto effetto cardioprotettivo del naproxene.

                Il danno gastrico da FANS può essere dovuto ad almeno due meccanismi distinti.  L’inibizione di COX-1 nelle cellule epiteliali gastriche deprime le prostaglandine protettive della mucosa, specialmente PGI₂ e PGE₂.  Questi eicosanoidi inibiscono la secrezione acida nello stomaco, aumentano il flusso sanguigno della mucosa, e promuovono la secrezione di muco citoprotettivo nell’intestino.  L’inibizione della sintesi di PGI₂ e PGE₂ può rendere lo stomaco più suscettibile al danno e può avvenire con la somministrazione orale, parenterale, o transdermica di aspirina o di FANS.  C’è qualche evidenza che anche la COX-2 contribuisca alla formazione costitutiva di queste prostaglandine da parte dell’epitelio gastrico nell’uomo; i prodotti della COX-2 certamente contribuiscono alla riparazione delle ulcere nei roditori.  Ciò può parzialmente riflettere un’alterazione dell’angiogenesi da parte degli inibitori.  Infatti, una concomitante delezione o inibizione di entrambe COX-1 e COX-2 sembra necessaria per replicare la gastropatia indotta da FANS nei topi, e c’è qualche evidenza per una patologia gastrica quando c’è una inibizione prolungata o una delezione della sola COX-2.  Un altro meccanismo attraverso cui i FANS o l’aspirina possono causare ulcera è l’irritazione locale da contatto con la mucosa gastrica del farmaco somministrato oralmente.  L’irritazione locale consente la retrodiffusione dell’acido nella mucosa gastrica ed induce il danno del tessuto.  E’ anche possibile che una aumentata generazione di prodotti della lipossigenasi (per es., LT) contribuiscano all’ulcerogenesi in pazienti trattati con FANS.

                La cosomministrazione dell’analogo PGE₁ misoprostolo o degli inibitori di pompa protonica (PPI), che adesso sono disponibili come farmaci da banco negli Stati Uniti, con FANS può essere di beneficio nella prevenzione delle ulcere gastrica o duodenale.  Mentre una associazione di aspirina con un inibitore selettivo di COX-2 indebolirà la propria distinzione da un tFANS a riguardo di complicazioni serie del tratto GI, non sappiamo se la combinazione mantiene un vantaggio rispetto ad aspirina più un tFANS.

Cardiovascolare.  A causa della loro relativa breve emivita, si pensa che i tFANS differentemente dall’aspirina, non conferiscano cardioprotezione, e molte rassegne concordano con questa visione.  Un’eccezione in alcuni individui può essere rappresentata dal naproxene.  Nonostante vi sia una notevole variabilità, un piccolo studio suggerisce che l’inibizione delle piastrine può essere anticipata per tutto l’intervallo delle dosi in alcuni ma non tutti i pazienti trattati con naproxene.  Le evidenze epidemiologiche di cardioprotezione sono meno impressionanti; suggeriscono un 10% circa di riduzione di infarto miocardico, in paragone al 20-25% con basse dosi di aspirina.  Ciò sarebbe in accordo con l’eterogeneità di risposta al naproxene.  L’affidamento a banche dati sulle prescrizioni può aver forzato la capacità di questo approccio di rispondere con precisione a questo interrogativo.  Non è stata fatta una valutazione controllata del naproxene nella cardioprotezione, ed il naproxene non dovrebbe sostituire l’aspirina a questo riguardo.  Molti gruppi hanno legato ai FANS e all’aspirina delle catene laterali di donatori di ossido nitrico nella speranza di ridurre l’incidenza di eventi avversi.  Sembra probabile che un beneficio può essere ottenuto con l’abrogazione dell’inibizione dell’angiogenesi da parte dei FANS durante la riparazione dell’ulcera nei roditori.  Comunque, il beneficio clinico di questa strategia deve ancora essere stabilito.  Allo stesso modo, i LT si possono accumulare in presenza di inibizione della COX, e ci sono delle evidenze nei roditori che associare l’inibizione della lipossigenasi (LO) con quella della COX può essere una strategia utile.  Si sta valutando clinicamente l’associazione di questi inibitori.  

                Gli inibitori selettivi della COX-2 deprimono la formazione di PGI₂ nelle cellule endoteliali senza la concomitante inibizione del tromboxano piastrinico.  Esperimenti nei topi suggeriscono che la PGI₂ frena gli effetti cardiovascolari di TXA₂, producendo un meccanismo attraverso cui gli inibitori selettivi possono aumentare il rischio di trombosi.  Questo meccanismo dovrebbe riguardare individui altrimenti a rischio di trombosi, come quelli con artrite reumatoide, dal momento che il rischio relativo di infarto miocardico è aumentato in questi pazienti rispetto a pazienti con osteoartrite o senza artrite.  L’incidenza di infarto miocardico ed ictus è diverso in questi pazienti a rischio quando gli inibitori di COX-2 vengono paragonati ai tFANS.  Adesso studi controllati con placebo hanno rivelato un’aumentata incidenza di infarto miocardico ed ictus in pazienti trattati con rofecoxib, valdecoxib, e celecoxib in accordo con il rischio cardiovascolare basato sul meccanismo di questa classe.  Le agenzie regolatorie negli Stati Uniti, Europa, ed Australia hanno passato in rassegna questi studi ed altre evidenze disponibili ed hanno concluso che tutti e tre questi farmaci aumentano il rischio di attacco cardiaco ed ictus e ciò deve essere chiaramente evidenziato con le dovute controindicazioni e restrizioni nella loro commercializzazione diretta ai consumatori.  Pazienti ad elevato rischio di malattie cardiovascolari o trombosi sono particolarmente esposti agli eventi avversi cardiovascolari di questi agenti.

                Pressione sanguigna, Eventi avversi renali e renovascolari.  I tFANS e gli inibitori della COX-2 sono stati associati con eventi avversi renali e renovascolari.  I FANS hanno scarsi effetti sulla funzione renale o sulla pressione sanguigna in soggetti normali umani.  Ma, in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, cirrosi epatica, malattia renale cronica, ipovolemia, ed altri stati di attivazione dei sistemi adrenosimpatico o renina-angiotensina, la formazione di prostaglandine diventa cruciale in sistemi sperimentali e nell’uomo.  I FANS sono associati a perdita di inibizione indotta da prostaglandine sia del riassorbimento di Cl^- che dell’azione dell’ormone antidiuretico, e ciò porta ritenzione di sali e acqua.  Nel topo esperimenti che attribuiscono la generazione di prostaglandine vasodilatatorie (PGE₂ e PGI₂) alla COX-2 aumentano la probabilità che l’incidenza di complicanze ipertensive (sia una nuova insorgenza o un controllo peggiorato) indotte da FANS nei pazienti si possono correlare con il grado di inibizione di COX-2 nel rene e la selettività con cui è raggiunto.  La delezione dei recettori sia per PGE₂ che PGI₂ eleva la pressione sanguigna nei topi, meccanicisticamente integrando l’ipertensione con la predisposizione alla trombosi.  Nonostante questa ipotesi non sia mai stata indagata direttamente, studi epidemiologici suggeriscono che le complicanze ipertensive avvengono più frequentemente in pazienti trattati con Coxib che con tFANS.

                I FANS promuovono il riassorbimento di K⁺ come risultato della diminuita disponibilità di Na⁺ nei siti del tubulo distale e della soppressione della secrezione di renina indotta dalle prostaglandine.  Quest’ultimo effetto può essere in parte responsabile della mancata utilità dei FANS nel trattamento della sindrome di Bartter.

                Nefropatia analgesica.  La nefropatia analgesica è una condizione di insufficienza renale lentamente progressiva, diminuita capacità del tubulo renale di concentrare l’urina, e piuria sterile.  Fattori di rischio sono l’uso cronico do dosi elevate di associazioni di FANS e frequenti infezioni del tratto urinario.  Se viene riconosciuta precocemente, l’interruzione dei FANS consente il recupero della funzione renale.

                Gravidanza ed allattamento.  Nelle ore che precedono il parto, c’è induzione dell’espressione della COX-2 del miometrio, ed i livelli di prostaglandine E₂ ed F_2α aumentano marcatamente nel miometrio durante il travaglio.  E’ stato dimostrato che i FANS prolungano la gestazione in modelli sperimentali e nell’uomo.  Alcuni FANS, in particolare l’indometacina, sono state usate fuori indicazione per terminare il travaglio prematuro.  Ma, quest’uso è associato con chiusura del dotto arterioso ed alterata circolazione fetale in utero, soprattutto in feti con più di 32 settimane di gestazione.  Gli inibitori selettivi della COX-2 sono stati usati come agenti tocolitici; questa utilizzazione è stata associata a stenosi del dotto arterioso ed oligodramnio.  Inoltre, l’uso di FANS ed aspirina tardi in gravidanza può innalzare il rischio di emorragia post-partum.  Quindi la gravidanza, soprattutto in vicinanza del parto, rappresenta una controindicazione relativa all’uso di tutti i FANS, ed il loro uso deve essere soppesato contro potenziali rischi per il feto, anche nel caso di travaglio prematuro, e soprattutto nel caso di ipertensione indotta dalla gravidanza, dove sono stati usati con dubbia efficacia.

                Ipersensibilità.  Alcuni individui mostrano ipersensibilità all’aspirina ed ai FANS, manifestata con sintomi che vanno dalla rinite vasomotoria con secrezione acquosa profusa, angioedema, orticaria generalizzata, ed asma bronchiale fino ad edema della glottide, broncocostrizione, eruzione, ipotensione, e shock.  L’intolleranza all’aspirina è una controindicazione alla terapia con qualsiasi altro FANS in quanto la sensibilità crociata può provocare una reazione che minaccia la vita e che ricorda lo shock anafilattico.  Nonostante la somiglianza con l’anafilassi, non sembra che questa reazione sia di tipo immunologico.

                Anche se meno frequente nei bambini, questa sindrome può avvenire nel 10-25% dei pazienti con asma, polipi nasali, od orticaria cronica, e nell’1% di individui apparentemente sani.  E’ provocata perfino da basse dosi (<80 mg) di aspirina ed apparentemente coinvolge l’inibizione della COX.  La sensibilità crociata si estende ad altri salicilati, strutturalmente dissimili dai FANS, e raramente al paracetamolo.  Il trattamento dell’ipersensibilità all’aspirina è simile a quello di altre severe reazioni di ipersensibilità, con supporto alla funzione di organi vitali e somministrazione di adrenalina.  L’ipersensibilità all’aspirina è associata ad un aumento della biosintesi di LT, e ciò riflette forse una diversione dell’AA verso il metabolismo lipossigenasico.  Infatti, i risultati in un piccolo numero di pazienti suggerisce che il blocco della 5-lipossigenasi con il farmaco zileuton (non più venduto negli Stati Uniti) o l’uso di antagonisti del recettore dei leucotrieni può migliorare i sintomi e i segni dell’intolleranza all’aspirina, anche se incompletamente.

                Resistenza all’aspirina.  Tutte le forme di fallimento terapeutico con aspirina sono state collettivamente denominate “resistenza all’aspirina”.  Nonostante ciò abbia attratto molta attenzione, ci sono poche informazioni, riguardanti la prevalenza di una resistenza stabile specifica per l’aspirina o sui meccanismi precisi che possono portare a questa “resistenza”.  Sono state descritte delle varianti geniche della COX-1 che co-segregano con la resistenza, ma la loro relazione con il risultato clinico non è chiaro.

Interazioni Farmacologiche

Concomitanza di FANS e basse dosi di Aspirina.  Molti pazienti associano o FANS o inibitori della COX-2 con basse dosi “cardioprotettive” di aspirina.  Studi epidemiologici suggeriscono che questa terapia di combinazione aumenta significativamente la probabilità di eventi avversi gastrointestinali rispetto a ciascuna classe da sola. 

                Una precedente occupazione del sito attivo della COX-1 piastrinica dal tFANS ibuprofen frequentemente consumato impedisce l’accesso dell’aspirina al proprio bersaglio Ser 529 e previene l’inibizione irreversibile dell’inibizione piastrinica.  Studi epidemiologici hanno fornito dati contrastanti sul fatto se ciò impatta in modo negativo sul risultato clinico, ma sono generalmente costretti dall’uso di banche dati di prescrizione per esaminare un’interazione tra due gruppi comunemente ottenuti senza alcuna prescrizione.  Evidenze a supporto di questa interazione sono state osservate paragonando pazienti trattati con ibuprofene con e senza aspirina nei risultati di due studi sui coxib (CLASS e TARGET), ma gli studi non erano stati certamente disegnati per rispondere a questa domanda.  In teoria, questa interazione non dovrebbe avvenire con inibitori selettivi di COX-2, in quanto le piastrine umane mature non hanno COX-2.

Altre Interazioni Farmacologiche.    Gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) agisce, almeno in parte, prevenendo la rottura delle chinine che stimolano la produzione di prostaglandine.  Quindi, è logico che i FANS possano attenuare l’efficacia degli inibitori ACE bloccando la produzione di prostaglandine vasodilatatrici e natriuretiche.  A causa dell’iperkaliemia, l’associazione di FANS ed ACE inibitori possono anche produrre una marcata bradicardia con conseguente sincope, soprattutto in vecchiaia ed in pazienti con ipertensione, diabete mellito, o malattia cardiaca ischemica.  I FANS possono aumentare la frequenza o la gravità dell’ulcera gastrointestinale quando sono associati ai corticosteroidi ed aumentano il rischio di sanguinamento in pazienti che ricevono farfarin.  Molti FANS sono altamente legati alle proteine plasmatiche e quindi possono spiazzare altri farmaci dai loro siti di legame.  Queste interazioni possono avvenire in pazienti che prendono salicilati o altri FANS associati a farfari, agenti sulfonilurea ipoglicemizzanti, o metotrexato; il dosaggio di tali agenti può richiedere un aggiustamento per prevenire la tossicità.  Il problema con farfari è accentuato, sia perché quasi tutti i FANS sopprimono la funzione piastrinica normale e perché alcuni FANS aumentano anche i livelli di farfari interferendo con il suo metabolismo; quindi, la somministrazione concomitante dovrebbe essere evitata.

Farmacocinetica e Farmacodinamica.  La maggior parte dei FANS sono rapidamente e completamente assorbiti dal tratto gastrointestinale, con concentrazioni di picco entro 1-4 ore.  L’aspirina inizia ad acetilare le piastrine in pochi minuti dal raggiungimento nella circolazione presistemica.  La presenza di cibo tende a ritardare l’assorbimento senza influenzare la concentrazione di picco.  La maggior parte dei FANS sono estesamente legati alle proteine (da 95 a 99%) e vanno incontro a metabolismo epatico ed escrezione renale.  In generale, i FANS non sono raccomandati in caso di malattia renale o epatica avanzate a causa dei loro effetti avversi farmacodinamici.  Molti FANS metabolizzati dai CYP epatici sono soggetti a variazioni circadiane nella loro disponibilità metabolica; ma le implicazioni di questa osservazione non sono chiare.

Altre considerazioni Cliniche nella Selezione Razionale della Terapia.  La scelta di un agente nell’uso come antipiretico o analgesico è solo raramente un problema.  Farmaci con un inizio d’azione più rapido e durata d’azione più breve sono probabilmente preferibili per una semplice febbre associata a malattie virali minori o a dolore dopo danni muscolari minori, mentre una durata d’azione maggiore può essere preferibile per la gestione del dolore post-operatorio.  Talvolta può essere necessaria una dose d’attacco di tali FANS.

                La scelta tra i tFANS per il trattamento delle condizioni di artrite cronica come l’artrite reumatoide è largamente empirica.  Sono state notate delle differenze sostanziali di risposta tra pazienti trattati con gli stessi tFANS e in un unico paziente trattato con tFANS diversi, anche quando i farmaci sono strutturalmente correlati tra loro.  E’ ragionevole dare un farmaco per una o due settimane come prova terapeutica e continuare se la risposta è soddisfacente.  Inizialmente, a tutti i pazienti dovrebbe essere chiesto di una eventuale ipersensibilità precedente all’aspirina o a qualsiasi altro membro della classe dei FANS.  Dopo di che, dovrebbero essere prescritte basse dosi dell’agente scelto per determinare la tolleranza iniziale del paziente.  Le dosi quindi potranno essere modificate per massimizzare l’efficacia e minimizzare gli effetti avversi.

                Di solito gli effetti avversi divengono manifesti nella prima settimana di terapia, anche se l’ulcera gastrica ed il sanguinamento si possono presentare molto più tardi.  Se il paziente non ottiene un beneficio terapeutico da un FANS, ne dovrebbe provare un altro.  E’ meglio evitare terapie di combinazione  con più di un FANS.  Ci sono poche evidenze di ulteriori benefici per il paziente, ed il rischio di effetti collaterali è quanto meno additivo.

                Adesso è stato stabilito con studi controllati con placebo che almeno tre inibitori selettivi di COX-2 – rofecoxib, valdecoxib, e celecoxib – conferiscono un aumentato rischio di attacco cardiaco ed ictus.  Ci si aspetta che ciò possa complicare il trattamento con nuovi agenti, altamente selettivi, come lumiracoxib ed etoricoxib ancorchè informazioni definitive non sono ancora disponibili.  Comunque, alcuni tFANS, come meloxicam e diclofenac, danno una preoccupazione più immediata, in quanto assomigliano al celecoxib in termini di selettività.  Sono state suggerite evidenze di pericolosità di entrambi questi farmaci con studi osservazionali, ma non sono stati fatti studi controllati per valutare questa ipotesi.  Il pericolo cardiovascolare sia di celecoxib che di rofecoxib – i due inibitori per cui ci sono dati disponibili da studi clinici controllati con placebo e durati per più di 1 anno – aumentava con la cronicità della dose.  Ciò è consistente con una accelerazione basata sul meccanismo dell’aterogenesi direttamente attraverso inibizione di PGI₂ ed indirettamente a causa dell’innalzamento della pressione sanguigna conseguente all’inibizione di PGE₂ e PGI₂ derivata dalla COX-2.

Se selezionati, gli inibitori di COX-2 dovrebbero essere usati alla dose più bassa possibile per il periodo di tempo più breve, e pazienti a rischio di malattia cardiovascolare o tendenti alla trombosi non dovrebbero essere trattati con questi farmaci.  Rischi assoluti piccoli di trombosi attribuibili a questi farmaci possono interagire geometricamente con rischi assoluti piccoli di varianti genetiche come il fattore V di Leiden o terapie concomitanti, come pillole anovulatorie.

Una considerazione finale importante nella selezione di un FANS è il costo della terapia, particolarmente perché questi agenti spesso vengono usati cronicamente.

