Altri agonisti del recettore μ

Levorfanolo.

            Il levorfanolo (Levo-Dromoran) è l’unico oppioide agonista della serie dei morfinani disponibile commercialmente.  Il D-isomero (destrorfano) è relativamente privo di attività analgesica ma può avere attività inibitoria sui recettori NMDA.

            Gli effetti farmacologici del levorfanolo sono strettamente paralleli a quelli della morfina.  Comunque, i report clinici suggeriscono che può produrre minore nausea e vomito.  Il levorfanolo è metabolizzato meno rapidamente della morfina ed ha una emivita di circa 12-16 ore; somministrazioni ripetute a brevi intervalli possono quindi portare ad accumulo del farmaco nel plasma.

Meperidina e congeneri.

            La meperidina è una fenilpiperidina.  E’ predominantemente un agonista del recettore m, ed esercita la sua azione principale sul SNC e su elementi neurali dell’intestino.  La meperidina non è più raccomandata per il trattamento del dolore cronico a causa del preoccupante eccesso di  tossicità dei suoi metaboliti.  Non dovrebbe essere usata per più di 48 ore o in dosi maggiori di 600 mg/giorno.

Proprietà farmacologiche.  Sistema nervoso centrale.  La meperidina produce un quadro di effetti simili ma non identici a quelli descritti per la morfina.

            Analgesia.  Gli effetti analgesici della meperidina sono apprezzabili circa 15 minuti dopo una somministrazione orale, raggiungono un massimo intorno alla prima o seconda ora, e gradualmente decrescono.  L’onda degli effetti analgesici è più veloce (circa 10 minuti) dopo somministrazione sottocutanea o intramuscolare, e l’effetto raggiunge un picco in circa 1 ora che corrisponde strettamente al picco di concentrazione plasmatica.  Nell’uso clinico, la durata dell’analgesia effettiva è approssimativamente di 1.5-3 ore.  In generale, da 75 a 100 mg di meperidina idrocloride (petidina, Demerol) somministrata per via parenterale è approssimativamente equivalente a 10 mg di morfina, e in dosi equianalgesiche, la meperidina produce la stessa sedazione, depressione respiratoria, ed euforia della morfina.  In termini di effetto analgesico totale, la meperidina è circa un terzo efficace se data oralmente rispetto alla somministrazione parenterale.  Pochi pazienti possono avere disforia.

            Altre azioni sul SNC.  Il picco di depressione respiratoria si osserva entro 1 ora dalla somministrazione intramuscolare, e c’è un ritorno verso la normalità di partenza dopo circa 2 ore.  Come gli altri oppioidi, la meperidina causa costrizione pupillare, aumenta la sensibilità dell’apparato labirintico, ed ha effetti simili alla morfina sulla secrezione di ormoni ipofisari.  La meperidina può qualche volta causare eccitazione del SNC, caratterizzata da tremori, contrazioni muscolari, ed epilessia; questi effetti sono largamente dovuti all’accumulo di un metabolita, normeperidina.  Come con morfina, la depressione respiratoria è responsabile dell’accumulo di CO2, che, a sua volta, porta a vasodilatazione cerebrale, aumento del flusso sanguigno cerebrale, ed aumento della pressione del liquido cerebrale.

            Sistema cardiovascolare.  Gli effetti della meperidina sul sistema cardiovascolare somigliano generalmente a quelli della morfina, inclusa la capacità di rilasciare istamina dopo somministrazione parenterale.  La somministrazione intramuscolare di meperidina non interferisce significativamente con la gittata cardiaca, ma la somministrazione endovena produce frequentemente un aumento della gittata.

            Muscolatura liscia.  La meperidina ha effetti qualitativamente simili a quelli osservati con altri oppioidi su certi muscoli lisci.  La meperidina non causa una costipazione dello stesso livello della morfina anche quando viene somministrata per un lungo periodo di tempo; ciò può essere correlato alla sua grande capacità di penetrare nel SNC, producendo così analgesia a concentrazioni sistemiche più basse.  Come con altri oppioidi, dosi cliniche di meperidina rallentano lo svuotamento gastrico sufficientemente per ritardare significativamente l’assorbimento di altri farmaci.

