Chemioterapia antitumorale: i rischi per l’infermiere

Università degli Studi di Perugia

Facoltà di Medicina e Chirurgia

Corso di Laurea in Infermieristica

Sede di Foligno

 

CHEMIOTERAPIA ANTITUMORALE: I RISCHI PER L’INFERMIERE

Laureanda Lametti Martina

Relatore Prof.     Delfino Vittorio Domenico

Anno Accademico 2011-2012

                                                                                          Dedico questa tesi al mio papà che,

 anche se non c’è più, mi è sempre vicino;

alla mia famiglia che mi ha sempre sostenuto

 e ad Eros che ha sempre creduto in me.

PARTE PRIMA

Capitolo I: CHE COSA E’ IL CANCRO?

1.1              Caratteristiche delle cellule neoplastiche

1.2              Eziologia del cancro

1.3              Trattamento del tumore

Capitolo II: PRINCIPI BASILARI DELLA CHEMIOTERAPIA ANTITUMORALE

2.1 La frazione di crescita e la sua relazione con la chemioterapia

2.2 Impatto della frazione di crescita tissutale sulla reazione alla chemioterapia

2.3 Ostacoli al successo della chemioterapia

2.4 Assenza di una vera e propria diagnosi precoce

2.5 I tumori solidi rispondono debolmente alla chemioterapia

2.6 Resistenza ai farmaci

2.7 Limitato accesso dei farmaci nelle cellule tumorali

2.8 Strategie per raggiungere il massimo dei benefici dalla chemioterapia

Capitolo III: MAGGIORI EFFETTI COLLATERALI DEI FARMACI CHEMIOTERAPICI

3.1 Soppressione del midollo osseo

3.2 Danni al tratto digestivo

3.3 Altri importanti effetti collaterali

3.4 Danni locali dovuti allo stravaso di agenti vescicanti

3.5 Quando iniziare il trattamento?

CAPITOLO IV: I FARMACI ANTITUMORALI

4.1 Gli agenti alchilanti

4.2 Composti del platino

4.3 Antimetaboliti

4.4 Gli antibiotici antitumorali

4.5 Inbitori mitotici

4.6 Inibitori delle topoisomerasi

4.7 Vari farmaci citotossici

CAPITOLO V: I FARMACI ANTITUMORALI ORMONALI

5.1 Farmaci per il cancro della prostata

5.2 Farmaci per il cancro della mammella

PARTE SECONDA

CAPITOLO VI: IL RISCHIO CHIMICO

            6.1 Effetti citotossici da esposizione ai chemioterapici

6.2 Le vie di contaminazione

6.3 Le operazioni a rischio

CAPITOLO VII: LA PREVENZIONE

7.1 Concetto di centralizzazione

7.2 La cappa a flusso laminare verticale

7.3 I dispositivi di protezione collettiva

7.4 I dispositivi di protezione individuale

 Introduzione

Le motivazioni che mi hanno spinto ad approfondire lo studio sulla chemioterapia ed i rischi ai cui l’infermiere è esposto, nascono dall’interesse in me suscitato durante le lezioni inerenti l’area farmacologica ed oncologica e soprattutto le esperienze di tirocinio presso l’Ospedale di Gubbio – Gualdo Tadino attraverso le quali è emersa una mia particolare attenzione nei confronti di un reparto così altamente specialistico e, allo stesso tempo, umano.

Nel primo capitolo ho cercato di definire che cosa è il cancro e come, purtroppo, ancora oggi rappresenti una delle principali cause di morte.

Il secondo e il terzo capitolo affrontano la chemioterapia come possibile trattamento per i pazienti oncologici e i benefici e i rischi associati. Ho voluto, soprattutto, evidenziare i principali effetti collaterali dei chemioterapici perché, quasi sempre, sono i responsabili di un peggioramento dello stile di vita dei malati e causa di interruzione del trattamento. L’infermiere, sulla base del concetto di assistenza infermieristica, definita come il “prendersi cura della persona nel rispetto della vita, della  salute, della libertà e della dignità dell’individuo” e insito nel Codice Deontologico Professionale, deve, infatti, conoscere e, di conseguenza, informare il paziente riguardo ciò che può o potrà verificarsi dopo la chemioterapia.

Nel quarto e nel quinto capitolo, invece,  ho descritto i farmaci antiblastici più utilizzati oggigiorno focalizzando la mia attenzione sui chemioterapici ormonali utili per il trattamento di due delle neoplasie più diffuse nella popolazione mondiale: quella della mammella e della prostata.

La seconda parte di questa tesi, invece, mi coinvolge in prima persona poiché ho descritto il rischio chimico secondario a chemioterapia che colpisce direttamente l’infermiere e gli effetti citotossici  che questi agenti provocano dopo esposizioni ripetute nel tempo, ma, soprattutto, non adeguatamente sicure. Perciò nell’ultimo capitolo, ma non per questo meno importante,  ho voluto definire le misure preventive più idonee riguardanti sia l’ambiente di lavoro, sottolineando le caratteristiche accettate dalla legge in materia di sicurezza e salute dei lavoratori, che i dispositivi di protezione individuale e collettiva che dovrebbero essere sempre forniti dalle aziende, ma, in particolare, utilizzate dagli operatori sanitari.

Lo scopo della tesi è perciò quello di spiegare la chemioterapia in tutti i suoi aspetti e sottolineare l’importanza dell’informazione e formazione degli infermieri del reparto di oncologia in materia di prevenzione.

 1. CHE COSA E’ IL CANCRO?

In patologia, un tumore (dal latino tumor, «rigonfiamento») o neoplasia (dal greco néos, «nuovo», e plásis, «formazione») è, nella definizione dell’oncologo R.A. Willis, «una massa abnorme di tessuto che cresce in eccesso e in modo scoordinato rispetto ai tessuti normali e persiste in questo stato dopo la cessazione degli stimoli che hanno indotto il processo».

Ad oggi, il cancro è diventato una delle principali cause di morte.

Nel 2008 sono stati diagnosticati circa 12,7 milioni di tumori maligni e 7,6 milioni di persone sono morte di cancro in tutto il mondo con i più comuni che sono: cancro del polmone (1,4 milioni di morti), cancro dello stomaco (740.000 morti), cancro del fegato (700.000 morti), cancro del colon-retto (610.000 morti) e il cancro della mammella (460.000 decessi). Questi dati fanno si che le neoplasie invasive siano la principale causa di morte nel mondo sviluppato e la seconda causa di morte nei paesi in via di sviluppo.

In Italia, nel 2007 sono morte 572.881 persone: 224.311 per cause riconducibili al sistema cardiovascolare e 171.625 per tumore (in massima parte maligni); in quest’ultimo gruppo, le patologie più diffuse sono stati i tumori maligni del sistema respiratorio (soprattutto carcinoma del polmone; 34.610 morti), il carcinoma del colon-retto (18.349), della mammella (12.050), dello stomaco(10.522) oltre ai tumori maligni (generalmente non epiteliali) del sistema immunitario (13.880 morti).

I tassi globali di sviluppo di neoplasie sono aumentati principalmente a causa di un invecchiamento generale della popolazione e di modifiche dello stile di vita. Il fattore di rischio più significativo per lo sviluppo di una neoplasia è, infatti,  la vecchiaia. Anche se è possibile che avvenga a qualsiasi età, la maggior parte delle persone a cui viene diagnosticato un tumore maligno è di età superiore ai 65 anni. Secondo il ricercatore Robert Weinberg: “Se abbiamo vissuto abbastanza a lungo, prima o poi saremmo tutti destinati ad ammalarci di cancro”.

Nelle donne di età compresa tra i 30 e i 74 anni, le malattie neoplastiche superano qualsiasi altra causa di morte; nei bambini tra i 1 e 14 anni il cancro è la principale e non accidentale causa di morte. Come mostra la tabella 100-1, i tumori più frequenti nelle donne sono quelli al seno, al polmone e le neoplasie del colon-retto; negli uomini invece, quello della prostata, del polmone e del colon-retto.

 1.1 CARATTERISTICHE DELLE CELLULE NEOPLASTICHE

Crescita persistente: A differenza delle cellule normali,  le cellule tumorali subiscono una crescita e una divisione incontrollate. Questa capacità di continua moltiplicazione è la caratteristica delle cellule maligne che, in assenza di intervento, porteranno alla morte dei tessuti. La crescita neoplastica non è sempre rapida in quanto alcuni tumori sono costituiti da cellule che si dividono lentamente. La corretta spiegazione alla rapidità di crescita dei tumori è che le cellule maligne non reagiscono ai meccanismi di risposta che regolano la divisione cellulare nei tessuti sani.

Crescita  invasiva: In assenza di malignità, i vari tipi di cellule che compongono un tessuto, rimangono separate le une dalle altre; le cellule di un tipo non invadono il territorio che appartiene ad un altro. Invece, le cellule neoplastiche sono libere dalle costrizioni che impediscono una crescita invasiva. Il risultato di questo è che le cellule di tumori solidi possono penetrare nei tessuti circostanti permettendo così al cancro di diffondersi.

Formazione di metastasi: Le metastasi sono tumori secondari che appaiono in luoghi distanti dal tumore principale. Le metastasi sono l’abilità peculiare delle cellule maligne di scappare dal luogo di origine, migrare in altre parti del corpo (attraverso il sistema linfatico e sanguigno) e reimpiantarsi formando un tumore secondario.

Immortalità: Al contrario delle cellule normali, che alla fine muoiono, le cellule tumorali possono subire delle divisioni infinite. Questo è dovuto ad un enzima, la telomerasi, attivo solo nelle cellule cancerose. La telomerasi permette la continua moltiplicazione proteggendo i telomeri, ossia il “cappello” delle proteine del DNA presenti alla fine di ciascun cromosoma. Nel momento in cui le cellule normali si dividono e si differenziano, i loro telomeri diventano gradualmente più corti. Quando i telomeri perdono una parte significativa della loro lunghezza, la cellula non è in grado di continuare a dividersi. Nelle cellule tumorali, la telomerasi aggiunge continuamente i pezzi persi dai telomeri e quindi mantiene o estende la loro lunghezza.

 1.2 EZIOLOGIA DEL CANCRO

Il comportamento anormale delle cellule tumorali è la conseguenza dell’alterazione del loro DNA. Nello specifico, le trasformazioni maligne derivano da una combinazione di attivazione di oncogeni (geni che causano il tumore) e disattivazione di geni soppressori (geni che impediscono la rigenerazione di cellule che sono diventate maligne). Queste alterazioni genetiche sono causate da cancerogeni chimici, virus, e radiazioni (raggi-x, raggi ultravioletti, radioisotopi).

1.3 TRATTAMENTO DEL TUMORE

Il cancro  può essere trattato attraverso tre modalità differenti: la chirurgia, la radioterapia e la terapia farmacologica. Le prime due sono principalmente indicate nel caso di tumori solidi (carcinoma mammario, carcinoma colon-retto, prostatico e polmonare); al contrario la chemioterapia trova largo impiego per il trattamento di tumori diffusi (leucemia, linfomi diffusi, lesioni metastatiche) così come per pochi tumori localizzati (coriocarcinoma, carcinoma dei testicoli). La terapia farmacologica svolge un ruolo altrettanto importante in aggiunta alla radioterapia e chirurgia: sopprimendo o uccidendo le cellule maligne che queste lasciano indietro, la terapia aggiuntiva può notevolmente allungare la vita. Detto questo, analizzeremo in maniera più approfondita la chemioterapia antitumorale come trattamento per le varie forme di neoplasie.

 2 PRINCIPI BASILARI DELLA CHEMIOTERAPIA ANTITUMORALE

 2.1 LA FRAZIONE DI CRESCITA E LA SUA RELAZIONE CON LA CHEMIOTERAPIA

La frazione di crescita di un tessuto è il fattore determinante per la sua reazione alla chemioterapia. Di conseguenza, prima di parlare dei farmaci antitumorali, dobbiamo comprendere la frazione di crescita e rivedere il ciclo cellulare.

 

Figura 2-0 = il ciclo cellulare

 Il ciclo cellulare

Il ciclo cellulare è la sequenza che la cellula percorre da una divisione mitotica all’altra. Come mostrato nella figura 2-0, quest’ultimo è costituito da quattro fasi principali: G₁, S, G₂, M.

Per il nostro obiettivo, possiamo immaginare che il ciclo inizi con G₁, la fase in cui la cellula si prepara a produrre DNA. Dopodiché la cellula entra nella fase S, dove ne avviene la sintesi. Quando questa è completa, le cellule entrano nella fase G₂ e si preparano per la mitosi (divisione cellulare) che avviene nella successiva fase M. Una volta completata la mitosi, le cellule sorelle hanno due opzioni: o passano in fase G₁ e ripetono il ciclo, o entrano, inattivandosi dal punto di vista mitotico, in fase G₀ dove possono restare per giorni, settimane o anni fino a che un nuovo stimolo non le invita a lasciare tale fase e riprendere il ciclo cellulare.

In ogni tessuto, alcune cellule possono attraversare il ciclo cellulare, altre rimangono nella fase G₀. La capacità di una cellula in fase G₀ di riprodursi è chiamata frazione di crescita. Un tessuto con una larga percentuale di cellule riproduttrici e poche cellule in G₀ ha un’alta frazione di crescita. Al contrario, un tessuto composto per la maggior parte da cellule in G₀ ha una bassa frazione di crescita.

2.2 IMPATTO DELLA FRAZIONE DI CRESCITA TISSUTALE SULLA REAZIONE ALLA CHEMIOTERAPIA

Secondo la regola, i farmaci chemioterapici sono molto più tossici per quei tessuti che hanno un’alta frazione di crescita piuttosto che per i tessuti in cui questa è bassa. Perché? La risposta è molto semplice: perché la maggior parte degli agenti citotossici sono più attivi sulle cellule riproduttrici che su quelle che si trovano in fase G₀. Le cellule che si riproducono sono particolarmente sensibili alla chemioterapia perché i farmaci citotossici agiscono, solitamente, spezzando sia la sintesi del DNA che la mitosi. Sfortunatamente, la tossicità dei farmaci antitumorali non è ristretta ai tumori: questi farmaci sono tossici anche per i tessuti sani che hanno un’alta frazione di crescita (es. midollo osseo, epitelio gastrointestinale, follicoli dei capelli, cellule spermatiche).

Di norma, i tumori solidi hanno una bassafrazione di crescita, e quindi tendono a rispondere debolmente a differenza dei tumori diffusi che, invece, hanno una risposta migliore e più efficace.

In termini pratici, questo significa che le leucemie e i linfomi, che sono forme diffuse di cancro, possono essere trattati con successo grazie ai farmaci citotossici. Contrariamente e sfortunatamente,  i tumori più comuni, ossia i tumori solidi del seno, del polmone, della prostata, del colon e del retto, sono meno sensibili ai farmaci citotossici.

 2.3 OSTACOLI AL SUCCESSO DELLA CHEMIOTERAPIA

Il nostro obiettivo in questa sezione è di esaminare i maggiori fattori che rendono la chemioterapia un successo difficile da raggiungere. Anzitutto, tra questi c’è la seria ed inevitabile tossicità per le cellule sane causata dai farmaci citotossici attualmente disponibili.

Tossicità in dose limitata per le cellule sane: Questo significa che il dosaggio non può superare il limite massimo di dannosità tollerato dalle cellule. Quindi, sebbene grandi dosi di farmaci citotossici sono in grado di uccidere il 100% delle cellule maligne, queste non possono essere usate in quanto porterebbero alla morte del paziente.

I farmaci citotossici antitumorali sono così dannosi per i tessuti perché non possiedono una tossicità selettiva cioè, non possono uccidere le cellule prese di mira senza distruggere le altre cellule con le quali sono in contatto e inoltre non sono in grado di distinguere le cellule sane da quelle neoplastiche in quanto molto simili. Per creare un farmaco citotossico che sia veramente selettivo, la cellula malata deve avere una caratteristica biochimica che invece manca alla cellula sana.

Le cure richiedono l’uccisione delle cellule al 100%: Per curare un paziente malato di cancro, dobbiamo eliminare ogni cellula malata dal suo corpo in quanto, anche una sola cellula che rimane viva, può moltiplicarsi e recidivare. Per la maggior parte dei pazienti, l’uccisione totale delle cellule non può essere raggiunta. I fattori che rendono impossibile questo processo riguardano:

(1) la cinetica dei farmaci usati per uccidere le cellule, (2) una piccola partecipazione del sistema immunitario nell’eliminazione delle cellule malate, e (3) la scomparsa dei sintomi prima ancora che tutte le cellule cancerose siano morte.

(1) Cinetica dei farmaci per l’uccisione delle cellule. L’uccisione delle cellule maligne segue una cinetica di prim’ordine. Cioè, qualunque sia la dose somministrata, un farmaco ucciderà una determinata percentuale di cellule malate, indipendentemente dal numero di cellule presenti. Questo significa che la dose richiesta per ridurre il cancro da 10³ cellule a 10 cellule sarà altrettanto grande, ad esempio, come la dose richiesta per ridurre il cancro da 10⁹ cellule a 10⁷ cellule.

Quindi, ad ogni passo successivo della chemioterapia, il dosaggio del farmaco deve rimanere uguale, anche se il cancro si sta riducendo. Di conseguenza, se il trattamento deve continuare, il paziente deve essere in grado di tollerare lo stesso grado di tossicità così come lo tollerava quando la terapia è iniziata. Per molti pazienti questo non è possibile.

