Morfina e agonisti oppioidi correlati

Adesso ci sono molti composti con proprietà farmacologiche simili a quelle della morfina, ma nonostante tutto la morfina rimane lo standard contro cui i nuovi analgesici vengono misurati.  Comunque, le risposte di un singolo paziente possono variare drammaticamente con i diversi agonisti del recettore oppioide m.  Per esempio, alcuni pazienti incapaci di tollerare la morfina possono non avere problemi con una dose equianalgesica di metadone, mentre altri tollerano la morfina ma non il metadone.  Se si incontrano problemi con un farmaco, dovrebbe essere utilizzato un altro.  I meccanismi che spiegano le variazioni nella risposta individuale ad agonisti simil-morfina sono poco conosciuti.

Origine e composizione dell’oppio.  Poiché la sintesi della morfina è difficile, il farmaco è ancora ottenuto dall’oppio o da estratti del papavero essiccato.  L’oppio si ottiene dalle capsule dei semi immaturi della pianta del papavero, Papaverum somniferum.  Il succo lattiginoso viene essiccato e polverizzato per farne polvere d’oppio, che contiene un certo numero di alcaloidi.  Soltanto pochi – morfina, codeina, e papaverina – hanno utilità clinica.  Questi alcaloidi possono essere divisi in due classi chimiche, fenantreni benzilisoquinolini.  I fenantreni principali sono morfina  (10% dell’oppio), codeina (0.5%), e tebaina (0.2%).  I principali benzilisoquinolini sono la papaverina (1 %), che è un rilassante della muscolatura liscia, e la noscapina (6%).

Chimica della morfina e degli oppioidi correlati.  Molti derivati semisintetici sono ottenuti da modificazioni relativamente semplici di morfina e tebaina (Tabella).  La codeina è la metilmorfina, e la sostituzione metilica è un gruppo fenolico idrossilico.  La tebaina differisce dalla morfina solo in quanto  i gruppi idrossilici sono metilati e l’anello ha due doppi legami (D6,7, D8, 14).  La tebaina ha scarsa azione analgesica ma è un precursore di molti importanti composti 14-OH, come l’ossicodone e il naloxone.  Alcuni derivati della tebaina sono più di 1000 volte più potenti della morfina (per es. l’etorfina).  La diacetilmorfina, o eroina, è fatta tramite acetilazione della morfina in posizione 3 e 6.  L’apomorfina, che anche può essere preparata dalla morfina, è un potente emetico e agonista dopaminergico.

Anche idromorfone, ossimorfone, idrocodone, e ossicodone sono preparati da modificazioni della morfina. 

Relazione struttura-attività degli oppioidi morfina-simili.  Oltre alla morfina, codeina, e i derivati semisintetici degli alcaloidi naturali dell’oppio, un certo numero di classi chimiche di farmaci strutturalmente distinte hanno azioni farmacologiche simili a quelle della morfina.  Composti clinicamente utili includono i morfinani, benzomorfani, metadoni, fenilpiperidine, e proprionanilidi.  Ancorché la rappresentazione bidimensionale di questi composti chimicamente diversi sembrava nettamente differente, i modelli molecolari dimostrano alcune caratteristiche comuni.  Tra le proprietà importanti degli oppioidi che possono essere alterate da modificazioni strutturali sono la loro affinità per varie specie di recettori oppioidi, la loro attività come agonisti verso antagonisti, la loro liposolubilità, e la loro resistenza alla rottura metabolica.  Per esempio, il blocco dell’idrossile del fenolo in posizione 3, come nella codeina e nell’eroina, riduce drasticamente il legame al recettore m; questi composti sono convertiti in vivo nel potente analgesico morfina e 6-acetil-morfina, rispettivamente.