            L’utero di donne non gravide è di solito stimolato poco dalla meperidina.  Somministrata prima di un ossitocico, la meperidina non esercita nessun effetto antagonistico.  Dosi terapeutiche date durante il travaglio non ritardano la nascita; infatti, la frequenza, la durata, e l’ampiezza delle contrazioni uterine può essere talvolta aumentata.  Il farmaco non interferisce con le normali contrazioni post-parto o con l’involuzione dell’utero, e non aumenta l’incidenza di emorragie post-partum.

Assorbimento, destino, ed escrezione.  La meperidina è assorbita attraverso tutte le vie di somministrazione, ma la quantità assorbita può essere erratica dopo somministrazione intramuscolare.  Il picco della concentrazione plasmatica di solito si ha dopo 45 minuti, ma l’intervallo è ampio.  Dopo somministrazione orale, solo il 50% del farmaco non subisce il metabolismo di primo passaggio per entrare nella circolazione, e il picco di concentrazione nel plasma di solito si osserva in 1 o 2 ore.

            Nell’uomo, la meperidina è idrolizzata ad acido meperidinico, che, a sua volta, è parzialmente coniugato.  La meperidina è anche N-demetilata ad acido normeperidinico e successivamente coniugato.  Il significato clinico della formazione di normeperidina sarà discusso dopo.  La meperidina è principalmente metabolizzata nel fegato, con una emivita di 3 ore circa.  In pazienti con cirrosi, la biodisponibilità di meperidina è aumentata fino all’80%, e la emivita sia di meperidina che di normeperidina è prolungata.  Circa il 60% di meperidina è legata a proteine plasmatiche.  Solo una piccola quantità è eliminata immodificata.

Effetti indesiderati, precauzioni e controindicazioni.  Il quadro e l’incidenza totale di effetti indesiderati che segue l’uso di meperidina sono simili a quelli osservati dopo dosi equianalgesiche di morfina, tranne per il fatto che la costipazione e la ritenzione urinaria sono meno frequenti.  Pazienti che vanno incontro a nausea e vomito con morfina possono non farlo con meperidina; può essere vero anche il contrario.  Come per gli altri oppioidi, si sviluppa tolleranza ad alcuni di questi effetti.  Le controindicazioni sono in genere le stesse che con gli altri oppioidi.  In pazienti o tossicodipendenti che sono tolleranti agli effetti depressivi della meperidina, grandi dosi ripetute ad intervalli brevi possono produrre una sindrome eccitatoria che include allucinazioni, tremori, contrazioni muscolari, pupille dilatate, riflessi iperattivi, e convulsioni.  Questi sintomi eccitatori sono dovuti all’accunulo di normeperidina, che ha una vita media che va da 15 a 20 ore paragonata con le 3 ore della meperidina.  Gli antagonisti oppioidi possono bloccare l’effetto convulsivo della normeperidina nel topo.  Dal momento che la normeperidina è eliminata dal rene e dal fegato, una funzione renale o epatica diminuita aumenta la probabilità di questa tossicità.

Interazioni con altri farmaci.  Reazioni severe possono seguire la somministrazione di meperidina a pazienti che sono in trattamento con inibitori delle MAO.  Due tipi base di interazioni sono state osservate.  Quella preminente è una reazione eccitatoria (“sindrome serotoninica”) con delirio, ipertermia, mal di testa, iper o ipotensione, rigidità, convulsioni, coma e morte.  Questa reazione può essere dovuta alla capacità della meperidina di bloccare la ricaptazione neuronale di serotonina e la risultante iperattività serotoninergica.  Perciò, la meperidina ed i suoi congeneri non dovrebbero essere usati in pazienti che prendono inibitori delle MAO.  Anche il destrometorfano inibisce la captazione della serotonina neuronale e dovrebbe essere evitato in questi pazienti.  Come discusso, il tramadolo inibisce la captazione della norepinefrina e della serotonina e non dovrebbe essere usato in concomitanza con inibitori delle MAO.  Interazioni simili con altri oppioidi non sono state osservate clinicamente.  Un altro tipo di interazione, con potenziamento degli effetti oppioidi dovuti ad inibizione dei CYP epatici, può essere anche osservata in pazienti che prendono inibitori delle MAO, e che quindi necessitano una riduzione delle dosi di oppioidi.