Dovrebbero essere considerate altre forme di terapia antiartritica per pazienti con artrite seriamente debilitante che non possono tollerare questi farmaci o in cui questi farmaci non sono adeguatamente efficaci.  Un esempio sono i sali d’oro.  Altri farmaci rilevanti includono agenti immunosoppressivi, glucocorticoidi, agenti biologici tra cui inibitori del recettore delle citochine, antimalarici, e penicillamina.

Per artropatie lievi, è probabilmente efficace lo schema messo prima in evidenza, insieme al riposo ed alla terapia fisica.  Quando il paziente ha problemi a dormire a causa del dolore o alla rigidità mattutina, può essere data una dose singola più grande per la notte.  Comunque, pazienti con malattia più debilitante possono non rispondere adeguatamente, portando all’inizio di una terapia più aggressiva.

La scelta dei farmaci nei bambini è considerevolmente ristretta, e dovrebbero essere usati solo farmaci estensivamente provati nei bambini.  Questo di solito porta al naproxene e all’ibuprofene.  L’inibitore selettivo della COX-2 rofecoxib era stato approvato dall’FDA per l’artrite reumatoide giovanile ma è stato ritirato dal commercio in tutto il mondo.

Prima del 1986, l’aspirina era estensivamente usata nei bambini ed era stato visto che era ben tollerata, ma preoccupazioni sono state sollevate sul suo ruolo nella sindrome di Reye.  L’aspirina può ancora essere usata nei bambini come analgesico o agente antireumatico in assenza di una sindrome virale; comunque, anche il suo uso per questi scopi si è marcatamente ridotto.

(Tratto da Anne Burke, Emer Smith, e Garret A. Fitzgerald “Analgesic-antipyretic agents; Pharmacotherapy of gout” in Goodman & Gilman’s The pharmacological basid of THERAPEUTICS,Larence Brunton, John Lazo, Keith Parker, Iain Buxton, Donald Blumenthal, MacGeawHill, eleventh edition)

The anti-drug medication Heantos

Vietnam Academy of Science and Technology

INSTITUTE OF CHEMISTRY

Introduzione alla farmacologia infermieristica

Laurea in infermieristica

Facoltà di medicina e chirurgia

Università degli studi Perugia/sede Foligno

 

 

 

 

 

Applicazione della farmacologia alla pratica infermieristica

 

 

 

 

 Studente:  Ghassemi Ali, matricola n°:219557 

Relatore: prof. Domenico Delfino         

Perugia li                  :02/04/2012                                 

                                                                                                                                               

 

 

 

 

 

Indice
I. ORIENTARSI ALLA FARMACOLOGIA	3
Quattro termini fondamentali	3
Proprietà di un farmaco ideale	4
L’obiettivo terapeutico	10
Fattori che determinano l’intensità di una risposta farmacologica	10
I. APPLICAZIONE DELLA FARMACOLOGIA ALLA PRATICA INFERMIERISTICA	15
Evoluzione delle responsabilità dell’infermiere a proposito dei farmaci	15
Applicazione della farmacologia alla cura del paziente	18
Applicazione della farmacologia all’educazione del paziente	27
Applicazione del processo infermieristico alla terapia farmacologica	33
II. SVILUPPO, NOMI ED AGGIORNAMENTO SUI FARMACI	55
Sviluppo di nuovi farmaci	56
Nomi dei farmaci	67
Farmaci da banco	80
Sorgenti per l’aggiornamento	82

 

I. ORIENTARSI ALLA FARMACOLOGIA

La farmacologia è una scienza che si disegna su informazioni di varie discipline, tra cui anatomia, fisiologia, psicologia, chimica e microbiologia.  Di conseguenza, prima che un infermiere possa iniziare lo studio della farmacologia, deve diventare familiare con queste altre scienze.

Quattro termini fondamentali

A questo punto è di aiuto conoscere quattro termini di base: farmaco, farmacologia, farmacologia clinica e terapia.

Farmaco:  Un farmaco viene definito come qualsiasi sostanza chimica che può influenzare i processi viventi.  Con questa definizione, virtualmente tutte le sostanze chimiche possono essere considerati farmaci, dal momento che, quando l’esposizione è sufficientemente elevata, tutte le sostanze chimiche hanno un certo effetto sulla vita.  Qui noi ci concentreremo soprattutto sui farmaci che hanno una applicazione clinica.

Farmacologia: La farmacologia può essere definita come lo studio dei farmaci e la loro interazione con sistemi viventi.  Sotto tale definizione, la farmacologia comprende lo studio delle proprietà fisiche e chimiche dei farmaci così come i loro effetti biochimici e fisiologici.  Inoltre, la farmacologia include notizie sulla storia, sull’origine e l’uso dei farmaci così come notizie sull’assorbimento, metabolismo, distribuzione ed escrezione dei farmaci.

Farmacologia clinica:  La farmacologia clinica è definita come lo studio dei farmaci nell’uomo.  Questa disciplina include lo studio dei farmaci nei pazienti così come nei volontari sani (durante lo sviluppo di nuovi farmaci).

Terapia: conosciuta anche come farmacoterapia è definita come l’uso dei farmaci per diagnosticare, prevenire o trattare malattie o per prevenire la gravidanza.   Alternativamente, terapia può essere definita semplicemente come l’uso medico dei farmaci.

La terapia serve a capire come i farmaci producono i loro effetti  sia terapeutici che avversi; le ragioni per dare un farmaco particolare ad un particolare paziente; ed il razionale per selezionare la dose, la via e i tempi di somministrazione. Queste informazioni servono anche per aiutarci a comprendere le strategie impiegate nel promuovere gli effetti farmacologici benefici e per minimizzare quelli avversi.  Armati di queste conoscenze, l’infermiere sarà pronto per dare la miglior cura e le migliori istruzioni possibili al paziente.  Inoltre, rendendo il farmaco qualcosa di meno misterioso, queste conoscenze dovrebbero consentire di lavorare in maniera più rilassata, e forse anche in maniera più soddisfacente.

PROPRIETA’ DI UN FARMACO IDEALE

Quando sviluppiamo un nuovo farmaco, vogliamo che sia il miglior farmaco possibile.  Per avvicinarci alla perfezione, i nostri farmaci devono avere certe proprietà, quali efficacia e sicurezza.  Noi considereremo adesso queste due caratteristiche più alcune altre che un farmaco ideale deve avere.  Tuttavia il farmaco ideale esiste solo in teoria; in realtà, il farmaco perfetto non esiste.  La correttezza di questa affermazione appare evidente se noi prendiamo in considerazione le proprietà che un farmaco ideale deve possedere.

Le tre caratteristiche più importanti e essenziali che un farmaco deve avere sono: efficacia, sicurezza e selettività.

Efficacia: Un farmaco efficace è quello che esplica le risposte per cui è stato somministrato.  L’efficacia è la qualità più importante che un farmaco deve avere.  Indipendentemente dalle altre sue virtù, se un farmaco non è efficace – cioè se non fa nulla di utile – non c’è nessuna giustificazione alla sua somministrazione.  Le leggi attuali dicono che prima che un farmaco venga immesso in commercio se ne deve provare la sua efficacia.

Sicurezza: Un farmaco sicuro è definito come un farmaco che non da effetti dannosi – anche se viene somministrato a dosi elevate e per lungo tempo.  Il farmaco sicuro non esiste.  Tutti i farmaci hanno la capacità di provocare danni, soprattutto quando vengono utilizzati a dosi elevate e per tempi prolungati.  La possibilità di ridurre gli effetti dannosi dipende dalla selezione del farmaco giusto e dalla dose appropriata.  In ogni caso, il rischio di effetti avversi non può mai essere eliminato.  Gli esempi seguenti illustrano questo punto:

• Ø Alcuni farmaci antitumorali (per es.ciclofosfamide, metotrexato), a dosi terapeutiche aumentano sempre il rischio di infezione.
• Ø Gli analgesici oppioidi (per es. morfina, meperidina) ad alte dosi, possono causare depressione respiratoria potenzialmente fatale.
• Ø Aspirina e farmaci correlati, quando presi cronicamente ad alte dosi, possono causare ulcera gastrica, perforazione ed emorragie che mettono in pericolo la vita del paziente.

Chiaramente quindi, i farmaci non sono sicuri.  Ciò ci fa capire perché i Greci hanno scelto la parola pharmakon, che si può tradurre come veleno, per indicare questi composti.

Selettività.: Un farmaco selettivo è quello che esplica solamente la risposta per cui è somministrato.  Un farmaco selettivo non dovrebbe dare effetti collaterali.  Il farmaco selettivo non esiste: tutti i farmaci danno effetti collaterali.  Esempi comuni sono la secchezza causata da molti antistaminici; il malore mattutino, i crampi e la depressione che può essere causata dai contraccettivi; le disfunzioni sessuali (per es. impotenza,  assenza di orgasmo) causata comunemente dalla fluoxetina e dagli antidepressivi correlati.

Proprietà aggiuntive di un farmaco ideale

Azione reversibile: Per molti farmaci è importante che l’effetto sia reversibile.  Ciò significa che in molti casi, vogliamo dei farmaci la cui azione finisca dopo un determinato tempo.  Per esempio, gli anestetici generali non sarebbero utili se il paziente non si svegliasse più.  Allo stesso modo, i contraccettivi orali non devono causare una sterilità permanente.  Tuttavia per alcuni farmaci non è desiderabile avere una reversibilità d’azione.  Per esempio, gli antibiotici devono causare una tossicità microbica duratura.

Predicibilità: Sarebbe molto utile sapere prima della somministrazione di un dato farmaco come risponderà il paziente.  Sfortunatamente.  non è possibile fare delle previsioni precise perché ogni paziente è unico  Quindi, per cercare di ottenere la miglior risposta terapeutica possibile, bisogna cercare di fare una terapia su misura per ciascun paziente.

Facilità di somministrazione: Un farmaco ideale si dovrebbe somministrare facilmente, la via di somministrazione dovrebbe essere conveniente ed il numero di dosi giornaliere dovrebbe essere basso.  I pazienti diabetici, che devono assumere insulina diverse volte al giorno per tutta la vita, probabilmente non giudicano l’insulina, un farmaco ideale.  Allo stesso modo, gli infermieri che devono preparare e monitorare un’infusione IV (E.V.), è difficile che considerino i farmaci da somministrare per via endovenosa dei farmaci ideali.

Oltre alla convenienza, la facilità di somministrazione ha altri due vantaggi:

1) può aumentare l’aderenza del paziente alla terapia

 2) può diminuire gli errori di somministrazione. 

E’ più probabile che i pazienti aderiscano ad un regime di somministrazione di una volta al giorno rispetto ad uno che preveda più somministrazioni giornaliere.  Allo stesso modo il personale ospedaliero commetterà meno errori di medicazione se la somministrazione è orale rispetto a preparazioni e somministrazioni endovenose.

Assenza d’interazioni farmacologiche: Quando un paziente prende due o più farmaci, questi possono interagire fra loro.  Tali interazioni potrebbero sia aumentare sia diminuire l’effetto farmacologico.  Per esempio, la depressione respiratoria causata dal diazepam, che di solito è minimo, può essere fortemente aumentata dall’alcool.  Al contrario, l’effetto antibatterico delle tetracicline può essere fortemente diminuito quando si assumono contemporaneamente farmaci con ferro o calcio.  A causa delle potenziali interazioni tra farmaci, quando un paziente assume più di un farmaco, deve essere presa in considerazione la possibilità d’interazioni farmacologiche.  Un farmaco ideale non dovrebbe interagire con altri farmaci.  Sfortunatamente, sono pochi i farmaci che non vanno incontro ad interazioni.

Basso costo: Un farmaco ideale non dovrebbe costare molto.  Il costo dei farmaci può rappresentare un notevole peso finanziario.  Ad esempio, un anno di terapia con Natalizumab, (ritirato dal commercio-vedi tabella pag.65-) un nuovo farmaco per la sclerosi multipla, può costare 25000 $ o più.  Più comunemente, la spesa può diventare un fattore significativo quando una terapia deve essere assunta cronicamente.  Per esempio, persone con ipertensione, artrite o diabete che devono assumere farmaci per tutta la vita.  La spesa cumulativa per questi farmaci può essere elevata, anche se singolarmente non costano molto.

Stabilità chimica: Alcuni farmaci perdono di efficacia durante la loro conservazione.  Altri farmaci, che si conservano bene, perdono di efficacia rapidamente quando sono in soluzione (per es. nelle preparazioni per l’infusione).  Questa perdita di efficacia dipende dalla scarsa stabilità chimica.  A causa della loro instabilità chimica alcuni farmaci devono essere periodicamente eliminati.  Un farmaco ideale dovrebbe mantenere la propria attività indefinitamente, indipendentemente dal fatto che sia conservato o in soluzione.

Possedere un nome generico semplice: In genere il nome generico dei farmaci è complicato, con la conseguenza che rimane difficile ricordarlo e pronunciarlo.  Di regola, il nome commerciale è molto più semplice.  Esempi di farmaci che hanno un nome generico complicato e quello commerciale più semplice sono acetaminofene (tachipirina), ranitidina (Zantac) e simavastatina (Zocor).  Dal momento che il nome generico sarebbe preferibile al nome commerciale, un farmaco ideale dovrebbe avere un nome generico facile da ricordare e pronunciare. 

Il farmaco ideale non esiste

Possiamo capire, da ciò che abbiamo rilevato finora, che i farmaci attuali non sono ideali.  Nessun farmaco è sicuro.  Tutti i farmaci producono effetti collaterali.  E’ difficile predire la risposta ai farmaci e le interazioni tra farmaci.  I farmaci possono essere molto costosi, instabili e difficili da somministrare: Poiché appunto, nessun farmaco è ideale, tutti i membri della squadra sanitaria devono studiare le cure affinché possano promuovere gli effetti terapeutici e minimizzare i danni indotti dai farmaci.

L’OBIETTIVO TERAPEUTICO

 

L’obiettivo della terapia farmacologica è di consentire il massimo beneficio con il minimo danno.  Se i farmaci fossero ideali, si potrebbe ottenere quest’obiettivo piuttosto facilmente.  Ma, siccome i farmaci non sono ideali , bisogna esercitare le proprie competenze sulle cure se si vuole che il risultato sia spostato dalla parte dei benefici rispetto ai danni.  L’infermiere ha una responsabilità critica nell’ottenimento dell’obiettivo terapeutico.  Per far fronte a tale responsabilità è necessario che l’infermiere conosca i farmaci.

FATTORI CHE DETERMINANO L’INTENSITA’ DELLA RISPOSTA

FARMACOLOGICA

Saranno molteplici fattori a determinare come un individuo risponderà alla somministrazione di una determinata dose di un determinato farmaco (Fig.1).  Attraverso la comprensione di questi fattori, si potrà acquisire la capacità di ragionare su come i farmaci possano produrre i loro effetti.  La conseguenza di tutto ciò sarà la possibilità per l’infermiere di dare un contributo massimale al raggiungimento dell’obiettivo terapeutico.

La preoccupazione finale nella somministrazione di un farmaco è l’intensità della risposta.  Essa è determinata in ultima analisi dalla concentrazione del farmaco nel sito d’azione ed il primo determinante di questa concentrazione è la dose somministrata.  Quando la somministrazione è fatta correttamente, la dose somministrata si avvicina o equivale alla dose prescritta.  I passaggi che portano dalla dose prescritta all’intensità della risposta sono i seguenti.

Figura 1: Fattori che determinano l’intensità della risposta farmacologica

Somministrazione

L’entità della dose e la via e il tempo di somministrazione sono determinanti importanti per la risposta farmacologica.  Quindi, il medico che prescrive il farmaco considererà queste variabili con molta cura.  Però, a causa talvolta della scarsa aderenza del paziente alla terapia o di errori medici dello staff sanitario, i farmaci non sempre vengono somministrati seguendo le indicazioni della prescrizione.  Il risultato di ciò può essere la tossicità (se la dose è troppo elevata) o la mancata risposta terapeutica (se la dose è troppo bassa).  Per aiutare a minimizzare gli errori causati dalla scarsa aderenza, l’infermiere dovrebbe dare al paziente delle istruzioni chiare e complete sui farmaci e su come assumerli.

Gli errori di medicazione fatti dallo staff sanitario possono consistere nella somministrazione del farmaco per una via sbagliata, alla dose sbagliata, o al tempo sbagliato; in alcuni casi è possibile che al paziente sia dato il farmaco sbagliato.  Questi errori possono essere fatti dal farmacista, dal medico o anche dall’infermiere.  Ed ognuno di questi errori allontanano dall’obiettivo terapeutico.

Farmacocinetica.

I processi farmacocinetici determinano la quantità di una dose somministrata che arriva al sito d’azione.  Sono quattro i processi farmacocinetici più importanti: 1) l’assorbimento dei farmaci, 2) la distribuzione dei farmaci, 3) il loro metabolismo e 4) la loro escrezione.  Tutti insieme questi processi definiscono come l’organismo modifica il farmaco.

Farmacodinamica.

Una volta che il farmaco ha raggiunto il suo sito d’azione, i processi farmacodinamici determinano la natura e l’intensità della risposta.  La farmacodinamica definisce come il farmaco cambia l’organismo.  In molti casi, il primo passo per la risposta è il legame del farmaco con il proprio recettore. L’interazione farmaco-recettore è seguita da una sequenza di eventi che portano in ultima analisi alla risposta.  Lo stato funzionale del paziente può influenzare i processi farmacodinamici.  Per esempio, un paziente che ha sviluppato uno stato di tolleranza alla morfina risponderà meno intensamente ad una determinata dose rispetto ad un altro che non ha sviluppato tolleranza.  Anche l’effetto placebo (psicologico) può contribuire a determinare la risposta che un farmaco causa.

Cause delle variazioni individuali.

Le caratteristiche uniche di ciascun paziente possono influenzare i processi farmacocinetici e farmacodinamici e, quindi, contribuire a determinare la risposta del paziente al farmaco.

Le cause delle variazioni individuali possono essere:

Interazioni farmacologiche, variabili fisiologiche (per es. età, sesso, peso); variabili patologiche (soprattutto una diminuzione della funzionalità di rene e fegato, gli organi più importanti per l’eliminazione dei farmaci); e variabili genetiche.  I fattori genetici possono alterare il metabolismo dei farmaci e possono predisporre il paziente a reazioni farmacologiche uniche.  Siccome ciascun individuo è differente da un altro, due pazienti non risponderanno mai in modo esattamente uguale allo stesso regime farmacologico.  Di conseguenza, se deve essere raggiunto un determinato obiettivo terapeutico, è necessario che la terapia sia tagliata su misura del paziente.

