Farmacologia del placebo

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Università degli studi di Perugia

Dipartimento di Medicina

Corso di laurea in Infermieristica

Sede di Foligno

Coordinatore: Prof. Domenico Delfino

TESI DI LAUREA

 

FARMACOLOGIA DEL PLACEBO

              Candidata:                                                                    Relatore:

   ANNA GORIETTI                                                  DOMENICO DELFINO

Anno accademico 2013/2014

 

 

A Carlos

“[…] pigiando un pulsante che mi era stato messo in mano e che faceva partire, da uno dei tanti aggeggi attorno al mio letto, una scarica di qualcosa di meraviglioso che entrava automaticamente nelle mie vene attraverso un ago infilatomi da qualche parte. Il male passava e io stavo tranquillo. Appena quello tornava, io ripigiavo il pulsante. Un congegno elettronico teneva il conto di quanta roba mi iniettavo per impedirmi di oltrepassare un limite stabilito e quando io esageravo, chiudeva, a mia insaputa, per un certo tempo il rifornimento. Io pigiavo il bottone… e avevo ugualmente l’impressione di star meglio. È quello che i medici chiamano “effetto placebo”: l’effetto, sorprendentemente curativo, di qualcosa che in verità non ha alcun effetto, come bere un bicchiere d’acqua invece di una medicina, o mandar giù una pillola di farina invece che un composto chimico. II congegno col pulsante era responsabilità di due giovani medici della «Unità per il controllo del dolore» che ogni giorno venivano a farmi visita. Non so di che cosa fossero quelle scariche, ma mi aiutavano a non sentire il male. Forse erano della stessa roba che il corpo produce automaticamente, per conto suo, quando è assolutamente necessario. II corpo sa quel che fa. Nell’attimo stesso di un immenso dolore che lo farebbe morire, il corpo mette in circolo un suo anestetico che gli rende possibile resistere. È così che un soldato, a cui una scheggia ha portato via un braccio, continua a correre per un po’, come non gli fosse successo nulla.”

Tiziano Terzani, Un altro giro di giostra, 2004

Indice

Riassunto………………………………………………………………………………………… 5

Introduzione…………………………………………………………………………………… 10

  1. Che cos’è il placebo
  • Origine e storia……………………………………………………………….. 12
  • Una visione generale……………………………………………………….. 16
  1. L’effetto placebo
  • Una nuovo modo di vedere il placebo e il suo effetto………….. 21
  • Che cosa non è effetto placebo…………………………………………. 25
  • Il rituale dell’atto terapeutico………………………………………….. 28

1.      La variabilità soggettiva…………………………………………………. 37

  • L’importanza dell’effetto placebo nella terapia…………………. 40
  1. Chimica dell’effetto placebo
  • I meccanismi neurobiologici……………………………………………. 44
  • Lo studio dell’analgesia da placebo………………………………….. 50
  1. L’effetto nocebo…………………………………………………………………………… 56
  2. Il placebo e la pratica medica
  3. 5.2      L’ambiente terapeutico……………………………………………………. 70
  4. 5.1        Le patologie rispondenti…………………………………………………. 65
  5. Aspetti etici…………………………………………………………………………………. 73
  6. Il placebo nella vita di tutti i giorni……………………………………………….. 80
  7. Ringraziamenti……………………………………………………………………………….. 84
  8. Bibliografia…………………………………………………………………………………….. 85
  9. Conclusioni…………………………………………………………………………………….. 83