            La clorpromazina aumenta gli effetti di depressione respiratoria della meperidina, come gli antidepressivi triciclici; ciò non avviene con diazepam.  La somministrazione concomitante di farmaci come prometazina o clorpromazina possono inoltre aumentare grandemente la sedazione indotta da meperidina senza rallentare la clearance del farmaco.  Il trattamento con fenobarbital o fenitoina aumenta la clearance sistemica e diminuisce la biodisponibilità orale di meperidina; ciò si associa con una elevazione della concentrazione di normeperidina nel plasma.  Come per la morfina, la somministrazione concomitante di anfetamina aumenta gli effetti analgesici della meperidina e dei suoi congeneri opponendosi alla sedazione.

Usi terapeutici.  L’uso maggiore della meperidina è per l’analgesia.  Differentemente dalla morfina e i suoi congeneri, la meperidina non viene usata né per la tosse né per la diarrea.  Inoltre sembra che dosi singole di meperidina siano utili nel trattamento dei brividi post-anestetici.  La meperidina, da 25 a 50 mg, è usata frequentemente con antistaminici, corticosteroidi, paracetamolo, o antinfiammatori non steroidei (FANS) per prevenire o migliorare la rigidità correlata all’infusione e i brividi da freddo che accompagnano la somministrazione endovenosa di amfotericina B, aldesleukin (interleuchina-2), trastuzumab, e alemtuzumab.

            La meperidina attraversa la barriera placentare e perfino in dosi analgesiche ragionevoli causa un aumento significativo nella percentuale di neonati che mostrano respirazione ritardata, diminuito volume respiratorio minuto, o diminuita saturazione di ossigeno o che richiedono rianimazione.  Depressione respiratoria materna e fetale indotte da meperidina possono essere trattate con naloxone.  La frazione di farmaco che si lega alle proteine plasmatiche è minore nel feto; in questo modo le concentrazioni di farmaco libero possono essere considerevolmente più alte che nella madre.  Nonostante ciò, la meperidina produce una minore depressione respiratoria nel neonato rispetto a quello che fanno dosi equianalgesiche di morfina o metadone.

Congeneri della meperidina.  Difenossilato.  Il difenossilato è un congenere della meperidina che ha un sicuro effetto costipante nell’uomo.  Il suo unico uso approvato è nel trattamento della diarrea.  Ancorché dosi singole in un intervallo terapeutico producano pochi o nessun effetto soggettivo morfina-simile, ad alte dosi (40-60 mg) il farmaco possiede una tipica attività oppioide, con euforia, soppressione dell’astinenza da morfina, e una dipendenza fisica morfina-simile dopo somministrazione cronica.  Il difenossilato è insolito in quanto persino i suoi sali sono virtualmente insolubili in soluzione acquosa, grazie a ciò ovviando alla possibilità di abuso per via parenterale.  Il difenossilato idrocloride è disponibile solo in combinazione con atropina solfato (Lomotil o altri).  Il dosaggio giornaliero raccomandato di difenossilato per il trattamento della diarrea negli adulti è di 20 mg in dosi suddivise.  La difenossina (MOTOFEN), un metabolita del difenossilato, ha azioni simili a quelle del composto parentale. 

Loperamide.  Loperamide (Imodium, altri), come il difenossilato, è un derivato piperidinico.  Rallenta la motilità gastrointestinale agendo sulla muscolatura circolare e longitudinale dell’intestino presumibilmente come risultato dell’interazione con i recettori oppioidi dell’intestino.  Una parte del suo effetto antidiarroico potrebbe essere dovuto alla riduzione della secrezione gastrointestinale.  Nel controllo della diarrea cronica, la loperamide è efficace quanto il difenossilato.  In studi clinici, l’effetto collaterale più comune è rappresentato da crampi intestinali.  Si sviluppa una scarsa tolleranza verso il suo effetto di costipazione.

            In volontari umani che prendono grandi dosi di loperamide, le concentrazione plasmatiche del farmaco piccano intorno alla 4a ora dalla somministrazione; questa lunga latenza potrebbe essere dovuta all’inibizione della motilità gastrointestinale ed alla circolazione enteroepatica del farmaco.  L’apparente emivita di eliminazione va da 7 a 14 ore.  La loperamide è poco assorbita dopo somministrazione orale e, inoltre, apparentemente non penetra bene nel cervello a causa di una glicoproteina-P trasportatrice ampiamente espressa nell’endotelio di cervello.  Topi con delezione di uno dei geni che codificano per il trasportatore glicoproteina-P hanno livelli cerebrali molto più alti  e effetti centrali significativi dopo somministrazione di loperamide.  L’inibizione della glicoproteina-P causata da molti farmaci usati clinicamente, come quinidina e verapamil, potrebbero determinare un aumento degli effetti centrali della loperamide.