(2) Mancanza di partecipazione delle difese del paziente nell’uccisione delle cellule. Al contrario dei farmaci antimicrobici, gli agenti anticancerosi ricevono poco aiuto dalle difese del malato e perciò devono provvedere all’uccisione delle cellule neoplastiche completamente da soli. Ci sono due ragioni per cui le difese del paziente intervengono così poco. Primo, perché a causa delle loro azioni immunosoppressive, i farmaci antitumorali compromettono seriamente la funzione immunitaria. Secondo, perché le cellule malate sono molto simili a quelle sane e il sistema immunitario generalmente fallisce nel distinguerle.

 (3) Quando bisogna interrompere la terapia? Non siamo in grado di sapere quando tutte le cellule sono state completamente eliminate. Per questo non c’è un metodo definitivo per decidere quando è il momento di smettere la chemioterapia. Come rappresentato nella fig. 100-2, i sintomi scompaiono prima ancora che le ultime cellule malate siano state eliminate. Una volta che il tumore è stato ridotto a meno di 1 milione di cellule, diventa praticamente irrilevante ; tutti i segni della malattia sono assenti e il paziente è considerato in via di guarigione. Ovviamente, un paziente che ha ancora un milione di cellule maligne non è guarito. E’ altrettanto ovvio che un’ulteriore chemioterapia sarebbe indicata. Quello che non è ovvio è quanto a lungo deve durare la terapia; poiché il paziente è già asintomatico, non abbiamo mezzi oggettivi per decidere quando fermare il trattamento. Il dilemma clinico è questo: se la terapia va avanti troppo a lungo, il paziente sarà esposto ad una eccessiva tossicità senza bisogno;  d’altro canto, però, se i farmaci sono tolti prematuramente, ci sarà il rischio di una recidiva.

 2.4 ASSENZA DI UNA VERA E PROPRIA DIAGNOSI PRECOCE

La diagnosi precoce del cancro è molto rara. Ad oggi, il cancro alla cervice uterina, il cancro del colon-retto e della mammella sono le uniche neoplasie che possono essere diagnosticate precocemente.

La scoperta tardiva di una neoplasia ha 3 importanti e gravi conseguenze: (1) nel momento in cui il tumore viene scoperto si sono già formate delle metastasi; (2) il tumore reagisce di meno ai farmaci come invece avrebbe fatto ad uno stadio primario e (3) se il tumore è presente da molto tempo, il paziente può essere debilitato dalla malattia e quindi meno abile a sopportare la terapia.

Anche se una vera e propria diagnosi precoce è impossibile, ogni sforzo deve essere fatto perché più piccolo è il tumore nel momento in cui si inizia la terapia e più alte sono le aspettative di sopravvivenza. Quindi, anche se un tumore ha 1 miliardo di cellule quando viene diagnosticato, è sempre meglio di quando ne ha 1 trilione. La American Cancer Society consiglia l’uso di test diagnostici per molti tumori, inclusi il cancro alla prostata, al seno e all’utero. La tab. 2.3 indica chi deve essere sottoposto al test, quanto spesso e quale test o procedura deve essere eseguito. Oltre agli screening, i pazienti dovrebbero essere informati sui mezzi per ridurre il rischio di cancro, soprattutto evitando il fumo di sigarette e l’eccessiva esposizione ai raggi ultravioletti.

TABELLA 2-3

2.5 I TUMORI SOLIDI RISPONDONO DEBOLMENTE ALLA CHEMIOTERAPIA

Come abbiamo già detto, i tumori solidi hanno una bassa frazione di crescita (e un’alta percentuale di cellule G₀) e solitamente non reagiscono ai farmaci citotossici. Ci sono due ragioni per questa mancanza di reazione. Primo, le cellule in G₀ non svolgono quelle attività che la maggior parte dei farmaci antitumorali devono distruggere. Secondo, perché le cellule in G₀ non partecipano al ciclo cellulare quindi hanno il tempo di riparare i danni prodotti dai farmaci prima che possano danneggiarle seriamente.

Non tutti i tumori solidi sono, però, insensibili alla stessa maniera: secondo la regola, quelli più grandi lo sono meno di quelli piccoli. Questa  differenza è dovuta al fatto che, nel momento in cui i tumori solidi aumentano di grandezza, molte delle loro cellule abbandonano il ciclo cellulare ed entrano in G₀, portando la frazione di crescita al declino. La crescita tumorale rallenta principalmente perché si riduce il flusso ematico e conseguentemente le cellule neoplastiche vengono private dell’ ossigeno e dei nutrienti necessari per sopravvivere.

La sensibilità di un tumore ai farmaci può essere migliorata grazie alla pratica del debulking (rimozione chirurgica di una parte di tumore). Quando un tumore solido viene ridotto chirurgicamente o con la radioterapia, molte delle cellule rimanenti  lasciano la fase G₀ e tornano a far parte del ciclo cellulare aumentando così la loro sensibilità alla chemioterapia.

2.6 RESISTENZA AI FARMACI

Durante la chemioterapia, le cellule possono mostrare resistenza ai farmaci usati per distruggerle e questo può essere causa di un fallimento terapeutico.

La produzione cellulare di una molecola di trasporto del farmaco, conosciuta come P-glicoproteina, può conferire varie resistenze ai farmacida parte delle cellule. La P-glicoproteina è una grande molecola che espande la membrana citoplasmatica e pompa i farmaci fuori dalla cellula. La somministrazione di questa, che si basa sull’esposizione ad un singolo farmaco antitumorale, produce delle resistenze incrociate per alcuni agenti strutturalmente non relazionati tra loro.

Principalmente, però, la resistenza ai farmaci deriva da un cambiamento nel DNA. La mutazione in una forma resistente alle medicine è un evento spontaneo e non dipendente dai farmaci antitumorali stessi. Comunque, sebbene i farmaci non causano le mutazioni che rendono le cellule malate resistenti, producono, però, una pressione selettivache le favoriscono. Cioè, uccidendo le cellule sensibili ai medicinali, gli agenti anticancerosi creano un ambiente di libera competizione in cui i mutanti resistenti ai farmaci possono prosperare. Poiché la presenza di agenti anticancerosi favorisce la crescita di cellule resistenti ai farmaci nel corso della terapia, quest’ultime tenderanno ad aumentare. E poiché queste cellule non possono essere uccise dai farmaci, il rischio di fallimento terapeutico diventa sempre maggiore ad ogni stadio del trattamento. Dal momento in cui i pazienti sono esposti alla somministrazione dei farmaci per un periodo prolungato, il fallimento terapeutico dovuto alla resistenza ai farmaci è un problema piuttosto serio.

2.7 LIMITATO ACCESSO DEI FARMACI NELLE CELLULE TUMORALI

A causa della posizione del tumore o della vascolarizzazione dello stesso, i farmaci possono avere un accesso limitato alle cellule. Tumori solidi piuttosto vasti hanno una vascolarizzazione molto bassa, soprattutto vicino al cuore del tumore stesso rendendone difficile il raggiungimento. Allo stesso modo lo sono i tumori del sistema nervoso centrale poiché la maggior parte dei farmaci anticancerosi non sono in grado di attraversare la barriera emato-encefalica.

 

2.8 STRATEGIE PER RAGGIUNGERE IL MASSIMO DEI BENEFICI DALLA CHEMIOTERAPIA

1)Chemioterapia intermittente: L’obiettivo principale della chemioterapia è quello di garantire l’uccisione delle cellule neoplastiche al 100% cercando di causare minori danni possibili agli altri tessuti.

La terapia intermittente è la tecnica più indicata per raggiungere tale fine. Quando i farmaci citotossici sono somministrati in modo intermittente, le cellule sane sono in grado di ripopolarsi tra un ciclo e l’altro della terapia. Affinché lo scopo possa essere raggiunto con successo, è fondamentale che le cellule sane siano in grado di ripopolarsi più in fretta delle cellule maligne.

Se le cellule malate crescono più velocemente delle altre, potrebbe non esserci una riduzione nelle dimensioni del cancro tra i due cicli di chemioterapia.

2)Chemioterapia combinata:la chemioterapia che si basa sulla combinazione di più farmaci è, generalmente, più efficace della chemioterapia che fa uso di un solo medicinale. Di conseguenza, la maggior parte dei pazienti subiscono un trattamento con due o più agenti.

La chemioterapia combinata offre tre vantaggi: (1) soppressione della resistenza ai farmaci, (2) incremento dell’uccisione delle cellule cancerose e (3) riduzione dei danni alle cellule sane.

(1)Soppressione della resistenza ai farmaci. La resistenza delle cellule al farmaco somministrato si manifesta meno frequentemente in una terapia multi-farmacologica piuttosto che in una mono-farmacologica. Per capire il perché, dobbiamo fare riferimento al fatto che quella resistenza è dovuta ad una serie di eventi mutazionali casuali. La probabilità che una cellula subisca due o più mutazioni e perciò sviluppi la resistenza ad una combinazione di farmaci, è minore rispetto alla probabilità di una cellula di mutare in seguito alla somministrazione di un solo farmaco. Poiché la resistenza si riduce con la chemioterapia combinata, le possibilità di successo terapeutico aumentano.

(2)Incremento dell’uccisione delle cellule cancerose. Se somministriamo diversi farmaci antitumorali, ognuno con un diverso meccanismo di azione, uccideremo più cellule maligne che se usassimo un solo medicinale. Gli effetti terapeutici migliorano perché la combinazione attacca il tumore in diversi modi invece di uno solo.

(3)Riduzione dei danni alle cellule sane. Usando una combinazione di medicinali che non abbiano tossicità sovrapposte, possiamo raggiungere un maggiore effetto anticanceroso piuttosto che se usassimo in tutta sicurezza qualsiasi agente da solo.

Da quanto detto precedentemente, possiamo estrapolare tre linee guida per la scelta dei farmaci da usare in combinazione: (1) ogni farmaco deve essere efficace anche se somministrato da solo, (2) ogni farmaco deve avere diversi meccanismi di azione, e (3) i farmaci devono avere delle tossicità che si sovrappongano al minimo.

3. MAGGIORI EFFETTI COLLATERALI DEI FARMACI CHEMIOTERAPICI

Gli agenti usati per la chemioterapia costituiscono il gruppo di farmaci più tossico tra tutte le medicine. Danni seri possono colpire, molto spesso, i tessuti che hanno un’alta frazione di crescita (midollo osseo, epitelio gastrointestinale, follicoli dei capelli, cellule spermatiche). Nella discussione che segue tratteremo gli effetti collaterali più comuni e i passi necessari a minimizzare il dolore e il disagio.

3.1 Soppressione del midollo osseo

I farmaci chemioterapici sono altamente tossici per il midollo osseo, un tessuto con un’ampia proliferazione di cellule. La sua soppressione riduce il numero di neutrofili, trombociti ed eritrociti in circolazione. La perdita di queste cellule ha tre conseguenze principali: (1) infezione (dalla perdita dei neutrofili); (2) dissanguamento (dalla perdita dei trombociti); (3) anemia (dalla perdita degli eritrociti).

Neutropenia. I neutrofili sono globuli bianchi che svolgono un ruolo fondamentale nel combattere le infezioni. Nei pazienti con neutropenia (diminuzione dei neutrofili), l’incidenza e la gravità dell’infezione tendono ad aumentare. Le infezioni che sono solitamente benigne (es. candidosi) possono diventare pericolose per la vita. Non c’è dubbio che l’infezione dovuta alla neutropenia è la complicanza più grave della chemioterapia.

Con la maggior parte dei farmaci antitumorali, la comparsa della neutropenia è rapida e la guarigione si sviluppa relativamente presto. La neutropenia comincia a manifestarsi pochi giorni dopo il dosaggio, e il momento in cui i neutrofili sono in numero minore, chiamato nadir, si ha tra il 10° e il 14° giorno. Per far aumentare nuovamente il numero dei neutrofili sono necessarie 3 o 4 settimane. Di conseguenza, bisogna prestare molta attenzione per evitare il contagio.

Con alcuni farmaci antitumorali, la neutropenia viene rallentata. I neutrofili cominciano a diminuire in 1 o 2 settimane, e raggiungono il nadir tra la 3° e la 4°. Una completa guarigione non si avrà prima della 7° settimana.

Il valore normale è compreso tra  2500 e 7000 cellule/mm³. Se la neutropenia è sostanziale (neutrofili sotto 1000/mm³), la chemioterapia deve essere sospesa fino al ritorno alla normalità dei neutrofili.

I pazienti devono essere informati sui rischi che corrono ed educati affinché evitino il contagio. Devono essere informati sul fatto che la febbre è solo uno dei sintomi dell’infezione e devono mettere immediatamente al corrente il medico se la febbre si sviluppa. Poiché l’infezione si trasmette comunemente attraverso il contatto con altre persone, il paziente oncologico deve evitare qualsiasi rapporto diretto con chiunque non si sia lavato le mani in sua presenza. Questa regola non vale solo per i familiari e gli amici, ma anche per infermieri, medici e tutti gli altri membri dello staff ospedaliero. Il rischio di contrarre un’infezione può essere evitato con degli esami giornalieri e con la pulizia della pelle e delle cavità orali.

Il ricovero per pazienti affetti da neutropenia è controverso. Alcuni medici sostengono che il ricovero aumenta il rischio di contrarre infezioni piuttosto serie dato che gli ospedali sono un rifugio per microbi resistenti ai farmaci che possono causare infezioni piuttosto serie.

Quando un paziente con neutropenia contrae un’infezione, è raccomandato un efficace ed immediato intervento. Mentre gli specialisti analizzano il batterio, una terapia empirica di antibiotici deve essere iniziata. I medicinali scelti devono coprire qualsiasi tipologia di patologia. Per una terapia iniziale, si potrebbe provare ceftriaxone con amikacina per via endovenosa.

Trombocitopenia. La soppressione del midollo osseo può causare la trombocitopenia (diminuzione delle piastrine nel sangue), incrementando perciò il rischio di sanguinamenti pericolosi. Quando c’è bisogno di un analgesico, il paracetamolo, che non favorisce il sanguinamento, è da preferire all’aspirina. In pazienti in cui la trombocitopenia è acuta, la trasfusione di piastrine è il primo passo del trattamento.

Anemia. L’ anemia è definita come la diminuzione del numero degli eritrociti (globuli rossi). Sebbene i farmaci antitumorali riducono il numero degli eritrociti, l’anemia è meno comune della neutropenia e della trombocitopenia perché gli eritrociti hanno una vita piuttosto lunga (120 giorni) e quindi in grado di riprodursi prima che il numero diminuisca in modo ragionevole. Se l’anemia si manifesta, può essere curata con trasfusioni o con l’eritropoietina (epoetina alfa o darbepoetina alfa), un ormone che stimola la produzione di globuli rossi. Mentre le trasfusioni richiedono il ricovero, l’eritropoietina può essere somministrata a casa, diminuendo i disturbi al paziente.

3.2 DANNI AL TRATTO DIGESTIVO

Il rivestimento epiteliale del tratto gastrointestinale ha un’alta frazione di crescita ed è quindi estremamente sensibile ai farmaci citotossici. Stomatiti e diarree sono molto comuni. Danni gravi all’intestino possono essere una minaccia per la vita.

Stomatite. La stomatite (infiammazione della mucosa orale) spesso si manifesta pochi giorni dopo l’inizio della chemioterapia e può durare per 2 settimane anche dopo che il trattamento viene completato. Il dolore può essere acuto, impedendo di mangiare, parlare e ingoiare. Il controllo include una buona igiene orale ed una dieta blanda.

Gli anestetici locali e gli analgesici sistemici possono essere necessari per alleviare il dolore; i farmaci antifungini vengono usati per controllare l’infezione da Candida albicans. L’infiammazione può essere ridotta con un glucocorticoide e con un antistaminico. Le stomatiti più acute possono richiedere l’interruzione della chemioterapia.

Diarrea. Danneggiando l’epitelio intestinale, i farmaci antitumorali possono diminuire l’assorbimento dei fluidi e altri nutrienti, causando perciò diarrea. La diarrea si può ridurre con una dieta ricca di fibre (che dà alle feci una maggiore consistenza) e mangiando cibi costipanti (es. formaggio).

Nausea e vomito. Nausea e vomito sono effetti collaterali comuni della chemioterapia. In alcuni casi, il disagio è talmente forte che il paziente si rifiuta di proseguire la terapia. Bisogna notare che la nausea e il vomito sono peggiori con la chemioterapia che con qualsiasi altro trattamento, ma facilmente limitabili con  medicinali antiemetici. Questi farmaci offrono tre benefici: (1) diminuzione anticipata di nausea e vomito, (2) prevenzione di disidratazione e malnutrizione dovute a quest’ultimi, e (3) riduzione del disagio favorendo la disponibilità alla chemioterapia. La combinazione di più farmaci antiemetici risulta più efficace della terapia con un solo farmaco. La scelta per i pazienti soggetti a trattamento con medicinali antiemetici ricade su aprepitant (Emend), desametasone e un antagonista della serotonina, come l’ondansetron (Zofran).