Riassunto

Il placebo è sempre stato definito come una sostanza farmacologicamente inerte utilizzata negli studi clinici per verificare la reale efficacia di un farmaco. In un trial clinico infatti, i soggetti vengono divisi in due gruppi: ad uno viene somministrato il farmaco vero, all’altro il placebo. I risultati del trattamento forniscono dati statistici su cui lavorare per valutare l’efficacia del farmaco in esame. Può succedere però che nel trial, il gruppo che ha ricevuto il placebo (quindi una zolletta di zucchero o un bicchiere d’acqua fresca) abbia un miglioramento clinico. Il recente interesse dei ricercatori perciò, non è solo quello di valutare se un farmaco o un qualsiasi altro tipo di terapia è superiore a un placebo, bensì comprendere il perché avviene il miglioramento in coloro che assumono un placebo. Da questi nuovi studi emerge che ciò che è determinante per evocare l’effetto dato dalla somministrazione del placebo non è di per sé la sostanza inerte utilizzata: quello che conta è il significato simbolico dello zucchero e dell’acqua, cioè il contesto in cui vengono somministrati. Il placebo, infatti, viene somministrato nell’ambito di un complesso contesto psicosociale fatto di parole, comportamenti, attitudini del personale sanitario, camici bianchi, ambiente ospedaliero, odore di disinfettanti e farmaci. Tutto questo insieme di stimoli prende il nome di “rituale dell’atto terapeutico” e comunica al paziente che si sta effettuando una terapia. L’effetto placebo vero perciò è la componente psicologica della persona assistita che è attivata dal rituale dell’atto terapeutico. In altre parole, quando si somministra un placebo, si inducono aspettative positive di benessere e guarigione, le quali possono produrre cambiamenti nella percezione di un sintomo o nel decorso di una malattia. I nuovi studi dimostrano che la risposta al placebo si basa su alterazioni fisiologiche e biochimiche ben definite: è una vera e propria reazione dell’organismo. La somministrazione di placebo, ad esempio, può stimolare la produzione di endorfine e oppioidi endogeni contro il dolore, può indurre il rilascio di dopamina nei soggetti con morbo di Parkinson, o alterare il tono delle fibre muscolari a livello bronchiale nei pazienti con asma. Fondamentale è riuscire a distinguere il vero effetto placebo senza confonderlo con la remissione spontanea, l’ambiguità nel riportare il sintomo, il compiacere lo sperimentatore, l’effetto di un trattamento concomitante o la regressione verso la media. Solo eliminando questi fattori, è possibile isolare la componente psicologica vera e reale, ovvero quella responsabile dell’effetto placebo. Inoltre è importante sapere che non tutti i soggetti rispondono a un trattamento placebo e che lo stesso soggetto può non rispondere in una circostanza ma rispondere molto bene in un’altra. La risposta placebo non è prevedibile: la differenza sostanziale con i farmaci efficaci è questa. I meccanismi psicologici implicati sono molteplici: le componenti fondamentali sono l’aspettativa di miglioramento, l’apprendimento e il condizionamento. Non esiste, perciò, un solo meccanismo che causa l’effetto placebo, ma tanti: a volte i meccanismi sono attivati dall’aspettativa di guarigione, altre volte le aspettative del paziente influenzano il suo stato ansioso, altre ancora sono coinvolte le diverse forme di apprendimento, come l’associazione fra ospedali e beneficio terapeutico o l’apprendere per osservazione. Ma che cosa provocano nel cervello questi meccanismi? L’analgesia da placebo si è rivelata negli ultimi anni il miglior modello per comprendere la neurofarmacologia e la neuroanatomia dell’effetto placebo. Diverse linee di ricerca indicano che il contesto intorno a un trattamento analgesico, l’aspettativa di beneficio terapeutico e di miglioramento clinico scatenano l’attivazione e la liberazione di diversi neurotrasmettitori, quali le endorfine, gli endocannabinoidi, la dopamina, che attraverso meccanismi complessi, inibiscono il dolore. Al contrario, l’aspettativa di peggioramento clinico, importantissima nell’effetto nocebo, attiva un particolare neurotrasmettitore, la colecistochinina, la quale ha un effetto amplificante sulla percezione del dolore. Tutti questi processi biochimici avvengono in diverse regioni