Farmaci sedativo-ipnotici vari

                Molti farmaci con struttura differente sono stati usati per le loro proprietà sedativo-ipnotiche, e tra questi la paraldeide (introdotta prima dei barbiturici), l’idrato di cloralio, etclorvinol, glutetimide, metiprilon, etinamato, e meprobamato (introdotto subito prima delle benzodiazepine).  Con l’eccezione del meprobamato, le azioni farmacologiche di questi farmaci, assomigliano a quelle dei barbiturici: sono dei depressori generali del SNC che possono produrre ipnosi profonda con poca o assente analgesia; il loro indice terapeutico è limitato, e l’intossicazione acuta, che produce depressione respiratoria e ipotensione, viene gestita in modo simile all’avvelenamento da barbiturici; l’uso cronico può dare tolleranza e dipendenza fisica; e la sindrome dopo un uso cronico può essere severa e mettere in pericolo la vita del paziente.  Le proprietà del meprobamato hanno qualche somiglianza con quelle delle benzodiazepine, ma il farmaco ha un potenziale d’abuso istintivamente più elevato ed ha effetti antiansia meno selettivi.  L’uso clinico di questi agenti è marcatamente e giustamente diminuito.  Nonostante ciò, alcuni di essi sono utili in alcune situazioni, particolarmente con pazienti ospedalizzati.

Paraldeide.  La paraldeide è un polimero dell’acetaldeide, ma forse è meglio considerarlo un polietere ciclico.  Ha un forte odore e un sapore sgradevole.  Oralmente, è irritante per la gola e lo stomaco, e non è somministrato per via parenterale a causa della lesione dei tessuti.  Quando viene dato per via rettale, come clistere di ritenzione, viene diluito in olio d’oliva.

                La paraldeide orale è assorbita rapidamente e distribuita ampiamente; il sonno arriva di solito in 10-15 minuti dopo dosi ipnotiche.  Il 70-80% circa è metabolizzato nel fegato, probabilmente per depolimerizzazione ad acetaldeide e successiva ossidazione ad acido acetico, che infine viene convertito a biossido di carbonio e acqua; la maggior parte del rimanente è espirato, e ciò produce un forte odore caratteristico del respiro.  Conseguenze comunemente osservate dell’intossicazione con il farmaco includono acidosi, gastrite e cambiamenti dei grassi nel fegato e nel rene con epatite e nefrosi tossica.

                Gli usi clinici della paraldeide includono il trattamento delle reazioni di astinenza (soprattutto il delirium tremens in pazienti ospedalizzati) ed altri stati psichiatrici caratterizzati da eccitamento.  La paraldeide è stata anche usata per il trattamento delle convulsioni (incluso lo stato epilettico) nei bambini.  Individui diventati dipendenti alla paraldeide possono essere divenuti familiari con il farmaco durante il trattamento del loro alcolismo e poi, nonostante l’odore e il sapore sgradevoli, lo hanno preferito all’alcool.

Idrato di cloralio.  L’idrato di cloralio si forma aggiungendo una molecola di acqua al gruppo carbonilico del cloralio (2,2,2-tricloroacetaldeide).  In aggiunta al suo uso ipnotico, il farmaco è stato impiegato in passato per produrre sedazione in bambini che dovevano andare incontro a procedure diagnostiche, dentali o altre procedure fastidiose. 

                L’idrato di cloralio è rapidamente e largamente ridotto al composto attivo, tricloroetanolo (CCl3CH2OH), dall’alcool deidrogenasi nel fegato; non si trovano quantità significative di idrato di cloralio nel sangue dopo somministrazione orale.  Per cui, il suo effetto terapeutico è probabilmente dovuto al tricloroetanolo.  Infatti, questo composto può esercitare effetti simil-barbiturico in vitro sui canali del recettore GABAA.  Il tricloroetanolo è coniugato principalmente con acido glicuronico ed il prodotto (acido urocloralico) è eliminato  principalmente nelle urine.