3.3 ALTRI IMPORTANTI EFFETTI COLLATERALI

Alopecia. L’alopecia reversibile (perdita di capelli) è dovuta ai danni ai follicoli piliferi. L’alopecia può essere causata dalla maggior parte dei farmaci antitumorali. La perdita dei capelli avviene tra il 7° e il 10° giorno dall’inizio della terapia e si acuisce in 1 o 2 mesi. La ricrescita inizia 1 o 2 mesi dopo l’ultimo ciclo di chemioterapia. L’alopecia non è pericolosa, ma al contrario può essere molto sconvolgente. Se si pensa che i farmaci possano favorire la caduta dei capelli, il paziente deve essere informato. Per coloro che intendono indossare una parrucca, è consigliabile sceglierla prima che si inizi il ciclo. Le parrucche sono deducibili dalle tasse così come le spese mediche e sono coperte anche da alcuni piani assicurativi sulla salute.

Danni per la riproduzione. Lo sviluppo del feto e l’epitelio germinale dei testicoli hanno delle alte frazioni di crescita. Di conseguenza, entrambi sono altamente suscettibili ai danni causati dai farmaci citotossici.  Questi medicinali possono sia interferire con l’embriogenesi, causando la morte dell’embrione, che causare malformazioni fetali. Quindi le donne che si sottopongono a chemioterapia devono essere informate sui rischi che corrono rimanendo incinte. Se la gravidanza ha luogo, deve essere considerata la possibilità dell’aborto.

Gli effetti dei farmaci sulle ovaie possono manifestarsi con l’amenorrea, sintomi della menopausa e atrofia dell’epitelio vaginale.

I medicinali citotossici possono causare sterilità irreversibile nei maschi. Gli uomini devono essere correttamente informati e considerare la possibilità di deposito presso le banche del seme.

Iperuricemia. L’iperuricemia è definita come l’eccessivo livello di acidi urici nel sangue. L’acido urico, un componente a bassa solubilità, è formato dalla rottura del Dna in seguito alla morte cellulare. L’iperuricemia è particolarmente comune in seguito a trattamenti per la leucemia e i linfomi (perché la terapia causa una massiccia morte delle cellule). L’aspetto di maggiore importanza dell’iperuricemia è il danno causato ai reni in seguito al depositarsi dei cristalli di acido urico nei canali renali. Il rischio di formazione di cristalli può essere ridotto aumentando l’assunzione di fluidi. Se necessario, i livelli di acidi urici possono essere abbassati somministrando allopurinolo, un farmaco che sopprime la formazione degli acidi urici, o rasburicase, un enzima che catalizza la degradazione dell’acido urico.

Carcinogenesi. Insieme agli altri danni, i farmaci anticancerosi hanno un ultimo e ironico effetto collaterale: sono in grado di generare nuovi tumori in alcuni pazienti.

 

3.4 DANNI LOCALI DOVUTI ALLO STRAVASO DI AGENTI VESCICANTI

 Alcuni farmaci antitumorali, conosciuti come vescicanti, sono altamente reattivi dal punto di vista chimico. Questi medicinali possono causare gravi danni localizzati se entrano in contatto diretto con i tessuti. I vescicanti sono somministrati in terapia endovenosa (EV), poiché la rapida diluizione nel sangue venoso minimizza il rischio di danni. Estrema attenzione deve essere prestata per evitare lo stravaso, poiché la fuoriuscita può provocare un’alta concentrazione locale che si manifesta con dolore prolungato, infezione e perdita di mobilità. Danni maggiori possono essere la necrosi e la desquamazione, che richiedono la rimozione chirurgica del tessuto morto e l’innesto di pelle nuova. Se avviene lo stravaso, la somministrazione deve essere immediatamente interrotta.

3.5 QUANDO INIZIARE IL TRATTAMENTO?

Dal discorso precedente riguardo gli effetti collaterali, è chiaro che i farmaci antitumorali possono creare gravi danni. Dopo essere venuti a conoscenza dei pericoli di questi medicinali, dobbiamo chiederci perché queste sostanze così tossiche vengono somministrate ai pazienti. La risposta giace nella prima regola delle terapie la quale sostiene che i benefici del trattamento devono superare i rischi. Per la maggior parte dei pazienti che si sottopongono a chemioterapia, le condizioni di questa regola si riscontrano. Cioè, sebbene gli effetti collaterali dei farmaci possono essere veramente dannosi, i potenziali benefici (cura, vita prolungata, palliazione) giustificano i rischi. Prima di decidere se iniziare la terapia, il paziente deve essere informato su tali benefici . Affinché il trattamento sia giustificato, ci deve essere una ragione per cui almeno uno di questi sia soddisfatto.

I fattori più importanti per prevedere i risultati della chemioterapia sono: (1) la salute generale del paziente e (2) la reazione del tipo di tumore che il paziente ha. Il generale stato di salute può essere accertato seguendo la scala di valutazione Karnofsky. Un grado di salute inferiore a 40 indica che il paziente è molto debilitato e non può tollerare un ulteriore stress dovuto alla chemioterapia.

Un importante requisito per decidere in favore della chemioterapia è che l’impatto del trattamento possa essere misurabile. Cioè, ci devono essere alcuni metodi oggettivi per determinare la reazione del cancro ai farmaci. Per i tumori solidi, dobbiamo essere in grado di misurare la diminuzione delle dimensioni. Per i tumori ematologici, dobbiamo riuscire a misurare la diminuzione del numero delle cellule neoplastiche in circolazione. Se non abbiamo la possibilità di misurare la risposta di un cancro, non abbiamo nemmeno la possibilità di capire se il trattamento sta funzionando. Se non possiamo riscontrare i benefici dovuti ai farmaci, non ci sono giustificazioni per somministrarli.

Chiaramente non tutti i pazienti possono sottoporsi a chemioterapia. La decisione di iniziare il trattamento deve essere individualizzata. I pazienti devono essere accuratamente informati sui rischi e sui benefici della terapia proposta. Quando la decisione viene poi presa, essa deve essere il risultato di una collaborazione tra il paziente, la famiglia, e il medico e deve riflettere la convinzione del paziente che, nella sua scala di valori, i potenziali benefici superano i potenziali rischi.

4. I FARMACI ANTITUMORALI

Dopo aver descritto, nei capitoli precedenti, i principi basilari della chemioterapia antitumorale e i  maggiori effetti collaterali associati, ci occuperemo in maniera più dettagliata dei  farmaci antiblastici cercando di analizzare le varie classi di tali agenti citotossici.

I farmaci antitumorali, come suggerisce il nome, agiscono direttamente sulle cellule cancerogene determinandone la morte. Questi possono essere suddivisi in sette gruppi: (1) agenti alchilanti, (2) composti del platino, (3) antimetaboliti, (4) antibiotici antitumorali, (5) inibitori della mitosi, (6) inibitori della topoisomerasi e (7) altri farmaci citotossici.

Meccanismo d’azione. I principali meccanismi d’azione dei vari farmaci antitumorali sono sintetizzati nella tabella 4-1. Come ci mostra quest’ultima, la maggior parte di questi agenti citotossici distruggono i processi correlati con la sintesi del DNA o di suoi precursori. Alcuni agenti citotossici provocano una morte delle cellule solo quando queste si trovano in determinate fasi del ciclo cellulare e per questo motivo sono definiti di fase specifica. I restanti, invece, provocano una distruzione delle cellule cancerogene in qualsiasi fase.

Farmaci di fase specifica: alcuni, come la vincristina, causano l’arresto mitotico; altri invece distruggono la sintesi del DNA o bloccano le cellule in fase S del ciclo cellulare. A causa della loro specificità, questi farmaci sono tossici solo su cellule attive e non su quelle che si trovano in fase G₀. Vengono somministrati o in infusione continua oppure in piccole e multiple dosi per un tempo prolungato.

Farmaci di fase non specifica: queste sostanze agiscono su ogni fase del ciclo cellulare compresa la fase G₀ e comprendono gli agenti alchilanti e i principali antibiotici antitumorali. Questi farmaci risultano essere più tossici sulle cellule in attiva proliferazione che su quelle in fase di quiescenza per due semplici motivi: (1) le cellule in G₀ spesso hanno tempo di riparare il danno indotto dal farmaco prima che questo diventi irreversibile; (2)la tossicità non si manifesta fino a che le cellule non iniziano a proliferare. Per esempio, molti agenti alchilanti agiscono attraverso la produzione di legami crociati tra i filamenti di DNA. Sebbene queste lesioni biochimiche possano verificarsi in qualsiasi momento, non danno alcun effetto fino a che la cellula non inizia la duplicazione dell’acido nucleico.

Tossicità. Così come descritto nei capitoli precedenti, la maggior parte dei chemioterapici sono altamente tossici per i tessuti sani con un alta percentuale di cellule in attiva proliferazione come il midollo osseo,  l’epitelio gastrointestinale, l’epitelio germinale, il cuoio capelluto etc.

Dosaggio, manipolazione e somministrazione. La chemioterapia antitumorale rappresenta un campo altamente specializzato per quanto riguarda le varie fasi della preparazione e del trattamento. I dosaggi per i chemioterapici devono essere individualizzati e precisi cosi come i tempi di somministrazione al fine di evitare disagi per il paziente. Inoltre, a causa della natura complessa e pericolosa di tale terapia, i farmaci antitumorali devono essere somministrati sotto la diretta supervisione di un medico esperto. Gli agenti citotossici sono spesso mutageni, teratogeni e cancerogeni. Il contatto diretto con la pelle, gli occhi e le mucose, può provocare lesioni locali. Di conseguenza, è indispensabile che il personale sanitario coinvolto nella preparazione e la somministrazione di questi farmaci  segua le procedure per una  manipolazione sicura. Il rischio di contatto con i chemioterapici può essere quindi prevenuto attraverso il corretto utilizzo dei dispositivi di protezione individuali dei quali parleremo nei capitoli successivi.

Localmente, lo stravaso di vescicanti può causare lesioni molto importanti che a volte necessitano di interventi chirurgici. Farmaci con elevate proprietà vescicanti comprendono: la carmustina, la dacarbazina, dactinomicina, daunorubicina, doxorubicina, mecloretamina, mitomicina, plicamicina, streptozocina, vinblastina e vincristina. Per ridurre il rischio, prima di somministrare tali farmaci, assicurarsi che il catetere venoso periferico sia stato correttamente posizionato; nel caso in cui il paziente avverta una sensazione di bruciore a livello dell’arto, sospendere immediatamente la terapia.

4.1 GLI AGENTI ALCHILANTI

La famiglia degli agenti alchilanti comprende: mostarde azotate, nitrosouree e altri composti. Prima di descrivere le proprietà di alcuni dei principali farmaci (elencati nella tabella 101-1), delineeremo le caratteristiche comuni a questo gruppo.

Meccanismo d’azione. Gli agenti alchilanti sono composti altamente reattivi che hanno la capacità di trasferire un gruppo alchilico (un alcano privo di un atomo di idrogeno) ad una varietà di costituenti cellulari. La morte cellulare deriva, principalmente, dall’alchilazione del DNA. Infatti, gli agenti alchilanti interagiscono con tale molecola formando un legame covalente con un atomo di azoto specifico a livello della guanina, una delle due basi puriniche del DNA. Alcuni agenti alchilanti sono capaci di legare l’acido desossiribonucleico in due punti (agenti bifunzionali), attraverso i siti specifici, per creare legami crociati. Questi ponti possono formarsi tra un singolo filamento o tra i filamenti paralleli del DNA. Gli agenti alchilanti con un solo sito d’azione (agenti monofunzionali), sono invece incapaci di formare questi legami, ma riescono a legare una singola guanina nel DNA. Le conseguenze di tale processo sono:  miscoding (errori nella trascrizione e traduzione del codice genetico), scissione delle catene di DNA e, se i legami crociati si sono formati, inibizione della replicazione di quest’ultimo. Poiché la formazione di legami crociati è particolarmente dannosa, la morte cellulare è più probabile con gli agenti bifunzionali che con quelli monofunzionali.

Gli agenti alchilanti sono farmaci di fase non-specifica e per tale motivo, non dovendo rimanere in circolo per un periodo di tempo prolungato, possono essere somministrati in un unico bolo endovenoso.

Resistenza. Lo sviluppo di una resistenza agli agenti alchilanti è comune. Una delle principali cause è l’aumento della produzione di enzimi che riparano il DNA. La resistenza può anche derivare da un diminuito assorbimento di agenti alchilanti e dalla maggiore produzione di nucleofili (composti che agiscono come bersagli per l’ alchilazione).

Tossicità. Gli agenti alchilanti sono tossici per i tessuti che hanno un’elevata frazione di crescita. Le discrasie ematiche, neutropenia, trombocitopenia e anemia causate dalla soppressione midollare, sono di maggiore interesse; la nausea e il vomito possono manifestarsi. Infine, tutti questi farmaci chemioterapici sono altamente vescicanti e per tale motivo devono essere somministrati per via endovenosa.

PROPRIETA’ DEI PRINCIPALI AGENTI ALCHILANTI

MOSTARDE AZOTATE

Ciclofosfamide (Cytoxan, Neosar). E’ un agente alchilante bifunzionale attivo contro un largo spettro di neoplasie (linfomi di Hodgkin e non-Hodgkin, mieloma multiplo e per i tumori solidi cerebrali, del collo, delle ovaie e della mammella). La ciclofosfamide è un profarmaco che viene convertito nella sua forma attiva a livello epatico; a causa di questa conversione, gli effetti di tale sostanza si manifestano in ritardo. A differenza di tutti gli altri agenti alchilanti, la ciclofosfamide non è vescicante e quindi può essere somministrata tranquillamente in vena o attraverso la via orale la cui assunzione può essere facilitata dall’introduzione contemporanea di cibo. Tra i principali effetti collaterali ritroviamo la depressione midollare, ma anche la nausea e il vomito possono essere frequenti. In aggiunta, il farmaco può causare cistiti emorragiche acute; i danni renali possono essere minimizzati mantenendo adeguata l’idratazione corporea. Altri sintomi avversi sono: la sterilità, l’ immunodepressione e le reazioni allergiche.

Mecloretamina (Mustargen). E’ stato il primo agente alchilante utilizzato clinicamente. Trova impiego nel linfoma di Hodgkin e non-Hodgkin, nel carcinoma broncogenico e in caso di metastasi diffuse. E’ un potente vescicante e, come tale, può causare lesioni locali severe. Può essere somministrato per via endovenosa prestando particolare attenzione al fine di evitare sia lo stravaso che il contatto diretto con la pelle. Una volta nel sangue, il farmaco subisce una conversione nei suoi componenti attivi.  Tra gli effetti collaterali ritroviamo: depressione midollare, nausea, vomito, alopecia, diarrea, stomatiti, amenorrea e sterilità.

Ifosfamide (Ifex). Si usa per il trattamento di molte neoplasie, quali il carcinoma bronchiale, ovarico, mammario e pancreatico, i tumori testicolari, i sarcomi delle parti molli e i linfomi maligni. Può essere utilizzato ad alte dosi per il trattamento preparatorio al trapianto di cellule staminali emopoietiche (le cellule progenitrici che generano le cellule del sangue). Si può somministrare da solo o in associazione con altri chemioterapici. Può determinare depressione midollare e cistiti emorragiche il cui rischio può essere ridotto attraverso la somministrazione di mesna (uromitexan) ed una corretta idratazione. Prima d’ inizare la terapia con questo farmaco è fondamentale eseguire le analisi delle urine; qualora queste mostrino un’ematuria in atto, la chemioterapia non può essere iniziata fino a completa risoluzione.

NITROSOUREE

Le nitrosouree sono agenti alchilanti bifunzionali e sono utilizzati per combattere numerose neoplasie. A differenza della maggior parte dei farmaci chemioterapici, le nitrosouree sono altamente lipofile e, quindi, possono prontamente superare la barriera emato-encefalica. Di conseguenza, questi farmaci sono ampiamente utilizzati nel caso di neoplasie a carico del sistema nervoso centrale.

Carmustina (Gliadel).  Fu il primo ad essere sperimentato clinicamente e, infatti, può essere considerato il prototipo del gruppo. Proprio per la facilità con cui supera la barriera emato-encefalica, la carmustina è utilizzata frequentemente per il trattamento di neoplasie cerebrali sia primitive che metastatiche. Altre indicazioni includono: linfoma di Hodgkin e non-Hodgkin, mieloma multiplo, melanoma maligno, epatocarcinoma e adenocarcinoma dello stomaco, del colon e del retto.  La principale tossicità dose-limitante è rappresentata dalla depressione del midollo osseo; i nadir dei leucociti e dei trombociti si verificano dopo 4/6 settimane dal trattamento. La nausea e il vomito possono essere molto gravi; sono state riscontrate anche lesioni epatiche, renali e polmonari.

La somministrazione può essere endovenosa o topica; quest’ultima viene effettuata attraverso gli impianti Gliadel, cioè wafer di piccole dimensioni o dischi, grandi come una moneta da cinque pence, che lentamente si dissolvono dopo che sono stati collocati nel cervello. Essi contengono, all’interno, la carmustina. Quando questi impianti cominciano a sciogliersi, il farmaco chemioterapico viene rilasciato lentamente e va a colpire le cellule tumorali che non potevano essere rimosse chirurgicamente. Questa tecnica ha l’evidente vantaggio di concentrare il farmaco dove è più necessario. La somministrazione endovenosa può causare locali flebiti, anche se il farmaco non è vescicante.

Streptozocina (Zanosar). Differisce significativamente dalle altre nitrosouree. Il farmaco contiene una frazione di glucosio che causa l’assorbimento selettivo da parte delle cellule pancreatiche. Questa proprietà sottolinea l’unica indicazione approvata del farmaco: tumori metastatici delle cellule delle isole del pancreas.  La principale tossicità dose-limitante è il danno renale la cui funzionalità deve essere monitorizzata in ogni paziente. A differenza delle altre nitrosouree, la streptozocina causa una minima depressione midollare. La somministrazione è endovenosa.