cerebrali, principalmente nel sistema di modulazione del dolore che discende dalla corteccia cerebrale al midollo spinale, il sistema di controllo discendente del dolore. Sebbene questi meccanismi siano stati studiati nel dolore, essi sono presenti anche in altre patologie come l’ansia, la depressione e il morbo di Parkinson. Ma come mai il placebo è così efficace nel dolore? L’effetto placebo è sostanzialmente un effetto psicologico, e il dolore è un’esperienza soggettiva fortemente influenzata dai fattori psicologici, quindi molto sensibile alla risposta placebo. Oggi è anche possibile misurare sintomi soggettivi con tecniche sofisticate di bioimmagine, come la risonanza magnetica nucleare o la tomografia a emissione di positroni, che permettono di osservare cosa avviene nel cervello del paziente durante la percezione di un sintomo dolorifico. Per questo il modello del dolore è stato la prima scelta per lo studio dell’effetto placebo. La reattività al placebo è influenzata anche dalla genetica e dalla personalità di ogni individuo: giocano un ruolo importante la suggestionabilità e i tratti pessimistici e ottimistici. I pessimisti hanno maggiori risposte al nocebo: è più facile cioè indurre in loro aspettative negative, le quali producono effetti nocebo. L’effetto nocebo è l’induzione di un sintomo percepito come negativo provocato da un trattamento finto e/o dalla suggestione di aspettative negative. Esso dimostra che nella pratica clinica non è necessario somministrare un nocebo per far sì che ci sia un effetto nocebo in quanto la stessa comunicazione verbale e non verbale può provocarlo. Da ciò si evince che non è essenziale somministrare un placebo per indurre un effetto placebo: lo stesso contesto psicosociale, le figure professionali e gli strumenti utilizzati nella pratica clinica hanno una funzione importante per creare aspettative positive, e quindi possibili risposte placebo. Recenti studi clinici hanno dimostrato che un farmaco somministrato all’insaputa del paziente è meno efficace, e in alcuni casi del tutto inefficace, se il paziente non sa di riceverlo. L’efficacia di farmaci potenti è ridotta quando la somministrazione è fatta di nascosto. Questi dati dimostrano che le aspettative di miglioramento e di guarigione svolgono un ruolo essenziale nella risposta a una terapia. Se le aspettative non ci sono, l’effetto terapeutico è ridotto. E dimostrano anche che l’effetto placebo è sempre presente nella routine clinica, anche se non si somministra alcun placebo. Capire l’importanza della componente psicologica, e quindi dell’effetto placebo, sulla terapia è un grande passo avanti per trovare un accordo sul dibattito etico riguardo l’utilizzazione del placebo. Non esistono problemi etici se il personale sanitario e i medici si avvalgono di terapie vere con aspettative potenziate e favoriscono un contesto psicosociale positivo nelle persone assistite, al fine di ottenere il massimo effetto psicologico insieme con il massimo effetto farmacologico. Inoltre, se si vuole somministrare un placebo al posto di un farmaco (per esempio somministrare morfina e placebo in modo alternato così da sfruttare i meccanismi di condizionamento e diminuire le complicanze date dall’oppioide) si può dire al paziente la completa verità sulla base delle recenti scoperte biomediche sui meccanismi del placebo. In questo modo non c’è nessun inganno. Inoltre, l’effetto placebo è presente ovunque nella nostra vita, perché non utilizzarlo anche nella medicina, se provoca benefici? Se vogliamo generalizzare il termine placebo si può dire che equivale a suggestione, aspettativa, fiducia nel risultato. Esso può riguardare un sintomo ma anche uno stato d’animo, un giudizio, un’opinione, un rifiuto e si manifesta con uno stato emotivo particolare. Per questo l’effetto placebo è riconducibile alla vita di tutti i giorni: esso dimostra che le persone vedono la realtà secondo filtri mentali propri, che possono alterare la capacità di giudizio. Una quantità immensa di placebo è presente nella nostra vita, cose che crediamo vere e invece sono presenti solo nella nostra mente. La realtà infatti è diversa: se si eliminano aspettative, suggestioni, convinzioni e credenze lo stato d’animo che ne risulta può essere opposto. Qual è quindi la vera realtà, ammesso che esista? 

