Terapia anti-IgE nell’asma

            Omalizumab (XOLAIR) è il primo farmaco biologico approvato per il trattamento dell’asma.  Omalizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato ricombinante diretto contro le IgE.  Le IgE che legano omalizumab non possono legarsi al recettore per le IgE sulle mast cellule e sui basofili, e quindi prevengono la reazione allergica in uno stadio molto precoce del processo.

Storia.  Nel 1921, Prausnitz e Kustner fornirono evidenze definitive che un fattore serico che loro chiamarono reagina era in grado di trasferire passivamente le reazioni allergiche da un individuo allergico ad un soggetto non allergico.  Circa 45 anni dopo Ishizakas ha provato che le reagine  erano delle nuove immunoglobuline chiamate IgE.  E’ stato documentato che le IgE si legano con alta affinità a recettori sulle mast cellule e sui basofili, ed il successivo legame dell’antigene (allergene) alle molecole IgE legate al recettore cellulare risultava in attivazione cellulare e nel rilascio di vari mediatori dell’infiammazione allergica.  Nello stesso tempo si è ipotizzato che una sostanza chimica che previene il legame delle IgE al loro recettore sulle mast cellule e sui basofili sarebbe un nuovo potente farmaco antiallergico.  Sono state elaborate diverse strategie anti-IgE poco efficaci fino alla scoperta e allo sviluppo degli anticorpi monoclonali umanizzati.  Il razionale dello sviluppo di anticorpi monoclonali diretti specificamente contro il sito di legame recettoriale delle IgE ha infine portato alla scoperta dell’Omalizumab.

Chimica.  L’Omalizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato derivato dal DNA della sottoclasse IgG1 k.  Ha un peso molecolare approssimativo di 149000.  L’anticorpo è prodotto in colture cellulari di ovociti di criceto cinese (CHO).  E’ venduto come polvere pura.  Una fiala di XOLAIR contiene 202 mg di Omalizumab, insieme a sucroso, L-istidina, e polisorbato 20.

Farmacocinetica e Metabolismo.  L’omalizumab viene smministrato come iniezione sottocutanea singola ogni 2-4 settimane.  Ha una biodisponibilità di circa il 60%, e raggiunge un picco serico dopo 7-8 giorni.  L’emivita di eliminazione serica è 26 giorni, con un ritmo di clearance di circa 2.5 ml/kg al giorno.  L’eliminazione dei complessi omalizumab-IgE avviene nel sistema reticoloendoteliale del fegato ad un ritmo in qualche modo più veloce rispetto alle IgG libere.  Una quota di omalizumab intatto è escreto con la bile.  Ci sono poche evidenze della captazione specifica di omalizumab da parte di qualche tessuto.

Meccanismo d’azione.  La regione Fc delle IgE lega con alta affinità il recettore per l’Fc epsilon I (FceRI).  l’FceRI è espresso sulla superficie delle mast cellule e dei basofili, così come su molti altri tipi cellulari.  Quando un allergene interagisce con i domini di legame all’antigene delle IgE legate al FceRI sulle mast cellule e sui basofili, cross-lega il recettore e attiva le cellule.  Ciò, a sua volta, innesca il rilascio di mediatori come istamina e triptasi dai loro granuli.  Inoltre, ciò determina l’immediata produzione di eicosanoidi, soprattutto LTC4 e prostaglandina D2 (PGD2) e, in un tempo di ore invece che di minuti, la sintesi di svariate citochine.  L’Omalizumab è un anticorpo IgG per cui l’antigene è la porzione Fc degli anticorpi IgE; quindi è un anticorpo anti-anticorpo.  L’omalizumab si lega strettamente alle IgE libere nella circolazione formando complessi omalizumab-IgE che non hanno affinità per l’FceRI.  Alle dosi raccomandate, l’omalizumab riduce le IgE libere per più del 95%, e quindi limita la quantità di IgE legate alle cellule che esprimono l’FceRI.  Inoltre il trattamento con omalizumab diminuisce la quantità di FceRI espresso dai basofili e dalle mast cellule.  Per esempio, dopo trattamento con omalizumab, il numero di FceRI espressi sulla superficie dei basofili diminuisce di più del 95%, da un valore di partenza di circa 200000 recettori per cellula.  Questa diminuzione in FceRI di superficie è determinato da un aumentato turnover di recettore libero piuttosto che da una diminuzione della sua sintesi.  Quindi l’efficacia dell’omalizumab nel ridurre la quantità di IgE specifiche per l’allergene legate alle mast cellule e ai basofili dipende dalla riduzione sia di IgE libere che di FceRI disponibili sulla superficie cellulare.  Normalmente, l’attivazione dei basofili mediata da IgE è estremamente efficace, e richiede una quantità di antigene tale da legare solo una piccola frazione delle IgE legate per evocare metà della risposta massimale.  Ciò predice che i farmaci come omaluzimab avranno un effetto clinico piccolo se si utilizzano dosi che riducono le IgE libere fino a “solo” il 90%.

            Oltre a mast cellule e basofili, anche monociti, linfociti, certe cellule che presentano l’antigene e gli eosinofili esprimono FceRI.  Gli effetti dell’omalizumab nel diminuire il legame dell’IgE e l’espressione di FceRI su queste cellule possono contribuire all’effetto terapeutico dell’omallizumab.

Tossicità.  La sicurezza dell’omalizumab è stata valutata solo in tre grandi studi multicentrici randomizzati e controllati con placebo.  L’omalizumab generalmente è risultato ben tollerato.  Gli effetti avversi più frequenti sono stati reazioni nel sito d’iniezione (per es., eritema ed indurimento), ma queste reazioni sono anche state viste con una frequenza paragonabile in placebo.  Bassi titoli anticorpali contro omalizumab si sviluppavano in 1 su 1723 pazienti trattati, mentre anafilassi è stata vista nello 0.1% dei pazienti trattati.  Tumori maligni di vario tipo sono stati osservati in 20 di 4127 pazienti in cura con omalizumab, una frequenza più elevata rispetto ai 5 tumori maligni su 2236 pazienti in cura con altri farmaci anti-asma e anti-allergici.  Ulteriori studi sono quindi necessari per determinare se omalizumab causa il cancro.

Uso nell’asma.  L’omalizumab è indicato per adulti e adolescenti oltre i 12 anni con allergie e asma persistente da moderato a severo.  In questa popolazione, è stato provato che l’omalizumab è efficace nel ridurre la dipendenza dai corticosteroidi orali e inalatori e nel diminuire la frequenza delle esacerbazioni asmatiche.  L’omalizumab non è un broncodilatatore acuto e non dovrebbe essere usato come medicina d’emergenza o come trattamento dello stato asmatico.

            A causa del suo meccanismo d’azione, l’omalizumab è stato usato anche nel trattamento di altri disordini allergici, per esempio l’allergia nasale e l’allergia al cibo, ma studi clinici in larga scala sono stati limitati solo all’asma.

(Tratto da Bradley J. Undem, Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, eleventh edition, McGraw Hill Ed.) 

Presentazione ppt:

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