RIASSUNTO

Quando si usano farmaci, bisogna promuovere l’effetto desiderato e minimizzare gli effetti avversi.  Per raggiungere quest’obiettivo, bisogna conoscere la farmacocinetica e la farmacodinamica, i processi principali per una corretta risposta terapeutica.  Inoltre, bisogna valutare la presenza di possibili cause di variazione individuale nella risposta farmacologica.  Nel momento in cui queste considerazioni sono state fatte, il regime farmacologico sarà tagliato su misura per ciascun individuo, e quindi produrrà il massimo beneficio con il minimo danno.

Punti Chiave

• §Le proprietà più importanti di un farmaco ideale sono: efficacia,              sicurezza e selettività.
• §Se un farmaco non è efficace, non deve essere utilizzato.
• §Non esiste il farmaco sicuro: tutti i farmaci possono causare danni.
• §Non esiste il farmaco selettivo: tutti i farmaci causano effetti collaterali.
• §L’obiettivo di una terapia farmacologica è di ottenere il massimo beneficio con il minimo danno.
• §Siccome ogni paziente è unica, la terapia deve essere tagliata su misura per ciascun individuo.   

II. APPLICAZIONE DELLA FARMACOLOGIA ALLA   PRATICA  INFERMIERISTICA

Il nostro obiettivo principale è di rispondere alla domanda “perché un infermiere dovrebbe imparare qualcosa sui farmaci?”.

EVOLUZIONE DELLE RESPONSABILITA’ DELL’INFERMIERE APROPOSITO DEI FARMACI

 Le responsabilità dell’infermiere riguardo ai farmaci sono focalizzate principalmente sulle cinque leggi della somministrazione dei farmaci, e cioè, dai il farmaco giusto al paziente giusto alla dose giusta attraverso la giusta via di somministrazione al tempo giusto.  Chiaramente, le cinque leggi sono importanti.  Ma, ancorché esse siano importanti, è richiesto molto di più per raggiungere l’obiettivo terapeutico.  Le cinque leggi garantiscono soltanto che un farmaco sia somministrato per com’è stato prescritto.  Una corretta somministrazione, senza ulteriori interventi, non assicura però che il trattamento risulti nel massimo beneficio con il minimo danno.

L’infermiere non si deve limitare a conoscere ed applicare le cinque regole, ma deve essere pronto a rispondere alle conseguenze dell’interazione tra farmaco e paziente.  L’infermiere ha l’obbligo di somministrare il farmaco nel modo più appropriato, ma questo è solo l’inizio delle sue responsabilità: ci saranno importanti eventi dopo la somministrazione del farmaco, cui bisogna rispondere.  L’infermiere può rispondere rapidamente ed efficacemente soltanto anticipando (conoscendo in anticipo) quale sarà la reazione alle pillole.

Per anticipare le possibili reazioni, l’infermiere deve avere un certo tipo di conoscenze.  L’infermiere deve, cioè, conoscere il paziente e la malattia per cui è trattato: l’infermiere deve conoscere che tipo di medicazione è appropriata per quel paziente e deve vedere se tutto procede bene in seguito a quella medicazione.  Al contrario, l’infermiere deve anche sapere quale farmaco è controindicato per un dato paziente.  Ancora, l’infermiere deve conoscere le conseguenze più probabili dell’interazione tra farmaco e paziente.

Tutto ciò ci consente di capire che le responsabilità dell’infermiere si estendono oltre le cinque leggi.  Come conseguenza, in aggiunta alle informazioni limitate che occorrono per somministrare farmaci in accordo con le cinque leggi, bisogna che l’infermiere acquisisca una larga base di conoscenze farmacologiche in modo da poter contribuire pienamente al raggiungimento dell’obiettivo terapeutico.

Nella moderna terapia farmacologica, l’infermiere, insieme col medico e col farmacista, partecipa ad un sistema di controllo e di equilibrio disegnato per promuovere effetti positivi e minimizzare i danni.  Gli infermieri sono particolarmente importanti all’interno di questo sistema, perché è l’infermiere, e non il medico a seguire il paziente più da vicino.  In conseguenza, è probabile che sia l’infermiere, il primo membro del team sanitario ad osservare e valutare la risposta del paziente ai farmaci, ed intervenire qualora fosse richiesto.  Per osservare e valutare la risposta farmacologica, e per poter intervenire rapidamente ed efficacemente, l’infermiere deve conoscere in anticipo la risposta più probabile ad una determinata medicina.  Ciò significa che per garantire una cura professionale, bisogna che l’infermiere conosca i farmaci; maggiori sono le conoscenze di farmacologia, più l’infermiere sarà in grado di anticipare la risposta ai farmaci e non semplicemente di reagire dopo che la risposta è avvenuta.

All’interno del nostro sistema di controllo ed equilibrio, l’infermiere ha un ruolo importante come “avvocato difensore” del paziente.  E’ responsabilità dell’infermiere rilevare eventuali errori del medico e del farmacista – ed errori se ne fanno.  Per esempio, il medico può sottovalutare eventuali interazioni farmacologiche, o potrebbe non essere al corrente di cambiamenti nello stato del paziente che potrebbero precludere l’uso di un determinato farmaco, o potrebbe selezionare un farmaco appropriato ma scegliere una via di somministrazione o un dosaggio inappropriato.  Siccome nella pratica è l’infermiere a somministrare il farmaco, sarà l’ultima persona a poter documentare un errore.  In conseguenza, l’infermiere è l’ultima linea di difesa contro errori di medicazione.  E’ eticamente e legalmente inaccettabile per l’infermiere somministrare un farmaco dannoso per il paziente – anche se è stato prescritto da un medico e dispensato da un farmacista: nel proprio ruolo di “avvocato difensore” del paziente, l’infermiere deve proteggere il paziente contro errore di medicazione fatti da altri membri del team sanitario.  Nel fungere da avvocato difensore del paziente, non se ne sa mai troppo sui farmaci.

APPLICAZIONE DELLA FARMACOLOGIA NELLA CURA DEL PAZIENTE

 

 Le due aree maggiori in cui l’infermiere può applicare le proprie conoscenze di farmacologia sono la cura del paziente e la sua educazione.  Nella discussione sull’applicazione della farmacologia alla cura del paziente ci soffermeremo su sette aspetti della terapia farmacologica:

• Ø La valutazione prima della somministrazione
• Ø Dosaggio e somministrazione
• Ø Valutazione e promozione degli effetti terapeutici
• Ø Minimizzare gli effetti avversi
• Ø Minimizzare le interazioni avverse
• Ø Prendere decisioni al bisogno
• Ø Gestione della tossicità.

La valutazione prima della somministrazione

Ogni terapia farmacologica inizia con la valutazione del paziente.  La valutazione ha tre obiettivi di base:

• Ø Raccogliere dati di base che servono per valutare le risposte terapeutiche e le risposte avverse
• Ø Identificare pazienti ad alto rischio
• Ø valutare la capacità del paziente a curarsi da sé (auto-cura).

I primi due obiettivi sono molto specifici per un determinato farmaco, Quindi non si possono raggiungere tali obiettivi senza conoscere la farmacologia.  Il terzo obiettivo si applica genericamente a tutti i farmaci; cosicché non richiede conoscenze specifiche del farmaco che si va a somministrare.

Raccogliere i dati di base.

I dati di base servono per valutare sia le risposte terapeutiche sia quelle avverse.  Per esempio, se noi vogliamo dare un farmaco per abbassare la pressione sanguigna, dobbiamo conoscere la pressione sanguigna del paziente prima di intervenire.  Senza questo dato, non potremo capire se e quanto il trattamento è stato efficace.  Allo stesso modo, se pensiamo di dare un farmaco che può danneggiare il fegato, abbiamo bisogno di dati di base sulla funzionalità epatica per potere valutare una eventuale epatotossicità.  Ovviamente, per sapere quali dati di base ci occorrono è necessario conoscere quali effetti esercita il farmaco e, quindi, quali effetti ci dobbiamo aspettare.

Identificare i pazienti ad alto rischio.

Molteplici fattori possono predisporre un individuo a reazioni avverse a specifici farmaci.  Importanti fattori di predisposizione sono quelli fisiopatologici (soprattutto riguardo alla funzionalità di rene e fegato), fattori genetici, allergia a farmaci, gravidanza, età avanzata ed età molto giovane.

I pazienti con allergia alla penicillina forniscono un esempio drammatico dei possibili rischi: dare la penicillina a questi soggetti può portarli a morte.  Di conseguenza, quando valutiamo un trattamento con penicilline, dobbiamo indagare se il paziente ha avuto in passato una reazione allergica a questi farmaci.  Se c’è una storia di allergia alla penicillina, dovrebbe essere utilizzato un antibiotico alternativo.  Qualora non ci fosse una valida possibilità, dovremmo somministrare il farmaco soltanto in strutture in cui è possibile gestire una reazione avversa grave.

Dall’esempio fatto, possiamo vedere che, nel momento in cui pianifichiamo una data terapia, dobbiamo identificare un paziente ad alto rischio di reazioni avverse.  Per fare ciò, abbiamo tre mezzi fondamentali: la storia del paziente (anamnesi), il suo esame fisico, e i dati di laboratorio.  Certamente, dobbiamo sapere cosa cercare (cioè bisogna conoscere quali sono i fattori che aumentano il rischio di gravi reazioni per quel determinato farmaco).  Una volta che il paziente ad alto rischio è stato identificato, possiamo attuare delle misure per ridurre il rischio, appunto.  Possiamo scegliere un farmaco alternativo, o, se questo non è disponibile, ci possiamo preparare a fronteggiare eventuali effetti avversi.

Dosaggio e Somministrazione

Sappiamo già che cinque regole governano la somministrazione dei farmaci e sappiamo della loro importanza.  Nonostante uno possa attuare le cinque regole senza avere una conoscenza approfondita della farmacologia, tale conoscenza aiuta a ridurre il contributo dell’infermiere agli errori medici.

Alcuni esempi possono bene illustrare questo concetto:

• ØAlcuni farmaci hanno più di un’indicazione, ed il dosaggio varia a seconda dell’indicazione.  L’aspirina, per esempio, è data in dosi basse come antidolorifico ed a dosi alte come antiinfiammatorio (per es. in pazienti con artrite).  Se l’infermiere non conosce queste differenze, può somministrare troppa aspirina al paziente con dolore o troppo poca al paziente con infiammazione.
• ØMolti farmaci possono essere somministrati per più vie di somministrazione, ed il dosaggio può variare conseguentemente.  La morfina, per esempio, può essere somministrata per bocca o per via iniettiva (per es. sottocutanea, intramuscolare, endovena).  La dose orale è generalmente molto più elevata della dose iniettiva.  Di conseguenza, se una dose elevata concepita per la via orale è somministrata per sbaglio attraverso la via iniettiva, il risultato può essere fatale per il paziente.  E’ improbabile che l’infermiere che conosce la farmacologia della morfina vada incontro a questo errore.
• ØAlcuni agenti endovenosi possono causare danni locali gravi in seguito ad estravasazione del farmaco.  Di conseguenza, quando si utilizzano questi farmaci, bisogna porre un’attenzione particolare per prevenire l’estravasazione.  L’infusione deve essere monitorata strettamente e, se l’estravasazione avviene comunque, devono essere prese immediatamente delle misure che minimizzino i danni.  L’infermiere che non conosce i rischi di questi farmaci non è preparato a lavorare con essi in maniera sicura.

Le seguenti linee guida possono aiutare ad attuare una corretta somministrazione:

• ØLeggi l’ordine di medicazione attentamente.  Se la prescrizione non è chiara, verificala con il medico che l’ha scritta.
• ØVerifica l’identità del paziente (è quel paziente che deve assumere quel determinato farmaco?).
• ØLeggi l’etichetta del farmaco attentamente.  Verifica l’identità e la quantità del farmaco (per pasticca, volume di liquido, etc.), e l’appropriatezza nella scelta della via di somministrazione.
• ØVerifica il calcolo del dosaggio.
• ØAttua tutte le misure che quel farmaco richiede.
• ØNon somministrare nessun farmaco se non comprendi la ragione per cui è somministrato.

Valutazione e Promozione degli Effetti Terapeutici

 

Valutazione delle risposte terapeutiche: La valutazione è uno degli aspetti più importanti della terapia farmacologica.  Dopotutto, è la valutazione che ci dice se un farmaco è stato utile o no.  Siccome è l’infermiere che segue più da vicino il paziente, egli è nella posizione migliore per valutare la risposta terapeutica.

Per compiere questa valutazione, l’infermiere deve conoscere il razionale del trattamento e la natura e i tempi della risposta attesa.  In mancanza di tali conoscenze, l’infermiere non può valutare i progressi del paziente.  Quando si sviluppa una risposta positiva, ignorare gli effetti attesi può non essere così importante.  Ma, quando non c’è la risposta desiderata, potrebbe essere essenziale identificare precocemente la mancata risposta, perché potrebbe esserci bisogno celermente di attuare un trattamento alternativo.

La valutazione della risposta ad un farmaco che ha più di una applicazione si può fare solo se uno conosce l’indicazione specifica per cui quel farmaco è utilizzato.  Per esempio, la Nifedipina è somministrata per due condizioni cardiovascolari: ipertensione e angina pectoris.  Quando il farmaco è usato per l’ipertensione, l’infermiere dovrebbe monitorare la riduzione della pressione sanguigna.  Al contrario, quando questo farmaco è utilizzato per l’angina, egli dovrebbe monitorare la riduzione del dolore toracico.  Chiaramente, per fare la giusta valutazione, uno deve conoscere le ragioni per cui quel farmaco è adoperato.

Promozione della aderenza del paziente alla terapia.: L’aderenza – conosciuta anche come compliance o concordanza – può essere definita come il grado di coincidenza del comportamento del paziente con i suggerimenti medici.  L’aderenza è essenziale per il raggiungimento degli obiettivi terapeutici.  Un farmaco autosomministrato alla dose sbagliata, per la via sbagliata, o al tempo sbagliato può non produrre il massimo beneficio – e addirittura può essere dannoso.  Quindi, una corretta terapia implica la partecipazione attiva e informata del paziente.  L’infermiere può contribuire all’ottenimento della giusta partecipazione, istruendo il paziente sui farmaci che egli deve assumere.

Attuare misure non farmacologiche: La terapia farmacologica spesso può essere migliorata da misure non farmacologiche.  Esempi includono 1) migliorare la terapia farmacologica dell’asma attraverso esercizi di respirazione e supporto psicologico; 2) migliorare la terapia farmacologica dell’artrite con l’esercizio, la fisioterapia ed il riposo; e 3) migliorare la terapia farmacologica dell’ipertensione con la riduzione del peso, la cessazione del fumo, e la restrizione del sodio.  L’infermiere può direttamente contribuire a queste misure istruendo il paziente o coordinando le attività di altri professionisti sanitari.

Minimizzare gli effetti avversi: Tutti i farmaci hanno la potenzialità di produrre effetti indesiderati.  Esempi comuni sono l’erosione gastrica causata dall’aspirina, effetto sedativo causato dagli antistaminici, l’ipoglicemia causata dall’insulina e l’eccessiva perdita di liquidi causata dai diuretici.  Quando i farmaci sono usati correttamente, l’incidenza e la gravità di questi effetti sono ridotte.  Tra le misure per ridurre gli effetti avversi troviamo l’identificazione di pazienti ad alto rischio grazie alla storia del paziente, assicurare la corretta somministrazione del farmaco grazie all’istruzione del paziente e avvertire il paziente su attività che possono precipitare reazioni avverse.

Quando gli effetti non voluti non possono essere evitati, i disagi e i danni possono essere spesso minimizzati da interventi appropriati.  Per esempio, la somministrazione tempestiva di glucosio potrà prevenire il danno cerebrale da ipoglicemia indotta dall’insulina.  Per cercare di diminuire gli effetti avversi, l’infermiere deve conoscere ciò che segue sui farmaci con cui lavora:

• ØI principali effetti avversi che il farmaco può dare.
• ØQuando è probabile che queste reazioni avvengano.
• ØI segni precoci di sviluppo di effetti avversi
• ØGli interventi che possono minimizzare il disagio o il danno.

Minimizzare le interazioni avverse: Quando un paziente prende due o più farmaci, questi possono interagire per diminuire gli effetti terapeutici o intensificare gli effetti avversi.  Per esempio, la capacità dei contraccettivi orali di proteggere dalla gravidanza può essere ridotta dalla contemporanea terapia con carbamazepina (un farmaco anti-epilettico), ed il rischio di tromboembolismo da contraccettivi orali può essere aumentato dal fumo di sigaretta.

L’infermiere deve aiutare la riduzione dell’incidenza e dell’intensità delle reazioni avverse in diversi modi.  Tra questi ci sono prendere la storia del paziente in modo puntuale, avvisare il paziente di evitare farmaci da banco che possono interagire con le medicazioni prescritte, monitorare la comparsa di interazioni avverse che si sa possono avvenire tra i farmaci che il paziente sta assumendo ed, infine, essere attento alla comparsa di interazioni ancora sconosciute.

Prendere decisioni PRN: Un ordine di medicazione PRN è quell’ordine in cui l’infermiere ha una certa discrezionalità su quanto farmaco somministrare e quando farlo.  PRN sta per pro re nata, frase latina che significa all’occorrenza o se l’occasione lo richiede) Gli ordini PRN sono comuni con gli ipnotici (pillole per dormire).  Per attuare razionalmente un ordine PRN, l’infermiere deve conoscere il motivo dell’utilizzazione del farmaco ed essere capace di valutare il bisogno del paziente per quel farmaco.  Chiaramente, migliori sono le conoscenze di farmacologia, maggiore sarà la probabilità di prendere una buona decisione PRN.

Gestione della tossicità: Alcune reazioni avverse sono estremamente pericolose; se la tossicità non viene diagnosticata precocemente e trattata prontamente, ne può derivare un danno irreversibile o la morte.  Per minimizzare i danni, bisogna conoscere i primi segni di tossicità e le procedure per gestirla.

 

 

APPLICAZIONE DELLA FARMACOLOGIA NELLA EDUCAZIONE DEL PAZIENTE.