Introduzione

Recenti studi neuro-scientifici hanno ipotizzato che la coscienza e gli eventi mentali sono caratteristiche globali emergenti dall’assemblaggio di atomi e molecole nel cervello, e che gli stessi eventi mentali possono influenzare il comportamento di tali atomi e molecole. Se gli eventi mentali sono eventi cerebrali, quindi materiali, e in ogni caso sono in grado di influenzare molecole, cellule e circuiti nervosi, è logico aspettarsi che qualsiasi attività mentale sia in grado in qualche modo di agire sul cervello e su tutto l’organismo. Ecco che quindi si parla di interazione mente-cervello-corpo, cioè dell’essere vivente come entità globale in cui gli eventi mentali influenzano gli eventi corporei fisici e viceversa. Fattori psicologici e sociali complessi, come depressione, ansia, pensieri e aspettative positive e negative, interazioni sociali rilassanti e stressanti, possono influenzare tutto l’organismo, modificando il decorso di una malattia sia in senso positivo che negativo. L’effetto placebo si inserisce proprio in questo contesto, in cui eventi mentali e fisici si influenzano a vicenda, dando origine a risposte dell’organismo che dipendono dall’evento mentale stesso. Lo studio dell’effetto placebo ci insegna che le emozioni, le aspettative e le credenze dell’uomo hanno un’influenza diretta sulla sua biologia e sui processi di guarigione e di malattia. In molti casi i miglioramenti terapeutici sono dovuti in buona parte al naturale processo di guarigione del corpo generato dalle aspettative positive della persona. Un’azione terapeutica veramente efficace non può limitarsi all’aspetto biochimico della malattia, ma riguarda il paziente in modo olistico.