Assorbimento, distribuzione, destino, ed escrezione.  AssorbimentoIn generale, gli oppioidi sono assorbiti prontamente dal tratto gastrointestinale; l’assorbimento attraverso la mucosa rettale è adeguata, e alcuni agenti (per es. morfina, idromorfone) sono disponibili in supposte.  Gli oppioidi più lipofili sono anche prontamente assorbiti attraverso la mucosa nasale e buccale.  Quelli con la liposolubilità maggiore possono essere assorbiti anche per via transdermica.  Gli oppioidi vengono assorbiti prontamente dopo iniezione sottocutanea o intramuscolare e possono penetrare il midollo spinale adeguatamente dopo somministrazione epidurale ed intratecale.  Piccole quantità di morfina introdotte epiduralmente o intratecalmente nel canale spinale possono produrre analgesia profonda che può durare da 12 a 24 ore.  Comunque, a causa della natura idrofila della morfina, c’è una diffusione rostrale del farmaco nel fluido spinale, e effetti collaterali, soprattutto la depressione respiratoria, può emergere fino a 24 ore dopo che gli oppioidi raggiungono i centri di controllo respiratorio sopraspinali.  Con agenti altamente lipofili come l’idromorfone o il fentanil, l’assorbimento rapido da parte dei tessuti spinali neurali producono effetti molto localizzati ed analgesia segmentale.  La durata d’azione è più breve a causa della distribuzione del farmaco nella circolazione generale, e la gravità della depressione respiratoria può essere più direttamente proporzionale alla concentrazione plasmatica a causa di un grado minore di diffusione rostrale.  Comunque, i pazienti che ricevono fentanil per via epidurale o intratecale dovrebbero essere in ogni caso monitorati per la depressione respiratoria.

            Con molti oppioidi, tra cui la morfina, l’effetto di una determinata dose è minore dopo una somministrazione orale rispetto a quella parenterale  a causa di un effetto di primo passaggio epatico variabile ma significativo.  Per esempio, la biodisponibilità di una preparazione orale di morfina è soltanto il 25%.  Anche l’andamento della curva tempo-effetto varia con la via di somministrazione, cosicché la durata d’azione è in qualche modo più lunga con la via orale.  Se vengono effettuati aggiustamenti per la variabilità del metabolismo di primo passaggio e la clearance, si può ottenere un adeguato sollievo dal dolore dopo somministrazione orale di morfina.  Una analgesia soddisfacente in pazienti con cancro è associata con un intervallo molto largo di concentrazioni plasmatiche di morfina allo stato stazionario (da 16-364 ng/ml).

            Quando morfina e molti altri oppioidi sono somministrati per via endovenosa, essi agiscono prontamente.  Comunque, i composti maggiormente liposolubili agiscono più rapidamente della morfina dopo somministrazione sottocutanea  a causa di differenze nella quantità assorbita e penetrazione nel SNC.  In paragone con oppioidi più liposolubili, la morfina attraversa la barriera emato-encefalica in quantità molto minore. 

Distribuzione e destino.  Circa un terzo di morfina nel plasma dopo una dose terapeutica è legata alle proteine.  La morfina stessa non persiste nei tessuti, e 24 ore dopo l’ultima somministrazione, le concentrazioni tissutali sono basse.

            La via principale per il metabolismo della morfina è la coniugazione con acido glucuronico.  I due principali metaboliti che si formano sono la morfina-6-glucuronide e la morfina-3-glucuronide.  Si possono formare anche piccole quantità di morfina-3,6-glucuronide.  Nonostante che morfina-3 e -6-glucuronide siano abbastanza polari, entrambi possono attraversare la barriera emato-encefalica ed esercitare effetti clinici significativi.  La morfina-6-glucuronide ha effetti farmacologici indistinguibili dalla morfina.  La morfina-6-glucuronide data sistemicamente in animali da laboratorio e nell’uomo è circa due volte più potente della morfina.  Con la somministrazione cronica è responsabile per una parte significativa dell’azione analgesica della morfina.  Infatti, con dosi orali croniche, i livelli plasmatici di morfina-6-glucuronide eccedono tipicamente quelli della morfina.  Date la maggiore potenza e la più alta concentrazione, probabilmente è la morfina-6-glucuronide ad essere responsabile della maggior parte dell’attività analgesica della morfina in pazienti che ricevono dosi orali croniche di morfina.  La morfina-6-glucuronide è escreta dal rene.  Nell’insufficienza renale, livelli di morfina-6-glucuronide si possono accumulare, e questo potrebbe spiegare la potenza e la lunga durata d’azione della morfina in pazienti con funzione renale compromessa.  Negli adulti la vita media della morfina è di circa 2 ore; l’emivita della morfina-6-glucuronide è in qualche modo più lunga.  I bambini raggiungono una funzione renale da adulti all’incirca dopo 6 mesi di vita.  Nei pazienti anziani, sono raccomandate dosi più basse di morfina a causa del volume di distribuzione più piccolo e del declino generale della loro funzione renale.  La morfina-3-glucuronide, un altro metabolita importante, ha poca affinità per il recettore degli oppioidi ma può contribuire agli effetti eccitatori della morfina.  Alcuni scienziati hanno dimostrato che la morfina-3-glucuronide può antagonizzare gli effetti analgesici indotti da morfina, ma questa scoperta non è stata confermata da tutti.  La N-demetilazione della morfina a normorfina rappresenta una via minore nel metabolismo della morfina nell’uomo ma è più consistente nei roditori.  Anche la N-dealchilazione è importante nel metabolismo di alcuni congeneri della morfina.