 Nella maggioranza dei casi, educare il paziente sulle medicazioni è una responsabilità dell’infermiere.  Nel ruolo di educatore, l’infermiere deve comunicare le seguenti informazioni:

• ØIl nome del farmaco e la categoria terapeutica (per es. Penicillina: antibiotico) cui appartiene.
• ØIl dosaggio
• ØTempi di somministrazione
• ØVia e tecnica di somministrazione
• ØRisposta terapeutica attesa e quando dovrebbe avvenire.
• ØMisure non farmacologiche per aumentare la risposta terapeutica.
• ØDurata del trattamento
• ØMetodo per la conservazione del farmaco
• ØI sintomi dei principali effetti avversi e le misure per minimizzare i disagi e i danni.
• ØLe principali interazioni avverse farmaco-farmaco e farmaco-cibo.
• ØChi contattare nel caso di fallimento terapeutico, reazioni avverse gravi, o gravi interazioni avverse

Per comunicare queste informazioni in modo efficace ed accurato, l’infermiere le deve prima conoscere.  Ciò significa che per essere un buon educatore, l’infermiere deve conoscere la farmacologia.

Adesso considereremo la relazione tra educazione del paziente ed i seguenti aspetti della terapia farmacologica:

• ØDosaggio e somministrazione,
• ØPromozione degli effetti terapeutici,
• Ø Minimizzazione degli effetti avversi,
• Ø Minimizzazione delle interazioni avverse.

Dosaggio e somministrazione:

 Nome del farmaco.: Il paziente dovrebbe conoscere il nome del farmaco che sta prendendo.  Se il farmaco è stato prescritto con il nome commerciale, al paziente dovrebbe essere anche dato il nome generico.  Questa informazione ridurrà il rischio di overdose che può essere la conseguenza della mancata comprensione da parte del paziente che due differenti prescrizioni si possono riferire allo stesso farmaco.

Dosaggio e tempi di somministrazione: Al paziente deve essere comunicato quanto farmaco deve prendere e quando.  Per alcune medicazioni, il dosaggio deve essere aggiustato dal paziente.  L’insulina è un buon esempio.  Perché la terapia insulinica sia massimamente efficace, il paziente deve variare la dose secondo l’assunzione di calorie.  Come fare queste variazioni è l’infermiere a doverlo insegnare.

Con le medicazioni PRN, i tempi non sono prestabiliti.  Piuttosto, questi farmaci sono assunti quando le condizioni lo richiedono.  Per esempio, alcuni soggetti asmatici hanno attacchi di broncospasmo in conseguenza di esercizio fisico.  Per minimizzare questi attacchi, possono assumere un supplemento di farmaci prima dello sforzo fisico.  E’ responsabilità dell’infermiere di insegnare al paziente come usare farmaci in PRN.

Un paziente dovrebbe sapere cosa fare se non può assumere una dose di farmaco.  Con i contraccettivi orali, per esempio, se una dose non viene presa, essa dovrebbe essere aggiunta alla successiva assunzione.  Ma se due o tre dosi vengono saltate, deve essere iniziato un nuovo ciclo di assunzioni.

Alcuni pazienti hanno difficoltà a ricordarsi se hanno preso le loro medicine oppure no.  Possibili cause sono malattie mentali, età avanzata e regimi terapeutici complessi.  Per facilitare l’accuratezza nella somministrazione, l’infermiere può dare al paziente una scatolina per le pillole con scompartimenti separati per ciascun giorno della settimana e poi insegnargli come riempire la scatolina ogni settimana.  Per sapere se il paziente ha preso le medicine, è sufficiente che l’infermiere esamini la scatolina.

Tecniche di somministrazione: Ai pazienti va insegnato come devono auto-somministrarsi i farmaci.  Ciò è particolarmente importante per vie di somministrazione non comuni (per es., la via sublinguale per la nitroglicerina) e per tecniche difficoltose (per es., la via sottocutanea per l’insulina).  I pazienti che assumono farmaci per via orale possono dover avere alcune istruzioni specifiche.  Per esempio, alcune preparazioni orali non devono essere masticate o rotte; alcune devono essere prese con liquidi; ed alcune devono essere assunte con i pasti, mentre altre lontano da essi.  Una cura particolare deve essere dedicata a quei pazienti, che a causa di disabilità (per es., alterazioni visive o cognitive, limitata destrezza manuale), possono avere difficoltà all’auto-somministrazione.

Durata nell’uso del farmaco: Così come i pazienti devono sapere quando prendere le medicine, devono anche sapere quando cessare l’assunzione.  In alcuni casi (per es., nel trattamento del dolore acuto), i pazienti devono interrompere la somministrazione appena scompare il sintomo.  In altri casi (per es. nell’ipertensione), i pazienti dovrebbero sapere che l’assunzione durerà probabilmente per sempre.  In altre condizioni ancora (ulcera gastrica), le medicazioni possono essere prescritte per un determinato tempo dopo il quale la situazione va rivalutata.

Conservazione del farmaco: Alcuni farmaci sono chimicamente instabili, e si possono deteriorare rapidamente se non sono conservati appropriatamente (per es., in frigorifero, in contenitori a prova di luce).  Tutti i farmaci dovrebbero essere comunque conservati al di fuori della portata dei bambini.

Promuovere gli effetti terapeutici:

Per partecipare pienamente al raggiungimento degli obiettivi terapeutici, i pazienti devono conoscere il tipo e i tempi di comparsa degli effetti benefici.  Sapendo ciò, i pazienti possono contribuire a valutare il successo o il fallimento della terapia.  Riconoscendo il fallimento terapeutico, il paziente informato sarà capace di cercare tempestivamente di passare ad una terapia alternativa.

Con alcuni farmaci, come quelli per la depressione e la schizofrenia, gli effetti benefici sono ritardati e diventano massimi dopo settimane dall’assunzione.  Se il paziente sa di questo ritardo, ha delle aspettative realistiche con conseguente riduzione dell’ansia su un possibile fallimento terapeutico.

Come abbiamo già detto misure non farmacologiche possono accompagnare la terapia.  Per esempio, nonostante i farmaci siano utili nella gestione dell’ipercolesterolemia, l’esercizio e la dieta sono almeno altrettanto importanti.  Insegnare al paziente le misure non farmacologiche possono aumentare enormemente le possibilità di successo.

Minimizzare gli Effetti Avversi:

La conoscenza degli effetti avversi dei farmaci aiuta il paziente ad evitare alcuni effetti avversi e a minimizzarne altri prendendoli in tempo.  I seguenti esempi sottolineano il valore della educazione del paziente sugli effetti indesiderati dei farmaci:

Una dose eccessiva d’insulina può causare una precipitosa diminuzione della glicemia.  Segni precoci d’ipoglicemia includono un aumento della sudorazione ed una aumentata gittata cardiaca.  Il paziente cui è stato insegnato a riconoscere questi segni precoci può rispondere attraverso l’assunzione di cibo ricco in glucosio.  Al contrario, il paziente che non riconosce questi segni e non ingerisce glucosio può andare incontro ad un coma, e può perfino morire.

Molti farmaci antitumorali predispongono all’insorgenza d’infezioni gravi.  Il paziente che sa di questa eventualità può prendere delle misure per evitare il contagio (per es. evitando il contatto con persone infette; evitando cibi che possono contenere patogeni).  Inoltre, il paziente informato sarà in grado di avvertire il medico ai primi segni di sviluppo di un’infezione, consentendo così un trattamento tempestivo.  Al contrario, il paziente che non ha ricevuto un’istruzione adeguata presenta un rischio aumentato di malattia o morte per infezione.

• ØAlcuni effetti collaterali, anche se sono benigni, possono provocare dei fastidi se avvengono senza un precedente avvertimento.  Per esempio, la rifampicina (un farmaco antitubercolare) determina una colorazione rosso-aranciata all’urina, al sudore, saliva e alle lacrime.  Il paziente dovrebbe sapere in anticipo questi effetti.

Minimizzare le interazioni avverse:

L’istruzione del paziente può aiutare ad evitare pericolose interazioni farmaco-farmaco e farmaco-cibo.  Per esempio, la fenelzina (un antidepressivo) può causare un aumento pericoloso della pressione arteriosa se presa in combinazione con certi farmaci (per es., le anfetamine) o certi cibi (per es., i fichi, l’avocado o molti formaggi).  Quindi è essenziale che i pazienti che prendono fenelzina siano esplicitamente ed enfaticamente istruiti a proposito dei farmaci e dei cibi da evitare.

APPLICAZIONE DEL PROCESSO INFERMIERISTICO ALLA TERAPIA FARMACOLOGICA

 

Il processo infermieristico è una cornice concettuale che gli infermieri impiegano per guidare le prestazioni sanitarie.  Noi considereremo come il processo infermieristico si può applicare alla terapia farmacologica.

Riassunto del processo infermieristico:

Prima di discutere come il processo infermieristico si applica alla terapia farmacologica, occorre riassumere i punti chiave del processo stesso.

Nella sua forma più semplice, il processo infermieristico può essere visto come una procedura circolare con cinque momenti fondamentali:

• Ø Valutazione iniziale
• Ø Analisi (che include la diagnosi infermieristica.)
• Ø Pianificazione
• Ø Attuazione
• Ø Valutazione dei risultati.

Valutazione iniziale: La valutazione iniziale consiste nella raccolta dei dati sul paziente.  Questi dati servono per identificare problemi medici reali o potenziali.  Il database prodotto durante la valutazione iniziale rappresenta le fondamenta per passare alle fasi successive.  Metodologie importanti per la valutazione iniziale sono le domande al paziente, la storia medica e sull’utilizzo di farmaci, l’esame fisico, l’osservazione del paziente e gli esami di laboratorio.

 

Analisi: la diagnosi infermieristica: In questa fase, l’infermiere analizza i dati raccolti per scoprire problemi medici reali o potenziali.  Questi problemi possono essere fisiologici, psicologici, o sociali.  Ciascun problema è categorizzato nella forma di una diagnosi infermieristica, che può essere definita come un problema medico reale o potenziale verso il quale l’infermiere è qualificato e autorizzato al trattamento.

Una diagnosi infermieristica completa è costituita da due affermazioni: 1) un’affermazione sul problema medico reale o potenziale del paziente, seguita da 2) una affermazione sulla probabile causa o sui fattori di rischio del problema.  Tipicamente, le due affermazioni sono separate dall’allocuzione correlato a, come nel seguente esempio di diagnosi infermieristica su un farmaco: “Mancata aderenza al regime prescritto (problema) correlato a incapacità all’auto-somministrazione del farmaco (la causa).”

Pianificazione: Nella fase di pianificazione, l’infermiere delinea interventi specifici diretti a risolvere o a prevenire i problemi identificati nella fase precedente.  Il piano deve essere individualizzato per ciascun paziente.  Quando si fa un piano di cura, l’infermiere deve definire gli obiettivi, evidenziare le priorità, identificare gli interventi infermieristici e stabilire i criteri per valutare il successo finale.  In aggiunta agli interventi infermieristici, il piano dovrebbe includere anche interventi di altri professionisti sanitari.  La pianificazione è un processo in divenire che può essere cambiato con la conoscenza di nuovi dati.   

Attuazione (intervento): L’attuazione del piano inizia applicando gli interventi pianificati.  Alcuni interventi si attuano in collaborazione mentre altri sono indipendenti.  Gli interventi collaborativi richiedono un ordine da parte del medico, mentre ciò non è necessario per gli interventi indipendenti.  Oltre ad attuare gli interventi, questa fase coinvolge l’azione coordinata di altri membri dello staff sanitario.  L’attuazione è completa con l’osservazione e la registrazione dei risultati.  La registrazione dovrebbe essere scrupolosa e precisa.

Valutazione dei risultati: Questa fase serve per determinare il grado di successo del trattamento.  La valutazione si fa analizzando i dati raccolti durante l’attuazione.  La valutazione dovrebbe identificare gli interventi che devono continuare, quelli che invece devono cessare e nuovi potenziali interventi da attuare.  La valutazione completa il primo ciclo del processo infermieristico e pone le basi per l’inizio di un eventuale nuovo ciclo.

Applicazione del processo infermieristico alla terapia farmacologica.

Avendo riassunto il processo infermieristico, possiamo adesso vedere come esso si applica alla terapia farmacologica.  Bisogna ricordare che l’obiettivo finale in terapia farmacologica è di ottenere il massimo beneficio con il minimo danno.  Per ottenere ciò, dobbiamo tenere in considerazione le caratteristiche uniche di ciascun paziente.  Cioè dobbiamo individualizzare la terapia.  Il processo infermieristico si adatta bene a questo scopo.  Per applicare il processo infermieristico alla terapia farmacologica, per prima cosa bisogna avere solide basi conoscitive di farmacologia.  Inoltre, si può vedere che applicare il processo infermieristico alla terapia farmacologica è, in gran parte, un esercizio di buon senso.

Valutazione Pré-somministrazione:

La valutazione Pré-somministrazione stabilisce i dati di base che occorrono per tagliare la terapia farmacologica su misura del singolo paziente.  Attraverso l’identificazione delle variabili che possono influenzare la risposta individuale ai farmaci, possiamo adattare il trattamento per massimizzare i benefici e minimizzare i danni.  La valutazione Pré-somministrazione ha quattro obiettivi fondamentali:

• ØRaccolta dei dati di base che occorrono per valutare le risposte terapeutiche.
• ØRaccolta dei dati di base che occorrono per valutare gli effetti avversi.
• ØIdentificazione dei pazienti ad alto rischio
• ØValutazione della capacità del paziente all’auto-cura.

I primi tre obiettivi sono specifici del particolare farmaco che deve essere utilizzato.  Quindi, per raggiungere questo obiettivo, l’infermiere deve conoscere la farmacologia del farmaco in questione.  Il quarto obiettivo si applica più o meno ugualmente a tutti i farmaci – anche se può essere più importante per alcuni farmaci rispetto ad altri.

Metodologie importanti per la raccolta dati includono l’intervista al paziente e ai suoi familiari, osservazione del paziente, esame fisico, analisi di laboratorio, la storia medica del paziente e la storia farmacologica del paziente.  La storia farmacologica dovrebbe includere i farmaci prescritti, i farmaci da banco, le medicazioni vegetali, e farmaci presi per obiettivi non medici (alcool, nicotina, caffeina, droghe illegali).  Dovrebbero essere annotate anche precedenti reazioni avverse a farmaci, tra cui reazioni allergiche ed di idiosincrasia.

 

Dati di base che servono per valutare l’effetto terapeutico:

I farmaci sono somministrati per ottenere una risposta desiderata.  Per sapere se abbiamo ottenuto quella risposta, occorre stabilire misurazioni di base dei parametri che la terapia vuole cambiare.  Per esempio, se stiamo somministrando un farmaco per abbassare la pressione sanguigna, dobbiamo conoscere la pressione prima del trattamento.  Senza questa informazione, non abbiamo nessun riferimento per sapere se il farmaco ha fatto effetto oppure no.  E se non sappiamo se il farmaco ha agito, non c’è nessuna giustificazione alla sua utilizzazione.  Da questo esempio, dovrebbe essere ovvio che, per sapere quali misurazioni di base fare, bisogna conoscere il motivo dell’uso del farmaco.  Questa conoscenza deriva dalla farmacologia.

Dati di base che servono per valutare gli effetti avversi:

Tutti i farmaci producono effetti avversi.  Nella maggioranza dei casi, gli effetti avversi che un determinato farmaco può produrre sono noti.  In molti casi, lo sviluppo di un effetto avverso sarà totalmente ovvio anche in assenza di dati di base.  Per esempio, non ci serve nessun dato di base speciale per sapere che la perdita di capelli che segue la chemioterapia antitumorale è stata causata dai farmaci.  Comunque, in altri casi, i dati di base servono per capire se un effetto avverso c’è stato oppure no.  Per esempio, alcuni farmaci possono alterare la funzionalità epatica.  Per sapere se un farmaco ha compromesso la funzione epatica, dobbiamo conoscere tale funzione prima dell’utilizzazione del farmaco.  Senza questa informazione, non potremo mai sapere da misurazioni successive se una disfunzione epatica era preesistente o è stata causata dal farmaco.  Chiaramente, in casi come questo, è necessario raccogliere i dati di base.  Come già evidenziato, conoscere quali sono i dati da raccogliere ci deriva direttamente dalla conoscenza del farmaco da utilizzare.

Identificazione dei pazienti ad alto rischio:

A causa delle sue caratteristiche individuali, un determinato paziente può essere ad alto rischio di sviluppo di risposte avverse ad un determinato farmaco.  Quali sono le caratteristiche individuali che predispongono un paziente ad una reazione avversa dipende dal farmaco preso in considerazione.  Per esempio, se un farmaco è eliminato dal corpo soprattutto per escrezione renale, un individuo con funzione renale alterata sarà a rischio di accumulo di questo farmaco a livelli tossici.  Allo stesso modo, se un farmaco è eliminato attraverso il fegato, un individuo con alterata funzione epatica sarà a rischio di accumulo del farmaco a livelli tossici.  Il messaggio è che, per identificare un paziente a rischio, bisogna conoscere la farmacologia del farmaco somministrato.

Molteplici fattori possono aumentare il rischio del paziente per effetti avversi verso un determinato farmaco.  Sono state appena citate l’alterata funzione epatica e renale.  Altri fattori sono età, composizione corporea, gravidanza, dieta, eredità genetica, uso contemporaneo di altri farmaci, e praticamente qualsiasi altra condizione fisiopatologica.

Quando sono identificati fattori che mettono a rischio il paziente, bisognerebbe distinguere tra fattori che mettono il paziente a rischio estremamente elevato da fattori di rischio moderato o basso.  Dovrebbero essere usati i termini controindicazione e precauzione per fare questa distinzione.  Una controindicazione è definita come una condizione preesistente che preclude l’uso di un determinato farmaco a meno di circostanze disperate.  Per esempio, una grave reazione allergica alla penicillina avvenuta precedentemente (che può mettere in pericolo la vita del paziente) rappresenta una controindicazione all’ulteriore uso della penicillina – a meno che il paziente non abbia una infezione che può essere fatale e che non possa essere controllata con altro antibiotico.  Una precauzione, al contrario, può essere definita come una condizione preesistente che aumenta significativamente il rischio di una reazione avversa ad un determinato farmaco, ma non fino al punto da mettere a rischio la vita del paziente.  Per esempio, una precedente reazione allergica blanda alla penicillina porterà all’successivo uso della penicillina con precauzione.  Quindi, in un caso come quello riportato, il farmaco potrà essere usato, ma deve essere esercitata una attenzione maggiore che in un caso normale.  Preferibilmente dovrebbe essere usato qualche altro farmaco.