            In generale, non è probabile un abuso della loperamide parenterale a causa della sua bassa solubilità; grandi dosi di loperamide date a volontari sani non esercitano gli effetti piacevoli tipici degli oppioidi.  Il dosaggio normale va da 4 a 8 mg/giorno; la dose giornaliera non dovrebbe superare i 16 mg.

 

Fentanil e congeneri

            Il fentanil è un oppioide sintetico correlato alle fenilpiperidine.  Le azioni del fentanil e dei suoi congeneri, sulfentanil, remifentanil, e alfentanil, sono simili a quelle degli altri agonisti del recettore m.  L’alfentanil è usato oramai infrequentemente.  Il fentanil è un farmaco molto diffuso nella pratica anestetica a causa del suo relativamente breve tempo di picco dell’effetto analgesico, per la rapida scomparsa dell’effetto dopo dosi di piccoli boli, e la relativa stabilità cardiovascolare.

Proprietà farmacologiche.  Analgesia.  Gli effetti analgesici del fentanil e del sulfentanil sono simili a quelle della morfina e di altri agonisti oppioidi m.  Il fentanil è approssimativamente 1000 volte più potente della morfina.  Questi farmaci sono più comunemente somministrati per via endovena, ancorché entrambi siano anche somministrati comunemente per via epidurale ed intratecale per la gestione del dolore acuto postoperatorio e cronico.  Fentanil e sulfentanil sono molto più liposolubili della morfina; quindi il rischio di depressione respiratoria ritardata per diffusione rostrale ai centri respiratori del narcotico somministrato per via intraspinale è grandemente ridotta.  Il tempo per il picco analgesico dopo somministrazione endovenosa di fentanil e sulfentanil è minore di quello della morfina e della meperidina, con il picco di analgesia che si raggiunge dopo circa 5 minuti, mentre gli altri dopo circa 15 minuti.  Anche il recupero dopo l’effetto analgesico avviene più rapidamente.  Ma, con dosi più grandi o infusioni prolungate, gli effetti di questi farmaci durano di più, con durate simili a quelle degli oppioidi a lunga durata d’azione.

            Altri effetti sul SNC.  Come per altri oppioidi m, con il fentanil si possono osservare nausea, vomito e prurito.  La rigidità muscolare, sempre possibile con tutti i narcotici, sembra più frequente dopo la somministrazione di un bolo di fentanil e congeneri.  Questo effetto sembra mediato centralmente e potrebbe essere dovuto alla maggiore potenza rispetto alla morfina.  La rigidità può essere mitigata evitando la somministrazione di dosi di bolo, dalla più lenta somministrazione del bolo, e dal pretrattamento con agenti anestetici non oppioidi.  La rigidità può essere trattata con agenti bloccanti neuromuscolari depolarizzanti o non depolarizzanti con un controllo costante della ventilazione del paziente.  Attenzione deve essere posta per essere sicuri che il paziente non è semplicemente immobilizzato ma anche vigile.  La depressione respiratoria è simile a quella osservata con altri agonisti del recettore m, ma avviene più rapidamente.  Come per l’analgesia, la depressione respiratoria dopo piccole dosi è di più breve durata rispetto alla morfina ma di durata simile dopo dosi più grandi oppure dopo infusione.  Come con la morfina e la meperidina, la depressione respiratoria ritardata può essere vista anche con fentanil o sulfentanil, forse per la circolazione enteroepatica.  Alte dosi di fentanil possono causare neuroeccitazione,e, raramente attività simil-epilettica nell’uomo.  Il fentanil ha effetti minimi sulla pressione intracranica quando la ventilazione è controllata e la concentrazione arteriosa di CO2 non sale.

            Sistema cardiovascolare.  Il fentanil e i suoi derivati diminuiscono la gittata e possono modicamente diminuire la pressione sanguigna.  Comunque, questi farmaci non rilasciano istamina e, in generale, conferiscono un grado marcato di stabilità cardiovascolare.  Gli effetti depressivi diretti sul miocardio sono minimi.  Per queste ragioni, alte dosi di fentanil e sulfentanil sono usate comunemente come l’anestetico principale in pazienti sottoposti a chirurgia cardiovascolare o per pazienti con funzione cardiaca ridotta.

