Fare topi più umani con la via TLR8

TLR8

Oltre a rispondere a ligandi derivati da patogeni, i Toll-like receptor (TLR) possono rispondere a ligandi endogeni ed essere legati così alla patogenesi dell’autoimmunità. Guiducci et al. hanno ora generato topi transgenici che esprimono il TLR8 umano, e rivelano un ruolo per questo recettore nelle malattie autoimmunitarie.

            Nell’uomo, sia TLR7 che TLR8 riconoscono RNA virale, RNA proprio a singola elica e piccole molecole agoniste sintetiche.  TLR7 ha un ruolo nelle malattie autoimmuni, ma nonostante che TLR8 appartenga alla stessa famiglia TLR del TLR7, il suo ruolo nell’infiammazione e nella malattia non era chiaro a causa della mancanza di un modello animale adatto.

            Nei topi, TLR8 non è funzionante a causa della mancanza di cinque amminoacidi, così gli autori hanno generato topi C57BL/6 transgenici che esprimono livelli differenti del TLR8 umano.  Cellule mononucleate del sangue periferico isolate da topi transgenici TLR8, ma non da topi di controllo, erano sensibili al ligando basato sull’RNA del TLR8 umano e producevano citochine pro-infiammatorie come interleuchina-6 (IL-6), IL-1, interferon-γ e tumour necrosis factor; quindi, TLR8 è funzionale quando viene espresso nei topi.  I topi che esprimono livelli elevati di mRNA di TLR8 sviluppano una malattia wasting, mostrano infiammazione severa nel pancreas, ghiandole salivari ed articolazioni e non si riproducono, mentre i topi che esprimevano bassi livelli di TLR8 si riproducono normalmente.  La gravità del fenotipo infiammatorio era strettamente correlato con i livelli di espressione di TLR8.

            Lavori precedenti hanno mostrato che l’aumentata espressione di TLR7 murino è sufficiente a rompere la tolleranza immune nei topi.  E’ interessante notare che gli autori hanno scoperto che livelli elevati di TLR8 umano risulta in un intervallo di malattie che sono strettamente distinte da quelle correlate al segnale di TLR7.  Le diverse risposte sono probabilmente dovute al fatto che TLR7 è principalmente espresso dalle cellule B e da cellule dendritiche plasmacitoidi, mentre TLR8 è espresso da monociti, cellule dendritiche mieloidi e neutrofili.

            Successivamente, gli autori hanno esaminato lo sviluppo dell’artrite in topi transgenici TLR8; topi che esprimevano elevati livelli di TLR8 sviluppavano spontaneamente artrite, mentre topi che esprimevano bassi livelli di TLR8 non lo facevano.  Tuttavia, al contrario dei topi di controllo, la progressione di malattia dell’artrite indotta da collagene ha continuato oltre le 4 settimane in topi che esprimevano bassi livelli di TLR8.  Quindi, sembra che il segnale del TLR8 abbia un ruolo nella progressione e nell’esacerbazione dell’artrite indotta da collagene piuttosto che nella fase iniziale della malattia.

            Infine, gli autori hanno determinato il livello dell’mRNA di TLR8 nelle cellule del sangue di pazienti con artrite ed hanno trovato che i pazienti con insorgenza sistemica di artrite giovanile o malattia di Still avevano livelli aumentati nell’espressione di TLR8.  I livelli di TLR8 in questi pazienti erano correlati con aumentata espressione di IL-1β, che è un’importante guida dell’artrite.  Questi dati, considerati nella loro totalità, suggeriscono che TLR8 umano ha un ruolo importante nella patogenesi dell’artrite.

(Tratto da Elisabeth Kugelberg “Making mice more human the TLR8 pathway”, Nat Rev Immunol, 2014;14)

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