Valutazione della capacità del paziente alla cura di se stesso:

Qualora la terapia abbia successo, il paziente deve essere capace di autosomministrarsi le medicazioni prescritte a domicilio.  Quindi deve essere valutata la sua capacità per la cura di se stesso.  Se il paziente si rivela incapace a fare ciò, devono essere prese delle misure alternative.  Molteplici fattori possono influenzare la capacità di auto-cura e la probabilità di aderenza al regime prescritto.  Paziente con una diminuzione dell’acuità visiva o con una limitata destrezza manuale possono essere incapaci di auto-medicarsi, soprattutto se la tecnica di somministrazione è complessa.  Pazienti con una limitata abilità intellettuale possono essere incapaci di comprendere o di ricordare cosa devono fare.  Pazienti con gravi malattie mentali (per es. depressione, schizofrenia) possono non comprendere o non avere le motivazioni necessarie per l’auto-medicazione.  Alcuni pazienti possono non avere i soldi necessari per comprare i farmaci.  Altri possono non riuscire a prendere farmaci a causa di avversione individuale o culturale verso di essi.  Tra i pazienti geriatrici una ragione comune di fallimento è la convinzione che i farmaci a quella determinata dose non sono necessari.  Una valutazione seria consentirà di identificare tutti questi fattori, consentendo all’infermiere di tenerne conto nella formulazione della diagnosi infermieristica e del piano di cura per quel paziente.

Analisi e diagnosi infermieristica:

Con riguardo alla terapia farmacologica, la fase di analisi del processo infermieristico si pone tre obiettivi.

Primo, bisogna giudicare l’appropriatezza del regime prescritto.

Secondo, bisogna identificare i potenziali problemi di salute che il farmaco può causare.

Terzo, bisogna capire la capacità del paziente alla propria cura.

Come ultimo anello nella catena della difesa del paziente contro una terapia inappropriata, l’infermiere deve analizzare i dati raccolti durante la valutazione per capire se il trattamento proposto ha una ragionevole probabilità di essere efficace e sicuro.  Questo giudizio è effettuato considerando la diagnosi medica, le azioni conosciute del farmaco prescritto, un’eventuale risposta precedente del paziente al farmaco e la presenza di controindicazioni.  L’infermiere dovrebbe discutere l’appropriatezza del farmaco se:

1) il farmaco non ha delle azioni risapute che possano far beneficiare il paziente con una determinata diagnosi medica, 2) il paziente non ha risposto in passato allo stesso farmaco, 3) il paziente ha avuto in passato una grave reazione avversa a quel farmaco e 4) il paziente è affetto da una condizione o sta usando un farmaco che controindica il farmaco prescritto.  Se qualcuna di queste condizioni sono presenti, l’infermiere si dovrebbe consultare con il medico per capire se il farmaco debba essere somministrato.

L’analisi deve identificare potenziali effetti avversi e interazioni farmacologiche.  Ciò si ottiene sintetizzando le conoscenze del farmaco in questione ed i dati raccolti durante la fase di valutazione.  Le conoscenze sul farmaco indicheranno gli effetti avversi che è probabile tutti i pazienti possano sviluppare.  I dati individuali del paziente potranno indicare ulteriori effetti avversi ed interazioni a cui quel particolare paziente è predisposto.  Una volta che gli effetti avversi e le interazioni potenziali sono stati identificati, può essere formulata una diagnosi infermieristica pertinente.  Per esempio, se è probabile che il trattamento causi una depressione respiratoria, un’appropriata diagnosi infermieristica sarebbe “alterato scambio gassoso correlato alla terapia farmacologica”.

L’analisi deve caratterizzare la capacità del paziente ad auto curarsi.  L’analisi dovrebbe indicare i potenziali impedimenti all’auto-cura (per es. alterazione visiva, ridotta destrezza manuale, alterata funzione cognitiva, insufficiente comprensione del regime prescritto) in modo che questi fattori siano citati nel piano di cura.  In grado variabile, quasi tutti i pazienti non avranno familiarità con l’auto-medicazione e con il regime terapeutico.  Quindi, una diagnosi infermieristica applicabile a quasi tutti i pazienti sarà “insufficiente conoscenze in relazione al regime farmacologico”.

Pianificazione:

La pianificazione consiste nel definire gli obiettivi, stabilire le priorità, identificare gli interventi specifici e stabilire i criteri per valutare il successo.  Una buona pianificazione consentirà di promuovere effetti farmacologici benefici.  D’importanza anche maggiore, una buona pianificazione consentirà di prevenire gli effetti avversi – invece che di reagire dopo che si sono sviluppati.

Definire gli obiettivi:

In tutti i casi, l’obiettivo della terapia farmacologica è di ottenere il massimo beneficio con il minimo danno.  Cioè si vuole utilizzare i farmaci in modo da massimizzare le risposte terapeutiche prevenendo o minimizzando le reazioni e le interazioni avverse.  L’obiettivo della pianificazione è di formulare le vie per raggiungere questo scopo.

Stabilire le priorità:

Ciò richiede la conoscenza del farmaco e delle caratteristiche uniche del paziente – e nonostante queste conoscenze stabilire le priorità possono essere difficili.  La priorità più elevata è data alle condizioni che mettono in pericolo la vita (per es., shock anafilattico, fibrillazione ventricolare).  Tali condizioni possono essere indotte dai farmaci oppure possono essere il risultato di una malattia.  Un’alta priorità è data anche a reazioni che causano un grave disagio acuto ed a reazioni che determinano danni a lungo termine.  Dal momento che non è possibile gestire tutti i problemi contemporaneamente, quelli meno gravi devono aspettare finché il paziente e lo staff sanitario non abbiano il tempo e la possibilità di dedicarsi ad essi.

Identificare gli interventi:

Il cuore della pianificazione è l’identificazione degli interventi infermieristici.  Questi possono essere divisi in quattro gruppi principali: 1) somministrazione dei farmaci, 2) interventi per migliorare gli effetti terapeutici, 3) interventi per minimizzare gli effetti e le interazioni avverse e 4) l’educazione del paziente.

Quando si pianifica la somministrazione dei farmaci, l’infermiere deve considerare il dosaggio e la via di somministrazione ed anche fattori meno ovvi come il tempo di somministrazione in relazione ai pasti e alla somministrazione di altri farmaci.  E’ anche importante il tempo in relazione agli effetti collaterali.  Per esempio, se un farmaco causa sedazione, può essere desiderabile dare il farmaco la sera prima di andare a dormire, invece che al mattino o durante il giorno.

Misure non farmacologiche possono contribuire agli effetti terapeutici e dovrebbero essere inclusi nella pianificazione.  Per esempio, la terapia farmacologica dell’ipertensione dovrebbe essere associata con la perdita di peso (nei pazienti obesi), la restrizione salina, e la cessazione del fumo.

Gli interventi per prevenire o minimizzare gli effetti avversi sono d’importanza ovvia.  Quando si pianificano questi interventi, bisognerebbe distinguere tra le reazioni che si sviluppano prontamente e quelle che si sviluppano in un secondo momento.  Alcuni farmaci possono causare reazioni avverse gravi (per es., shock anafilattico) subito dopo la somministrazione.  Quando si devono somministrare questi farmaci, bisogna accertarsi che i mezzi per gestire queste reazioni siano prontamente disponibili.  Le reazioni ritardate possono essere spesso minimizzate, o addirittura evitate.  La pianificazione dovrebbe includere degli interventi a questo scopo.

Un’educazione del paziente ben pianificata è fondamentale per il successo.  Il piano dovrebbe considerare la capacità del paziente all’apprendimento, e dovrebbe rispondere a ciò che segue: tecniche di somministrazione, dosaggio e tempi, durata del trattamento, metodo di conservazione dei farmaci, misure per promuovere l’effetto terapeutico e misure per minimizzare gli effetti avversi.

Stabilire i criteri di valutazione:

E’ ovvio il bisogno di stabilire i criteri per misurare le risposte farmacologiche desiderate.  Senza questi criteri no si può stabilire se i farmaci sono stati utili.  E quindi, non si hanno basi razionali per cambiare il dosaggio o per decidere quanto deve durare il trattamento.  Se il farmaco deve essere utilizzato a domicilio dal paziente, devono essere pianificate delle visite di controllo.

Attuazione:

L’attuazione del piano di cura in terapia farmacologica ha quattro componenti principali: 1) somministrazione dei farmaci, 2) educazione del paziente, 3) interventi per promuovere gli effetti terapeutici e 4) interventi per minimizzare gli effetti avversi.

Valutazione:

Lungo il corso della terapia farmacologica, il paziente deve essere valutato per 1) le risposte terapeutiche, 2) le reazioni e le interazioni avverse del farmaco, 3) l’aderenza al regime prescritto, e 4) soddisfazione verso il trattamento.  La frequenza della valutazione dipende dalla durata della terapia e dagli effetti avversi.  Così come la valutazione iniziale, anche quella finale si basa su esami di laboratorio, osservazione del paziente, esame fisico e intervista del paziente.  Le conclusioni che si traggono dalla valutazione servono per modificare gli interventi infermieristici ed il regime farmacologico.

Le risposte terapeutiche sono valutate paragonando lo stato attuale del paziente con i dati di partenza.  Per valutare il trattamento, bisogna conoscere il motivo dell’utilizzazione del farmaco, i criteri di successo (definiti dalla pianificazione), e i tempi attendibili della risposta (alcuni farmaci agiscono in minuti, mentre per altri occorrono settimane per vedere effetti positivi).

La necessità di anticipare e valutare gli effetti avversi è evidente.  Per fare queste valutazioni, bisogna conoscere i probabili effetti avversi, come si manifestano, e i tempi probabili.  Il metodo di monitoraggio dipende dall’effetto avverso atteso.  Per esempio, se ci si attende l’ipotensione, sarà monitorata la pressione sanguigna; se ci si attende una costipazione, sarà monitorata la funzione intestinale; e così via.  Poiché alcuni effetti indesiderati potrebbero essere fatali se non presi in tempo, è inutile enfatizzare ulteriormente l’importanza del loro monitoraggio e dell’essere preparati a trattarli rapidamente.

La valutazione dell’aderenza è desiderabile in tutti i pazienti – ed è di valore speciale quando la terapia fallisce o quando gli effetti avversi sono inaspettatamente gravi.  Tra i metodi per valutare l’aderenza ci sono la misurazione della concentrazione plasmatica del farmaco, l’intervista del paziente, ed il conteggio delle pillole.  La valutazione dovrebbe consentire di sapere se il paziente ha compreso quando deve prendere i farmaci, il dosaggio da assumere, e la tecnica di somministrazione.

La soddisfazione del paziente per la terapia farmacologica migliora la qualità di vita e l’aderenza del paziente.  Se il paziente non è soddisfatto, un regime che altrimenti sarebbe stato efficace, non viene preso come da prescrizione.  Tra i fattori d’insoddisfazione ci sono effetti collaterali inaccettabili, posologia scomoda, somministrazione difficoltosa e costo elevato.  Quando la valutazione mette in evidenza insoddisfazione, dovrebbe essere attuato un tentativi di cambiamento del regime per renderlo più accettabile.

Utilizzazione del processo infermieristico modificato per riassumere le implicazioni infermieristiche

 Il modulo impiegato per riassumere le implicazioni infermieristiche riflette il processo infermieristico con alcune modificazioni per adattarlo ai bisogni della farmacologia.  I componenti del modulo sono:

Valutazione prima della somministrazione: Questa sezione riassume le informazioni che l’infermiere deve avere prima di dare un farmaco.  Ciascuna sezione inizia affermando il motivo per cui il farmaco viene somministrato.  Quindi segue da un riassunto dei dati di partenza che occorrono per valutare gli effetti terapeutici e quelli avversi.  Ancora dopo, sono riassunte le controindicazioni e le precauzioni d’uso, sotto la dicitura identificazione di pazienti ad alto rischio. 

Attuazione: Somministrazione: Questa sezione riassume le vie di somministrazione, le linee guida per regolare il dosaggio e  specifiche considerazioni per la somministrazione come quando farlo in relazione ai pasti, preparazioni di soluzioni endovenose, e tecniche di somministrazione non comuni.

Attuazione: Misure per migliorare l’effetto terapeutico

Questa sezione affronta temi come modificazione della dieta, misure atte a migliorare il benessere, e vie atte a promuovere l’aderenza al regime terapeutico prescritto.

Valutazione in itinere e interventi: Questa sezione riassume le implicazioni infermieristiche correlate alle risposte farmacologiche, sia terapeutiche sia indesiderate.  Questa sezione a cinque sottosezioni:

1) Riassunto del monitoraggio,

2) valutazione degli effetti terapeutici,

3) minimizzare gli effetti avversi,

4) minimizzare le interazioni avverse

5) gestire la tossicità.

La sezione del monitoraggio riassume i parametri fisiologici e psicologici che devono essere monitorati per valutare le risposte terapeutiche e quelle avverse.  La sezione sugli effetti terapeutici riassume i criteri e le procedure per valutare le risposte terapeutiche.  La sezione sugli effetti avversi riassume le principali reazioni avverse che dovrebbero essere monitorate e le azioni necessarie per minimizzare i danni.  La sezione sulle interazioni avverse riassume le principali interazioni farmacologiche su cui fare attenzione e le azioni atte a minimizzarle.  La sezione sulla tossicità descrive i sintomi principali di tossicità ed il loro trattamento.

Educazione del paziente: Questo argomento non ha una sezione propria.  Piuttosto, l’educazione del paziente è integrata nelle altre sezioni.  Cioè, quando si riassumono le implicazioni infermieristiche su uno specifico argomento, per esempio la somministrazione dei farmaci o un effetto avverso specifico, è anche discussa contemporaneamente l’educazione del paziente in relazione all’argomento affrontato.  Questa integrazione serve a promuovere chiarezza ed efficacia comunicativa.  Per mettere in rilievo queste informazioni importanti, dovrebbero essere scritte con penna di colore diverso.

 

 

 

Diagnosi e pianificazione: Questi argomenti non vengono riassunti.  Tra le molte ragioni per non farlo la più importante riguarda l’efficacia della comunicazione.

Le diagnosi infermieristiche vengono escluse perché esse sono troppo numerose e non hanno bisogno di ulteriori chiarimenti, sono largamente auto-esplicative.  Avrei anche potuto inserire una lista di diagnosi per ciascun farmaco.  Ma, dal momento che la diagnosi infermieristica deriva dall’effetto di ciascun farmaco, e dal momento che ogni farmaco causa diversi effetti (principalmente avversi), la lista di diagnosi per ogni farmaco sarebbe molto lunga.  Quindi, poiché le diagnosi infermieristiche possono essere prontamente formulate dalle proprie conoscenze di farmacologia, e dal momento che una lista troppo lunga di diagnosi diluirebbe altre informazioni importanti, ho deciso di ometterla dai riassunti.

La pianificazione non viene usata nei riassunti per tre ragioni.  Primo, la pianificazione si applica principalmente alla gestione totale del disordine per cui quel particolare farmaco viene utilizzato – e molto meno per il farmaco in se stesso.  Secondo, la pianificazione è discussa più appropriatamente in testi infermieristici non farmacologici, come l’infermieristica medico-chirurgica, non c’è la necessità di ripetersi.  Terzo, la maggioranza dei piani sono fatti con l’aiuto di piani di cura infermieristici standardizzati – sia computerizzati che sotto forma di moduli cartacei.  Questi piani standardizzati sono sufficienti per la maggior parte piani correlati ai farmaci.  Bisogna tuttavia notare che anche se non abbiamo una sezione apposita, dei punti critici di pianificazione sono comunque inclusi.

RIASSUNTO

Abbiamo osservato che le responsabilità infermieristiche a riguardo dei farmaci vanno oltre le cinque regole della somministrazione dei farmaci.  Abbiamo anche osservato che l’infermiere ha un ruolo critico come avvocato del paziente, perché rappresenta l’ultima linea di difesa per il paziente contro gli errori medici.  Abbiamo quindi discusso le molte vie che sfruttano le conoscenze farmacologiche per l’uso pratico nella cura e nell’educazione del paziente.  Abbiamo visto che, attraverso l’applicazione delle conoscenze di farmacologia, l’infermiere può avere una influenza positiva virtualmente su tutti gli aspetti della terapia farmacologica, contribuendo così a massimizzare gli effetti benefici e minimizzare gli effetti avversi.  Spiegabilmente, apprezzare l’importanza della farmacologia nella pratica infermieristica, insieme con il desiderio di fornire una cura ottimale al paziente, darà la motivazione che occorre per sviluppare una profonda conoscenza dei farmaci.

 

Punti Chiave

• ØLe responsabilità dell’infermiere riguardo ai farmaci si estendono ben oltre le cinque regole della somministrazione dei farmaci.
• ØL’infermiere è l’ultima linea di difesa del paziente contro gli errori medici.
• ØLe conoscenze di farmacologia dell’infermiere hanno una grande varietà di applicazioni pratiche nella cura e nell’educazione del paziente.
• ØAttraverso l’applicazione delle conoscenze di farmacologia, l’infermiere può dare un grande contributo al raggiungimento dell’obiettivo terapeutico del massimo beneficio con il minimo rischio.
• ØL’applicazione del processo infermieristico alla terapia farmacologica serve per individualizzare il trattamento, che è un punto critico per il raggiungimento dell’obiettivo terapeutico.
• ØL’obiettivo della valutazione fatta prima della somministrazione è di raccogliere dati per 1) valutazione degli effetti terapeutici ed avversi, 2) identificazione dei pazienti ad alto rischio, e 3) valutazione della capacità del paziente alla auto-cura.
• ØLa fase di analisi e diagnosi del trattamento è diretta a 1) giudicare l’appropriatezza della terapia prescritta, 2) identificare i possibili problemi di salute che il trattamento può provocare, e 3) caratterizzare la capacità del paziente alla auto-cura.
• ØLa pianificazione è diretta a 1) definire gli obiettivi, 2) stabilire le priorità, e 3) stabilire i criteri per valutare il successo.
• ØNella fase di valutazione, l’obiettivo è di valutare 1) le risposte terapeutiche, 2) le reazioni e le interazioni avverse, 3) l’aderenza del paziente, e 4) la soddisfazione del paziente per il trattamento.

 

 

 

III. SVILUPPO, NOMI, ED INFORMAZIONE SUI FARMACI

In quest’articolo affronteremo quattro diversi ma importanti argomenti di farmacologia quali: 1) sviluppo di nuovi farmaci, 2) il problema dei nomi dei farmaci, 3) farmaci da banco, e 4) dove aggiornarsi.

 

SVILUPPO DI NUOVI FARMACI

Lo sviluppo e lo studio di nuovi farmaci sono un processo lungo e costoso, che richiede da 6 a 12 anni perché sia completo.  Di migliaia di composti in studio, soltanto pochi raggiungono il trial clinico, e, di questi, solo 1 su 5 vengono approvati.  A causa di questo elevato ritmo di insuccesso, il costo per lo sviluppo di un nuovo farmaco può superare gli 800 milioni di $.