Escrezione.  Solo una quantità molto piccola di morfina è eliminata immodificata.  E’ eliminata per filtrazione glomerulare, soprattutto come morfina-3-glucuronide; il 90% dell’escrezione totale avviene durante il primo giorno.  La  morfina ed i suoi glucuronidi vanno incontro a circolazione enteroepatica e ciò potrebbe essere responsabile della presenza di piccole quantità di morfina nelle feci e nelle urine per molti giorni dopo l’ultima dose.

 

Codeina.  Al contrario della morfina, la codeina è efficace approssimativamente per il 60% sia oralmente che parenteralmente, sia come analgesico che come deprimente della respirazione.  Analoghi della codeina come il levorfanolo, ossicodone, e metadone hanno un elevato rapporto orale/parenterale di potenza.  L’efficacia orale maggiore di questi farmaci riflette il loro minore metabolismo di primo passaggio nel fegato.  Una volta assorbita, la codeina è metabolizzata nel fegato, e i suoi metaboliti sono eliminati come forme inattive nelle urine.  Una piccola frazione (il 10% circa) di codeina è O-demetilata a morfina, e morfina libera e coniugata si ritrova nelle urine dopo dosi terapeutiche di codeina.  La codeina ha una affinità eccezionalmente bassa per i recettori oppioidi, e l’effetto analgesico della codeina è dovuto alla sua conversione in morfina.  Ma, la sua azione antitussiva potrebbe coinvolgere recettori distinti che legano la codeina stessa.  L’emivita della codeina nel plasma va da 2 a 4 ore.

            La conversione della codeina a morfina è effettuata dal CYP2D6.  Un polimorfismo genetico ben caratterizzato nel CYP2D6 determina l’incapacità di conversione della codeina a morfina, rendendola inefficace come analgesico nel 10% della popolazione caucasica.  Altri polimorfismi possono portare ad un aumentato metabolismo, aumentando così la sensibilità agli effetti della codeina.  E’ interessante notare che sembra esserci variabilità nella efficienza metabolica attraverso i diversi gruppi etnici.  Per esempio, i cinesi producono meno morfina dalla codeina e sono meno sensibili agli effetti della codeina rispetto ai caucasici.  La ridotta sensibilità alla morfina può essere dovuta ad una minore produzione di morfina-6-glucuronide.  Quindi, è importante considerare la possibilità di polimorfismo enzimatico metabolico in qualsiasi paziente che non sperimenta una analgesia adeguata dalla codeina o un adeguata risposta a qualsiasi altro profarmaco oppioide.

 

Tramadolo.  Il tramadolo (Ultram) è un analogo sintetico della codeina con proprietà di agonista debole del recettore oppioide m.  Una parte del suo effetto analgesico è prodotto dall’inibizione della captazione della noradrenalina e della serotonina.  Nel trattamento del dolore da lieve a moderato, il tramadolo è efficace quanto la morfina e la meperidina.  Ma, per il trattamento del dolore severo o cronico, il tramadolo è meno efficace.  Il tramadolo è efficace come la meperidina nel trattamento del dolore del travaglio e può causare una minore depressione respiratoria nel neonato.

            Il tramadolo è biodisponibile per il 68% dopo dose singola orale e per il 100% dopo somministrazione intramuscolare.  La sua affinità per il recettore m è 6000 volte minore rispetto alla morfina.  Ma, il principale metabolica O-demetilato del tramadolo è da 2 a 4 volte più potente del composto parentale e può essere responsabile di parte del suo effetto analgesico.  Il Tramadolo viene fornito sotto forma di mistura racemica, che è più efficace dei suoi enantiomeri da soli.  L’enantiomero-(+) lega il recettore m e inibisce la captazione della serotonina.  L’enantiomero-(-) inibisce la captazione della norepinefrina e stimola il recettore a2-adrenergico.  Il composto va incontro a metabolismo epatico ed escrezione renale, con una emivita di eliminazione di 6 ore per il tramadolo e 7.5 ore per i suoi metaboliti attivi.  L’analgesia inizia dopo 1 ora dalla dose orale e raggiunge il massimo in 2 o 3 ore.  La durata dell’analgesia è di circa 6 ore.  La massima dose giornaliera raccomandata è di 400 mg.