Per molti anni, il placebo è stato definito per il suo contenuto inerte e usato semplicemente come controllo negli studi clinici. Recenti studi dimostrano invece che l’effetto placebo è un vero e proprio evento psico-biologico attribuibile al contesto terapeutico globale, e che questo effetto può essere considerevole nella pratica medica. Nel passato questo evento si attribuiva all’autosuggestione ma è una visione limitativa del fenomeno, che non tiene conto della sua complessità. E’ dalla constatazione delle difficoltà nella comprensione di queste dinamiche che negli ultimi anni il placebo si considera un vero e proprio oggetto di studio e non soltanto elemento di fondo sul quale misurare il valore e l’ampiezza dell’effetto terapeutico dei farmaci.

I

Che cos’è il placebo

 Origine e storia  Fabrizio Benedetti nel suo libro “L’effetto placebo, breve viaggio tra mente e corpo” afferma che uno degli aspetti più interessanti della medicina prescientifica non era tanto l’esistenza di una vasta disponibilità di terapie per lo più inefficaci, quanto la frequente occorrenza di reali miglioramenti della malattia che inducevano le persone a credere in queste terapie.

    1. Benedetti spiega il perché talvolta avvenissero tali miglioramenti:
    2. La storia della medicina equivale alla storia del placebo. Molte terapie dei secoli passati erano in realtà un placebo, prive di qualsiasi reale azione curativa. Quando i primi uomini cominciarono a rendersi conto che un loro simile aveva bisogno di cure, molte “terapie” furono inventate sulla base di credenze metafisiche e religiose, senza il supporto di alcuna idea razionale che potesse spiegare il loro utilizzo, fatto evidenziato dagli strani ingredienti che venivano usati (denti, vermi, capelli, piume, formiche, ragnatele, organi animali ecc.). Oltre all’enorme quantità di pozioni, un gran numero era dato da procedure utilizzate da sciamani e medici del passato per guarire le malattie e migliorare diversi sintomi, come il dolore e la nausea. Tra queste procedure c’era il salasso, il sanguinamento, il raffreddamento, lo stimolo del vomito. Molti di questi trattamenti erano privi di azione terapeutica ma, per esempio, se l’intruglio conteneva oppio, poteva avere qualche effetto sul dolore.
    3. Arthur Shapiro, in Piero Angela, Viaggi nella scienza, 1982
    4. Tutta la storia della medicina, fino a tempi molto recenti, fino al 1930, è in realtà la storia dell’effetto placebo. Tutti i rimedi del passato, salvo rarissime eccezioni del tutto casuali, erano dei placebo, la loro efficacia era la stessa di una pillola di zucchero.
  1. La remissione spontanea di una malattia è cosa frequente oggi ed era cosa frequente nel passato, ma spesso veniva scambiata per l’effetto di un intruglio. In altre parole, lo sciamano somministrava la terapia nel momento in cui il sintomo stava diminuendo e pensava che la diminuzione era dovuta al trattamento, mentre sarebbe avvenuta in ogni caso.
  2. L’ansia: il dolore può essere amplificato enormemente in un soggetto ansioso. Quindi il semplice contatto umano con il medico o lo sciamano poteva di per sé essere un potente sistema per ridurre l’ansia e di conseguenza il dolore.La nozione di qualcosa chiamato placebo nacque con l’errata traduzione di San Girolamo della prima parola della nona riga del Salmo 116, quando, invece di tradurre l’ebraico “Io camminerò davanti al Signore”, scrisse Placebo Domino in Regione vivorum (“Io prego il Signore nella terra dei viventi”). Nel XIII secolo, quando le lamentatrici funebri aspettavano i Vespri dei defunti, spesso cominciavano il lamento proprio con la nona riga del Salmo 116. Per questo esse furono soprannominate Placebo come per indicare il loro pianto simulato. Successivamente nel XIV secolo, il termine assunse un significato laico, fino a divenire derisorio nell’espressione “cantare i placebi”, con la quale si manifestava il disprezzo per coloro che piangevano a pagamento presso le bare dei defunti, senza un reale sentimento. Comunque, quale che sia l’origine della sua diffusione, nell’inglese medievale la parola placebo assunse in significato traslato di adulatore, ruffiano, falso, tanto che nel XIV secolo, Geoffrey Chaucer nella sua raccolta I racconti di Canterbury, chiamò un lusinghiero cortigiano “Placebo”. L’introduzione dei primi “controlli” con placebo, che comportava la somministrazione di procedure false per separare gli effetti dell’immaginazione dalla realtà, cominciò nel XVI secolo con gli sforzi dei cattolici progressisti di screditare gli esorcismi della fazione tradizionalista. Agli individui “posseduti” dal diavolo venivano consegnati falsi oggetti (spacciati per autentiche reliquie della Santa Croce o per ostie consacrate), e se essi reagivano con violente contorsioni, si capiva che la possessione era frutto della loro immaginazione. Quest’idea di controlli con placebo fu poi