Sono state stabilite procedure molto rigorose per farsi che i nuovi farmaci siano sia efficaci sia sicuri.  Sfortunatamente, anche se lo studio può garantire l’efficacia, esso non può garantire la sicurezza del nuovo farmaco: effetti avversi significativi possono non essere documentati durante lo studio, e divenire evidenti solo dopo che il nuovo farmaco è stato commercializzato ed usato ampiamente.

 

STUDIO RANDOMIZZATO CONTROLLATO

Lo studio randomizzato controllato (Randomized controller trial – RCT) è la via più affidabile per valutare obiettivamente le terapie farmacologiche.  Quindi, RCT sono usati per valutare tutti i nuovi farmaci.  Gli RCT possiedono tre caratteristiche distintive: uso di controlli, randomizzazione e studio cieco.  Tutti e tre servono a minimizzare l’influenza soggettiva sui risultati dello studio.

Uso dei controlli: Quando un nuovo farmaco è in sviluppo, vogliamo fare il paragone con un farmaco classico usato nello stesso disordine, o anche fare il paragone verso nessun trattamento.  Per fare questi paragoni, ad alcuni soggetti nel RCT viene dato il nuovo farmaco e ad altri viene dato o 1) un trattamento classico o 2) un placebo (per es., un composto inattivo formulato in modo tale da assomigliare al farmaco sperimentale).  I soggetti che ricevono il farmaco classico o il placebo sono chiamati controlli.  I controlli sono importanti in quanto ci aiutano a determinare se il nuovo trattamento è più efficace (o meno efficace) rispetto al trattamento classico, o almeno se il nuovo trattamento è meglio (o peggio) che non fare alcun trattamento.  Allo stesso modo, i controlli ci consentono di paragonare la sicurezza del nuovo farmaco con quella del vecchio farmaco, o con il placebo, o con entrambi.

Randomizzazione: In uno RCT, i soggetti vengono assegnati in modo casuale (random) o al gruppo di controllo o al gruppo sperimentale (per es., il gruppo che riceve il nuovo farmaco). Lo scopo della randomizzazione è di evitare influenze soggettive nell’allocazione, che ci possono essere quando i soggetti nel gruppo sperimentale sono diversi da quelli del gruppo di controllo.  Per esempio, in assenza di randomizzazione, i ricercatori potrebbero riempire il gruppo sperimentale di pazienti che soffrono di malattia leggera, e mettere nel gruppo di controllo quelli con malattia grave.  In questo caso, qualsiasi differenza nei risultati potrebbe essere dovuta alla gravità della malattia piuttosto che alla differenza di trattamento.  Ed anche se il ricercatore cerca di evitare questa influenza assegnando di proposito i soggetti che appaiono simili ad entrambi i gruppi, le distorsioni di allocazione possono derivare da fattori sconosciuti che ne possono influenzare i risultati.  Assegnando i soggetti in modo random ai gruppi di controllo e sperimentale, tutti i fattori – conosciuti e sconosciuti, importanti e insignificanti – dovrebbero essere rappresentati ugualmente in entrambi i gruppi.  In conseguenza, le influenze di questi fattori sul risultato dovrebbero tendere a cancellarsi a vicenda, lasciando le differenze di trattamento come la migliore spiegazione per qualsiasi differenza di risultato.

Cieco: Uno studio cieco è quello in cui le persone coinvolte non sanno in quale gruppo – controllo o sperimentale – i singoli soggetti sono stati randomizzati.  Se sono “in cieco” solo i soggetti, lo studio si chiama a singolo cieco.  Se invece non solo i soggetti ma anche i ricercatori sono tenuti all’oscuro, lo studio si chiama a doppio cieco.  Dei due, quello a doppio cieco è più obiettivo.  Il cieco si realizza somministrando il farmaco sperimentale ed il composto di controllo (sia placebo che farmaco classico) in formulazioni uguali (per es., capsule verdi, pillole rosse) che hanno un codice numerico.  Alla fine dello studio, si accede al codice per sapere quali erano i soggetti di controllo e quali erano i soggetti sperimentali.  Quando i soggetti ed i ricercatori non sono in cieco, i loro preconcetti sui benefici ed i rischi del nuovo farmaco possono facilmente influenzare i risultati dello studio.  Quindi, il cieco è fatto per minimizzare l’impatto della soggettività.

FASI DELLO SVILUPPO DI NUOVI FARMACI

Lo studio di nuovi farmaci presenta due gradini principali: studio preclinico e studio clinico.  Gli studi preclinici sono condotti sugli animali.  Gli studi clinici sull’uomo. Vedi (tab. 1-pag.61)

Studio preclinico

Lo studio preclinico si richiede prima che un nuovo farmaco sia provato sull’uomo.  Durante gli studi preclinici, i farmaci sono valutati per la loro tossicità, proprietà farmacocinetiche, e effetti biologici potenzialmente utili.  Gli studi preclinici possono prendere da 1 a 5 anni.  Quando sono stati ottenuti dati preclinici sufficienti, chi sta sviluppando il farmaco può fare domanda all’FDA per ottenere il permesso di iniziare gli studi sull’uomo.  Se la domanda viene approvata, il farmaco viene etichettato con lo stato di Nuovo Farmaco in Studio e possono cominciare gli studi clinici.

Studio Clinico

Gli studi clinici sono fatti in quattro fasi e possono aver bisogno da 2 a 10 anni per essere completati.  Le prime tre fasi sono prima che il farmaco venga commercializzato.  La quarta fase inizia dopo la commercializzazione del farmaco.

Fase I. Gli studi di fase I di solito vengono effettuati su volontari sani.  Ma, se è probabile che il farmaco abbia effetti collaterali gravi, come per molti farmaci antitumorali, lo studio viene fatto su pazienti volontari che hanno la malattia considerata.  Gli studi di fase I hanno due obiettivi: valutazione del metabolismo del farmaco e determinazione degli effetti sull’uomo.

Fase II e III.  In queste fasi, i farmaci sono studiati sui pazienti.  L’obiettivo è di determinare gli effetti terapeutici, l’intervallo di dosi, e la sicurezza.  Durante gli studi di fase II e III, riceveranno il farmaco solo da 500 a 5000 pazienti; di questi, solo poche centinaia lo prenderanno per più di 3-6 mesi.  Appena la fase III è completata, il produttore fa domanda all’FDA per un’approvazione condizionata come Domanda di Nuovo Farmaco.  Se viene data l’approvazione condizionata, può iniziare la fase IV.

Fase IV: Sorveglianza post-commercializzazione.  Nella fase IV, il nuovo farmaco è messo a disposizione per uso generale, e ciò consente l’osservazione dei suoi effetti in una grande popolazione.  Frequentemente, vengono rivelati nuovi effetti avversi.  Il successo della fase IV dipende in gran parte dalla denuncia volontaria da parte dei prescrittori.

 

LIMITAZIONI NELLE PROCEDURE DI STUDIO

E’ importante per gli infermieri e per altre professioni sanitarie conoscere le limitazioni del processo di sviluppo dei farmaci.  Due problemi preoccupano in modo particolare.  Primo, fino a poco tempo fa, le informazioni sull’uso dei farmaci nelle donne e nei bambini erano limitate.  Secondo, è probabile che nuovi farmaci abbiano effetti avversi che non erano evidenziati durante gli studi clinici.

Informazioni limitate in donne e bambini

Donne.  Fino a qualche tempo fa, erano effettuati solo in piccola parte studi farmacologici sulle donne.  In quasi tutti i casi, erano escluse da studi clinici precoci le donne in gravidanza.  Il motivo di tale esclusione era la preoccupazione per la sicurezza del feto.  Sfortunatamente, l’orientamento dell’FDA era di portare questa preoccupazione all’estremo, impedendo effettivamente a qualsiasi donna in età fertile di accedere agli studi di fase I e II – anche se le donne non erano in gravidanza e se venivano usati mezzi anticoncezionali adeguati.  Le sole donne cui era concesso di partecipare a studi clinici precoci erano quelle con malattie che mettevano a rischio la vita e che potenzialmente potevano rispondere al farmaco in studio.

• § A causa del limitato studio dei farmaci nelle donne, non sappiamo con precisione come loro rispondono ai farmaci.  Non sappiamo se gli effetti benefici nelle donne, saranno equivalenti a quelli visti nell’uomo.  Né sappiamo se gli effetti avversi saranno equivalenti a quelli nell’uomo.  Non conosciamo come i tempi di somministrazione in relazione al ciclo mestruale influenzeranno le risposte benefiche e avverse.  Non sappiamo se la farmacocinetica (assorbimento, distribuzione, metabolismo ed eliminazione) sarà la stessa nella donna e nell’uomo.  Inoltre, dei vari farmaci che potrebbero essere usati per trattare una malattia particolare, non sappiamo se quello che è più efficace nell’uomo lo sarà anche nella donna.  Infine, non sappiamo nulla circa la sicurezza del farmaco in gravidanza.
• § Durante gli anni ’90, l’FDA ha emesso una serie di linee guida che regolavano la partecipazione delle donne (e minoranze) negli studi di nuovi farmaci.  Inoltre, nel 1977 l’FDA ha revocato le linee guida che impedivano alle donne di partecipare alla maggior parte degli studi clinici.  A causa di questi cambiamenti, la proporzione di donne negli studi di molti nuovi farmaci adesso è uguale alla proporzione delle donne nella popolazione.  I dati generati dall’attuazione delle nuove linee guida sono stati rassicuranti: la maggior parte degli effetti di genere sono limitati alla farmacocinetica e, ancora più importante, per la maggior parte dei farmaci, il genere dimostra di avere uno scarso impatto sull’efficacia, sicurezza, o dosaggio.  Comunque, nonostante che le nuove linee guida sono un importante passo in avanti, ci vorrà molto tempo per colmare la distanza nelle nostre conoscenze sui farmaci in riferimento al genere.

Bambini.  Fino a qualche tempo fa, i bambini, come le donne, erano esclusi dagli studi clinici sui farmaci. di conseguenza, le informazioni su dosaggio, risposte terapeutiche, ed effetti avversi erano limitati.  Come abbiamo già scritto, l’FDA può adesso costringere le industrie farmaceutiche a condurre studi clinici nei bambini.  Comunque, ci vorrà ancora molto tempo prima di avere le informazioni necessarie per usare i farmaci in maniera sicura ed efficace nei giovani pazienti.

Impossibilità ad evidenziare tutti gli effetti avversi

La procedura di studio non può rilevare tutti gli effetti avversi prima che un nuovo farmaco sia immesso in commercio.  Ci sono 3 cause per questo problema:

1) durante lo studio clinico il nuovo farmaco viene dato ad un numero di pazienti relativamente piccolo; 2) poiché questi pazienti sono selezionati attentamente, non rappresentano l’intero spettro di individui che possono eventualmente prendere il farmaco; e 3) i pazienti in studio prendono il farmaco per un tempo relativamente breve.  A causa di queste limitazioni ineliminabili nel processo di studio, effetti che avvengono poco frequentemente, effetti che hanno bisogno di un tempo lungo per svilupparsi, ed effetti che compaiono solo in un certo tipo di pazienti possono non essere rilevati.  Quindi, nonostante i migliori sforzi, quando un nuovo farmaco è commercializzato, può avere degli effetti avversi di cui non siamo ancora a conoscenza.

• § La pericolosità nascosta nei nuovi farmaci è illustrata dai dati della tabella (3.) In questa tabella sono presenti informazioni su 10 farmaci ritirati dal mercato statunitense subito dopo aver ricevuto l’approvazione dall’FDA.  In tutti i casi, il motivo del ritiro era un effetto avverso grave non rilevato durante gli studi clinici.  Chiaramente, solo pochi sono gli effetti avversi gravi come quelli mostrati in tabella.  Anzi, molti non necessitano del ritiro del farmaco.  In ogni caso, i farmaci in tabella dovrebbero servire da monito sui danni sconosciuti che un nuovo farmaco può generare.
• § Poiché gli effetti avversi possono non essere rilevati, quando si utilizza un nuovo farmaco, bisogna essere particolarmente attenti su reazioni farmacologiche non evidenziate precedentemente.  Se un paziente che prende un nuovo farmaco inizia a manifestare sintomi inusuali, è prudente sospettare che il nuovo farmaco possa esserne la causa – anche se i sintomi non sono stati ancora menzionati in letteratura.

 

Praticare la discrezione riguardo ai nuovi farmaci

Quando si pensa di prescrivere un nuovo farmaco, I clinici dovrebbero seguire la seguente linea guida: Non essere il primo ad adottare il nuovo né essere l’ultimo ad abbandonare il vecchio.  Ricorda che l’obiettivo terapeutico è di produrre il massimo beneficio con il minimo danno.  Per raggiungere quest’obiettivo, dobbiamo bilanciare il rischio inerente nel dare un farmaco con i suoi potenziali benefici.  Di regola, i nuovi farmaci hanno effetti molto simili a quelli dei farmaci più vecchi.  Cioè, è raro che un nuovo farmaco riesca a fare qualcosa che il vecchio farmaco non può fare già.  In conseguenza, il bisogno di trattare uno specifico disordine raramente costituisce la ragione impellente per selezionare un nuovo farmaco rispetto ad uno che è disponibile da anni.  Inoltre, i nuovi farmaci presentano maggiori rischi rispetto ai vecchi.  Come già detto, i nuovi farmaci potrebbero avere degli effetti avversi ancora non rilevati, e questi effetti potrebbero essere molto negativi per alcuni pazienti.  Al contrario, farmaci più vecchi e più familiari è meno probabile possano dare cattive sorprese.  Di conseguenza, quando soppesiamo i benefici di un nuovo farmaco contro i suoi rischi, è probabile che i benefici siano insufficienti per giustificare i rischi – soprattutto quando un farmaco più vecchio, le cui proprietà sono ben conosciute, darebbe probabilmente un trattamento adeguato.  Quindi, quando si arriva ad usare un nuovo farmaco, è di solito meglio adottare la regola dell’aspettare e vedere, lasciando a clinici più avventurosi la scoperta dei pericoli nascosti che un nuovo farmaco può originare.

NOMI DEI FARMACI

L’argomento del nome dei farmaci è importante e confuso.  E’ importante perché il nome influenza la nostra capacità di dare spiegazioni sulle medicine.  L’argomento è però anche confuso in quanto siamo in un sistema in cui uno stesso farmaco può avere numerosi nomi.

Nell’approccio a quest’argomento, cominciamo con il definire le tipologie di nomi possedute dai farmaci.  Dopo di ciò considereremo 1) i problemi che insorgono dall’assegnazione di molteplici nomi ad uno stesso farmaco, e 2) i benefici nell’uso di un solo nome: il nome generico (non commerciale).

I tre tipi di nome dei farmaci

I farmaci hanno tre tipologie di nomi: 1) un nome chimico, 2) un nome generico o non commerciale, ed 3) un nome commerciale o della casa produttrice.  Gli esempi sono riportati in tabella (3).  Tutti i nomi in tabella appartengono allo stesso farmaco, che noi conosciamo familiarmente come tylenol.

Nome chimico.  Il nome chimico costituisce una descrizione di un farmaco che usa la nomenclatura della chimica.  Un nome chimico di un farmaco può essere lungo e complesso.  A causa della sua complessità, i nomi chimici non sono appropriati per un uso quotidiano.  Per esempio, poche persone vorrebbero parlare usando il termine chimico N-acetil-para-amminofenolo quando potrebbe essere usato un nome generico (acetaminofene) o commerciale (tachipirina) più semplice.

Nome generico.  Negli USA il nome generico è assegnato dal United States Adopted Names Council.  Ciascun farmaco ha un solo nome generico.  Il nome generico è anche conosciuto come nome non della proprietà o Nome Adottato negli Stati Uniti.  I nomi generici sono meno complessi rispetto ai nomi chimici ma tipicamente più complessi dei nomi commerciali.  Per i motivi già descritti, i nomi generici sono preferibili ai nomi chimici nell’uso generale.

Nome commerciale.  I nomi commerciali, chiamati anche nomi della proprietà o di marca, sono i nomi con cui un farmaco è commercializzato.  Questi nomi sono creati dalle compagnie farmaceutiche con lo scopo che sia semplice per infermieri, medici, farmacisti, e pazienti pronunciarli e ricordarli.  Dal momento che ogni farmaco può essere venduto con diverse formulazioni e da più compagnie, il numero di nomi commerciali che un farmaco può avere è piuttosto grande.  Per esempio, in (tabella 3) per uno stesso farmaco, tylenol, sono dati ben 25 nomi commerciali che sono attualmente in commercio per indicare il farmaco il cui nome generico è acetaminofene (paracetamolo).

I nomi commerciali devono essere approvati dall’FDA.  Il processo di revisione cerca di assicurare che non ci siano nomi commerciali troppo simili.  Inoltre, i nomi commerciali non possono sottintendere un’improbabile efficacia – il ché può spiegare perché la Sibutramina (una nuova pillola dimagrante) è chiamata Meridia rispetto a nomi più suggestivi, tipo Grasso che se ne va o perdi peso.

 

Quale nome si deve usare generico o commerciale?                                                                            

Noi usiamo i nomi dei farmaci in due modi: 1) per comunicazioni scritte o orali sulle medicine e 2) per etichettare i contenitori dei farmaci.  In entrambi i casi, è imperativa l’accuratezza.  Perché la comunicazione sia accurata, quando leggiamo o scriviamo il nome di un farmaco, dobbiamo sapere a quale composto si riferisce quel nome, Non possiamo sapere cosa c’è in quella pillola se non conosciamo qual è il nome scritto sul suo contenitore.  Allo stesso modo, non possiamo comunicare oralmente qualcosa sul farmaco se il nome che usiamo non è conosciuto.  Chiaramente, se dobbiamo comunicare in maniera accurata, il riconoscimento del nome è essenziale.  Come discuteremo il riconoscimento dei nomi verrebbe facilitato con l’uso universale dei nomi generici.

I piccoli problemi con i nomi generici

In quasi tutti i casi, il nome generico di un farmaco è più complicato del nome commerciale.  Questo è illustrato in (Tabella 4), che paragona il nome generico e quello commerciale di 6 farmaci comuni.  Un’analisi semplice rivela che la media di sillabe nei nomi generici presenti in tabella è 4.3. Al contrario, la media per i nomi commerciali è solo 2.3 sillabe.  Quindi, il nome generico è in genere lungo il doppio rispetto a quello commerciale.

Poiché i nomi generici sono più complessi dei nomi commerciali, possono essere più difficili da ricordare e pronunciare.  Come esercizio, si provi a pronunciare i nomi della tabella.  Mentre i nomi come Motrin o Prozac scivolano sulla lingua con facilità, i corrispettivi generici – ibuprofen e fluoxetina – tendono ad “annodare” la lingua.