 4.3 ANALOGHI DEL PLATINO

Sono molto simili agli agenti alchilanti e sono spesso classificati come tali.

Cisplatino (Platinol-AQ). Il farmaco è indicato per il trattamento di tumori metastatici testicolari ed ovarici e tumore avanzato della vescica. Il principale effetto collaterale è il danno renale, facilmente riducibile con una corretta idratazione associata ad una terapia diuretica. E’ altamente emetogeno; nausea e vomito possono manifestarsi dopo circa un’ora dall’inizio del trattamento e persistere per ½ giorni. La somministrazione è endovenosa.

Carboplatino (Paraplatin). E’ un analogo del cisplatino. Inizialmente veniva utilizzato come palliativo per il tumore ovarico in fase avanzata; oggi è indicato per il tumore squamo-cellulare e il cancro endometriale.  La somministrazione è endovenosa; le reazioni anafilattiche si manifestano dopo pochi minuti e possono essere trattate con glucocorticoidi ed antistaminici.

Oxaliplatino (Eloxatin). E’ stato approvato nel 2002 come nuovo composto del platino. E’ indicato per il trattamento del cancro del colon-retto la cui regressione è data dalla combinazione dell’oxaliplatino con il fluorouracile. Può determinare neuropatia sensoriale periferica con intorpidimento e formicolio della dita delle mani o dei piedi e intorno alla bocca e alla gola. Queste sensazioni, che tendono ad accentuarsi con il freddo, si sviluppano in numerosi pazienti o all’inizio della terapia o dopo alcuni cicli e possono impedire il normale svolgimento delle attività di vita quotidiana come abbottonare i vestiti, scrivere o tenere in mano degli oggetti. Generalmente, la neuropatia cessa dopo la sospensione del trattamento, anche se il completo recupero avviene dopo alcuni mesi. Il danno al midollo osseo può causare: anemia (64%), neutropenia (15% con oxaliplatino da solo, 66% se associato con fluorouracile) e trombocitopenia (41% da solo, 76% in associazione). Altri effetti collaterali comprendono: nausea e vomito (70%), alterazioni epatiche (46%), diarrea (41%), febbre (36%), dolori addominali (31%) e infezioni (23%).

4. 4 ANTIMETABOLITI

Sono degli analoghi strutturali di importanti metaboliti naturali. A causa di ciò, questi farmaci sono in grado di distruggere critici processi metabolici. Alcuni antimetaboliti inibiscono gli enzimi che sintetizzano diversi costituenti cellulari essenziali. Altri subiscono un’incorporazione nel DNA determinando così una distruzione della replicazione e sintesi di tale molecola. Ci sono tre classi di antimetaboliti: (1)gli analoghi dell’acido folico, (2) gli analoghi delle purine e (3) gli analoghi delle pirimidine. I componenti di ciascuna classe sono descritti nella tabella 101-1.

GLI ANALOGHI DELL’ACIDO FOLICO

L’acido folico, nella sua forma attiva, è necessario per molte reazioni biochimiche essenziali; questo gruppo di farmaci agisce bloccando la conversione dell’acido folico nella sua forma attiva. In questo momento, sono due i farmaci utilizzati contro il cancro: metotressato e pemetrexed. Altri analoghi  sono usati per trattare le infezioni batteriche, la malaria e la polmonite da Pneumocystis carinii.

Metotressato (Rheumatrex, Trexall)

Meccanismo d’azione. Come mostra la figura 101-2, questo farmaco inibisce la diidrofolato reduttasi, ossia l’enzima che determina la conversione dell’acido didrofolico (FH₂) nell’acido tetraidrofolico (FH₄). Poiché la produzione dell’ FH₄ è un passo necessario per l’attivazione dell’ acido folico, e dal momento che l’acido folico attivo è necessario per la biosintesi di diversi costituenti cellulari (DNA, RNA, proteine), l’ inibizione della produzione dell’FH₄ ha molteplici effetti sulla cellula. Di tutti questi processi inibiti dal metotressato, la biosintesi del timidilato, sembra essere la più critica perché in assenza di questo, la cellule non è in grado di produrre DNA. Una tecnica conosciuta come “leucovorin di salvataggio” può essere impiegata per migliorare gli effetti del metotressato. Alcune cellule neoplastiche non rispondono al farmaco perché non possiedono sistemi di trasporto necessari per l’assorbimento attivo. Dando dosi massicce di metotressato, si può forzare il farmaco in queste cellule per diffusione passiva. Tuttavia, poiché questo processo espone anche le cellule normali a concentrazioni estremamente elevate di metotressato, viene dato leucovorin per poterle salvare. Come mostra la figura 101-2, leucovorin oltrepassa il blocco metabolico determinato dal farmaco permettendo, così, alle cellule normali di sintetizzare il timidilato ed altri composti. Le cellule neoplastiche, invece, non vengono salvate perché il leucovorin richiede lo stesso sistema di trasporto per l’assorbimento del metotressato  mancante in tali cellule. Questo processo di salvataggio è potenzialmente pericoloso: un’errata somministrazione di leucovorin al momento e alla dose giusta può essere fatale.

Resistenza. La resistenza al metotressato può derivare da tre meccanismi: (1) un diminuito assorbimento del farmaco, (2)un’ aumentata sintesi della reduttasi diidrofolato e (3) la sintesi di una forma modificata dell’enzima che ha una minor affinità per il metotressato.

Farmacocinetica. Metotressato può essere somministrato per via orale, intramuscolare, endovenosa ed intratecale. Questo farmaco è molto polare ed è proprio questa caratteristica che gli permette di superare facilmente la barriera emato-encefalica. La maggior parte del farmaco viene eliminato attraverso le urine. Poiché l’eliminazione è prevalentemente renale, il farmaco può accumularsi a livelli pericolosi nei pazienti con insufficienza renale e quindi il dosaggio deve assolutamente essere ridotto in presenza di questa malattia.

Uso terapeutico. Metotressato è indicato per il corion carcinoma. E’ inoltre attivo contro il linfoma non-Hodgkin e la leucemia linfatica acuta. Dosi molto eccessive in associazione con leucovorin sono state impiegate per il trattamento di sarcomi della testa e del collo e del sarcoma osteogenico. Le applicazioni di natura non oncologiche comprendono: l’artrite reumatoide, il morbo di Crohn, la psoriasi e l’aborto.

Tossicità. I principali effetti collaterali prevedono: la depressione midollare, fibrosi polmonare ed ulcerazioni del tratto gastrointestinale e della mucosa orale. La morte può verificarsi per perforazione intestinale ed emorragie. Il metotressato è associato a malformazioni fetali ed aborto, per cui la gravidanza dovrebbe essere evitata almeno fino a sei mesi dopo il trattamento.

Pemetrexed (Alimta)

Meccanismo d’azione. Il Pemetrexed, approvato nel 2004, è un composto antifolico molto simile al metotressato. Tuttavia, a differenza di quest’ultimo, inibisce, oltre all’enzima diidrofolato reduttasi, altri due enzimi: la timidilato sintasi e la ribonucleotide- formil glicinamide. L’inibizione di questi tre enzimi non permette la produzione del DNA, RNA e delle proteine e conseguentemente porta alla morte delle cellule.

Uso terapeutico. Pemetrexed, in associazione con cisplatino, è indicato per la terapia endovenosa del mesotelioma pleurico maligno non resecabile, una neoplasia molto rara associata all’esposizione all’asbesto. Usi sperimentali comprendono: il tumore gastrico, il tumore pancreatico, il tumore del seno e il tumore polmonare non a piccole cellule.

Farmacocinetica. Pemetrexed è somministrato per via endovenosa e viene eliminato principalmente con le urine. Nei pazienti con una normale funzionalità renale, l’emivita di escrezione del farmaco è di 3.5 ore la quale tende a ritardare nei pazienti con insufficienza renale.

Tossicità: Depressione midollare, disturbi gastrointestinali (nausea, diarrea e piaghe delle labbra, della bocca e della gola), rush cutaneo ed astenia.

Per ridurre questi disturbi, i pazienti dovrebbero essere sottoposti ad una profilassi con vitamina B₁₂ ed acido folico. Pemetrexed può causare malformazioni fetali ed aborto e, perciò, non deve essere assunto durante la gravidanza.

ANALOGHI DELLE PIRIMIDINE

Le pirimidine (citosina, timina e uracile) sono le basi impiegate nella biosintesi del DNA e RNA. Questi farmaci, data la loro somiglianza con le pirimidine naturali, possono agire in diversi modi: (1) possono inibire la sintesi delle pirimidine, (2) possono inibire la sintesi del DNA o dell’RNA, e (3) possono incorporarsi all’interno di queste molecole alterando la formazione dell’ acido nucleico. Tutti gli analoghi delle pirimidine sono dei pro farmaci che necessitano di essere attivati nell’organismo per poter svolgere la loro azione.

Citarabina . La citarabina, nota anche come citosina arabinoside e Ara C, è un analogo della deossicitidina. Il farmaco ha un ruolo importante nel trattamento della leucemia mieloide acuta. La Citarabina è disponibile in due formulazioni: (1) convenzionale, per la somministrazione endovenosa e sublinguale e (2) liposomiale per la somministrazione intratecale.

Meccanismo d’azione. La citarabina viene convertita nella sua forma attiva, ARA-CTP, all’interno del corpo. Come Ara-CTP, il farmaco subisce l’incorporazione nel DNA determinando una soppressione di ulteriori sintesi del DNA. Ara-CTP può impedire la sintesi di DNA anche attraverso un secondo meccanismo: inibizione della DNA polimerasi.

Farmacocinetica. La somministrazione può essere endovenosa, sublinguale o intratecale. Il farmaco, se non viene assorbito dalle cellule, subisce una deaminazione rapida nel fegato mentre i metaboliti vengono escreti con le urine.

Usi terapeutici. L’indicazione principale per la citarabina è la leucemia mieloide acuta. Il farmaco è stato combinato con doxorubicina, tioguanina e daunorubicina per il trattamento di questa malattia. Altre applicazioni includono la leucemia linfocitica acuta, la leucemia mieloide cronica, il linfoma non-Hodgkin e la meningite linfomatosa.

Tossicità. La soppressione del midollo osseo (neutropenia, trombocitopenia) è la principale tossicità dose-limitante. Possono svilupparsi anche nausea, vomito e febbre, soprattutto dopo un bolo endovenoso di farmaco . Tra le altre tossicità ritroviamo: stomatite, danno epatico e congiuntivite. Dosi elevate possono provocare edema polmonare e neuropatia centrale e periferica. La formulazione liposomiale può causare aracnoidite chimica che si manifesta con nausea, vomito, mal di testa e febbre. Se non curata, la condizione può essere fatale. L’incidenza e la gravità della reazione può essere ridotta dalla somministrazione contemporanea di desametasone, un glucocorticoide anti-infiammatorio.

Fluorouracile (Adrucil). Fluorouracile è un derivato fluorurato di uracile. Il farmaco è utilizzato ampiamente per il trattamento di tumori solidi.

Meccanismo d’azione. Al fine di esercitare gli effetti citotossici, il fluorouracile deve essere convertito nella sua forma attiva, il 5-fluoro-2′-desossiuridina-5′-monofosfato (FdUMP). Come mostrato in figura 101-2, FdUMP inibisce la timidilato sintetasi, privando le cellule del timidilato necessario per formare il DNA. Fluorouracile è attivo soltanto contro le cellule che stanno attraversando il ciclo cellulare.

Resistenza. Potenziali meccanismi di resistenza sono: (1)la diminuzione dell’attivazione di fluorouracile e (2) la produzione di timidilato sintetasi alterata che ha una bassa affinità per FdUMP. Il significato clinico di questi meccanismi non è ben chiaro.

Usi terapeutici. L’uso chemioterapico del fluorouracile è limitata ai tumori solidi. Il farmaco è impiegato per la terapia palliativa del carcinoma del colon, del retto, della mammella, dello stomaco e del pancreas.

Farmacocinetica. La somministrazione è endovenosa. L’infusione continua è più efficace e meno tossica rispetto alla somministrazione in bolo. Il farmaco è ampiamente distribuito e supera facilmente la barriera emato-encefalica. L’eliminazione avviene attraverso il metabolismo epatico rapido.

Tossicità. Le principali tossicità dose-limitanti sono la soppressione del midollo osseo (neutropenia) e le ulcerazioni orali e del tratto gastrointestinale. Per ridurre al minimo le lesioni enteriche (ad esempio, ulcerazione dell’orofaringe o dell’intestino), il farmaco deve essere interrotto non appena si verificano reazioni lievi (stomatite, diarrea). Il dosaggio può anche essere limitato dalla comparsa di eritrodisestesia palmo-plantare, caratterizzata da formicolio, bruciore, arrossamento, desquamazione, gonfiore e vesciche del palmo delle mani e delle piante dei piedi. Altri effetti avversi comprendono l’alopecia, l’ iperpigmentazione e deficit neurologici.

Capecitabina (Xeloda).  La Capecitabina, un profarmaco del fluorouracile, è indicata per la terapia orale del carcinoma mammario metastatico e del carcinoma colon-rettale metastatico. Una volta nel corpo, la capecitabina subisce una conversione metabolica in fluorouracile e poi in FdUMP, la sua forma attiva. Di conseguenza, la farmacocinetica della capecitabina è molto simile a quella del fluorouracile stesso. La capecitabina è attiva solo contro cellule in divisione. Negli studi clinici, il 20% dei pazienti con cancro al seno hanno presentato almeno una diminuzione del 50% delle dimensioni del tumore. Alcuni effetti collaterali comuni includono: nausea, vomito, stomatite e sindrome mano-piede. La Capecitabina è teratogena e, quindi, non deve essere usata durante la gravidanza. Il farmaco può causare leucopenia, ma una mielosoppressione grave è molto rara. Studi clinici hanno dimostrato che la capecitabina potenzia gli effetti del warfarin: per ridurre il rischio di sanguinamento, gli effetti anticoagulanti devono essere attentamente monitorati e il dosaggio del warfarin andrebbe ridotto se indicato. Il dosaggio raccomandato per la capecitabina è di 1250 mg/m² due volte al giorno (dopo aver mangiato) per 14 giorni, seguiti da 7 giorni di riposo. Questa sequenza si ripete a seconda dei casi. Nei pazienti con insufficienza renale, la capecitabina può accumularsi a livelli tossici. Se l’insufficienza renale è moderata, il dosaggio deve essere ridotto del 75%, nel caso in cui sia grave, il farmaco non deve essere usato.

ANALOGHI DELLE PURINE

Come le pirimidine, le purine (adenina, guanina) sono basi impiegate per la biosintesi degli acidi nucleici. Gli analoghi delle purine trattati in questo capitolo sono utilizzati principalmente nel trattamento del cancro.

Mercaptopurina (Purinethol)

Meccanismo d’azione e resistenza. Mercaptopurina è un profarmaco che subisce una conversione nella sua forma attiva all’interno delle cellule. Dopo l’attivazione, il farmaco può interrompere più processi biochimici: la biosintesi delle purine, l’interconversione dei nucleotidi e la biosintesi degli acidi nucleici. Tutte queste azioni probabilmente contribuiscono ad accentuare gli effetti citotossici del farmaco. I meccanismi di resistenza comprendono: una ridotta attivazione del farmaco e una disattivazione accelerata.

Farmacocinetica. Mercaptopurina è somministrata per via orale, viene assorbita in modo irregolare e metabolizzato prevalentemente a livello epatico.  Il farmaco è ampiamente distribuito, ma non raggiunge il SNC. Un’importante reazione è catalizzata dalla xantina ossidasi; pertanto, per i pazienti trattati con allopurinolo (un inibitore della xantina ossidasi), il dosaggio della mercaptopurina deve essere ridotto.

Usi terapeutici. L’indicazione principale è la leucemia linfocitica acuta nei bambini e negli adulti. Il farmaco può anche essere utilizzato contro la leucemia mieloide acuta e cronica negli adulti.

Tossicità. La soppressione del midollo osseo (neutropenia, trombocitopenia, anemia) è la principale tossicità dose-limitante. La disfunzione epatica, che si manifesta di solito come ittero colestatico, si verifica in circa il 30% dei pazienti. Altri effetti indesiderati comprendono: nausea, vomito e ulcerazioni orali e intestinali. L’uso concomitante di allopurinolo aumenta il rischio complessivo di tossicità. Mercaptopurina è mutagena e, quindi, non deve essere usato durante la gravidanza.

Tioguanina (Tabloid)

Meccanismo d’azione ed usi terapeutici. Tioguanina agisce come la mercaptopurina. Dopo la conversione nella sua forma attiva, la tioguanina inibisce la sintesi delle purine e l’interconversione dei nucleotidi. Il farmaco è usato principalmente per le leucemie acute non linfocitiche.

Farmacocinetica. La somministrazione è orale. In contrasto con la mercaptopurina, la tioguanina non è degradata dalla xantina ossidasi e quindi può essere impiegato in concomitanza con allopurinolo senza una riduzione del dosaggio.

Tossicità. Il principale effetto collaterale è la soppressione del midollo osseo. Possono svilupparsi reazioni gastrointestinali (nausea, vomito, diarrea), ma sono meno gravi rispetto alla mercaptopurina. Si può verificare, come ittero colestatico, un danno epatico.