utilizzata in esperimenti medici, a cominciare dalla commissione Franklin sulla forza psichica del mesmerismo nel 1784. Nella prima metà dell’Ottocento infatti nacque un diffuso scetticismo verso alcuni interventi medici che non quadravano con le emergenti conoscenze anatomiche e fisiologiche: uno di questi interventi, oltre il mesmerismo, era l’omeopatia. In questi anni Armand Trousseau testò l’efficacia dell’omeopatia (terapia basata sulla credenza che una malattia può essere curata da minime quantità delle stesse sostanze che la causano). Per questo fine, Trousseau usò briciole di pane camuffate da pillole omeopatiche e trovò che esse producevano gli stessi effetti benefici dei trattamenti omeopatici. Anche lui concluse che gli effetti dell’omeopatia erano dovuti all’immaginazione, o al fatto che alcune malattie e alcuni sintomi regredivano spontaneamente. Con questa nuova coscienza nasceva anche il desiderio di usare metodi di studio rigorosi al fine di sapere se una terapia era veramente efficace. È in questo periodo che la parola “placebo” entra nel vocabolario medico. Essa viene scelta in quanto origina dalla prima persona singolare del futuro di placēre e significa “piacerò”. I medici, infatti, in quei tempi somministravano deliberatamente placebo (trattamenti medici finti) per far piacere ai loro pazienti e placare il loro stato ansioso. Nel 1803 nel Nuovo Dizionario Medico di Fox, placebo viene definito “un epiteto usato per qualunque medicina che serva ad accontentare il paziente più che a giovargli”. Poco dopo, nel 1955, H. K. Beecher pubblicò il suo famoso scritto “Il potente Placebo”, che fu annunciato come una prova solida per lungo tempo (anche se in gran parte era priva di fondamento) e che si basava sulla convinzione che i placebo potessero efficacemente alleviare i sintomi di molti pazienti. Becheer aveva fatto esperienza del placebo durante la seconda guerra mondiale, quando si era trovato di fronte alla mancanza di antidolorifici per i soldati e aveva provato a trattare i feriti gravi con placebo. Sebbene esso non funzionasse sempre, un terzo dei soldati ne ricavava benefici. Questo scritto fu incontrastato fino al 2001, quando due scienziati danesi –Hròbjartsson e Gotzsche- scrissero il loro articolo sull’argomento, intitolato “E’ potente il Placebo?”. Dalla loro ricerca, i danesi conclusero che, almeno nel contesto dei trials clinici, il trattamento del placebo aveva un piccolo, e a volte non misurabile, effetto. Beecher ebbe comunque il merito di aver cominciato a parlare dell’effetto placebo e aver posto il problema alla comunità scientifica. Da lui in poi, infatti, ci fu un crescente interesse nello studio degli effetti placebo con metodi di ricerca rigorosi, soprattutto negli ultimi 10 anni.   1.2 Una visione generaleA mano a mano che la comunità scientifica si rendeva conto che il miglioramento dopo una terapia poteva essere dovuto non tanto alla terapia quanto ai fattori psicologici o alla regressione spontanea della malattia, medici e ricercatori cominciarono a introdurre lo studio in doppio cieco, nel quale una terapia vera viene paragonata a una terapia placebo (finta). Tra il 1911 e il 1914, Bingel testò l’efficacia dell’antitossina difterica in 937 pazienti. Essi vennero suddivisi in due gruppi: al primo venne somministrata l’antitossina vera mentre il secondo ricevette un trattamento placebo. Questo fu uno dei primi studi a doppio cieco, in cui né i pazienti né gli sperimentatori sapevano se venisse somministrata antitossina vera o placebo. In questo studio per la prima volta si riconosceva la possibile influenza psicologica sia del paziente che dello sperimentatore. Diversi studi in doppio cieco furono condotti negli anni ’20-‘30 in molte patologie e venne riconosciuto che sia le suggestioni psicologiche dei medici sia quelle dei pazienti, sia le regressioni spontanee andavano di volta in volta controllate con adeguati protocolli sperimentali, per verificare l’efficacia di una terapia. Gli studi in doppio cieco sono migliorati col tempo, e attualmente lo studio dell’efficacia di una terapia viene eseguito con i trial clinici in doppio cieco. Oggi i trial clinici vengono condotti in 4 fasi: la fase 1 si testa su volontari sani e serve a documentare la dose del farmaco, scoprire il suo metabolismo, la sua escrezione e i possibili effetti collaterali. La fase 2 coinvolge circa 100-300 pazienti che soffrono della malattia per cui il farmaco è testato (in genere sono persone che non hanno più possibilità di guarigione) e questo viene paragonato a un placebo per verificare la sua reale efficacia, i possibili effetti collaterali, il dosaggio e i tempi. Se in questa fase si vede che il farmaco è efficace e che i suoi effetti collaterali non sono gravi, si passa alla fase 3, in cui lo studio in doppio cieco viene ampliato ad una popolazione di 1.000-3.000 pazienti. Questi soggetti