                L’idrato di cloralio è irritante per la pelle e le mucose.  L’azione irritante da luogo ad un sapore sgradevole, a bruciore epigastrico, nausea, e occasionalmente vomito, e tutti questi effetti è particolarmente probabile che avvengano se il farmaco è diluito insufficientemente o preso a stomaco vuoto.  Effetti indesiderati sul SNC includono spossatezza, malessere, atassia, e incubi notturni.  Raramente, i pazienti possono esibire reazioni di idiosincrasia all’idrato di cloralio e possono essere disorientati ed incoerenti e mostrare un comportamento paranoide.  L’avvelenamento acuto da idrato di cloralio può causare ittero.  Individui che usano l’idrato di cloralio cronicamente possono esibire improvvisamente, intossicazione acuta, che può essere fatale; questa situazione può essere causata o da una overdose o da insufficienza dei meccanismi di detossificazione dovuta a danno epatico; può anche esserci un danno renale parenchimatoso.  Una improvvisa interruzione da un uso abituale di idrato di cloralio può portare delirio ed epilessia, con una elevata frequenza di mortalità se non trattate.

Etclorvinolo.  Oltre alle azioni farmacologiche che sono molto simili a quelle dei barbiturici, l’etclorvinolo ha proprietà anticonvulsivanti e rilassanti la muscolatura.  L’etclorvinolo è assorbito rapidamente e distribuito ampiamente dopo somministrazione orale.  Manifesta una cinetica a due compartimenti, con una emivita di distribuzione di circa 1-3 ore ed una emivita di eliminazione di 10-20 ore.  Come risultato, la durata d’azione del farmaco è relativamente breve, e ci può essere una sveglia al mattino presto dopo la sua somministrazione prima di andare a letto.  Il 90% circa del farmaco è metabolizzato nel fegato.  L’etclorvinolo è usato come ipnotico a breve termine per la gestione dell’insonnia.  Gli effetti collaterali più comuni causati dall’etclorvinolo sono sapore di menta, sonnolenza, nausea, vomito, ipotensione, e intorpidimento facciale.  Un lieve cerchio alla testa è anche abbastanza frequente.  Occasionalmente un paziente può sviluppare ipnosi profonda, debolezza muscolare, e sincope non correlata a ipotensione marcata.  Le risposte idiosincrasiche vanno da lieve stimolazione a eccitamento marcato e isteria.  Reazioni di ipersensibilità includono orticaria, una rara ma talvolta fatale trombocitopenia, e occasionalmente ittero colestatico.  L’intossicazione acuta somiglia a quella da barbiturici , a parte una depressione respiratoria più severa ed una relativa bradicardia.  L’etclorvinolo può aumentare il metabolismo epatico di altri farmaci come gli anticoagulanti orali, ed è controindicato in pazienti con porfiria intermittente.  

Meprobamato.  Il meprobamato è un estere bis-carbamato; è stato introdotto come agente antiansia nel 1955, e questo rimane l’unico uso approvato negli USA.  Comunque, è anche diventato popolare come farmaco sedativo-ipnotico.  La domanda se le azioni sedative ed ansiolitiche differiscono non ha trovato ancora risposta, e non ci sono prove cliniche dell’efficacia del meprobamato come agente ansiolitico selettivo nell’uomo.

Le proprietà farmacologiche del meprobamato ricordano per molti aspetti quelle delle benzodiazepine.  Il meprobamato può disinibire comportamenti soppressi in animali da esperimento a dosi che causano una piccola alterazione dell’attività locomotoria e, nonostante possa causare una diffusa depressione del SNC, non può produrre anestesia.  Comunque, l’ingestione di grandi dosi di meprobamato da solo può causare una depressione respiratoria grave se non fatale, ipotensione, shock ed insufficienza cardiaca.  Sembra che il meprobamato abbia anche una lieve azione analgesica in pazienti con dolore muscolo scheletrico, e aumenta l’effetto analgesico di altri farmaci.

Il meprobamato è ben assorbito quando viene somministrato oralmente.  Nonostante ciò, un aspetto importante dell’intossicazione da meprobamato è la formazione di bezoar gastrici che consistono in compresse non dissolte di meprobamato; ed il trattamento può richiedere endoscopia con rimozione meccanica dei bezoar.  La maggior parte del farmaco è metabolizzato nel fegato, soprattutto a derivato idrossile nella catena laterale e glucuronide; la cinetica di eliminazione può dipendere dalla dose.  L’emivita del meprobamato può prolungarsi in caso di somministrazione cronica, anche se il farmaco può indurre alcuni CYP epatici.