            Effetti collaterali comuni del tramadolo sono nausea, vomito, giramenti di testa, bocca secca, sedazione, e mal di testa.  La depressione respiratoria sembra essere minore rispetto a dosi equianalgesiche di morfina, ed il grado di costipazione è minore che con dosi equivalenti di codeina.  Il tramadolo può causare epilessia ed esacerbare l’epilessia in pazienti con fattori predisponenti.  Mentre l’analgesia indotta dal tramadolo non è completamente reversibile con naloxone, lo è la depressione respiratoria.  Però, l’uso di naloxone aumenta il rischio di epilessia.  Sono state riportate dipendenza fisica e abuso di tramadolo.  Nonostante il suo potenziale d’abuso non sia chiaro, il tramadolo dovrebbe essere probabilmente evitato in pazienti con storia di tossicodipendenza.  A causa del suo effetto inibitorio sulla captazione della serotonina, il tramadolo non dovrebbe essere usato in pazienti che assumono inibitori della monoamminoossidasi (MAO).

 

Eroina.  L’eroina (diacetilmorfina) è rapidamente idrolizzata a 6-monoacetilmorfina (6-MAM), che, a sua volta, è idrolizzata a morfina.  Eroina e 6-MAM sono più liposolubili della morfina e penetrano nel cervello più prontamente.  Le evidenze suggeriscono che morfina e 6-MAM sono responsabili per le azioni farmacologiche dell’eroina.  L’eroina è eliminata principalmente nelle urine soprattutto come morfina libera e coniugata.    

 

Effetti collaterali e precauzioni.  Morfina e oppioidi correlati producono un ampio spettro di effetti indesiderati, tra cui la depressione respiratoria, nausea, vomito, giramenti di testa, obnubilamento del sensorio, disforia, prurito, costipazione, aumento di pressione nel tratto biliare, ritenzione urinaria e ipotensione.  Raramente un paziente può sviluppare delirio.  Può intervenire un aumento della sensibilità al dolore dopo che l’effetto analgesico è passato.

            Un certo numero di fattori può alterare la sensibilità del paziente all’analgesia da oppioidi, tra cui l’integrità della barriera emato-encefalica.  Per esempio, quando la morfina è somministrata ad un neonato in dosi estrapolate dall’adulto appropriate al peso, si può osservare inaspettatamente una analgesia profonda e depressione respiratoria.  Ciò è dovuto all’immaturità della barriera emato-encefalica nei neonati.  Come menzionato, la morfina è idrofila, così che in proporzione una quantità minore di morfina raggiunge il SNC rispetto ad oppioidi più lipofili.  Nei neonati, oppure quando la barriera emato-encefalica è compromessa, gli oppioidi lipofili possono dare risultati clinici maggiormente prevedibili rispetto alla morfina.  Negli adulti, la durata dell’analgesia prodotta dalla morfina aumenta progressivamente con l’età; ma, il grado dell’analgesia che è ottenuta con una data dose varia poco.  I cambiamenti dei parametri farmacocinetici non spiegano del tutto questo fenomeno.  I pazienti con dolore severo possono tollerare grandi dosi di morfina.  Ma, appena il dolore diminuisce, il paziente può sviluppare sedazione ed anche depressione respiratoria appena gli effetti stimolatori del dolore sono diminuiti.  Le ragioni di questo effetto non sono chiare.

            Tutti gli analgesici oppioidi sono metabolizzati nel fegato e dovrebbero essere usati con prudenza in pazienti con malattie epatiche a causa dell’aumentata biodisponibilità dopo somministrazione orale e della possibilità che possano intervenire effetti cumulativi.  Anche malattie renali possono alterare significativamente la farmacocinetica di morfina, codeina, diidrocodeina, meperidina, e propossifene.  Nonostante che dosi singole di morfina siano ben tollerate, il metabolita attivo, morfina-6-glucuronide, si può accumulare con un dosaggio continuo, e possono venir fuori sintomi da overdose.  Questo metabolita si può accumulare anche dopo ripetute somministrazioni di codeina a pazienti con funzione renale alterata.  Quando vengono somministrate a questi pazienti dosi ripetute di meperidina, l’accumulazione di normeperidina può determinare l’insorgenza di epilessia e tremori.  Allo stesso modo, la ripetuta somministrazione di propossifene può portare a tossicità cardiaca insensibile al naloxone causata da accumulo di norpropossifene.