coinvolti in genere sono persone meno compromesse, che possono giovarsi realmente della nuova terapia. Qui si testa l’efficacia e la sicurezza del farmaco in condizioni reali. Se i risultati sono buoni vengono sottoposti al giudizio del Ministero della Sanità e questo dà il via alla commercializzazione nelle farmacie. Nella fase 4, efficacia ed effetti collaterali del farmaco vengono ulteriormente monitorati quando esso è sul mercato. I nuovi trial clinici fanno molta attenzione al placebo: esso deve essere uguale in tutto e per tutto al trattamento vero, altrimenti il paziente si accorgerebbe di cosa sta assumendo. Rendere indistinguibili due pillole è piuttosto facile, poiché è sufficiente che abbiano la stessa forma, lo stesso colore e lo stesso sapore. In questo modo né sperimentatori né pazienti sono coscienti se nella pillola c’è zucchero o il farmaco vero. Non è facile invece rendere indistinguibili altri tipi di trattamenti come per esempio l’agopuntura placebo. Come si può fare, infatti, a inserire un ago nella cute per finta? Per il fatto che un placebo non esiste per un trattamento come l’agopuntura, esso non può essere testato con protocolli sperimentali rigorosi, quindi i dubbi sulla sua efficacia rimangono. E questo vale anche per altri trattamenti che oggigiorno vengono effettuati. Al contrario, in farmacologia, lo studio in doppio cieco, grazie al paragone con il placebo, rappresenta lo standard di validazione dell’efficacia di qualsiasi nuovo farmaco. Oltre all’utilizzo del placebo nei trial clinici, nel corso della pratica medica, a volte, si somministrano compresse, sciroppi e iniezioni placebo. Attraverso i secoli i medici l’hanno sempre fatto per placare l’ansia dei loro pazienti e compiacerli. C’è però una grande differenza fra la somministrazione del placebo nei trial clinici e quella nella pratica medica. Mentre nei trial clinici il paziente è consapevole che potrà ricevere un placebo come un farmaco vero, con una probabilità del 50%, nella pratica assistenziale al paziente viene somministrato un placebo dicendogli che è un farmaco efficace. La differenza è fondamentale, poiché mentre nel primo caso viene detta la verità, nella pratica medica l’inganno è totale (“Le somministrerò un potente farmaco”). Una situazione ricorrente che può servire per fare un esempio è rappresentata da un reparto di notte, quando un paziente si lamenta perché non riesce a dormire. Spesso il personale sanitario somministra un placebo dicendo al paziente che è un potente sonnifero. Questo avviene anche negli ambulatori, dove la tipica situazione è rappresentata da pazienti ansiosi, ipocondriaci, che chiedono continue attenzioni. Nonostante sia una pratica diffusa, il personale e i medici spesso sono riluttanti ad ammettere l’uso del placebo, poiché esso pone importanti problemi etici. Fabrizio Benedetti, spiega che esistono almeno tre studi scientificamente rigorosi che hanno analizzato l’utilizzo dei placebo fra i medici, e più in generale fra il personale sanitario. Il primo è stato effettuato negli Stati Uniti e dimostra che circa il 60% dei medici utilizza e ha utilizzato placebo nella pratica medica, in particolare per dolori che credeva essere “immaginari”. Il secondo studio si è svolto in Danimarca, dove ben l’86% dei medici ha ammesso di aver utilizzato placebo almeno una volta nella vita professionale e il 48% di averlo usato più di 10 volte nell’ultimo anno. La ragione più diffusa fra i medici danesi per l’utilizzo del placebo è il cercare di evitare un confronto diretto con quei pazienti con cui è difficile interagire. Ben il 46% dei medici danesi afferma che l’utilizzo del placebo è eticamente corretto. Il terzo studio si è svolto in Israele, dove il 60% dei medici e infermieri utilizza trattamenti placebo (Benedetti, L’effetto placebo. Breve viaggio tra mente e corpo, 2012). E’ interessante inoltre notare come medici di tutto il mondo per sentirsi tranquilli con la propria coscienza, somministrano i cosiddetti placebo attivi, farmaci veri che però non servono a nulla per la malattia che stanno trattando. Un esempio è l’antibiotico prescritto per una malattia virale: il medico sa che gli antibiotici non uccidono i virus. In questo caso gli antibiotici diventano veri e propri placebo (placebo attivi) che servono per far piacere al paziente e placare la sua ansia.
  3. Gradualmente placebo sostituì il termine “finto”, così che l’espressione “trattamento placebo” venne definitivamente usata al posto di “trattamento finto”. Questi avvenimenti precedenti, crearono indubbiamente una pessima reputazione del placebo che è persistita fino a poco tempo fa. L’interesse principale per l’effetto placebo cominciò con l’adozione diffusa del trial randomizzato controllato (RCT), dopo la seconda guerra mondiale, quando si notò che le persone miglioravano (a volte notevolmente), in gruppi di controllo con placebo.