4.5 ANTIBIOTICI ANTITUMORALI

Gli antibiotici antitumorali sono farmaci citotossici originariamente isolati da colture di Streptomyces. In questa sezione, consideriamo i principali antibiotici antitumorali​ utilizzati solo per il trattamento del cancro e non impiegati per trattare le infezioni. Tutti questi farmaci danneggiano le cellule attraverso l’interazione diretta con il DNA. A causa dello scarso assorbimento gastrointestinale, questi farmaci vengono tutti somministrati per via parenterale, quasi sempre endovena. Gli antibiotici antitumorali si dividono in due grandi gruppi: antracicline e non antracicline.

ANTRACICLINE

Cinque degli antibiotici antitumorali sono derivati ​​delle antracicline che causano una grave soppressione del midollo osseo e, inoltre, possono danneggiare il cuore. In alcuni pazienti, la cardiotossicità ha portato a insufficienza cardiaca fatale. Il trattamento con dexrazoxano (Zinecard) offre una certa protezione contro i danni cardiaci.

Doxorubicina.  E’ un derivato delle antracicline ed attivo contro un ampio spettro di malattie neoplastiche. La doxorubicina è disponibile in due formulazioni: convenzionale (Adriamicina) e liposomiale (Doxil).

Meccanismo d’azione. La doxorubicina è una molecola planare che uccide le cellule in larga parte attraverso un processo di intercalazione con il DNA. Possiamo comprendere l’ intercalazione immaginando le coppie di basi di DNA aventi una struttura come quella di una pila di monete. Avendo una forma simile a quest’ultime, la doxorubicina è in grado di scivolare tra le paia di basi di DNA e di legarsi a questa molecola. Questo processo (intercalazione) distorce la struttura del DNA e come risultato, le polimerasi di DNA ed RNA non sono in grado di utilizzare il DNA come stampo e quindi la sintesi degli acidi nucleici viene inibita. Oltre a queste azioni, la doxorubicina promuove il taglio del DNA da parte della topoisomerasi II.

Farmacocinetica. Doxorubicina viene somministrata per infusione endovenosa e subisce una rapida diffusione da parte dei tessuti. Il farmaco non attraversa la barriera emato-encefalica e gran parte non viene metabolizzata nel fegato. Di conseguenza, il dosaggio deve essere ridotto nei pazienti con insufficienza epatica. Doxorubicina e i suoi metaboliti vengono eliminati principalmente con la bile.

Usi terapeutici. La doxorubicina è attiva contro molte malattie neoplastiche. Il farmaco è impiegato per il trattamento di tumori solidi e tumori diffusi. Indicazioni specifiche includono: linfomi di Hodgkin e non-Hodgkin, leucemie acute linfoblastica e mieloblastica, sarcomi dei tessuti molli e dell’osso e carcinomi, tra cui il carcinoma del polmone, stomaco, mammella, ovaio, testicoli e tiroide.

Tossicità. Doxorubicina può causare sia danni acuti che ritardati al cuore. Gli effetti acuti (aritmie, alterazioni elettrocardiografiche) sono in grado di svilupparsi in pochi minuti dalla somministrazione. Nella maggior parte dei casi queste reazioni sono transitorie, della durata di non più di 2 settimane.

La tossicità cardiaca cronica si sviluppa dopo mesi o anni dalla terapia con doxorubicina e si manifesta con insufficienza cardiaca secondaria alla cardiomiopatia diffusa (degenerazione della miofibrilla)molto spesso non rispondente al trattamento. La lesione cardiaca è direttamente correlata alla dose cumulativa totale: il rischio di scompenso cardiaco aumenta in modo significativo quando la dose cumulativa supera i 550 mg/m²; di conseguenza la dose totale non deve mai superare questo valore.

Un nuovo farmaco, dexrazoxano (Zinecard),  è in grado di proteggere il cuore dalla doxorubicina. Per fare ciò, deve prima essere convertito in agente chelante all’interno del corpo. In questa forma attiva, il farmaco si lega, all’interno della cellula, al ferro, impedendole così di interagire con la doxorubicina. Clinicamente è stato dimostrato che questo nuovo farmaco ha ridotto significativamente l’incidenza di insufficienza cardiaca. Tuttavia, il trattamento ha avuto due complicazioni: (1) il farmaco sembrava intensificare la soppressione midollare e (2) si riducevano gli effetti antitumorali della doxorubicina. Per impedire una compromissione degli effetti benefici della chemioterapia, il dexrazoxano è approvato solo per i pazienti che hanno già ricevuto 300 mg/m² di doxorubicina. Inoltre, il farmaco è approvato solo per i pazienti trattati con doxorubicina per il cancro al seno (anche se la doxorubicina viene utilizzata per il trattamento di altri tumori maligni). Dati recenti indicano che il trattamento con un ACE-inibitore (ad esempio, ramipril) può migliorare i sintomi della cardiomiopatia. Inoltre, se somministrati precocemente, gli ACE-inibitori possono essere in grado di prevenire i danni cardiaci. A causa delle sue proprietà vescicanti, la doxorubicina può provocare gravi lesioni locali in caso di stravaso. Inoltre, il farmaco conferisce un colore rosso innocuo all’urina e causa un aumento della sudorazione; i pazienti devono essere avvertiti. Altri effetti collaterali includono: alopecia, stomatite, anoressia, congiuntivite e la pigmentazione delle estremità.

Epirubicina (Ellence)

Meccanismo d’azione e usi terapeutici. L’epirubicina, un analogo della doxorubicina, è indicata come terapia endovenosa adiuvante nel tumore al seno, dopo rimozione chirurgica della neoplasia primaria nei pazienti con coinvolgimento del linfonodo ascellare. L’epirubicina viene somministrata in cicli ripetuti di 21 giorni (100 mg/m² il primo giorno o 60 mg/m² il primo e l’ottavo giorno). Come la doxorubicina, l’epirubicina si intercala all’interno del DNA inibendone la sintesi e, inoltre, promuove il taglio di tale molecola da parte della topoisomerasi II.

 Farmacocinetica. L’ epirubicina è ampiamente distribuita dopo un’infusione endovenosa. Il farmaco viene metabolizzato esclusivamente a livello epatico e l’escrezione avviene attraverso la bile o le urine. L’eliminazione risulta rallentata nei pazienti con disfunzione epatica secondaria a metastasi epatiche o altre cause.

Tossicità. L’epirubicina può causare una varietà di gravi effetti indesiderati quali depressione midollare e cardiotossicità. Per ridurre il rischio di un grave danno cardiaco, la dose totale non deve superare i 900 mg/m². In alcune donne, l’epirubicina ha causato amenorrea irreversibile e menopausa precoce. Dati recenti indicano che l’epirubicina può favorire lo sviluppo di tumori secondari, in particolare, la leucemia mieloide acuta e sindrome mielodisplastica. Altri effetti collaterali includono: alopecia, nausea, vomito e mucosite.

ANTIBIOTICI NON ANTRACICLICI

Gli antibiotici non-antraciclici sono tre: dactinomicina, bleomicina e mitomicina delle quali ci occuperemo solamente della prima,invirtù della sua importanza. Un quarto farmaco, valrubicina (Valstar), è stato ritirato dal commercio. In contrasto con le antracicline, questi farmaci non danneggiano il cuore, ma sono in grado di generare gravi effetti collaterali.

Dactinomicina (Actinomicina D, Cosmegen)

Meccanismo d’azione ed usi terapeutici. Come la doxorubicina, la dactinomicina è una molecola planare che, intercalandosi all’interno del DNA, ne altera la struttura. Indicazioni principali per la dactinomicina sono: il tumore di Wilms e il rabdomiosarcoma. Altre indicazioni sono corioncarcinoma, sarcoma di Ewing, sarcoma di Kaposi e cancro ai testicoli.

Farmacocinetica. La somministrazione avviene mediante infusione endovenosa. A causa dell’ assorbimento tissutale e del legame con il DNA, la dactinomicina viene rapidamente eliminata dal sangue attraverso la bile o le urine. Il farmaco non attraversa la barriera emato-encefalica.

Tossicità. I principali effetti collaterali comprendono: la depressione del midollo osseo e mucositi del tratto orale e gastrointestinale. Altre tossicità comprendono: nausea, vomito, diarrea, alopecia e, nelle zone precedentemente irradiate, dermatite. La dactinomicina è altamente corrosiva per i tessuti molli e, quindi, uno stravaso può provocare delle gravi lesioni locali.

4.6 INIBITORI MITOTICI

Gli inibitori mitotici sono farmaci che agiscono durante la fase M per impedire la divisione cellulare e sono divisi in due gruppi: gli alcaloidi della vinca e taxani.

ALCALODI DELLA VINCA

Gli alcaloidi della Vinca sono derivati ​​della vinca rosea (la pianta pervinca), da cui il nome del gruppo. La vincristina e la vinblastina sono i membri più importanti. Questi due agenti hanno strutture quasi identiche e condividono lo stesso meccanismo di azione. Tuttavia, essi hanno tossicità molto diversi: la vincristina è tossica per i nervi periferici, ma fa pochi danni al midollo osseo, per contro, la vinblastina può causare una significativa soppressione del midollo osseo, ma è relativamente innocuo per i nervi. La vincristina e la vinblastina non condividono le stesse indicazioni.

Vincristina (Oncovin, Vincasar)

Meccanismo d’azione. La vincristina blocca la cellula durante la fase M del ciclo cellulare. Il blocco della mitosi distrugge l’assemblaggio dei microtubuli, ossia i filamenti che si muovono all’interno dei cromosomi durante la divisione cellulare. Per bloccare i microtubuli, la vincristina si lega con la tubulina, il principale componente dei microtubuli. In assenza di microtubuli, la distribuzione dei cromosomi nelle cellule figlie diventa casuale provocando, così, la morte cellulare.

Farmacocinetica. A causa dello scarso assorbimento orale, la vincristina deve essere somministrata per via endovenosa. La maggior parte del farmaco subisce un metabolismo epatico e viene escreto per via biliare. Solo il 12% viene eliminato con le urine.

Usi terapeutici. La vincristina risparmia il midollo osseo; di conseguenza, il farmaco è ideale per una chemioterapia di combinazione. Le indicazioni sono: i linfomi di Hodgkin e non-Hodgkin, la leucemia linfocitica acuta, il tumore di Wilms, il rabdomiosarcoma, il sarcoma di Kaposi, il tumore del seno e il cancro della vescica.

Tossicità. La neuropatia periferica è la principale tossicità dose-limitante. Lavincristina distrugge i neuro-tubuli, strutture che sono necessarie per il trasporto assonale di enzimi e organuli. Quasi tutti i pazienti presentano sintomi di lesioni dei nervi sensoriali o motori (es. diminuzione dei riflessi, debolezza, parestesie, perdita di sensibilità). I sintomi di lesioni a nervi autonomici (ad esempio costipazione, esitazione urinaria) sono meno comuni e si verificano nel 30% al 50% dei pazienti. Poiché la vincristina non entra facilmente nel SNC, le lesioni al cervello sono minime. In contrasto con la maggior parte dei farmaci antitumorali citotossici, la vincristina non colpisce il midollo osseo.

Vinblastina (Velban)

La vinblastina è un analogo strutturale della vincristina e, in quanto tale, ha lo steso meccanismo d’azione. La vinblastina viene somministrata per via endovenosa, non attraversa la barriera emato-encefalica ed è eliminata attraverso le vie biliari e le vie urinarie. Indicazioni terapeutiche includono: sarcoma di Kaposi, linfoma di Hodgkin e non-Hodgkin e carcinoma della mammella e dei testicoli. La maggiore tossicità è la depressione del midollo osseo (si noti che la vinblastina si differenzia nettamente dalla vincristina a questo proposito). Ulteriori effetti collaterali comprendono: nausea, vomito, alopecia, stomatite e gravi lesioni locali in caso di stravaso.

TASSANI

Paclitaxel (Taxol, Onxol, Abraxane)

Meccanismo d’azione e usi terapeutici. Paclitaxel è un farmaco largamente utilizzato, che agisce durante la fine della fase G₂ per promuovere la formazione di fasci di microtubuli stabili, inibendo così la divisione cellulare. Paclitaxel (in combinazione con il cisplatino) è approvato come farmaco di prima scelta nel tumore ovarico avanzato e nel cancro del polmone non a piccole cellule in pazienti che non possono essere sottoposti a terapia chirurgica o radioterapica. Studi clinici hanno dimostrato l’importanza del farmaco anche contro il cancro del collo e della testa avanzati, l’adenocarcinoma del tratto gastrointestinale superiore e le leucemie.

Farmacocinetica. Paclitaxel è somministrato con pompe siringhe in infusione continua per 24 ore. Il farmaco si distribuisce in tutto l’organismo ad eccezione del SNC. Molto poco si sa su come il paclitaxel viene eliminato; piccole quantità compaiono nelle urine e nella bile, ma il destino del resto è sconosciuto.

Formulazioni. Paclitaxel è disponibile in due formulazioni endovenose. La più vecchia dei due, venduta come Taxol e Onxol, contiene un solvente (polisorbato 80) che può scatenare gravi reazioni di ipersensibilità. La formulazione più recente, nota come Abraxane, è costituito da paclitaxel legato a nanoparticelle di albumina; in questo farmaco non viene utilizzato alcun solvente, ma si aggiunge dell’acqua per formare una sospensione.

Tossicità. Reazioni di ipersensibilità (ipotensione, dispnea, angioedema, orticaria) si sono verificati durante l’infusione di Taxol e Onxol, ma non Abraxane, apparentemente in risposta al solvente impiegato. Il rischio di gravi reazioni di ipersensibilità con Paclitaxel e Onxol possono essere minimizzati eseguendo un’infusione lenta preceduta da una premedicazione con un glucocorticoide (desametasone), un’antagonista dei recettori dell’istamina₁(difenidramina) ed un’antagonista dei recettori dell’istamina₂ (cimetidina). Con Abraxane, nessun pre-trattamento è necessario.

La principale tossicità dose-limitante è la soppressione del midollo osseo (neutropenia). Paclitaxel può interessare il cuore, causando bradicardia, blocco cardiaco di secondo e terzo grado e anche infarto miocardico fatale. Praticamente tutti i pazienti sperimentano un’improvvisa, ma reversibile alopecia, che spesso coinvolge il corpo e il cuoio capelluto. Le reazioni gastrointestinali (nausea, vomito, diarrea e mucosite) sono generalmente lievi.

Docetaxel (Taxotere)

Meccanismo d’azione, usi terapeutici. Docetaxel è molto simile al paclitaxel; stabilizza i microtubuli inibendo, così, la mitosi. Docetaxel ha tre indicazioni approvate: (1) carcinoma della mammella localmente avanzato o metastatico, che ha progredito o recidivato, nonostante una precedente chemioterapia, (2) cancro localmente avanzato o metastatico non a piccole cellule del polmone non rispondente ad una iniziale terapia con cisplatino, e (3 ) cancro della prostata avanzato, metastatico ormono-refrattario (in combinazione con prednisone). Negli studi clinici, il docetaxel ha prodotto risposte obiettive in oltre il 40% dei pazienti con cancro al seno. Dosaggi consigliati sono 60 o 100 mg/m² (per il cancro al seno) e 75 mg/m² (per il cancro del polmone e della prostata). Per tutti i pazienti, docetaxel è infuso endovena in 1 ora ogni tre settimane.

Tossicità. Una neutropenia significativa si sviluppa in quasi tutti i pazienti. Il docetaxel deve essere sospeso se ​​la conta dei neutrofili è al di sotto di 1550/mm³. Negli studi clinici, la morte per sepsi si è verificata nell’1% dei pazienti con funzionalità epatica normale e nel 11% dei pazienti con insufficienza di tale organo. Può verificarsi anche una grave ipersensibilità caratterizzata da: ipotensione, broncospasmo e rush generalizzato o eritema. Il docetaxel deve essere evitato nei pazienti che hanno avuto reazioni allergiche durante la somministrazione di farmaci contenenti polisorbato 80. Per ridurre le reazioni di ipersensibilità, i pazienti devono assumere un glucocorticoide per via orale per 5 giorni, iniziando un giorno prima di ogni infusione. Altri effetti collaterali comprendono: edema generalizzato, dispnea a riposo, tamponamento cardiaco, versamento pleurico che richiede un drenaggio urgente, distensione addominale (ascite), anemia, nausea, diarrea, stomatite, febbre e sintomi neurosensoriali (parestesie, dolore).

4.7 INIBITORI DELLE TOPOISOMERASI

Le topoisomerasi sono enzimi nucleari che alterano la forma del DNA superavvolto. Senza le azioni delle topoisomerasi, la doppia elica sarebbe troppo aggrovigliata per consentire la replicazione del DNA, la sintesi dell’RNA e la riparazione del DNA. Questi enzimi fanno un taglio nel filamento di DNA permettendogli di rilassarsi in tale punto di sezione per poi, successivamente, richiuderlo. Ci sono due tipi di topoisomerasi, noti come topoisomerasi I e II. La prima fa dei tagli in un singolo filamento, mentre la seconda opera sulla doppia elica.