Assorbimento, destino, ed escrezione.   Questi agenti sono altamente liposolubili e attraversano rapidamente la barriera emato-encefalica.  Ciò si riflette nell’emivita all’equilibrio tra plasma e fluido cerebrospinale di approssimativamente 5 minuti per fentanil e sulfentanil.  I livelli nel plasma e nel fluido cerebrospinale declinano rapidamente a causa della ridistribuzione del fentanil da gruppi di tessuti altamente perfusi ad altri tessuti, come il muscolo ed il tessuto adiposo.  Appena avviene la saturazione di tessuti poco perfusi, la durata dell’effetto del fentanil e del sulfentanil si avvicina alla lunghezza della loro emivita di eliminazione tra 3 e 4 ore.  Fentanil e sulfentanil sono soggetti a metabolismo epatico ed escrezione renale.  Perciò, con l’uso di grandi dosi e prolungate infusioni, il fentanil ed il sulfentanil prolungano la loro azione.

Usi terapeutici.  Il fentanil citrato (sublimaze) ed il sulfentanil citrato (sufenta) hanno ottenuto una ampia popolarità come adiuvanti anestetici.  Sono comunemente usati sia per via endovenosa, epidurale e intratecale.  L’uso epidurale di fentanil e sulfentanil per l’analgesia postoperatoria o del travaglio sta aumentando in popolarità.  Una combinazione di oppioidi epidurali con anestetici locali consente la riduzione del dosaggio di entrambi i componenti, minimizzando gli effetti collaterali dell’anestetico locale (per es. blocco motorio) e dell’oppioide (per es. ritenzione urinaria, prurito, e depressione respiratoria ritardata nel caso della morfina).  L’uso endovenoso di fentanil e sulfentanil per il dolore postoperatorio è efficace ma è limitato nell’uso clinico dalla preoccupazione per la rigidità muscolare.  Comunque, l’uso di fentanil e sulfentanil per il trattamento del dolore cronico si sta diffondendo.  L’infusione epidurale ed intratecale, sia con che senza anestetico locale, è usata nella gestione del dolore cronico maligno ed in casi selezionati di dolore non maligno.  Inoltre, lo sviluppo di vie di somministrazione nuove, non invasive per il fentanil ha facilitato l’uso di questi composti nella gestione del dolore cronico.  Sono disponibili cerotti transdermici (duragesic) che forniscono un rilascio sostenuto di fentanil per 48 o più ore.  Comunque, fattori che aumentano l’assorbimento (per es. febbre) possono portare ad un relativo sovradosaggio ed aumentare gli effetti collaterali.  Inoltre, il fentanil oralet, una formulazione che consente l’assorbimento rapido di fentanil attraverso la mucosa buccale (tipo un leccalecca), è stato provato come premedicazione anestetica ma non si è diffusa a causa degli effetti indesiderati in pazienti sensibili agli oppioidi (nausea, vomito, prurito, e depressione respiratoria).  Questa formulazione non si usa più negli USA.  Un prodotto simile, actiq, è disponibile ed è usato per il sollievo del dolore da cancro.

 

Remifentanil.  Questo composto è stato sviluppato in uno sforzo di creare un analgesico il cui effetto insorgesse più rapidamente e terminasse in modo più prevedibile.  La potenza del remifentanil è approssimativamente uguale a quella del fentanil.  Le proprietà farmacologiche del remifentanil sono simili a quelle di fentanil e sulfentanil.  Hanno una incidenza simile anche nausea, vomito e rigidità muscolare dose-dipendente.  Nausea, vomito, prurito e mal di testa sono stati riportati quando il remifentanil veniva usato nell’analgesia cosciente per procedure dolorose.  I cambiamenti della pressione intracranica sono minimi quando la ventilazione è controllata.  Non è stata riportata epilessia dopo somministrazione di remifentanil.

