Modificazione della terapia nell’artrite reumatoide sulla base dell’ottenimento di una malattia stabilmente lieve con adalimumab più metotrexato o metotrexato da solo: lo studio randomizzato controllato OPTIMA

Riassunto

Retroterra culturale  Gli agenti biologici offrono un buon controllo dell’artrite reumatoide, ma non sono ancora chiari i benefici a lungo termine nell’ottenere una bassa attività della malattia con un agente biologico più il metotrexato o con il metotrexato da solo.  Lo studio OPTIMA ha valutato diverse strategie di modificazione del trattamento in pazienti con artrite reumatoide precoce che ha raggiunto (oppure no) una bassa atttività della malattia stabilmente con adalimumab più metotrexato o con metotrexato in ionoterapia.

Metodi Questo studio è stato condotto in 161 siti in tutto il mondo.  Pazienti con artrite reumatoide precoce (<1 anno di durata) che non hanno assunto metotrexato precedentemente sono stati assegnati casualmente (per mezzo di un sistema vocale interattivo, in un rapporto 1:1, block size four) al gruppo adalimumab (40 mg una settimana si e una no) più metotrexato (dose d’inizio 7,5 mg/settimana, aumentata di 2,5 mg ogni 1-2 settimane fino ad un massimo di dose settimanale di 20 mg all’ottava settimana) o al gruppo placebo più metotrexato per 26 settimane (periodo 1).  I pazienti nel gruppo adalimumab più metotrexato che hanno completato il periodo 1 ed hanno ottenuto l’obiettivo di bassa attività della malattia (punteggio di attività della malattia nelle articolazioni con proteina C-reattiva-28 [DAS28]<3.2 alla settimana 22 e 26) sono stati randomizzati per continuare adalimumab o per interromperlo per altre 52 settimane (periodo 2).  I pazienti che hanno ottenuto l’obiettivo con metotrexato iniziale hanno continuato la monoterapia con metotrexato.  Ai pazienti che hanno risposto inadeguatamente è stato offerto adalimumab più metotrexato.  Tutti i pazienti e gli investigatori hanno operato in doppio cieco nella somministrazione del trattamento nel periodo 1.  Durante il periodo 2, il riassegna mento dei pazienti che avevano ottenuto l’obiettivo è stato operato in doppio cieco per pazienti ed investigatori; i pazienti che non hanno ottenuto l’obiettivo sono rimasti sconosciuti (cieco) per la randomizzazione iniziale, ma erano consapevoli del successivo assegnamento.  Il punto d’arrivo principale era una misura composita di DAS28 di meno di 3.2 alla settimana 78 e di non progressione radiografica dalla base di partenza alla settimana 78, con paragone tra continuazione con adalimumab e monoterapia con metotrexato.  Durante il periodo 2 venivano monitorati gli eventi avversi.  Questo studio è registrato come ClinicalTrials.gov, numero NCT00420927.

Risultati Lo studio è stato fatto tra dic 28, 2006, ed ago 3, 2010.  1636 pazienti sono stati valutati e 1032 sono stati randomizzati nel periodo 1 (515 nell’adalimumab più metotrexato; 517 nel placebo più metotrexato).  466 pazienti nel gruppo adalimumab più metotrexato hanno completato il periodo 1; 207 hanno ottenuto l’obiettivo di una bassa attività di malattia, e di questi 105 sono stati randomizzati per la continuazione con adalimumab.  460 pazienti nel gruppo placebo più metotrexato hanno completato il periodo 1; 112 hanno ottenuto l’obiettivo di una bassa attività di malattia ed hanno continuato la monoterapia con metotrexato.  73 di 105 (70%) pazienti nel gruppo di continuazione dell’adalimumab e 61 di 112 (54%) pazienti nel gruppo di monoterapia con metotrexato hanno ottenuto il punto d’arrivo alla settimana 78 (differenza dalla media 15% [95% CI 2-28%], p=0.0225).  I pazienti che hanno ottenuto l’obiettivo della stabile bassa attività di malattia nell’adalimumab più metotrexato che hanno interrotto adalimumab per di più hanno mantenuto la loro buona risposta.  In toto, 706 di 926 pazienti del periodo 2 hanno avuto un evento avverso, di cui 82 sono stati ritenuti gravi; tuttavia, la distribuzione degli eventi avversi non mostrava differenze tra i gruppi.