Irinotecan (Camptosar)

Meccanismo di azione e usi terapeutici. Irinotecan e il suo metabolita attivo inibiscono la topoisomerasi I compromettendo, così, la replicazione del DNA. Irinotecan è approvato per il trattamento di prima linea del carcinoma metastatico del colon-retto (in combinazione con fluorouracile) e per come farmaco di seconda scelta nel tumore del colon-retto, che è progredito nonostante il trattamento con soltanto fluorouracile. Studi sperimentali hanno evidenziato l’efficacia del farmaco per il trattamento del cancro avanzato della mammella, dell’ovaio, del polmone e dello stomaco. Per il cancro del colon-retto, la dose raccomandata è di 125 mg/m² endovena infusi in 90 minuti una volta alla settimana per 4 settimane.

Effetti collaterali. Si possono verificare due tipi di diarrea grave: precoce e tardiva. La diarrea precoce si verifica nel 50% dei pazienti che si manifesta entro 24 ore dall’inizio dell’infusione; quella tardiva, invece, si verifica nel 88% dei pazienti e si sviluppa 24 ore o più dopo l’infusione. Se prolungata, può causare una grave disidratazione e squilibri elettrolitici costituendo una minaccia di vita. La depressione del midollo osseo può causare neutropenia (54%) ed anemia (61%). Se la conta dei neutrofili scende al di sotto dei 500/mm³, l’irinotecan deve essere temporaneamente sospeso. Irinotecan può causare: nausea (86%), vomito (67%), astenia (76%), alopecia (61%), dolore addominale (57%), anoressia (55%), febbre (45%) e la perdita di peso (30%). Effetti collaterali meno comuni includono: stomatite, dispepsia, mal di testa, tosse, rinite, insonnia e rush.

4.8 VARI FARMACI CITOTOSSICI

L’asparaginasi (Elspar)

L’asparaginasi è un enzima che converte asparagina, un amminoacido essenziale, in acido aspartico. Attraverso questa conversione, il farmaco priva le cellule di asparagina necessaria per sintetizzare le proteine​​. Tuttavia, non tutte le cellule vengono colpite. Infatti, la tossicità da asparaginasi è limitata quasi esclusivamente ai linfoblasti leucemici, perché queste cellule non sono in grado di produrre da sole l’asparagina. Questi agenti citotossici sembrano agire selettivamente durante la fase G₁ del ciclo cellulare. L’unica indicazione per questi farmaci è la leucemia linfocitica acuta e molto spesso sono usati in combinazione con prednisone e vincristina. La somministrazione è parenterale (intramuscolare ed endovenosa). Asparaginasi può causare gravi effetti avversi. Tuttavia, lo spettro di tossicità differisce da quella degli altri farmaci antitumorali. Inibendo la sintesi proteica, il farmaco può causare difetti di coagulazione e lesioni al fegato, pancreas e reni. I sintomi di depressione del SNC, che vanno dalla confusione al coma, si sviluppano in circa il 30% dei pazienti. Essendo l’asparaginasi una proteina estranea, sono comuni reazioni di ipersensibilità; possono verificarsi shock anafilattici fatali e, quindi, le attrezzature per la rianimazione devono essere immediatamente disponibili. A differenza di molti altri farmaci antitumorali, gli asparaginasi non deprimono il midollo osseo, né causano alopecia, mucosite orale o ulcerazione intestinale.

5 FARMACI CHEMIOTERAPICI ORMONALI

Gli agenti ormonali, utilizzati principalmente per il cancro al seno e il cancro alla prostata, mimano o bloccano l’azione degli ormoni endogeni (tabella 102-1).

5.1 FARMACI PER IL CANCRO DELLA PROSTATA

Il cancro della prostata è il tumore più comune tra gli uomini. Le opzioni di trattamento includono la chirurgia, la radioterapia e la chemioterapia. Il trattamento standard del carcinoma della prostata avanzato prevede una deprivazione androgenica, che può essere ottenuta o (1) riducendo la  produzione di testosterone (attraverso la castrazione o la terapia farmacologica) o (2) bloccando i recettori per il testosterone con i farmaci. Entrambi gli approcci privano le cellule prostatiche del testosterone di cui hanno bisogno per la crescita ed, eventualmente, per la sopravvivenza. La deprivazione androgenica non cura il cancro alla prostata, ma può rallentare la progressione della malattia e aumentare il comfort. Purtroppo, i benefici della deprivazione androgenica sono limitati nel tempo: dopo 18 a 24 mesi di trattamento, la progressione della malattia riprende spesso. La mancanza di tali ormoni provoca comunemente: vampate di calore, impotenza, riduzione della libido e della massa muscolare, aumento della deposizione di grasso e la riduzione della massa ossea con associato aumento del rischio di fratture. Per gli uomini con carcinoma della prostata localizzato, la chirurgia e la radioterapia sono i trattamenti preferiti, la brachiterapia (una sorgente di radiazioni è collocata all’interno o vicino alla zona da trattare) è un’opzione. Per gli uomini ad alto rischio di malattia localizzata, la deprivazione androgenica può essere utilizzata come coadiuvante.

Uno dei principali farmaci ormonali utilizzati contro questa neoplasia è il Leuprolide (Eligard), un analogo sintetico dell’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH), conosciuto anche come ormone di rilascio ipotalamico delle gonadotropine (LHRH). Per i pazienti con cancro alla prostata, leuprolide rappresenta un’alternativa all’orchiectomia (castrazione chirurgica). Leuprolide può essere somministrato quotidianamente (sublinguale), mensile (intramuscolare), ogni tre mesi (intramuscolare) o una volta all’anno (impianto).

Meccanismo d’azione. Le cellule della prostata, sia sane che neoplastiche, sono androgeno-dipendenti. Leuprolide fornisce una palliazione sopprimendo la produzione di androgeni nei testicoli. Durante la fase iniziale del trattamento, leuprolide imita GnRH. Cioè, il farmaco agisce sull’ipofisi stimolando il rilascio di cellule interstiziali (ICSH), che agisce sui testicoli per aumentare la produzione di testosterone. Tuttavia, con la continua esposizione al leuprolide, i recettori del GnRH ipofisari diventano insensibili. Dopo diverse settimane di trattamento, i livelli di testosterone sono equivalenti a quelli osservati dopo la castrazione chirurgica. Poiché la terapia con leuprolide imita gli effetti dell’orchiectomia, il trattamento è spesso indicato come castrazione chimica.

È importante notare che leuprolide non diminuisce la produzione di ormoni androgeni. Quindi, anche se gli androgeni testicolari vengono essenzialmente eliminati, i surreni sono in grado di fornire un supporto per le cellule neoplastiche prostatiche. Per compensare gli effetti degli androgeni surrenalici, leuprolide è quasi sempre combinato con un antagonista del recettore degli androgeni (ad esempio, flutamide.)

Effetti avversi. Leuprolide è generalmente ben tollerato. Vampate di calore sono l’effetto avverso più comune, ma possono verificarsi anche: impotenza e perdita della libido, nonché riduzione della massa muscolare e massa adiposa maggiore dovuti alla riduzione di testosterone. Durante le prime settimane di trattamento, un aumento dei livelli di quest’ultimo può aggravare il dolore osseo e provocare un’ostruzione delle vie urinarie causata da cancro alla prostata. Come risultato, i pazienti con metastasi vertebrali preesistente o con ostruzione del tratto urinario possono trovare il trattamento intollerabile. La perdita ossea, a cui è associato un alto rischio di fratture, può essere ridotta apportando adeguate dosi di calcio e di vitamina D ed effettuando regolare attività fisica.

5.2 FARMACI PER IL CANCRO DELLA MAMMELLA

Il carcinoma della mammella è il tumore più comune che colpisce le donne. Nel 2005, si stima che 211.240 nuovi casi sono stati diagnosticati di cui 40.410 fatali. Tuttavia, a causa della diagnosi precoce e dei miglioramenti del trattamento, il tasso di mortalità si è ridotto notevolmente. Le modalità di trattamento principali sono: la chirurgia, la radioterapia, la chemioterapia e l’impiego di farmaci ormonali. La chirurgia e la radioterapia sono considerati la terapia primaria, la chemioterapia e la terapia ormonale sono utilizzati come coadiuvanti. Per una donna con carcinoma mammario precoce, il trattamento consiste tipicamente in un intervento chirurgico (con mastectomia totale o mastectomia parziale) seguita da radioterapia locale. Dopo di che, a breve termine, la chemioterapia viene utilizzata per uccidere le cellule che possono avere metastatizzato in altri siti. Inoltre, gli agenti ormonali vengono presi per diversi anni con il compito di ridurre le recidive. In alcuni casi, le radiazioni e i farmaci sono utilizzati prima dell’intervento chirurgico. Perché? Per ridurre i tumori di grandi dimensioni e quindi consentire una mastectomia parziale, in donne che altrimenti necessiterebbero di resezione totale. Gli agenti ormonali utilizzati per il cancro al seno sono divisi in due gruppi principali: antiestrogeni (es. tamoxifene) e gli inibitori dell’aromatasi (ad esempio anastrozolo). Gli antiestrogeni bloccano i recettori per gli estrogeni, mentre gli inibitori dell’aromatasi bloccano la produzione di tali ormoni. In entrambi i casi, le cellule tumorali sono private ​​degli estrogeni di cui hanno bisogno per crescere e sopravvivere. Tuttavia, affinché questi farmaci possano agire, le cellule tumorali devono avere i recettori per gli estrogeni (ER) positivi. Per anni, tamoxifene è stato l’agente ormonale di scelta.

Tamoxifene (Novaldex) è il farmaco più ampiamente prescritto per il cancro al seno ed è considerato il gold standard del trattamento. Questo agente è approvato per il trattamento del cancro al seno e per ridurne l’insorgenza nelle donne ad alto rischio.

Quadro generale delle azioni. Tamoxifene blocca i recettori per gli estrogeni in alcuni tessuti e ne attiva in altri. Il blocco dei recettori sottolinea l’utilità del farmaco contro il cancro al seno. L’attivazione del recettore porta altri effetti benefici (aumento della densità minerale ossea, riduzione delle lipoproteine a bassa densità del colesterolo ed aumento di quelle ad alta densità​​) nonché effetti avversi (cancro endometriale e coaguli nel sangue).

Meccanismo d’azione nel carcinoma mammario. Bloccando i recettori estrogenici, Tamoxifene impedisce l’attivazione del recettore per l’estradiolo. Pertanto, in assenza di estradiolo, il tasso di proliferazione delle cellule tumorali diminuisce. I tumori regrediscono nelle dimensioni come il tasso di morte cellulare supera il livello di produzione di nuove cellule. Ovviamente, affinché il farmaco sia efficace, le cellule bersaglio devono essere ER positivo.

Uso terapeutico. Tamoxifene è il farmaco di prima scelta nel trattamento del tumore al seno. Il farmaco ha due applicazioni di trattamento: (1) terapia aggiuntiva per sopprimere la crescita delle cellule tumorali residue a seguito di radiazione e mastectomia totale e parziale e (2) il trattamento della malattia metastatica. L’efficacia come terapia aggiuntiva è stata valutata in 55 studi clinici randomizzati che coinvolgono oltre 37.000 donne. Il risultato?Nel trattamento a 1,2 e 5 anni il rischio di recidiva del tumore è diminuito del 21%, 29% e 47% rispettivamente. Tamoxifene è indicato per le donne in pre-menopausa e post-menopausa.

Uso per la prevenzione del tumore al seno. Tamoxifene è approvato per ridurre lo sviluppo del cancro al seno nelle donne sane ad alto rischio. L’approvazione si basa sui risultati del Breast Cancer Prevention Trial, che ha arruolato 13.388 donne sane che avevano fattori di rischio per il cancro al seno (per esempio più di 60 anni di età,  storia familiare di cancro al seno, mancata gravidanza prima dei 30 anni, biopsia della mammella che mostra iperplasia atipica). Metà dei partecipanti hanno ricevuto tamoxifene (20 mg per via orale al giorno) e l’altra metà placebo. Dopo un follow-up di 4 anni, assumendo tutti i giorni Tamoxifene si è ridotta l’incidenza di cancro al seno del 44%. Purtroppo, tamoxifene aumentato l’incidenza di tumore dell’endometrio, embolia polmonare e trombosi venosa profonda. Pertanto, le donne che scelgono tamoxifene per la chemioprevenzione devono ponderare attentamente i benefici del trattamento (riduzione del rischio di cancro al seno) contro i rischi (aumento del rischio di tumore dell’endometrio ed eventi tromboembolici). Secondo le linee guida emanate nel 2002 dalla Preventive Task Force Servizi, la chemioprevenzione con tamoxifene è appropriata solo per le donne ad alto rischio e non per le donne a basso rischio. Raccomandazioni specifiche per le donne ad alto rischio nelle diverse fasce di età sono i seguenti:

– Età tra 40 e 49: Tamoxifene è una buona scelta, fatta eccezione per le donne a rischio di trombosi;

-Età tra 50 e 59: Tamoxifene è una buona scelta, fatta eccezione per le donne che hanno ancora un utero (il rischio di tumore dell’endometrio è maggiore per le donne oltre i 50);

-Età 60 ed oltre: Tamoxifene non è raccomandato (anche se le donne più anziane hanno il più alto rischio di cancro al seno, ma hanno anche il più alto rischio di complicanze da tamoxifene).

Per aiutare a determinare chi è ad alto rischio, il National Cancer Istitute ha creato un sito internet in cui è possibile determinare il proprio grado di rischio attraverso uno strumento di valutazione dei rischi.

Farmacocinetica. Tamoxifene viene rapidamente assorbito dopo la somministrazione orale. Tamoxifene viene eliminato con le feci dopo esser stato ampiamente metabolizzato. Quando il trattamento viene interrotto, il tamoxifene e il suo metabolita può essere rilevato nel siero.

Effetti collaterali. Gli effetti collaterali più comuni sono: vampate di calore (64%), ritenzione di liquidi (32%), perdite vaginali (30%), nausea (26%), vomito (25%) e le irregolarità mestruali (25%). Nelle donne con metastasi ossee, tamoxifene può causare ipercalcemia transitoria e una fiammata di dolore osseo. A causa delle azioni degli estrogeni suoi agonisti, tamoxifene comporta un piccolo rischio di eventi tromboembolici, tra cui la trombosi venosa profonda, l’embolia polmonare e l’ictus. Forse la più grande preoccupazione è il cancro dell’endometrio. Tamoxifene agisce come un agonista dei recettori estrogenici nell’utero, causando la proliferazione di tessuto endometriale. Questo accrescimento si traduce inizialmente in iperplasia endometriale, e può portare al cancro dell’endometrio.

Dosaggio e somministrazione. Il dosaggio usuale per il trattamento adiuvante del carcinoma mammario consiste in 20 mg una volta al giorno assunto oralmente. Dosi maggiori non aumentano i benefici. Nella maggior parte dei casi, il trattamento deve continuare per 5 anni.

In aggiunta alla chemioterapia e alla terapia ormonale, vi è un altro farmaco, trastuzumab (Herceptin), che può essere utilizzato per il trattamento adiuvante.

Meccanismo d’azione ed uso. Trastuzumab è un anticorpo monoclonale indicato per la terapia endovenosa del carcinoma mammario metastatico. Il farmaco può essere usato da solo in donne che non hanno risposto alla chemioterapia o in combinazione con paclitaxel (Taxolo) come terapia di prima linea. Tutti i pazienti devono avere dei tumori che esprimono ampiamente il recettore 2 per il fattore di crescita epidermico umano (HER2), un recettore transmembrana che aiuta a regolare la crescita cellulare. Trastuzumab si lega con HER2 e quindi (1) inibisce la proliferazione cellulare e (2) promuove la morte cellulare. Tra il 25% e il 30% dei tumori al seno metastatico gli HER2 sono prodotti in maniera eccessiva. Un elevato numero di recettori HER2 è associato alla crescita del tumore insolitamente aggressivo.

Sperimentazioni cliniche. Tutti i partecipanti allo studio avevano tumori che  esprimevano HER2. In uno studio, il trattamento con trastuzumab usato da solo ha prodotto una risposta completa nel 3% dei pazienti ed una risposta parziale (più del 50% di regressione del tumore) nel 14% dei pazienti. In uno studio riportato nel 2005, la chemioterapia, doxorubicina e ciclofosfamide, seguita da paclitaxel, è stato confrontata con la chemioterapia più trastuzumab. Il risultato? Aggiungendo trastuzumab si è registrato un significativo aumento della sopravvivenza e assenza della malattia per 3 anni dopo il trattamento (87% contro 75% con sola chemioterapia) ed ha anche prodotto una significativa riduzione della mortalità a 3 anni dalla terapia.

Questi dati suggeriscono che il trastuzumab dovrebbe essere considerato ed utilizzato nella maggior parte delle donne che mostrano una malattia HER2-positiva.

Effetti collaterali. La preoccupazione principale con trastuzumab è la cardiotossicità, che si manifesta come disfunzione ventricolare ed insufficienza cardiaca congestizia. Negli studi clinici, l’incidenza di insufficienza cardiaca sintomatica è stata del 7% con trastuzumab da solo, e il 28% quando trastuzumab è stato combinato con doxorubicina. Trastuzumab deve essere usato con cautela nelle donne con preesistente malattia cardiaca. L’uso combinato con doxorubicina ed altre antracicline deve essere generalmente evitato. Molti pazienti sperimentano una sindrome simil-influenzale, che si verifica anche con altri anticorpi monoclonali. I sintomi includono: brividi, febbre, dolore, debolezza, nausea, vomito e mal di testa. La sindrome si sviluppa nel 40% dei pazienti che hanno ricevuto la loro prima infusione e poi diminuisce con le infusioni successive. In contrasto con i farmaci antitumorali citotossici, trastuzumab non causa soppressione del midollo osseo ed alopecia. Segnalazioni post-marketing indicano che il trastuzumab può causare reazioni di ipersensibilità potenzialmente fatali, reazioni all’infusione ed eventi polmonari. I sintomi includono: orticaria, broncospasmo, angioedema, ipotensione, dispnea, respiro sibilante, versamento pleurico, edema polmonare ed ipossia. Se i sintomi si sviluppano durante l’infusione, questa deve essere interrotta. La morte si è verificata principalmente in pazienti con malattie polmonari preesistenti. Di conseguenza, i pazienti con compromissione della funzionalità polmonare dovrebbero essere gestiti con estrema cautela.