            Assorbimento, destino, ed escrezione.  Il remifentanil possiede un’onda più rapida nell’effetto analgesico rispetto a fentanil e sulfentanil.  Gli effetti analgesici intervengono dopo 1-1.5 minuti.  Il remifentanil è unico in quanto metabolizzato da esterasi plasmatiche.  L’eliminazione è indipendente dal metabolismo epatico o dall’escrezione renale, e l’emivita di eliminazione  va da 8 a 20 minuti.  Non c’è prolungamento dell’effetto con dosi ripetute o con infusione prolungata.  L’età e il peso possono interferire con la clearance del remifentanil, e ciò richiede una riduzione del dosaggio nei vecchi ed in base alla massa corporea.  Comunque, nessuna di queste condizioni può causare cambiamenti maggiori nella durata dell’effetto.  Dopo 3-5 ore d’infusione di remifentanil, il recupero della funzione respiratoria si ha entro 3-5 minuti, mentre il completo recupero da tutti gli effetti del remifentanil è completo in 15 minuti.  Il metabolita principale, acido remifentanilico, è da 2000 a 4000 volte meno potente del remifentanil ed è eliminato dal rene.  Il picco di depressione respiratoria dopo un bolo di remifentanil avviene dopo 5 minuti.

            Usi terapeutici.  Il remifentanil idrocloride (ultiva) è utile per procedure dolorose brevi che richiedono un’intensa analgesia e l’eliminazione di risposte allo stress.  La titolazionabilità del remifentanil ed la sua rapida consistente cessazione dell’attività lo rende ideale per procedure chirurgiche brevi dove è desiderabile un rapido recupero.  Il remifentanil è stato usato con successo anche per procedure neurochirurgiche più lunghe, dove è importante una rapida uscita dall’anestesia.  Comunque, nel caso in cui sia richiesta una analgesia postchirurgica, il remifentanil da solo non va bene.  In queste situazioni, dovrebbe essere combinato con il remifentanil o un oppioide a più lunga azione o qualche altra modalità analgesica.  Il remifentanil non viene utilizzato per via intraspinale perché la glicina, veicolo nel farmaco, può causare una temporanea paralisi motoria.  Si dà generalmente per infusione endovenosa continua perché la sua breve durata d’azione rende non pratica la somministrazione in bolo.

 

Metadone e congeneri

            Il metadone è un agonista a lunga azione del recettore m con proprietà farmacologiche qualitativamente simili a quelle della morfina.

Chimica.  L’attività analgesica del racemato è quasi interamente il risultato del suo conenuto in l-metadone, che è da 8 a 50 volte più potente del D-isomero; il D-metadone inoltre non ha nessuna significativa azione come depressivo della respirazione e tendenza alla tossicodipendenza, ma possiede attività antitussiva.

Azioni farmacologiche.  Le eccellenti proprietà del metadone sono la sua attività analgesica, la sua efficacia attraverso la via orale, la sua lunga durata d’azione nel sopprimere i sintomi di astinenza in individui con dipendenza fisica, e la sua tendenza a manifestare effetti persistenti con somministrazioni ripetute.  Gli effetti miotici e di depressione respiratoria possono essere documentati per più di 24 ore dopo una dose singola, e per somministrazioni ripetute, si nota una marcata sedazione in alcuni pazienti.  Gli effetti sulla tosse, motilità intestinale, tono biliare, e secrezione di ormoni ipofisari sono qualitativamente simili a quelli della morfina.

Assorbimento, destino, ed escrezione.  Il metadone è assorbito bene dal tratto gastrointestinale e può essere documentato nel plasma entro 30 minuti dalla ingestione; raggiunge un picco di concentrazione alla quarta ora circa.  Dopo dosi terapeutiche, circa il 90% del metadone si lega alle proteine plasmatiche.  Il picco di concentrazione avviene nel cervello entro 1 o 2 ore dalla somministrazione sottocutanea o intramuscolare, e ciò correla con l’intensità e la durata dell’analgesia.  Il metadone inoltre può essere assorbito dalla mucosa orale.

            Il metadone è sottoposto ad estesa biotrasformazione nel fegato.  I metaboliti principali, i risultati della N-demetilazione e ciclizzazione per formare pirrolidine e pirroline, sono escreti con l’urina e con la bile insieme a piccole quantità del farmaco non trasformato.  La quantità di metadone escreta nelle urine aumenta quando le urine si acidificano.  La vita media del metadone è approssimativamente da 15 a 40 ore.  Il metadone sembra che sia fermamente legato alle proteine in diversi tessuti, tra cui il cervello.  Dopo ripetute somministrazioni, c’è un graduale accumulo nei tessuti.  Quando la somministrazione cessa, si mantengono basse le concentrazioni plasmatiche per un lento rilascio da siti di legame extravascolare; questo processo è probabilmente responsabile per la sindrome da astinenza relativamente blanda ma protratta.