Interpretazione Il trattamento con l’obiettivo di bassa attività della malattia stabile è stato un risultato di miglioramento clinico, funzionale e strutturale, sia con la continuazione di adalimumab che con la monoterapia con metotrexato.  Tuttavia, una proporzione più alta di pazienti trattati inizialmente con adalimumab più metotrexato ha ottenuto l’obiettivo di bassa attività della malattia in paragone con quelli inizialmente trattati con solo metotrexato.  I risultati erano più o meno gli stessi nel caso in cui l’adalimumab fosse stato continuato o interrotto in pazienti che inizialmente avevano risposto all’adalimumab più metotrexato.

Introduzione

L’artrite reumatoide è caratterizzata da uno squilibrio nell’attività di citochine infiammatorie, come il tumor necrosis factor e l’interleuchina 6, all’interno del tessuto sinoviale delle articolazioni affette.  E’ stimato che sia presente in uno 0.5-1% della popolazione generale, con una prevalenza più alta nelle donne rispetto all’uomo.  Farmaci antireumatici biologici che modificano la malattia, come gli inibitori del tumor necrosis factor, hanno enormemente migliorato il trattamento dei pazienti con artrite reumatoide, ed il metotrexato rimane il punto fermo tradizionale della terapia.  L’inizio al tempo giusto della terapia biologica, con il rapido conseguimento di un obiettivo clinico (per es., remissione o bassa attività della malattia), minimizza i danni articolari e preserva la funzionalità fisica.  Nonostante ciò, informazioni sull’uso più efficace degli agenti biologici, soprattutto il miglior tempo per iniziare e le potenziali conseguenze di un’interruzione ritardata di questi trattamenti, non è disponibile.  La European League Against Rheumatism (EULAR) raccomanda di considerare l’interruzione degli agenti biologici dopo il conseguimento di un buono stato clinico, soprattutto sulla base di esami di consenso.  Tuttavia, le evidenze di grandi studi controllati, in particolare per pazienti con malattia precoce, sono scarse.

                Abbiamo quindi disegnato lo studio OPTIMA (Optimal Protocol for Treatment Initiation with Metotrexate and Adalimumab) per valutare i risultati clinici, radiografici, e funzionali di diversi approcci terapeutici in pazienti con artrite reumatoide precoce che hanno ottenuto, o non hanno ottenuto, una iniziale bassa attività stabile di malattia.  Abbiamo valutato l’ipotesi che tra i pazienti che hanno inizialmente raggiunto l’obiettivo di una attività di malattia stabilmente bassa, quelli che ricevevano una terapia iniziale di combinazione con adalimumab più metotrexato avrebbero avuto migliori risultati clinici e radiografici rispetto a coloro che avevano ricevuto solo metotrexato.  Inoltre, abbiamo esplorato l’ipotesi se le risposte terapeutiche vengono mantenute dopo l’interruzione di adalimumab in pazienti  che avevano inizialmente assunto adalimumab più metotrexato.  In una analisi esploratoria successiva, abbiamo valutato gli effetti dell’aggiunta di adalimumab al regime di trattamento di pazienti che non avevano ottenuto un’attività della malattia stabilmente bassa con placebo più metotrexato iniziali.

Discussione

Tra i pazienti che soddisfacevano i criteri di malattia con attività stabilmente bassa alla settimana 26, continuare adalimumab più metotrexato ha portato ad una proporzione significativamente più alta di coloro che hanno raggiunto il punto d’arrivo composito di un DAS28 minoredi 3.2 con una non progressione radiografica alla settimana 78 in paragone con la continuazione della monoterapia con metotrexato.  Nonostante ciò, i ritmi totali di progressione erano modesti e statisticamente più o meno gli stessi all’interno della popolazione sensibile.  Le differenze tra la terapia di combinazione e la monoterapia con metotrexato durante le prime 26 settimane erano responsabili  del grosso dell’effetto dovuto al trattamento, dal momento che entrambi i gruppi hanno mantenuto buoni risultati clinici, radiografici, e funzionali tra la settimana 26 e 78, il chè dimostra che raggiungere una attività di malattia stabilmente bassa entro 6 mesi dall’inizio del trattamento porta a buoni risultati successivi indipendentemente dal tipo di trattamento.