Dosaggio e somministrazione. Il trattamento consiste in una dose di carico (4mg/kg infusione di 90 minuti) seguita da dosi di mantenimento settimanali (2 mg / kg somministrati nell’arco di 30 minuti).

Parte seconda

Questa seconda parte della tesi ha l’obiettivo di identificare i principali rischi ed effetti per l’infermiere durante la gestione dei chemioterapici e di definire le misure preventive da adottare per ridurre al minimo gli effetti citotossici sugli operatori sanitari. I farmaci neoplastici agiscono sulle cellule malate, in differenti modi, ma principalmente, vanno ad alterare la struttura degli acidi nucleici fondamentali per effettuare il ciclo cellulare.

6.1 IL RISCHIO CHIMICO

Negli ultimi anni l’impiego della chemioterapia è aumentato: sono stati immessi sul mercato nuovi principi attivi e il campo di applicazione dei farmaci antiblastici è stato esteso al trattamento di patologie non oncologiche come le malattie autoimmuni (per esempio l’artrite reumatoide e la piastrinopenia autoimmune). L’utilizzo di questi farmaci comporta un rischio chimico professionale per chi li manipola: è necessario quindi tenere sotto controllo gli operatori sanitari e prevenire l’esposizione.

Il rischio chimico, in ambiente di lavoro, è riconducibile all’insieme dei rischi per la Sicurezza e per la Salute, connessi con la presenza, nell’ambito dello svolgimento delle lavorazioni, di “agenti chimici pericolosi”. Per agenti chimici pericolosi si intendono le sostanze ed i preparati che, in base alle loro caratteristiche chimiche, chimico-fisiche e tossicologiche, sono classificati nelle categorie di pericolo di cui al D. Lgs. 52/97 e al D. Lgs. 285/98 e s.m. o che rientrano, comunque, nei criteri di classificazioni ivi previsti. Sulla base di questa definizione, i chemioterapici possono essere considerati agenti chimici pericolosi comportando una potenziale compromissione dell’equilibrio biologico con conseguente intossicazione o malattia professionale. La I.A.R.C. (International Agency for Research on Cancer), riconosciuto a livello mondiale, deputato a valutare il rischio cancerogeno da sostanze chimiche per l’organismo umano, lo studio del cancro e le sue cause nonché le strategie per il suo controllo, ha classificato i principali CTA in quattro gruppi come evidenziato nella tabella 6.1 (4) La IARC è arrivata a queste definizioni, prevalentemente attraverso la valutazione del rischio di secondo tumore, che nei pazienti trattati con chemioterapici antiblastici può aumentare con l’aumento della sopravvivenza. Inoltre sempre secondo l’Agenzia è possibile da parte di molti farmaci antitumorali, provocare l’insorgere di tumori in pazienti trattati per patologie non tumorali.

Tabella 6.1 classificazione dei chemioterapici secondo la I.A.R.C.

Classificazione IARC	Chemioterapici ed antiblastici
Gruppo 1: cancerogeni   per l’uomo	1,4-Butanediolo dimetanesulfonato (Myleran),   Ciclofosfamide, Clorambucil, 1(2-cloroetil)-3(4-   metilciloesil)-1-Nitrosourea, Melphalan, MOOP, Treosulfan, Azatioprina,   Thiotepa, Tamoxifen citrato, Dietilstilbestrolo di solfato di sodio
Gruppo 2A: probabili   cancerogeni per l’uomo	Adriamicina, Aracitidina, Bis(cloroetil)Nitrosourea   (BCNU), Cisplatino, 1(2-cloroetil)-3cicloesil-1-Nitrosourea(CCNU), Procarbazina,   Mostarde azotate, Etoposide, Teniposide, Doxorubicina, Methoxsalen (più   esposizione a raggi UV)
Gruppo 2B: possibili   cancerogeni per l’uomo	Bleomicina solfato, Dacarbazina,   Daunorubicina, Mitomicina C, Mitoxantrone, Medrossiprogesterone acetato,   Streptozocin, Mostarde azotate N-ossidi
Gruppo 3: non   classificabili per la cancerogenicità per l’uomo	Actinomicina D, 5-Fluorouracile, Ifosfamide,   Mercaptopurina, Metotressato, Prednisone, Vinblastina, Vincristina

Nonostante la classificazione della IARC, ai chemioterapici non si applicano le norme del Titolo VII del Testo Unico sulla Sicurezza (protezione da agenti cancerogeni). Infatti, trattandosi di farmaci, non sono sottoposti alle disposizioni previste dalla Direttiva 67/548/Cee e quindi non è loro attribuibile la menzione R45 (Può provocare il cancro), o la menzione R49 (Può provocare il cancro per inalazione). Su segnalazione dell’ISPESL (Istituto Superiore per la Prevenzione e 5 la Sicurezza sul Lavoro), organo di consulenza tecnica del Ministero della Sanità, nel dicembre del 1995, la Commissione Consultiva Tossicologica Nazionale (CCTN) ne raccomandò l’inclusione nell’allegato VIII del D.Lgs 626/94 delle attività di preparazione, impiego e smaltimento di farmaci antiblastici, ai fini del trattamento terapeutico.

6.2 EFFETTI TOSSICI DA ESPOSIZIONE AI CHEMIOTERAPICI

Gli effetti tossici legati all’esposizione ai chemioterapici rispondono ad una legge di dose-effetto; è fondamentale, quindi, sottolineare la differenza tra situazioni tossicologiche che si presentano nei malati con forti dosi concentrate nel tempo di farmaci, rispetto a quelle degli infermieri che manipolano, in condizioni protette, gli stessi farmaci, pur non dimenticando che l’esposizione può prolungarsi anche per molti anni nella vita lavorativa. Essi sono di difficile dimostrazione a causa di numerosi parametri di confusione (tabagismo, fattori genetici, suscettibilità individuale, consumo di alcool, tipo di alimentazione), nonché per le problematiche di tipo analitico. I dati di mortalità per tumore, nei lavoratori esposti agli agenti citotossici, sono ancora oggi insufficienti per valutare un eventuale aumento del rischio di sviluppare neoplasie a causa dell’esposizione professionale. Tuttavia, le Linee Guida per la sicurezza dei lavoratori esposti, riportano studi che evidenziano una associazione tra la manipolazione dei chemioterapici, senza l’adozione di adeguate misure preventive, ed un numero di aborti durante il primo trimestre di gravidanza. Di conseguenza il livello di attenzione per l’esposizione professionale a tali sostanze è elevato ed ha spinto molti Paesi all’emanazione di specifiche disposizioni per la protezione degli operatori sanitari.(1,5) Il NIOSH (National Institute for Occupational Safety and Health), l’Istituto Nazionale per la Sicurezza e la Salute dei Lavoratori degli U.S.A., ha pubblicato e diffuso un opuscolo che inizia con queste parole: “Attenzione! Lavorare con o vicino a farmaci pericolosi nelle strutture sanitarie può causare eruzioni cutanee, infertilità, aborti, difetti congeniti nella prole ed esiste la possibilità di contrarre la 6 leucemia o altre forme di cancro”. Lo scopo di questo avviso è quello di diffondere e aumentare la consapevolezza tra gli operatori sanitari ed i loro datori di lavoro, circa i rischi per la salute derivanti dal lavoro con farmaci pericolosi e di fornire loro le misure per proteggere la loro stessa salute. L’Alert contiene inoltre un elenco di farmaci (aggiornato annualmente), i quali devono essere trattati come pericolosi in materia di farmacologia. La definizione di farmaci pericolosi è stata sviluppata nel 1990 e in base a successive revisioni di questa definizione, i farmaci da considerare pericolosi sono quelli che esibiscono una o più delle seguenti sei proprietà tossiche, nell’uomo o nell’animale: cancerogenicità, teratogeneticità, tossicità riproduttiva, tossicità d’organo a basse dosi, genotossicità oppure nuovi farmaci che esibiscono strutture e profili tossicologici analoghi a quelli di farmaci già esistenti e definiti pericolosi in base ai cinque criteri sopra elencati. La ricerca farmaceutica è in continua evoluzione e stilare un elenco di farmaci pericolosi è un processo continuo; se per i nuovi farmaci che vengono immessi sul mercato, le informazioni tossicologiche sono disponibili, per i farmaci in via di sperimentazione, con i quali il personale sanitario viene a contatto precocemente, queste informazioni sono spesso incomplete. In questo caso è consigliabile attenersi alle procedure che si utilizzano per i farmaci pericolosi fino a che non siano disponibili dati completi e certi.

Effetti allergici

La patologia allergica è la più descritta in concomitanza all’uso dei chemioterapici. Prevalgono dermatiti alle mani, che possono raggiungere le caratteristiche cliniche dell’eczema; sono inoltre descritti casi di orticaria, prurito, rush eritematoso a mani ed avambracci, asma, rinite, edema della glottide, sporadicamente shock anafilattico. Gli antiblastici sono tra i farmaci che maggiormente provocano una risposta positiva ai test allergologici, evidenzianti l’avvenuta sensibilizzazione e possono essere l’origine di molte allergie. Oltre alle conseguenze di una reazione  allergica, l’operatore sanitario potrà subire un ulteriore danno significativo, perché non potrà mai usare per se stesso a fini terapeutici il farmaco che ha provocato l’allergia.

EFFETTI GENOTOSSICI

Sono stati condotti studi sulla potenziale spermiotossicità, embriotossicità e teratogenicità del personale addetto alla manipolazione di antiblastici. In genere questi studi suggeriscono l’esistenza di una associazione casuale tra la manipolazione di tali agenti e i danni riproduttivi. La spermatogenesi nel maschio adulto è un processo a flusso continuo e pertanto può essere aggredito da fattori esterni, quali l’esposizione agli antiblastici, che possono interferire causando alterazioni come l’ipomobilità degli spermatozoi, aberrazioni cromosomiche, alterazioni strutturali, oligospermia e azoospermia. Gli effetti maggiormente indagati nella donna adulta, sono senz’altro l’embriotossicità, rappresentata da un’aumentata frequenza di aborti spontanei e basso peso fetale alla nascita, gravidanze ectopiche, infertilità e disfunzioni mestruali. Questo aumentato rischio è stato valutato in soggetti per i quali l’avvenuta esposizione è ben documentata, ed è stato rilevato nelle infermiere che avevano manipolato questi farmaci in assenza di misure adeguate di protezione nel primo periodo di gravidanza. I dati, tratti dalla letteratura scientifica risultano da studi relativi a periodi non recenti ed hanno contribuito all’adozione di misure preventive e protettive sempre più efficaci, attuate negli anni seguenti a questi studi. Questo è confermato dal fatto che si è registrato in tempi più recenti, un alto tasso di negatività dimostrabile negli studi pubblicati successivamente.

EFFETTI FARMACOLOGICI

 Sono stati riscontrati, in gruppi di infermieri addetti alla preparazione dei chemioterapici, sintomi vari quali: cefalea, vertigini, vomito, astenia, epigastralgia. I farmaci antiblastici sono dotati, in generale, di potere irritante a carico della cute e delle mucose e possono provocare effetti tossici locali (flebiti, allergie, necrosi dei tessuti) e sistemici (allergie, shock e tossicità su organi).

6.3 LE VIE DI CONTAMINAZIONE

Molti chemioterapici devono essere ricostituiti (diluiti) e successivamente trasferiti da un contenitore all’altro e dopo la manipolazione devono essere somministrati al paziente. L’infermiere corre il rischio di venire accidentalmente a contatto con tali sostanze: per inalazione di polveri, aerosol o vapori, manifestandosi inizialmente con un’irritazione delle mucose fino ad arrivare ad un vero e proprio edema del tratto rino-oro-faringeo, o, nei casi più gravi, ad uno spasmo della muscolatura laringea e bronchiale. L’assorbimento attraverso la cute e/o mucose si manifesta con iperpigmentazioni, eczemi, fino a vere e proprie necrosi dei tessuti molli cutanei e sottocutanei. Il contatto con la cute e le mucose può verificarsi durante tutte le fasi lavorative (trasporto, allestimento, somministrazione ed eliminazione) dei preparati antiblastici. Nella fase di preparazione l’esposizione può avvenire per rovesciamenti accidentali, rotture delle fiale del farmaco, sgocciolamenti dagli innesti ago-siringa, nelle fasi di riempimento della siringa, di espulsione dell’aria e nel trasferimento dalla siringa alla fleboclisi. Meno frequentemente si possono avere contaminazioni per ingestione di cibi e/o bevande contaminate presenti nell’area di preparazione del farmaco o attraverso il contatto con le mucose e le congiuntive oculari e orofaringee (spruzzi in fase di allestimento e somministrazione) che possono causare irritazione congiuntivale, eccessiva lacrimazione, fotofobia, danni più o meno importanti a carico dell’epitelio corneale.

6.4 LE OPERAZIONI A RISCHIO

Il rischio per gli infermieri esposti alla manipolazione dei chemioterapici può verificarsi in ogni sua fase. Nell’immagazzinamento le confezioni di farmaci non integre, possono provocare un’esposizione agli operatori incaricati del ricevimento e dello stoccaggio in farmacia e nei luoghi di deposito. Durante le fasi di allestimento si possono avere la formazione di aerosol e/o vapori, diffusione del preparato sottoforma di gocce e spandimenti. Le manovre considerate più a rischio sono le fasi di apertura delle fiale del farmaco, la rimozione dell’ago dai flaconcini, le manovre di riempimento della siringa, l’espulsione dell’aria dalla siringa durante il dosaggio e nel trasferimento del farmaco dal flacone alla fleboclisi o alla siringa. Nella somministrazione le manovre maggiormente a rischio risultano essere: l’espulsione dell’aria dalla siringa prima della somministrazione del farmaco, le perdite del farmaco dai raccordi della siringa e/o del deflussore, dalla valvola del filtro dell’aria, per stravasi dai deflussori e/o flaconi contenenti soluzioni con chemioterapici, dalla rottura di questi ultimi e nel trattamento degli stravasi. Nello smaltimento dei rifiuti, tutto ciò che si è utilizzato nell’allestimento e somministrazione di tali farmaci, rappresenta un’ulteriore possibile via di contaminazione. Non riguarda solo il personale infermieristico e medico, ma anche gli addetti ai servizi di pulizia, di smaltimento rifiuti, di lavanderia e di manutenzione. Particolare attenzione va posta nello smaltimento dei materiali e dei presidi usati durante le fasi precedentemente menzionate (aghi, siringhe, flaconi, dispositivi di protezione individuale, ecc.), nelle operazioni di bonifica in caso di spandimento accidentale, nelle operazioni di decontaminazione e pulizia delle cappe aspiranti e nello smaltimento dei filtri delle cappe dopo la loro rimozione.

7 LA PREVENZIONE

Le misure utili per ridurre sensibilmente il rischio di esposizione ai chemioterapici, consistono nella centralizzazione delle attività, delle strutture e del personale, nella predisposizione di sistemi di prevenzione ambientale e nell’impiego di dispositivi di protezione collettiva ed individuale.

7.1 Concetto di centralizzazione.

La centralizzazione non deve essere intesa come semplice riduzione del numero delle sedi dove si manipolano i CTA, ma come l’adozione di procedure di lavoro standardizzate e la programmazione di attività di formazione e informazione rivolte a tutti gli operatori coinvolti, per una chiara e precisa definizione delle procedure da adottare, che comprendano tutte le fasi di gestione di questi prodotti.

Si ritiene che l’istituzione di una specifica “Unità di Manipolazione di Chemioterapici Antiblastici” (UMaCA), dedicata allo stoccaggio, preparazione, trasporto, somministrazione, smaltimento, eliminazione degli escreti contaminati, manutenzione degli impianti, sia una misura di protezione importante per ridurre il rischio professionale. Tale Unità dovrà risultare:

– CENTRALIZZATA: evitando la diffusione di attività a rischio e riducendo così al minimo il numero degli addetti esposti (D.Lgs. 81/08); realizzando un considerevole risparmio nei costi di gestione;

– ISOLATA: da risultare strutturalmente circoscritta e chiaramente identificabile nell’ambito dell’ambiente sanitario;

– CHIUSA: con garanzie di smaltimento e adesione ai criteri di protezione e protezione ambientale;

– PROTETTA: consentendo l’accesso al solo personale autorizzato;

– SEGNALATA: con appositi cartelli monitori – ( D.Lgs. 81/08).

In base alle rispettive competenze la sopra indicata “UNITA’” dovrà essere preferibilmente gestita dalla farmacia e/o dai servizi di oncologia medica e/o di ematologia.