Effetti collaterali, tossicità, interazioni farmacologiche, e precauzioni.  Gli effetti collaterali, la tossicità, e le condizioni che alterano la sensibilità, così come il trattamento dell’intossicazione acuta, sono simili a quelle descritte per la morfina.  Durante la somministrazione a lungo termine, ci può essere eccessiva sudorazione, linfocitosi, ed aumentata concentrazione di prolattina, albumina, e globulina nel plasma.  Rifanpina e fenitoina accelerano il metabolismo del metadone e possono precipitare una sindrome da astinenza.

Tollerana e dipendenza fisica.  Volontari disintossicati che ricevono metadone per via sottocutanea od orale giornalmente possono sviluppare una parziale tolleranza agli effetti di nausea, anoressia, miosi, sedazione, depressione respiratoria, e cardiovascolari del metadone.  La tolleranza si sviluppa più lentamente al metadone che alla morfina in alcuni pazienti, specialmente per quanto riguarda gli effetti depressivi; questo può in parte essere correlato all’effetto cumulativo del farmaco e dei suoi metaboliti.  La tolleranza all’effetto costipante del metadone non si sviluppa così pienamente come per gli altri effetti.  Il comportamento dei tossicodipendenti che fanno uso di metadone parenteralmente è strettamente simile a quello dei tossicodipendenti da morfina, ma molti ex eroinomani trattati con metadone orale non mostrano virtualmente nessun effetto comportamentale manifesto.

            Lo sviluppo di dipendenza fisica durante la somministrazione a lungo termine di metadone può essere dimostrata attraverso l’astinenza dal farmaco o con l’uso di antagonisti oppioidi.  La somministrazione sottocutanea di 10-20 mg di metadone ad ex tossicodipendenti da oppioidi produce una euforia manifesta uguale per durata a quella provocata da morfina, ed il suo potenziale d’abuso in totale è paragonabile a quello della morfina.

Usi terapeutici.  Il principale uso del metadone idrocloride (Dolophine e altri) è il sollievo dal dolore cronico, il trattamento della sindrome da astinenza da oppioidi, ed il trattamento dei tossicodipendenti da eroina.  Non è usato diffusamente come agente antiperistaltico.  Non dovrebbe essere usato nel travaglio.

Analgesia.  L’ondata analgesica insorge 10-20 minuti dopo la somministrazione parenterale e 30-60 minuti dopo medicazione orale.  La media della concentrazione analgesica efficace minima nel sangue è circa 30 ng/ml.  La dose orale tipica è da 2.5 a 15 mg e dipende dalla severità del dolore e dalla risposta del paziente.  La dose parenterale iniziale è normalmente da 2.5 a 10 mg.  Si deve fare attenzione alle dosi crescenti a causa della emivita prolungata del farmaco ed alla sua tendenza ad accumularsi con dosi ripetute per molti giorni.  Nonostante la lunga emivita plasmatica, la durata dell’azione analgesica in dosi singole è essenzialmente la stessa della morfina.  Con l’uso ripetuto, si vedono effetti cumulativi, e quindi diventano possibili dosaggi più bassi o intervalli più lunghi.  Al contrario della morfina, il metadone e molti dei suoi congeneri mantengono un considerevole grado di efficacia quando vengono somministrati oralmente.  In termini di effetto analgesico totale, il metadone dato oralmente è il 50% efficace rispetto alla stessa dose somministrata per via parenterale; comunque, il rapporto orale/parenterale di potenza è considerevolmente più basso quando viene considerato il picco dell’effetto analgesico.  In dosi equianalgesiche, il quadro e l’incidenza di effetti indesiderati causati da metadone e morfina sono simili.

 

Propossifene

           IL propossifene è strutturalmente correlato al metadone.  Il suo effetto analgesico risiede nell’isomero-D, D-propossifene (destropropossifene).  Comunque, il levopropossifene sembra avere qualche proprietà antitussiva.