            Morfina e oppioidi correlati devono essere usati con prudenza in pazienti con funzione respiratoria compromessa (per es., enfisema, cifoscoliosi, o obesità severa).  In alcuni pazienti con cuore polmonare è intervenuta la morte dopo dosi terapeutiche di morfina.  Nonostante che molti pazienti in queste condizioni sembrano funzionare entro limiti di normalità, stanno comunque già usando meccanismi compensatori, come un aumento del ritmo respiratorio.  Molti hanno livelli cronici elevati di CO2 plasmatica e possono essere meno sensibili all’azione stimolatoria di CO2.  L’ulteriore imposizione dell’azione depressoria degli oppioidi può essere disastrosa.  Anche in presenza di ingiurie alla testa o di una pressione intracranica già elevata devono essere considerati gli effetti della depressione respiratoria degli oppioidi e la capacità correlata di elevare la pressione intracranica.  Mentre ingiurie alla testa non costituiscono di per sè una controindicazione assoluta all’uso degli oppioidi, deve essere considerata la possibilità di una esagerata depressione respiratoria ed il potenziale bisogno di controllo della ventilazione del paziente.  Infine, dato che gli oppioidi possono determinare obnubilamento del sensorio ed effetti collaterali come miosi e vomito, che sono anche segni importanti nel seguire il decorso clinico di un paziente con trauma cranico, bisogna valutare attentamente l’opportunità del loro uso contro questi rischi.

            La morfina causa rilascio di istamina, che può provocare broncocostrizione e vasodilatazione.  Potenzialmente la morfina può scatenare o esacerbare attacchi d’asma e dovrebbe essere evitata in pazienti con una storia asmatica.  Altri agonisti dei recettori m non rilasciano istamina, come i derivati del fentanil, e possono quindi rappresentare una scelta migliore per questi pazienti.

            Pazienti con volume sanguigno ridotto sono considerati più suscettibili agli effetti vasodilatatori della morfina e farmaci correlati, e questi agenti devono essere usati con prudenza in pazienti con ipotensione da qualsiasi causa.

            Fenomeni allergici possono avvenire con gli oppioidi ma non sono frequenti.  Si manifestano solitamente sotto forma di orticaria ed altri tipi di rash cutanei come eruzioni fisse; possono anche insorgere dermatiti da contatto in infermieri e lavoratori farmaceutici.  Orticaria nel sito di inezione di morfina, codeina, e farmaci correlati è probabilmente la conseguenza del rilascio di istamina.  Reazioni anafilattoidi sono state riportate dopo somministrazione endovenosa di codeina e morfina, ma sono reazioni rare.  Potrebbero essere responsabili dei casi di morte improvvisa, episodi di edema polmonare, e altre complicanze che avvengono tra i tossicodipendenti che usano eroina per via endovenosa.

Interazioni con altri farmaci.  L’effetto depressivo di alcuni oppioidi può essere esagerato e prolungato dalle fenotiazine, inibitori delle MAO, e antidepressivi triciclici; i meccanismi dell’effetto sopra-additivo non sono completamente compresi ma possono coinvolgere alterazioni nella quantità di trasformazioni metaboliche dell’oppioide o alterazioni nei neurotrasmettitori coinvolti nelle azioni degli oppioidi.  Alcune, ma non tutte, le fenotiazine riducono la quantità di oppioide richiesto per produrre un determinato livello di analgesia.  A seconda dello specifico agente, anche gli effetti di depressione respiratoria sembrano aumentare, il grado di sedazione è aumentato, e l’effetto ipotensivo delle fenotiazine diventa una complicazione aggiuntiva.  Alcuni derivati fenotiazinici aumentano gli effetti sedativi ma allo stesso tempo sembrano essere antianalgesici e aumentano la quantità di oppioide richiesto per produrre un soddisfacente sollievo dal dolore.  Piccole dosi di anfetamina aumentano sostanzialmente gli effetti analgesici ed euforizzanti della morfina e possono diminuire i suoi effetti collaterali sedativi.  Un certo numero di antistaminici esprimono una modesta azione analgesica; Alcuni (per es. idrossizina) aumentano gli effetti analgesici di basse dosi di oppioidi.  Antidepressivi come desipramina e amitriptilina sono usate nel trattamento del dolore neuropatico cronico ma hanno una azione analgesica intrinseca limitata nel dolore acuto.  Comunque, gli antidepressivi possono aumentare l’analgesia indotta da morfina.  C’è sinergia analgesica tra oppioidi e farmaci aspirino-simili.

(Tratto da Howard B. Gutstein and Huda Akil “Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of THERAPEUTICS” , eleventh edition, MacGraw-Hill Ed.)

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