2.1.2 Caratteristiche dei locali

 Il locale adibito all’immagazzinamento dei chemioterapici deve essere dotato di idoneo sistema di aerazione, pavimento in materiale plastico facilmente lavabile e i farmaci devono essere conservati all’interno di armadi provvisti di barriere frontali, che proteggano dal rischio di caduta e quindi di rottura accidentale. Laddove le confezioni rimangano aperte, si raccomanda di custodire in sacchetti di plastica sigillati, posti in armadi chiusi a chiave. Inoltre su ogni confezione, così come su ogni scaffale o armadio, deve essere apposta l’etichetta recante il rischio tossicologico. Il locale dedicato all’allestimento, detto anche “camera bianca”, deve essere dotato di pavimento e pareti rivestite fino ad opportune altezze, da materiale plastico facilmente lavabile (es. PVC elettrosaldato) e tali da non permettere la penetrazione di polveri e/o liquidi in prossimità degli angoli. L’aria d’ingresso al locale deve essere filtrata attraverso filtri HEPA (high efficiency particulate airfilter), il sistema più efficace per la captazione della contaminazione particellare (polveri ed aerosol), che è costituito da microfibre di vetro ed è montato su telaio di alluminio. Al fine di mantenere isolato il più possibile il locale adibito alla preparazione deve essere presente una stanza filtro, opportunamente allarmata con segnale acustico e visivo, dove conservare i dispositivi di protezione individuale (DPI) e un kit di emergenza da usare in caso di spandimenti accidentali. Deve essere presente un pulsante a parete per i casi di emergenza, allo scopo di azionare un’estrazione forzata dell’aria, un punto di decontaminazione dotato di lavandino a pedale (o comunque non a comando manuale), di un lava-occhi, e di una doccia, escludendo la presenza di un punto di scarico, per evitare una contaminazione della rete fognaria. Per le comunicazioni tra personale sanitario, ed evitare eventuali contaminazioni, è preferibile usare un sistema a viva voce anziché il telefono tradizionale. I locali devono avere una cubatura sufficientemente ampia per permettere l’agevole svolgimento delle mansioni del personale Per quanto riguarda i locali di somministrazione questi devono possedere idonei sistemi di aerazione, pavimenti in materiale plastico facilmente lavabile, un kit di pronto intervento in caso di incidente (rottura di confezioni/versamenti), o di contaminazione diretta del personale (es. fuoriuscita del farmaco dalla vena durante l’infusione) e un lavabo idoneo (non a comando manuale).

7.2 La cappa a flusso laminare verticale (vedi fig. 7.1)

7.2 La cappa a flusso laminare verticale (vedi fig. 7.1)

 E’considerata un dispositivo di protezione ambientale, e le Linee Guida ministeriali, recependo la raccomandazione dell’OMS, stabiliscono che la preparazione dei chemioterapici deve avvenire all’interno di cappe a flusso laminare verticale Biohazard di classe II in Classe 100, in grado di contenere la dispersione dei farmaci sia sotto forma di aerosol, sia come polvere aerodispersa. Tali cappe sono caratterizzate da un flusso d’aria lineare diretto dall’alto verso il basso che forma una barriera fra l’interno della cappa e l’operatore; devono, inoltre, essere dotate di appositi filtri ad alta efficienza (HEPA) e preferibilmente di un sistema di espulsione dell’aria all’esterno. L’interno della cappa è in depressione e l’aria espulsa viene filtrata da un secondo filtro HEPA (allegato 1). Se reintrodotta nello stesso locale, l’aria viene ulteriormente filtrata da un filtro supplementare a carbone attivo posto a valle del filtro HEPA, per trattenere eventuali frazioni gassose. Il flusso d’aria verticale assicura la sterilità del prodotto se associato ad una corretta tecnica di allestimento. Tutte le superfici interne della cappa devono essere facilmente accessibili per una corretta pulizia; ogni angolatura o sporgenza deve essere smussata per evitare tagli o abrasioni dei guanti o del camice durante le fasi di manipolazione. Inoltre deve essere previsto un sistema di allarme che segnali la diminuzione della protezione, che può verificarsi per mal funzionamento dei ventilatori, per intasamento dei filtri, per insufficiente velocità del flusso, per la mancata chiusura dello schermo anteriore e per il sovraccarico di materiale sul piano della cappa stessa. La cabina di sicurezza deve essere messa in  funzione per almeno 30 minuti prima di iniziare l’attività di allestimento e mantenuta in funzione 30 minuti dopo il termine delle attività di manipolazione e decontaminazione della cappa stessa. Relativamente al posizionamento all’interno dell’ambiente di lavoro è fondamentale collocare la cappa lontano da fonti di calore o correnti d’aria che interferirebbero con la barriera costituita dalla lamina d’aria. La scelta della cappa a flusso laminare verticale deriva in larga parte dalle indicazioni contenute nelle Linee Guida proposte, già a metà degli anni ’80, dall’American Society of Hospital Pharmacists (ASHP), recepite successivamente in molte linee guida internazionali. In Germania e negli Stati Uniti, le cabine di sicurezza biologica di Classe II sono ancora raccomandate e largamente usate.

7.3 I dispositivi di protezione collettiva Sono tutti quegli strumenti che contribuiscono a prevenire la contaminazione delle superfici e degli ambienti; ne sono un esempio i contenitori per il trasporto delle soluzioni contenenti preparati con CTA, i telini (assorbenti nella parte superiore e impermeabili in quella inferiore), utilizzati all’interno della cappa sul piano di lavoro (da evitare in caso di cappa con piano di lavoro forellinato) e nella somministrazione (sotto al braccio del paziente). Inoltre fanno parte di questa categoria i dispositivi medici, utilizzati per ricostituire, diluire e somministrare i farmaci (siringhe, spike, deflussori, sistemi a circuito chiuso, elastomeri), tutti latex free, marcatura CE secondo la direttiva CEE 93/42, muniti di attacco Luer-lock, un dispositivo di sicurezza, utilizzato per evitare la sconnessione dell’ago da siringhe, pompe e deflussori, nonché come chiusura di sicurezza delle siringhe. In particolare si prendono in esame gli spike o equalizzatori di pressione che sono sistemi di decompressione che oltre a possedere la caratteristica di equilibrare la pressione all’interno del flacone con quella atmosferica, durante la ricostituzione dei farmaci liofilizzati, permettono un accesso multiplo e sono indispensabili per evitare le fuoriuscite di farmaci in forma di aerosol. In commercio, ne esistono diversi modelli, in quanto differiscono per materiale, diametro, spessore e lunghezza, la maggior parte dotati di filtro idrofobico, in grado di trattenere aerosol fino alle dimensioni di 0.2 mm, minimizzando così la possibilità di versamenti o spruzzi ed impedendo l’inalazione di citotossici durante la ricostituzione. Fanno parte dei dispositivi a circuito chiuso e consentono di trasferire volumi diversificati di liquido, da una soluzione al farmaco liofilizzato e viceversa, senza dover staccare la siringa utilizzata nei trasferimenti. Altri sistemi a circuito chiuso detti “ ad albero”, permettono la connessione di diverse infusioni, su uno stesso paziente, senza l’impiego di aghi o sostituzioni delle infusioni stesse, ma semplicemente raccordandosi alle varie vie con sistema Luer Lock, dotati di valvole unidirezionali, ciò evita nel contempo contaminazioni sia degli infermieri che ambientali. Il sistema elastomerico invece, è utilizzato per la somministrazione continua di antiblastici, è portatile, monouso, sterile, di materiale biocompatibile, chimicamente inerte. Esistono in commercio diversi modelli e tipologie in quanto l’infusione continua può variare da poche ore a diversi giorni.

7.4 Dispositivi di protezione individuale (DPI) Per DPI si intende qualsiasi attrezzatura destinata ad essere indossata e tenuta dal lavoratore allo scopo di proteggerlo contro uno o più rischi suscettibili di minacciarne la sicurezza o la salute durante il lavoro, nonché ogni complemento o accessorio destinato a tale scopo (D.L.gs 9 Aprile 2008, n.81 e Decreto 2 maggio 2001: Criteri per l’individuazione e l’uso dei DPI). Essi devono essere conformi al D.l.vo 475/92 e sue successive modificazioni (che fissa i criteri di progettazione, fabbricazione e produzione ), adeguati al rischio da prevenire, rispettare le esigenze ergonomiche o di salute dell’operatore, devono essere accettati dai lavoratori, non devono comportare un rischio maggiore ed essere compatibili tra loro in caso di rischi multipli che richiedono l’uso simultaneo di più DPI e tali da mantenere la loro efficacia. Il rischio da esposizione ai CTA si riduce con le misure tecniche di prevenzione (es. locali adeguati), i mezzi di protezione collettiva (es. cappe a flusso laminare verticale) e la riorganizzazione del lavoro (es. ridurre al minimo gli operatori esposti). Rimane il rischio residuo che si riduce notevolmente con l’uso dei dispositivi di protezione individuale. Gli infermieri che manipolano i chemioterapici devono necessariamente utilizzare idonei ed efficaci DPI, monouso, e adeguati alle varie situazioni e condizioni di lavoro, essere opportunamente addestrati al loro corretto utilizzo, secondo precise procedure. I preposti (responsabili delle Unità Operative o di modulo, capi sala) devono provvedere alla loro fornitura, ricambio e altresì assicurarsi che tutti gli operatori li utilizzino correttamente. Gli indumenti di protezione oltre ad essere classificati quali DPI devono possedere la marcatura CE in ottemperanza alle norme tecniche di tipo generale e specifico, necessarie a garantire la protezione da agenti chimici. Dopo un accurato lavaggio delle mani (prima e dopo la manipolazione), i DPI vanno indossati e tolti nella zona filtro (SAS Personale) ed è vietato usarli fuori dalla zona di lavoro.

2.4.1 Guanti (fig. 7.2) Devono possedere le norme tecniche EN 374 (protezione da agenti chimici) e EN 388 (protezione contro i rischi meccanici), rinforzati sul palmo delle mani e sui polpastrelli. Nella fase di preparazione devono essere sterili per non interferire con le tecniche asettiche, senza polvere lubrificante in quanto l’aumento del particolato sulle mani può aumentare l’assorbimento dei contaminanti e devono essere sufficientemente lunghi e spessi ma consentire una buona sensibilità tattile. Poiché non esistono guanti completamente impermeabili ai chemioterapici, vanno sostituiti indicativamente ogni 30 minuti e ogni volta si verifichi una lacerazione o uno spandimento. L’utilizzo di guanti colorati, permette di rilevare più facilmente la presenza di eventuali buchi o lacerazioni. A causa dell’aumentata allergia al lattice, in alcune Linee Guida, viene indicato l’utilizzo di guanti in neoprene o nitrile.

fig. 7.2 Guanti

2.4.2 Camici (fig. 7.3)

Non esistono tessuti che assicurino una protezione assoluta, tuttavia vi sono diversi materiali che offrono livelli di protezione sufficienti, considerando la funzione protettiva svolta dal camice nei confronti del possibile deposito di particelle nebulizzate. In condizioni di buona efficienza della cappa il TNT (tessuto non tessuto idrorepellente) assicura un buon livello di protezione. L’infermiere deve indossare durante le varie operazioni, camici monouso sterili chiusi sul davanti e allacciati posteriormente, con maniche lunghe e polsini elasticizzati a maglia, che devono essere sempre sormontati dai guanti, provvisti di rinforzo sul davanti e sulle braccia, sufficientemente lunghi. Il camice deve rispondere alle norme EN369, EN463, EN468 ed essere accompagnato da idonea documentazione tecnica che ne attesti l’adeguatezza rispetto ai rischi individuati.

 Fig. 7.3 I camici

 

2.4.3 Occhiali di protezione (Fig. 7.4)

 Per la protezione degli occhi e del volto da eventuali contaminazioni (gocce, spruzzi) questi dispositivi fanno riferimento alle norme 89/686/CEE EN 166 con protezione laterale, trattamento antiappannante e con lenti otticamente neutre. Gli occhiali vanno indossati eliminando gli escreti del paziente e lo smaltimento di farmaci chemioterapici. La visiera è consigliata durante le operazioni di decontaminazione della cappa, in caso di spandimenti accidentali e durante la somministrazione.

Fig. 7.4 Occhiali di protezione

7.5 I Facciali filtranti (fig. 7.5)

Le Linee Guida ministeriali suggeriscono quelle appartenenti alla classe di protezione FFP2S conformi alla norma europea EN149, Direttiva CEE 686/86 recepita dal D.Lgs 475 del 4 dicembre 1992. Tuttavia da fonti di letteratura appare più opportuno l’utilizzo di maschere di classe FFP3SL che assicurano una efficacia e protezione verso aerosol anche liquidi. La maschera deve avere una forma sagomata a conchiglia e aderire perfettamente al volto.

Fig. 7.5 Maschera FFP3SL

 

2.4.5 I calzari o soprascarpe (fig. 7.6)

Calzari appositi devono essere indossati all’interno dei locali in cui si preparano o si somministrano i chemioterapici. Oltre che mantenere pulito il locale limitano la diffusione della contaminazione, per questo motivo devono essere impermeabili, le soprascarpe sono un’alternativa ad essi.

fig. 7.6 Copriscarpe

2.4.6 Le cuffie o copricapo (fig. 7.7)

L’uso della cuffia o del copricapo, non forati, è obbligatorio nelle seguenti situazioni: durante il normale lavoro in cappa a flusso laminare verticale, per non creare fonti di inquinamento, durante le manovre di decontaminazione della cappa per non raccogliere eventuali contaminanti.

Fig. 7.7 Le cuffie

CONCLUSIONI

Oggigiorno, il cancro è diventato una delle principali cause di morte.

Nel 2008 sono stati diagnosticati circa 12,7 milioni di tumori maligni e 7,6 milioni di persone sono morte di cancro in tutto il mondo. La chemioterapia è un possibile trattamento, la quale deve essere cominciata solo dopo che si è dimostrata l’efficienza, cioè quando i benefici superano di molto i rischi e gli effetti collaterali responsabili di un’alterazione, in negativo, dello stile di vita dei pazienti oncologici siano minimi.  I farmaci neoplastici agiscono sulle cellule malate in differenti modi, ma principalmente, vanno ad alterare la struttura degli acidi nucleici in varie fasi del ciclo cellulare. Nonostante questo, la chemioterapia è ancora un successo difficile da raggiungere per diversi fattori: anzitutto, i farmaci attualmente disponibili non sono in grado di risparmiare le cellule sane, poi non è ancora possibile un’uccisione del 100% delle cellule neoplastiche e, inoltre, ogni farmaco colpisce una determinata percentuale di cellule malate, indipendentemente dal numero di cellule presenti.

I chemioterapici possono essere suddivisi in sette gruppi: (1) agenti alchilanti, (2) composti del platino, (3) antimetaboliti, (4) antibiotici antitumorali, (5) inibitori della mitosi, (6) inibitori della topoisomerasi e (7) altri farmaci citotossici.

Oltre a questi, hanno avuto largo impiego i farmaci antitumorali ormonali come il leuprolide ( per il tumore alla prostata), il trastuzumab e il tamoxifene (per il cancro della mammella) i quali, per poter agire, devono avere i recettori positivi sulle cellule neoplastiche.

In quanto agenti cancerogeni, però, sono in grado di provocare effetti citotossici non solo sui pazienti, ma anche sugli infermieri che si occupano della gestione di tali sostanze.

Infatti, a livello sanitario l’utilizzo della categoria dei chemioterapici ha assunto, negli ultimi anni, in funzione della diffusione del loro impiego e dell’ampliamento di nuovi principi farmacologici, il connotato di rischio professionale per gli operatori coinvolti nel loro utilizzo. Ovviamente la densità di questo rischio è diversa nelle varie fasi operative che ne modulano l’impiego, dalla preparazione sino allo smaltimento, ivi inclusi i vari momenti di assistenza diretta al malato, ed è regolata dai consolidati principi della tossicologia occupazionale nazionale ed internazionale.

Dalla visione di differente materiale, per quanto riguarda il rischio mutageno, teratogeno e cancerogeno, studi prospettici hanno documentato la positività dei test di mutagenicità negli infermieri esposti. Per quanto riguarda la cancerogenicità, benché questa sia stata accertata per molti chemioterapici su sistemi sperimentali ed anche su pazienti lungosopravviventi, non esistono al momento dati certi sull’effetto cancerogeno negli infermieri addetti alla loro manipolazione. Di conseguenza, non è possibile definire con precisione e sicurezza, gli effetti derivanti dall’esposizione a questi farmaci. Pertanto, le conoscenze e le ipotesi attuali sui rischi conseguenti all’esposizione si possono derivare facendo necessariamente riferimento, alle reazioni osservate nei pazienti trattati, tenendo tuttavia ben presente che per l’infermiere l’entità dell’esposizione e quindi del rischio è sicuramente diverso, in quanto le dosi assorbite sono di gran lunga inferiori rispetto a quelle utilizzate in terapia, ma protratte per lungo tempo nel corso della vita lavorativa. Inoltre, va ricordato che l’esistenza del rischio va sostanzialmente ammessa quando ricorrano condizioni di non adeguata protezione nella preparazione, manipolazione e somministrazione di questi prodotti. Pertanto la manipolazione dei chemioterapici, deve essere effettuata in situazioni protette e da personale qualificato, debitamente informato dei rischi e formato ad operare in sicurezza, a garanzia della propria salute e degli inalienabili diritti assistenziali dei pazienti. La condizione determinante per la manipolazione in sicurezza dei chemioterapici antiblastici, come di tutte le sostanze a rischio, è l’informazione e la formazione di personale specializzato, nonché di un consapevole e buon utilizzo dei dispositivi di protezione.