I principali effetti indesiderati della normale dose sedativa di meprobamato sono sonnolenza e atassia; dosi più elevate producono una considerevole alterazione dell’apprendimento e della coordinazione motoria ed un prolungamento dei tempi di reazione.  Come le benzodiazepine, il meprobamato aumenta la depressione del SNC prodotta da altri farmaci.

L’abuso di meprobamato è continuato nonostante il declino sostanziale del suo uso clinico.  Anche il Carisoprodol, un rilassante della muscolatura scheletrica il cui metabolita attivo è il meprobamato, ha potenziale d’abuso ed è diventato una droga popolare.  Il meprobamato viene preferito alle benzodiazepine da soggeti con una storia di abuso di farmaci.  Dopo medicazioni a lungo termine, l’interruzione improvvisa evoca una sindrome d’astinenza caratterizzata di solito da ansia, insonnia, tremori, e, frequentemente, allucinazioni; Nel 10% dei casi interviene epilessia generalizzata.  L’intensità dei sintomi dipendono dalla dose ingerita.

Altri.  Etomidato è usato negli USA ed in altri paesi come anestetico endovena, spesso in combinazione con fentanil.  E’ vantaggioso perché non ha attività depressiva polmonare e vascolare, anche se ha un effetto inotropo negativo sul cuore.  In alcuni paesi è usato anche come farmaco sedativo-ipnotico nelle unità di rianimazione, durante la respirazione intermittente a pressione positiva, in anestesia epidurale, ed in altre situazioni.  Siccome viene somministrato solo per via endovenosa, il suo uso è limitato a situazioni ospedaliere.  Il mioclono che di solito è visibile con dosi anestetiche, non interviene per dosi sedativo-ipnotiche.

                Il Clometiazolo ha proprietà sedative, rilassanti muscolari, e anticonvulsive.  Fuori dagli USA è usato per l’ipnosi in pazienti anziani e istituzionalizzati, per la sedazione preanestetica, e specialmente nella gestione dell’astinenza da etanolo.  Dato da solo, i suoi effetti sulla respirazione sono lievi, e l’indice terapeutico è elevato.  Ma, la mortalità da interazione avversa con l’etanolo è relativamente frequente.

                Il Propofol è un diisopropilfenolo altamente lipofilico a rapida azione usato per l’induzione ed il mantenimento dell’anestesia generale, così come nel mantenimento della sedazione a lungo termine.  La sedazione da propofol ha una qualità simile a quella prodotta dal midazolam.  La scomparsa della sedazione avviene rapidamente a causa della sua rapida clearance.  Il propofol viene usato nella sedazione in rianimazione nell’adulto, così come nella sedazione durante procedure endoscopiche gastrointestinali ed estrazione trans vaginale di oociti.  Nonostante il suo meccanismo d’azione non sia stato completamente chiarito, si pensa che il propofol agisca soprattutto aumentando la funzione del recettore GABAA.  E’ stata riportata, comunque, anche un’azione su altri recettori attivati dal ligando ed accoppiati a proteina G.

Farmaci ipnotici da banco.  La FDA ha stabilito che la difenidramina è il solo ingrediente ad essere stato riconosciuto utile ed efficace per aiutare il sonno tra i prodotti da banco.  Nonostante i preminenti effetti collaterali sedativi incontrati con l’uso degli antistaminici precedentemente inclusi nei farmaci da banco per aiutare il sonno (doxilamina e pirilamina), questi agenti sono stati eliminati per quest’uso negli USA.  Con una emivita di circa 9 ore, l’uso notturno di difenidramina si può associare  con una preminente residua sonnolenza giornaliera.

(tratto da Dennis S. Charney, S. John Mihic, and R. Adron Harris “Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of THERAPEUTICS”, eleventh edition, Mc Graw Hill ed.)

3 Responses to “Farmaci sedativo-ipnotici vari”

  1. Dupa ce am citit tot articolul am cam ramas pe ganduri…

    [...]Farmaci sedativo-ipnotici vari « Domenico Delfino’s Blog[...]…

  2. This post could not be more precise!!!

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