Azioni Farmacologiche.  Anche se appena meno selettivo della morfina, il propossifene lega principalmente i recettori oppioidi m e produce analgesia ed altri effetti sul SNC simili a quelli visti con oppioidi morfina-simili.  E’ probabile che con dosi equianalgesiche l’incidenza di effetti collaterali come nausea, anoressia, costipazione, dolore addominale, e secchezza sono simili a quelli della codeina.

            Come analgesico, è circa metà o due/terzi meno potente della codeina orale.  Una dose di 90-120 mg di propossifene idrocloride somministrato oralmente sarebbe uguale all’effetto analgesico di 60 mg di codeina, che a sua volta dà lo stesso effetto analgesico di 600 mg di aspirina.  Combinazioni di propossifene ed aspirina, così come di codeina e aspirina, determinano un effetto analgesico superiore a quello degli agenti somministrati singolarmente.

Assorbimento, destino, ed escrezione.  Dopo somministrazione orale, le concentrazioni di propossifene nel plasma raggiungono i loro valori più alti alla 1a e 2a ora.  C’è una grande variabilità tra soggetti nella clearance e nelle concentrazioni plasmatiche.  La media dell’emivita del propossifene nel plasma dopo dose singola va da 6 a 12 ore, che è più lunga della codeina.  Nell’uomo, la via principale del metabolismo è la N-demetilazione che forma norpropossifene.  L’emivita del norpropossifene è di circa 30 ore, e il suo accumulo con dosi ripetute può essere responsabile della tossicità osservata in alcuni casi.

Tossicità.  Dato oralmente, il propossifene è approssimativamente un terzo meno potente rispetto alla somministrazione orale di codeina per quanto riguarda la depressione respiratoria.  Dosi moderatamente tossiche di solito producono depressione del SNC e respiratoria, ma con dosi ancora più grandi il quadro clinico può essere complicato da convulsioni in aggiunta alla depressione respiratoria.  Sono stati anche notati delirio, allucinazioni, confusione, cardiotossicità, ed edema polmonare.  Gli effetti depressori del respiro sono aumentati significativamente quando sono ingeriti insieme etanolo o sedativo-ipnotici.  Il naloxone antagonizza gli effetti depressori della respirazione, convulsivi, ed alcuni effetti cardiotossici del propossifene.

Tolleranza e dipendenza.  Dosi molto grandi (800 mg di propossifene idrocloride – DARVON, altri – o 1200 mg del napsilato – DARVON-N) riducono l’intensità della sindrome da astinenza da morfina meno efficacemente di 1500 mg di codeina.  Le dosi massime tollerate sono equivalenti a dosi giornaliere di 20-25 mg di morfina per via sottocutanea.  L’uso di dosi più alte di propossifene determina effetti collaterali indesiderati e la comparsa di una psicosi tossica.  Dosi molto grandi producono una certa depressione respiratoria in dipendenti tolleranti alla morfina, e ciò suggerisce che la tolleranza crociata tra morfina e propossifene è incompleta.  L’interruzione improvvisa del propossifene idrocloride somministrato cronicamente (fino a 800 mg al giorno per almeno due mesi) determina un blando fenomeno di astinenza, e grandi dosi orali (300-600 mg) producono effetti che sono considerati piacevoli da soggetti post-tossicodipendenti.  Il farmaco è parecchio irritante quando viene somministrato per via endovenosa o sottocutanea, per cui l’abuso attraverso queste vie determina un danno severo a vene e tessuti molli.

Usi Terapeutici.  Il propossifene è raccomandato per il trattamento del dolore lieve-moderato.  In acuto, la combinazione usata di solito di 32 mg di propossifene con l’aspirina può non produrre una analgesia maggiore dell’aspirina da sola, e quindi si suggeriscono dosi di 65 mg di idrocloride e 100 mg di napsilato.  Il propossifene è dato spesso in combinazione con aspirina o paracetamolo.  La grande popolarità del propossifene è il risultato di una preoccupazione ingiustificata sul potenziale d’abuso della codeina.      

(Tratto da Howard B. Gutstein and Huda Akil “Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of THERAPEUTICS” , eleventh edition, MacGraw-Hill Ed.)

One Response to “Altri agonisti del recettore μ”

  1. depression what…

    […]Altri agonisti del recettore μ « Domenico Delfino’s Blog[…]…

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