                E’ importante che l’induzione di una attività di malattia stabilmente bassa entro 6 mesi con la terapia di combinazione di adalimumab più metotrexato seguita da interruzione dell’adalimumab poteva costituire una nuova strategia di trattamento per pazienti con malattia precoce.  Da una successiva analisi di sensibilità che valutava solo quei pazienti con una attività di malattia stabilmente bassa confermata alla settimana 22 e 26, la perdita di risposta dopo l’interruzione di adalimumab appariva minima, e la maggioranza dei pazienti erano in grado di mantenere una bassa attività di malattia senza significative conseguenze per 1 anno.  Tuttavia, dal momento che la fase di induzione che impiegava adalimumab più metotrexato ha portato a circa due volte i risultati di attività di malattia stabilmente bassa alla settimana 26 rispetto alla monoterapia con metotrexato, una sostanziale quota di pazienti sembrano avere beneficiato dall’induzione con terapia di combinazione.  Nonostante ciò, una stima di 1 in 11 pazienti  avrebbe potuto beneficiare da un ulteriore aggiustamento della terapia (per es., aggiunta di farmaci antireumatici modificatori della malattia o glucocorticoidi, o dalla riassunzione di adalimumab) dopo l’interruzione di adalimumab.  Il fatto che l’interruzione dell’agente biologico non ha determinato una perdita significativa nella proporzione dei pazienti sensibili mostra che l’iniziale terapia di combinazione a breve termine seguita da monoterapia con metotrexato induce dei miglioramenti sostenuti proporzionalmente più grandi e maggiori rispetto all’inizio con monoterapia da metotrexato.  Queste scoperte contrastano con studi di pazienti con malattia che dura da più tempo o resistente al metotrexato che avevano avuto uno scoppio ed una progressione radiografica più pronunciata dopo interruzione degli inibitori del tumor necrosis factor.  Un intervento precoce con adalimumab più metotrexato in questo studio avrebbe potuto avvenire durante una finestra di opportunità che rendeva capace l’interruzione di adalimumab con successo.  I benefici ottenuti da questa strategia di induzione-mantenimento potrebbe rappresentare uno slittamento nell’attuale cornice di gestione della artrite reumatoide precoce (pannello).  C’è bisogno di un follow-up a lungo termine per stabilire se i risultati sostenuti per 1 anno si mantengono con questa malattia cronica.

                Il controllo a lungo termine della malattia era più o meno lo stesso se pazienti che non hanno mai preso metotrexato ricevevano inizialmente adalimumab più metotrexato o adalimumab era aggiunto dopo un controllo incompleto della malattia dopo 6 mesi di monoterpia con metotrexato.  E’ importante il fatto che adalimumab ha fermato l’ulteriore progressione radiografica  in questi pazienti.  Inoltre, i criteri stringenti di remissione basati sull’indice ACR-EULAR che usano SDAI erano rispettati in circa la stessa proporzione di pazienti in questa comparazione.  Tutti questi risultati supportano le raccomandazioni di trattamento già esistenti, forniscono importanti conoscenze nell’approccio ottimale di trattamento con agenti tradizionali e biologici, e suggeriscono che un’attività di malattia stabilmente bassa possa essere un obiettivo appropriato di trattamento per ottenere risultati terapeutici ottimali a lungo termine in molti pazienti con artrite reumatoide precoce.

                Nonostante questi risultati siano in accordo con altri studi, che hanno mostrato che trattare i pazienti precocemente nel corso della malattia porta ad un miglioramento dei risultati, la strategia per iniziare il trattamento con un inibitore del tumor necrosis factor in pazienti che non hanno ottenuto una attività di malattia stabilmente bassa alla settimana 26 con metotrexato in monoterapia non è stata precedentemene valutata in un gruppo di pazienti la cui durata della malattia all’inizio dello studio era di soli 4 mesi circa.  Questi risultati sono anche in linea con i dati di alcuni studi su pazienti con malattia attiva da lungo tempo nonostante estesi periodi di terapia con metotrexato e la migliorata efficacia di approcci di trattamento strategico con o senza agenti biologici.  Tuttavia, queste scoperte contrastano con quelli su pazienti con artrite reumatoide precoce che avevano ricevuto inibitori di tumor necrosis factor solo dopo 1 o 2 anni di metotrexato, strategie che erano associate con risultati strutturali più scarsi.  Quindi, i ritardi nell’intensificazione del trattamento oltre i 6 mesi in pazienti trattati con metotrexato che non hanno ottenuto una bassa  attività potevano essere associati con significativi effetti a lungo termine sul danno articolare e sulla funzione fisica.

(Tratto da Josef S Smolen, Paul Emery, Roy Fleischmann, Ronald F van Vollenhoven, Karel Pavelka, Patrick Durez, Benoît Guérette, Hartmut Kupper, Laura Redden, Vipin Arora, Arthur Kavanaugh “Adjustment of therapy in rheumatoid arthritis on the basis of achievement of stable low disease activity with adalimumab plus methotrexate or methotrexate alone: the randomised controlled OPTIMA trial”, Lancet 2014; 383:321-32)

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