Perché i nomi generici sono più complicati dei nomi commerciali? Un motivo è che l’industria farmaceutica ha un ruolo importante nella scelta dei nomi generici.  Quando una compagnia farmaceutica ha sviluppato un nuovo farmaco, propone un nome generico all’United States Adopted Name Council, l’organismo responsabile per l’assegnazione ad un farmaco del nome generico.  Di regola, il Consiglio adotta il nome suggerito dalla casa farmaceutica.  Dal momento che, in prospettiva commerciale, è vantaggioso per la compagnia avere un nome commerciale più facile del nome generico, è improbabile che una compagnia suggerisca un nome generico semplice ed eufonico.  Inoltre contribuiscono alla complessità del nome generico le linee guida stabilite dal Consiglio per i nomi dei farmaci.

I grandi problemi dei nomi commerciali

Uno stesso farmaco può avere diversi nomi commerciali.  La principale obiezione ai nomi commerciali è che sono molti.  Nonostante un farmaco possa avere un solo nome generico, può avere un numero illimitato di nomi commerciali.  Con l’espansione del numero dei nomi commerciali per uno stesso farmaco, il peso del suo riconoscimento diventa progressivamente più pesante.  Per esempio, il farmaco che ha nome generico paracetamolo, possiede più di venti nomi commerciali (tabella 3).  Nonostante che molti clinici riconosceranno il nome generico di questo farmaco, pochi sono a conoscenza di tutti i nomi commerciali.  Come si può vedere, ricordare un nome generico – anche se complesso – è sempre più facile che ricordare una serie di nomi commerciali.  Quindi, se i nomi generici fossero universalmente impiegati, sarebbe facilitata una corretta comunicazione.  Al contrario, l’uso di molti nomi commerciali non aggiunge nulla se non ulteriore confusione.

A causa di una comunicazione nebulosa sui farmaci, l’uso dei nomi commerciali può portare ad una “doppia medicazione” – con risultati potenzialmente disastrosi.  Poiché i pazienti spesso vanno da più di un clinico, è possibile che ad un paziente venga prescritto uno stesso farmaco da due diversi medici.  Se queste prescrizioni sono scritte con nomi commerciali diversi, le due confezioni che i pazienti ricevono saranno designate con nomi diversi.  In conseguenza, nonostante le due confezioni contengano lo stesso farmaco, il paziente può non farci caso.  Se entrambi i farmaci vengono assunti, ne risulteranno dosi eccessive.  Ma, se viene usato il nome generico, entrambe le etichette avranno la stessa dicitura, e quindi i pazienti sapranno che le due confezioni contengono lo stesso farmaco.  Cosciente di ciò, il paziente consulterà il medico che ha prescritto il farmaco per sapere, come si deve comportare.

Lo stesso nome commerciale può essere utilizzato per prodotti diversi.  Com’è indicato in tabella 3-5, prodotti che hanno nomi commerciali molto simili possono contenere farmaci molto diversi.  Per esempio, nonostante i due prodotti Monistat abbiano un nome quasi identico, di fatto contengono due farmaci diversi.  La confusione potrebbe essere evitata etichettando i due prodotti come Miconazolo e Tioconazolo, piuttosto che Monistat e Monistat I.

Il problema diventa ancora più complesso per prodotti che contengono due o più farmaci.  Quando questi prodotti di combinazione sono chiamati con il nome commerciale, è improbabili che questo dia indicazione del numero dei farmaci contenuti e della loro identità.  Nell’esempio della tabella 3-5, non c’è niente che possa far pensare che il nome commerciale Excedrin Tablets indica la presenza di tre farmaci diversi: aspirina, Paracetamolo e caffeina.  Inoltre, non ci sono indicazioni nei nomi commerciali Excedrin Tablets e  Excedrin P.M. che ci possa far pensare ad una differente composizione dei due farmaci.  Utilizzando invece nomi generici tipo paracetamolo più aspirina più caffeina e paracetamolo più difenilidramina la confusione verrebbe eliminata.

I due prodotti a 4-vie presenti in tabella 3-5 illustrano ulteriormente la possibilità che i nomi commerciali possano indurre all’errore.  Se nient’altro, il termine 4-vie suggerisce che il prodotto contenga più di un farmaco.  Infatti, il nome sembra voglia significare la presenza di quattro farmaci.  Però, ciò non è corretto: Nessuna delle due preparazioni contiene 4 farmaci, ma un farmaco solo.  Inoltre, bisogna notare che questi nomi così simili si riferiscono, invece, a prodotti completamente differenti; non avendo nessun ingrediente in comune.  Quindi, nel caso dei prodotti a 4-vie, possiamo vedere che il nome commerciale non significa né 1) la presenza di quattro farmaci diversi né 2) che questi preparazioni con lo stesso nome abbiano la stessa composizione.  Di nuovo, se questi prodotti venissero chiamati con il nome generico, non creerebbero alcuna confusione.

Forse l’aspetto più fastidioso dei nomi commerciali è illustrato dalla riformulazione del Kaopectate, un farmaco anti-diarroico ben conosciuto.  Nel 2003, il produttore di kaopectate ha cambiato il principio attivo del Kaopectate da attapulgite (che, a sua volta, aveva rimpiazzato qualche anno prima kaolin e pectate) a subsalicilato di bismuto.  Ma, nonostante il principio attivo sia stato cambiato, il nome commerciale no.  Quindi, le nuove confezioni di kaopectate contengono adesso un farmaco diverso dalle stesse confezioni del 2002 – e ciò determina un rischio per i pazienti che non possono assumere salicilato, ma che non sanno della sua presenza nelle nuove confezioni del farmaco.  Questo esempio illustra un punto importante: I produttori possono riformulare i prodotti con nome commerciale a loro piacimento – senza cambiare affatto il nome.  Quindi, non c’è nessuna garanzia che il prodotto con nome commerciale che uno acquista oggi contenga lo stesso farmaco che conteneva la confezione acquistata la settimana prima, il mese prima o l’anno prima.

Nella primavera del 1999, L’FDA ha emanato delle regole che aiutano a ridurre la confusione creata dai nomi commerciali – ma solo per i farmaci da banco.  Quando la regola sarà attuata, i nomi generici per i farmaci in prodotti da banco saranno chiaramente e preminentemente indicati sull’etichetta, con un formato standard.

Che cosa succederebbe se i piselli fossero venduti come farmaci?

Visti i problemi creati dai nomi commerciali, perché li usiamo?  Li usiamo perché lo vuole l’industria farmaceutica.  Perché? Perché i nomi commerciali danno all’industria uno strumento unico e potente con cui commercializzare i propri prodotti.  Come vedremo, la misura con cui i nomi commerciali sono sfruttati per promuovere la vendita dei farmaci è senza paralleli con la commercializzazione di altri prodotti.

Per capire l’immenso potenziale di vendita che hanno i nomi commerciali, sarà utile considerare la commercializzazione di un prodotto che non è un farmaco.  Prendiamo i piselli, per esempio.  Tutte le compagnie che vendono i piselli usano lo stesso nome – piselli – per identificare questo prodotto.  Quando compriamo i piselli, non importa chi li produce, in tutte le confezioni di piselli c’è scritto “PISELLI” a chiare lettere sull’etichetta.  Le confezioni di piselli hanno perfino una fotografia dei piselli in etichetta per aiutarci a capire cosa c’è dentro.  Come conseguenza, quando scegliamo una confezione di piselli, sappiamo con certezza cosa stiamo comprando.

Ora vediamo cosa ci dovremmo aspettare se i piselli fossero commercializzati come lo sono i farmaci.  Con il nuovo sistema le confezioni di piselli non mostrerebbero alcuna immagine di piselli in etichetta.  Né proclamerebbero “PISELLI” a grandi lettere  per aiutarci ad identificare il proprio contenuto.  Invece, le confezioni di piselli verrebbero decorate con nomi commerciali – tipo Vegi-P o Producin o NuPod-500.  Se i piselli fossero commercializzati con nomi commerciali, quando noi andremmo a comprare i piselli saremmo obbligati a leggere molte piccole etichette per trovare il prodotto che vogliamo.  E, quando finalmente troviamo la confezione di piselli – per esempio, quella etichettata come NuPod-500 – probabilmente compreremmo NuPod-500 per tutta la vita, per non avere il disturbo di capire quali altre confezioni con nomi senza alcun significato contengano piselli.  Dal punto di vista di chi vende NuPod-500 alle persone, questa tecnica di vendita con nomi commerciali è una tecnica meravigliosa.  I consumatori saranno fedeli al loro prodotto non perché sia migliore o meno caro di altri, ma perché l’etichettatura con un nome commerciale rende difficoltoso identificare il competitore per fare paragoni.  Per fortuna, questo tipo di vendita non è consentita per i piselli.  Quando compriamo piselli, noi vogliamo che ogni confezione abbia scritto in etichetta la parola piselli – non Vegi-P o NuPod-500 o qualsiasi altro nome commerciale.  Il perché dunque consentiamo di vendere le medicine in questo modo così poco informativo è una domanda fastidiosa.

Quando consideriamo che i farmaci, differentemente dai piselli, non possono essere identificati alla semplice osservazione, l’uso dei nomi commerciali per la vendita diventano oltremodo inquietanti.  Con i piselli, una volta che apriamo la confezione, non abbiamo ulteriore bisogno  dell’etichetta per identificarne il contenuto.  Sappiamo come sono fatti i piselli.  Quindi, anche se i piselli venissero commercializzati come i farmaci, non saremmo completamente dipendenti dall’etichetta per identificare il prodotto.  Con i farmaci non abbiamo alcuna scelta: Dal momento che non possiamo identificare un farmaco alla vista, non possiamo non fare affidamento sull’etichetta per sapere quale medicina la confezione contiene.  E’ ironico che un prodotto la cui etichetta è così essenziale per l’identificazione possa essere commercializzata con un sistema che impiega molti nomi commerciali, rendendone così l’identificazione difficoltosa senza alcuna necessità ed in modo pericoloso.

Prodotti generici contro prodotti con nome commerciale

Per completare la discussione sui nomi dei farmaci, occorre rispondere a due domande: 1) Ci sono differenze significative tra marche diverse dello stesso farmaco? E 2) se ci sono, queste differenze giustificano l’uso dei nomi commerciali? La risposta ad entrambe le domande è NO!

I prodotti generici e quelli di marca sono terapeuticamente equivalenti?  Quando un nuovo farmaco viene commercializzato, è venduto con un nome commerciale dalla compagnia produttrice.  Quando il brevetto della compagnia scade, altre compagnie possono produrre il farmaco e venderlo con il suo nome generico.  La domanda che si pone, quindi, è, “le formulazioni generiche sono equivalenti alla formulazione di marca prodotta dal produttore originale?”

Poiché tutti i prodotti equivalenti – generici o di marca – contengono la stessa dose dello stesso farmaco, l’unica vera preoccupazione con le formulazioni generiche è il loro ritmo e l’entità dell’assorbimento.  Per pochi farmaci (per es., fenitoina, farfari), anche un piccolo aumento nell’assorbimento può determinare tossicità, ed una piccola diminuzione può portare al fallimento terapeutico.  Quindi, per questi farmaci una piccola differenza di assorbimento può essere importante.  In passato, si era preoccupati che le formulazioni generiche di questi farmaci non fossero sicure ed affidabili come la formulazione di marca.  Ma, non c’è nessuna evidenza ben documentata che supporti questa preoccupazione.  Quindi, sembra ragionevole concludere che tutti i prodotti generici approvati dall’FDA sono terapeuticamente equivalenti al corrispettivo di marca.

Una differenza tra i prodotti di marca e quelli generici giustifica l’uso del nome commerciale?  Anche se le formulazioni generiche fossero significativamente differenti dalle formulazioni di marca, non ci sarebbe nessuna giustificazione all’uso del nome commerciale per identificare il prodotto preferito.  Se i clinici volessero prescrivere un farmaco prodotto da una determinata compagnia, non occorrerebbe far ricorso al nome commerciale per farlo; la loro preferenza può essere indicata semplicemente includendo il nome del produttore sulla ricetta medica.  Come con i piselli, se noi preferiamo una marca particolare, noi chiediamo quella.  Non abbiamo ritenuto necessario creare un sistema complicato di nomi alternativi per i piselli per distinguere una marca dall’altra.  Al contrario, il buon senso ci dice che questo sistema di nomi commerciali rende più difficoltoso – non più facile – comunicare chiaramente i nostri bisogni.  Forse un giorno venderemo medicine con lo stesso buon senso che usiamo per vendere vegetali.

Conclusioni sui nomi generici e nomi commerciali

Nella discussione precedente, abbiamo preso in considerazione i vantaggi e gli svantaggi associati con i nomi commerciali e con quelli generici.  Abbiamo rilevato che, anche se i nomi generici sono più lunghi, lo svantaggio è più che ammortizzato dal fatto che ciascun farmaco avrebbe un solo nome generico.  Al contrario, la sola virtù dei nomi commerciali – facilità di pronuncia e nel ricordarli – è abbondantemente superata dai problemi che originano dall’esistenza dei molti nomi commerciali per ogni singolo farmaco.  Molti nomi commerciali possono impedire di riconoscere il nome e possono causare errori di medicazione e d’incomprensione sui farmaci.  Con i nomi generici, si ottiene la cosa opposta: facilità di comunicazione e promozione della sicurezza e dell’uso efficace dei farmaci.  Chiaramente, i nomi generici sono preferibili ai nomi commerciali.  In sintonia con questo concetto, fino a che i nomi commerciali non sono messi fuori legge, il meno che possiamo fare è scoraggiarne il loro uso.

FARMACI DA BANCO

I farmaci da banco (FDB) sono definiti come farmaci che possono essere acquistati senza ricetta.  Questi agenti si usano per una grande varietà di condizioni, tra cui il dolore lieve, il fastidio da movimento, allergie, raffreddore, costipazione, e bruciore di stomaco.  Se un farmaco sia disponibile in seguito a ricettazione o come farmaco da banco viene stabilito dall’autorità competente (Ministero Salute).

I farmaci FDB rappresentano una parte importante nella cura della salute. Se usati appropriatamente, questi agenti possono alleviare molti disturbi risparmiando al paziente le spese ed il fastidio di recarsi dal medico.  I seguenti fatti sottolineano quanto è importante il mercato dei FDB:

• § Gli Americani spendono all’incirca 20 milioni $ ogni anno sui farmaci FDB.
• § I farmaci FDB rappresentano il 60% di tutte le dosi somministrate.
• § Il 40% degli americani prendono almeno un FDB ogni 2 giorni.
• § Le malattie trattate dai pazienti con i FDB sono 4 volte superiori di numero rispetto a quelle trattate dopo visita medica.
• § Nella maggioranza delle malattie (dal 60 al 95%), la terapia iniziale consiste di un’auto-cura, anche con FDB.
• § L’armadietto farmaceutico casalingo contiene in media 24 FDB.

Alcuni farmaci che all’inizio erano venduti con la ricetta adesso sono diventati FDB.  Dagli anni ’70 ad oggi, più di 60 farmaci da prescrizione sono passati a FDB.  In questo momento altri 50 farmaci sono in considerazione presso l’FDA per passare a FDB.  A causa di questo processo, sempre di più farmaci altamente efficaci diverranno direttamente disponibili ai pazienti.  Sfortunatamente, molti pazienti non hanno le conoscenze adeguate per scegliere il farmaco più appropriato tra le tante scelte possibili.

Nel 1999, l’FDA ha emanato una regolamentazione per dare ai FDB etichette standardizzate che siano ad un tempo informative e facili da comprendere.  Le nuove etichette, chiamate fatti sul farmaco, sono scritte in un linguaggio semplice ed hanno un formato maneggevole.  Lo stampato è grande a sufficienza da poter essere letto con facilità.  I principi attivi sono elencati per primi, seguiti dalle indicazioni d’uso, dai pericoli, modalità d’uso ed eccipienti.  Queste informazioni dovrebbero aiutare i pazienti a scegliere il farmaco che fornisce i maggiori benefici con i minori rischi.  L’attuazione di tale regolamentazione avverrà in molti anni.

AGGIORNAMENTO SUI FARMACI

Persone

• §Clinici e Farmacisti.  Infermieri ed altri clinici possono essere una valida fonte di informazione sulle medicine.  I farmacisti sanno molto sui farmaci e di solito sono desiderosi di condividere queste conoscenze.
• §Centri di controllo delle intossicazioni.  I centri di controllo delle intossicazioni si trovano in tutto il paese.  Questi centri sono accessibili per telefono, permettendo così un rapido accesso alle informazioni sulle medicine e sostanze tossiche.
• §Informatori farmaceutici.  Gli informatori possono essere una valida sorgente d’informazioni sui farmaci.  Conoscono molto bene i loro prodotti, e possono fornire informazioni dettagliate ed autorevoli su di essi.  Bisogna, tuttavia, considerare che lo scopo ultimo degli informatori sia di vendere – non di istruire.  Poiché il loro obiettivo è vendere, gli informatori farmaceutici non danno volontariamente alcuna informazione negativa sui loro prodotti.  Così com’è improbabile che possano ammettere la superiorità di un prodotto concorrente (così come un venditore di automobili FIAT non vanterà mai un’automobile Citroen!).  Tale mancanza di trasparenza non significa che gli informatori non siano etici; fanno semplicemente il loro lavoro.  Comunque, dal momento che una informazione completa può essere incompatibile con un successo di vendita, il rappresentante può non essere la migliore sorgente di informazioni – soprattutto se uno vuole stabilire un paragone corretto tra il prodotto dell’informatore ed un farmaco di una ditta concorrente.

Informazioni pubblicate

Le pubblicazioni qui riportate sono referenze generali.  Questi lavori coprono un grande intervallo di argomenti ma con scarso approfondimento.  Se sono necessari maggiori dettagli, si dovrebbero consultare delle pubblicazioni specializzate, tra cui quelle della tabella 3-6.

Libri di testo

Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics è il testo classico di farmacologia usato dagli studenti di medicina e dai clinici praticanti.  Come implica il suo nome, il libro si occupa delle informazioni scientifiche che sono alla base dell’uso dei farmaci – e non della terapia in sé.  Le nuove edizioni escono ogni 4-5 anni.

Pharmacotherapy: A pathophysiologic approach è un testo completo di terapia farmacologica.  Ciascun capitolo tratta di uno specifico disordine.  Per facilitare la comprensione della terapia farmacologica, il libro presenta in tutto il testo anche richiami di patofisiologia.

Applied Therapeutics: The Clinical Use of Drugs è un altro testo completo sulla terapia farmacologica, con ciascun capitolo riferito ad un disordine specifico.  Questo libro è, però, diverso da tutti gli altri in quanto impiega un approccio con casi clinici per parlare di farmacologia e terapia.

Newsletters

The Medical Letter on Drugs and Therapeutics è una pubblicazione bimestrale che fornisce informazioni aggiornate sui farmaci.  In un numero tipicamente si parla di due o tre farmaci.  Le discussioni consistono in un riassunto di dati da studi clinici insieme con una conclusione che riguarda l’utilità terapeutica del farmaco.  Le conclusioni possono essere una guida valida nel decidere se usare o no un nuovo farmaco.

Prescriber’s Letter è una pubblicazione mensile con informazioni molto aggiornate.  Differentemente da The Medical Letter, che di solito tratta solo due o tre farmaci, questa pubblicazione tratta (brevemente) la maggioranza degli sviluppi correlati ai farmaci più importanti. – da farmaci nuovi alle avvertenze dell’FDA sui nuovi usi di vecchi agenti.  Inoltre, gli abbonati hanno accesso ad un sito internet che fornisce maggiori informazioni su tutti gli argomenti affrontati nella pubblicazione.

Libri di Referenze

Il Physician’s Desk Reference, conosciuto anche come PDR, è un lavoro di referenza finanziato dall’industria farmaceutica.  Le informazioni su ciascun farmaco è identica alle informazioni sul proprio “bugiardino”.  Oltre al testo, il PDR ha una sezione d’immagini per identificare il prodotto.  E’ aggiornato annualmente.

Drug Facts and Comparisons è una referenza completa che contiene monografie virtualmente su tutti i farmaci commercializzati negli Stati Uniti.  Sono fornite informazioni sull’azione dei farmaci, indicazioni, avvertenze, precauzioni, reazioni avverse, dose, e somministrazione.  Oltre a descrivere le proprietà di singole medicazioni, il libro elenca il contenuto di molti prodotti di combinazione venduti negli USA.  I farmaci vengono indicizzati con il nome generico e con quello commerciale.  Drug Facts and Comparisons è disponibile in un formato a fogli intercambiabili (aggiornato mensilmente) ed in un formato a copertina rigida (pubblicato annualmente).

Un certo numero di referenze sui farmaci sono compilati espressamente per gli infermieri.  Tutti gli argomenti d’interesse infermieristico specifico, tra cui informazioni sulla somministrazione, valutazione, ed educazione dei pazienti.  Altre referenze farmacologiche per infermieri sono Nurse’s Drug Handbook e Mosby’s Drug Guide for Nurses, entrambi pubblicati annualmente.

Internet

Internet può essere una sorgente valida di informazioni sui farmaci.  Comunque, dal momento che chiunque, indipendentemente dalla propria qualifica, può inserire informazioni, non sempre ciò che si trova è accurato.  Quindi, bisogna stare attenti al tipo di informazioni che si assumono.  Un elenco d’informazioni correlate ai farmaci è disponibile online su evolve.elsevier.com/Lehne/.

Punti Chiave

• Il Food, Drug and Cosmetic Act del 1938 è sta la prima legge a regolare la sicurezza dei farmaci.
• · Gli emendamenti Harris-Kefauver, approvato nel 1962, è stata la prima legge ad imporre che i farmaci siano di qualche beneficio.
• · ILl Controlled Substances Act, del 1970, ha stabilito le regole per la produzione e la distribuzione di farmaci con potenziale d’abuso.
• · Lo sviluppo di nuovi farmaci è un processo estremamente costoso e dura molti anni.
• · Lo studio randomizzato controllato è il modo più affidabile per valutare obiettivamente una terapia farmacologica.
• · Lo studio dei farmaci in fase II e III degli studi clinici è limitato ad un numero relativamente piccolo di soggetti, molti dei quali prendono il farmaco per un tempo relativamente breve.
• · Dal momento che le donne e i bambini in passato venivano esclusi dagli studi farmacologici, le nostre conoscenze sull’efficacia e sicurezza dei farmaci in questi gruppi è limitata.
• · Quando un nuovo farmaco viene immesso in commercio per uso generale, può avere effetti avversi che non sono stati ancora rilevati.  Di
• · conseguenza, quando si lavora con un nuovo farmaco, bisogna essere particolarmente attenti a rilevare reazioni farmacologiche ancora sconosciute.
• · I farmaci hanno tre tipi di nomi: un nome chimico, un nome generico o non della proprietà, ed un nome commerciale o di marca.
• · Ciascun farmaco ha solo un nome generico ma può avere molti nomi commerciali.
• · I nomi generici facilitano la comunicazione e quindi vanno bene.  Al contrario, i nomi commerciali confondono la comunicazione e dovrebbero essere messi fuori legge.
• · I farmaci da banco (FDB) sono definiti come farmaci che possono essere acquistati senza ricetta medica.
• · Dal momento che il lavoro del rappresentante farmaceutico è di vendere e non di istruire, queste persone possono non essere la migliore sorgente di informazioni soprattutto se uno sta tentando di stabilire un paragone oggettivo tra il prodotto del rappresentante ed un prodotto concorrente.
• · Uno studente di farmacologia dovrebbe sapere che Goodman & Gilman’s The pharmacological Basis of Therapeutics (G & G) è il più classico dei testi di farmacologia.

bibliografia

Trattato da pharmacology for nursing care. Richiard. A.Lehn,ed. Sanders. Elservier

By Richard A. Lehne, PhD, Formerly Lecturer, University of Arizona–

College of Nursing, Lecturer, University of Virginia School of Nursing,

Research Assistant Professor, Department of Pharmacology, University of

Virginia School of Medicine, Charlottesville, VA

Goodman and Gilman’s the pharmacological basis of therapeutics, 10°

 ed .(Hardman JG, Limird LE,Gilman AG, eds). New York: macGraw-Hill, 2001

pharmacology A pathophysiologic A pproach, 6° ed

(dipirojt et al; ets). New York macGraw-Hill 2005.

Applied Therapeuticis: the clinical use of drugs, 8° ed.

(Koda-kimble MA, young LY, Kradjan WA,

 Guglielmo-BJ, Alldredge BK, Corelli RL, Eds).

 Philadelphia: Lippincott Williams & wilkins, 2005

Agenti analgesici-antipiretici; farmacoterapia della gotta

Questo articolo descrive aspirina, paracetamolo, gli altri farmaci anti-infiammatori non steroidei non narcotici (FANS) usati per il trattamento del dolore e infiammazione, e i farmaci usati per l’iperuricemia e la gotta.

            I FANS tradizionali (tFANS) disponibili usati più frequentemente agiscono inibendo gli enzimi Prostaglandina G/H sintasi, conosciuti comunemente come ciclossigenasi.  Si pensa che l’inibizione di ciclossigenasi 2 (COX-2) medi , in gran parte, le azioni analgesica, antipiretica ed anti-infiammatoria dei tFANS, mentre la concomitante inibizione della ciclossigenasi-1 (COX-1) è largamente, ma non esclusivamente, responsabile degli effetti avversi sul tratto gastrointestinale.  Gli inibitori selettivi della COX-2 sono una sottoclasse di FANS che verranno anch’essi discussi.  Verrà discussa l’aspirina, che acetila irreversibilmente la ciclossigenasi, insieme con molte sottoclassi strutturali di FANS, tra cui i derivati dell’acido propionico (ibuprofene, naproxene), i derivati dell’acido acetico (indometacina), e dell’acido enolico (piroxicam), i quali tutti competono reversibilmente con il substrato acido arachidonico (AA) verso il sito attivo della COX-1 e COX-2.  Il paracetamolo è un farmaco anti-infiammatorio molto debole; è efficace come agente antipiretico ed analgesico alle tipiche dosi che inibiscono parzialmente le COX, ma sembra che abbia minori effetti collaterali gastrointestinali rispetto ai tFANS.

Infiammazione.  Il processo infiammatorio è la risposta ad uno stimolo dannoso.  Può essere evocato da una ampia varietà di agenti nocivi (per es., infezioni, anticorpi, o danni fisici).  La capacità di montare una risposta infiammatoria è essenziale per sopravvivere di fronte a patogeni e danni ambientali; In alcune situazioni e malattie, la risposta infiammatoria può essere esagerata e prolungata senza apparente beneficio e perfino con severe conseguenze avverse.  Indipendentemente dallo stimolo iniziale, la risposta infiammatoria classica include calor (aumento di temperatura), dolor (dolore), rubor (eritema), e tumor (gonfiore).

            Le risposte infiammatorie avvengono in tre fasi temporali distinte, ciascuna apparentemente mediate da meccanismi diversi: (1) una fase acuta, caratterizzata da vasodilatazione transitoria ed aumento della permeabilità capillare; (2) una fase tardiva, subacuta caratterizzata da infiltrazione di leucociti e cellule fagocitiche; (3) una fase proliferativa cronica, in cui avviene degenerazione dei tessuti e fibrosi.

            Nella promozione e risoluzione del processo infiammatorio sono coinvolti molti meccanismi.  Nonostante che studi precoci abbiano enfatizzato la promozione della migrazione cellulare al di fuori del microcircolo, il lavoro recente si è concentrato sulle interazioni adesive, tra cui le selectine L, E e P, sulla molecola intercellulare di adesione 1 (ICAM-1), sulla molecola-1 vascolare di adesione cellulare (VCAM-1), e sulle integrine leucocitarie, nella adesione dei leucociti e delle piastrine all’endotelio nei siti di infiammazione.

Le cellule endoteliali attivate giocano un ruolo chiave “nell’indirizzare” le cellule circolanti verso i siti infiammatori.  L’espressione di molecole d’adesione varia tra i tipi cellulari coinvolti nella risposta infiammatoria.  L’adesione cellulare avviene attraverso il riconoscimento di carboidrati e glicoproteine della superficie cellulare sulle cellule circolanti a causa della espressione aumentata di molecole d’adesione sulle cellule residenti.  Quindi, l’attivazione endoteliale determina l’adesione leucocitaria in quanto i leucociti riconoscono L-selectine e P-selectine neoformate; altre interazioni importanti includono quelle della E-selectina espressa dall’endotelio con il sialico Lewis X ed altre glicoproteine della superficie leucocitaria e ICAM-1 endoteliale con le integrine leucocitarie.  E’ stato proposto che alcuni, ma non tutti, i FANS possano interferire con l’adesione inibendo l’espressione o l’attività di alcune di queste molecole di adesione cellulare.  Nuove classi di farmaci antiinfiammatori diretti contro molecole d’adesione cellulare si stanno sviluppando attivamente ma non sono ancora entrati nell’arena clinica.

Oltre alle molecole d’adesione cellulare di cui abbiamo appena scritto, il reclutamento di cellule infiammatorie nei siti di danno coinvolge le interazioni concertate di molti tipi di mediatori solubili.  Questi includono il fattore del complemento C5a, il fattore derivato dalle piastrine, e l’eicosanoide LTB₄.  Tutti possono agire come agonisti chemiotattici.  Anche molte citochine giocano ruoli essenziali nell’orchestrare il processo infiammatorio, soprattutto l’interleuchina-1 (IL-1) ed il fattore di necrosi tumorale (TNF).  IL-1 e TNF sono considerati i mediatori principali delle risposte biologiche al lipopolisaccaride batterico (LPS, chiamato anche endotossina).  Sono secreti da monociti e macrofagi, adipociti ed altre cellule.  Lavorando di concerto tra loro e con varie altre citochine e fattori di crescita (tra cui IL-8 e fattore di stimolazione delle colonie di granulociti e macrofagi – GM-CSF), inducono espressione genica e sintesi di proteine in una moltitudine di cellule per mediare e promuovere l’infiammazione.

L’IL-1 comprende due distinti polipeptidi (IL-1α e IL-1β) che si legano agli stessi recettori di superficie e determinano risposte biologiche simili.  I livelli plasmatici di IL-1 sono aumentati in pazienti con infiammazione attiva.  L’IL-1 si può legare a due tipi di recettori, un recettore per l’IL-1 di tipo 1 di 80 kd ed un recettore per l’IL-1 di tipo 2 di 68 kd, che sono presenti su tipi cellulari diversi.

Il TNF, denominato inizialmente “cachettica” a causa della sua capacità di produrre una wasting syndrome, è composto di due proteine strettamente correlate: il TNF maturo (TNF-α) e la linfotossina (TNF-β), entrambe riconosciuti dagli stessi recettori di superficie.  Ci sono due tipi di recettore per il TNF, un recettore di tipo 1 di 75 kd ed un recettore di tipo 2 di 55 kd.  IL-1 e TNF producono molte risposte proinfiammatorie identiche.

Un antagonista naturale del recettore per l’IL-1 (IL-1ra), compete on l’IL-1 per il legame al recettore, blocca l’attività dell’IL-1 in vitro ed in vivo, ed in animali sperimentali può prevenire la morte indotta dalla somministrazione di batteri o di LPS.  IL-1ra è spesso trovato a livelli elevati in pazienti con diverse infezioni o condizioni infiammatorie.  Quindi, l’equilibrio tra IL-1 e IL-1ra può contribuire alla grandezza di una risposta infiammatoria.  Studi preliminari suggeriscono che la somministrazione di IL-1ra (designata anakinra) – bloccando l’azione dell’IL-1 sul proprio recettore – può essere di beneficio nell’artrite reumatoide ed in altre condizioni infiammatorie.

Altre citochine e fattori di crescita (per es., IL-2, IL-6, IL-8, GM-CSF) contribuiscono alle manifestazioni della risposta infiammatoria.  Le concentrazioni di molti di questi fattori sono aumentate nella sinovia di pazienti con artrite infiammatoria.  Anche alcuni peptidi rilevanti, come la sostanza P, che promuove il firing di fibre dolorifiche, sono elevati ed agiscono in concerto con le citochine nel sito infiammatorio.  Altre citochine e fattori di crescita si oppongono agli effetti ed iniziano la risoluzione dell’infiammazione.  Queste includono il fattore β₁ di trasformazione della crescita (TGF-β₁), che aumenta la formazione di matrice extracellulare ed agisce come immunosoppressivo, IL-10, che diminuisce la formazione di citochine e prostaglandina E₂ inibendo i monociti, e interferone gamma, IFN-γ, che possiede attività mielosoppressiva ed inibisce la sintesi di collagene e la produzione di collagene da parte dei macrofagi.

L’istamina è stata uno dei mediatori dell’infiammazione identificata per prima.  Nonostante siano disponibili molti antagonisti del recettore H₁ dell’istamina, questi sono utili solo nel trattamento degli eventi vascolari nella fase precoce transitoria dell’infiammazione.  Anche bradichinina e 5-idrossitriptamina (serotonina, 5-HT) possono giocare un ruolo nel mediare l’infiammazione, ma i loro antagonisti migliorano solo certi tipi di risposta infiammatoria.  Gli antagonisti del recettore dei leucotrieni (LT) (montelukast e zafirlukast) esercitano azioni antiinfiammatorie e sono stati approvati per il trattamento dell’asma.  Un altro  autacoide lipidico, il fattore attivante le piastrine (PAF), è stato implicato come un importante fattore dell’infiammazione; anche se gli inibitori della sintesi di PAF e gli antagonisti del recettore per il PAF si sono dimostrati deludenti nel trattamento dell’infiammazione.

L’iniezione intradermica, endovenosa, o intra-arteriosa di piccole quantità di prostaglandine mima molte componenti dell’infiammazione.  La somministrazione della prostaglandina E₂ (PGE₂) o della prostaciclina (PGI₂) causa eritema ed aumento del flusso ematico locale.  Questo effetto può persistere fino a 10 ore con la PGE₂ ed include la capacità di opporsi agli effetti vasocostrittori di sostanze come la norepinefrina e l’angiotensina II, proprietà che generalmente non sono condivise da altri mediatori infiammatori.  Al contrario dei loro effetti a lunga durata sui vasi cutanei e le vene superficiali, la vasodilatazione indotta dalle prostaglandine in altri letti vascolari svanisce in pochi minuti.

Nonostante che PGE₂ e PGI₂ (ma non PGF_2α) causino edema quando vengono iniettati nella zampa posteriore del ratto, non è chiaro se possano aumentare la permeabilità vascolare nelle venule postcapillari e collettori senza la partecipazione di altri mediatori infiammatori (per es., bradichinina, istamina, e leucotriene C₄ [LTC₄]).  Inoltre, PGE₁ non è prodotta in quantità significative nell’uomo in vivo, eccetto che in circostanze rare come una deficienza essenziale di acidi grassi.  Differentemente dai LT, è improbabile che le prostaglandine siano coinvolte in risposte chemiotattiche, anche se forse possono promuovere la migrazione dei leucociti in un’area infiammata attraverso l’aumento del flusso sanguigno.

Artrite reumatoide. Nonostante la patogenesi dettagliata dell’artrite reumatoide sia largamente sconosciuta, sembra che sia una malattia autoimmune guidata principalmente da linfociti T attivati, che danno origine a citochine derivate da cellule T, come IL-1 e TNF-α.  Sono evidenti anche l’attivazione di cellule B e la risposta umorale, anche se la maggior parte di anticorpi prodotti sono IgG di specificità sconosciuta, apparentemente dovuti ad una attivazione policlonale di cellule B piuttosto che ad una risposta ad uno specifico antigene.

Molte citochine, tra cui IL-1 e TNF-α, sono state trovate nella sinovia reumatoide.  I glucocorticoidi interferiscono con la sintesi e le azioni di citochine, come IL-1 o TNF-α.  Nonostante che alcune azioni di queste citochine sono accompagnate dal rilascio di prostaglandine e tromboxano A₂ (TXA₂), sembra che gli inibitori delle COX blocchino solo i loro effetti pirogeni.  Inoltre, molte azioni delle prostaglandine sono inibitorie per la risposta immune, inclusa la soppressione delle funzioni delle cellule T helper e delle cellule B e l’inibizione della produzione di IL-1.  Quindi, è stato suggerito che gli effetti indipendenti dalle COX possano contribuire all’efficacia dei FANS in questo contesto.  Oltre ad un impatto sulle interazioni adesive, i salicilati ed alcuni FANS possono inibire direttamente l’attivazione e la funzione dei neutrofili, forse attraverso il blocco delle risposte neutrofiliche mediate dalle integrine attraverso l’inibizione del segnale a valle di Erk.

(Tratto da Anne Burke, Emer Smyth, e Garret A. Fitzgerald “Analgesic-antipyretic agents; pharmacotherapy of gout” in Goodman and Gilman’s – The Pharmacological basis of THERAPEUTICS, eleventh edition, McGraw Hill Ed.)