II

L’effetto placebo

“Eppure i medici classici insistono nell’ignorare tutto ciò che avviene fuori dal ristretto cortile della loro scienza, dicendo che si tratta di effetto placebo. E usano questa espressione con disprezzo, come se il fenomeno non fosse straordinario: una persona, credendo di venire curata, si cura da sé! Inghiottisce una sostanza assolutamente innocua e, pensando che sia una efficacissima medicina, guarisce!”

Tiziano Terzani, Un altro giro di giostra, 2004

 2.1 Un nuovo modo di vedere il placebo e il suo effetto

Howard Brody nel 2000 dà una nuova definizione di effetto placebo: «un cambiamento del corpo o della mente che avviene come risultato del significato simbolico che viene attribuito a un evento o a un oggetto in ambito sanitario». In altre parole, quando si somministra un placebo, che è sì una terapia finta ma carica di significato simbolico, si inducono aspettative positive di benessere e guarigione. E queste aspettative sono capaci di plasmare il corpo in modo tale da produrre effetti benefici. (Benedetti, L’effetto placebo. Breve viaggio tra mente e corpo, 2012)

Oggi il placebo può essere inteso come meccanismo d’interazione fra mente, cervello e corpo, e l’effetto sul corpo in seguito alla somministrazione di un placebo può essere visto come un esempio del potere della mente sul corpo. L’effetto placebo sottolinea l’importanza della psicologia della persona: come nella psicoterapia, le componenti psicologiche sono considerate fattori determinanti nel risultato terapeutico. Fra queste risultano importanti la relazione terapeuta-paziente, la fiducia, l’aspettativa di miglioramento, la personalità e lo stato psicologico, il tipo di suggestioni verbali comunicate al paziente e l’ambiente psicosociale complessivo. Ed ognuno di questi fattori può essere manipolato dal terapeuta al fine di ottenere i massimi effetti benefici. L’importanza dell’interazione mente-cervello-corpo nell’effetto placebo è evidenziata dall’effetto nocebo, fenomeno opposto al placebo. In questo caso gli effetti dell’immaginazione e della suggestione sono negativi. In America Latina e in Africa, il solo credere di essere posseduto da entità malvagie può portare alla morte voodoo. La semplice aspettativa negativa può aumentare a dismisura l’ansia del soggetto, il suo cuore risentirne e può esserci un collasso o addirittura un arresto cardiaco. Robert Hahn, per enfatizzare l’importanza dell’interazione mente-cervello-corpo nel placebo e nel nocebo, con alcuni antropologi, ha proposto un modello socioculturale di malattia e guarigione. Secondo questo modello, gli esseri umani si ammalano e guariscono a causa della complessa interazione socioculturale con l’ambiente in cui vivono. Per esempio, la depressione può derivare da un’intricata interazione fra credenze, aspettative, personalità, comportamenti e regole sociali. Al centro di tali interazioni ci sono gli effetti patogeni del nocebo e gli effetti terapeutici del placebo. Nel primo caso, credenze e aspettative negative possono far ammalare e uccidere, come nella situazione estrema di morte voodoo.

Nel secondo caso, credenze e aspettative positive possono ridurre il disagio e persino guarire (Benedetti, L’effetto placebo. Breve viaggio tra mente e corpo, 2012). Robert Hahn afferma:

«È improbabile che il credere nel potere curativo dell’arsenico trasformi questo veleno in una medicina benefica, tuttavia scommetto che una tale credenza ritarderebbe i suoi effetti nocivi. Analogamente, il non credere negli antibiotici può diminuire la potenza di questi farmaci».

Il merito di questo approccio psicologico e antropologico, è quello di aver preparato la strada a un approccio scientifico più rigoroso dell’interazione mente-cervello-corpo, cruciale nell’effetto placebo e nocebo. In realtà molti effetti delle aspettative negative (effetti nocebo) sono presenti anche nel mondo occidentale attuale. Si pensi agli effetti collaterali dei farmaci, che molto spesso sono psicologici quando si legge il foglietto illustrativo, oppure alle aspettative negative indotte da notizie allarmistiche diffuse dai media, oppure ancora all’impatto psicologico di una diagnosi negativa. L’effetto placebo si presenta con moltissimi aspetti: il farmaco placebo è solo uno dei tanti fattori che contribuiscono a determinalo. Collard riconosce, nell’effetto placebo, alcuni fondamentali elementi costitutivi: il farmaco placebo, l’operatore, la capacità del paziente di rispondere o di essere refrattario al placebo, l’ambiente nel quale si effettua il trattamento. La relazione che si instaura tra questi elementi, con la suggestionabilità del soggetto che risponde al placebo, forma l’effetto placebo. Elementi attivi significativamente nel creare un effetto placebo sono il colore, il sapore, la via di somministrazione, la dimensione, il nome e il prezzo del farmaco. Compresse o soluzioni colorate o del colore preferito dal paziente si dimostrano più efficaci perché colpiscono di più la fantasia. Determinati colori sembrano in grado di influenzare alcuni tipi di patologie: il verde sarebbe più efficace nei disturbi dell’ansia, mentre il giallo è il migliore per la depressione. Sapori amari, salati o saporiti producono effetti superiori rispetto ai sapori insipidi. Anche la grandezza della compressa influenza il cervello: mentre una compressa grossa impressiona per le dimensioni, una con dimensioni più contenute può suggerire una maggiore potenza per il principio attivo. Anche un alto costo può influenzare il paziente favorendo la comparsa di effetti placebo. Inoltre, vie di somministrazione che non siano la via orale e che quindi richiedano l’intervento di operatori sanitari o una maggiore ritualità creano condizioni più favorevoli alla suggestione del paziente. La via più efficace nel generare l’effetto placebo, perciò, sembra essere quella intramuscolare o endovenosa. L’effetto placebo deriva, oltre che dalla sostanza somministrata, anche da fattori comprendenti il paziente, il medico, gli operatori sanitari ed il rapporto che si crea tra di loro. L’effetto placebo non è quindi solo il risultato della somministrazione di un prodotto inattivo ma ha origine e si sviluppa in un contesto globale e relazionale tra figure professionali e persone assistite. Altri fattori che sembrano incidere sono la speranza e la convinzione dell’efficacia del trattamento: più esse sono grandi, più è grande l’effetto placebo. Gli operatori sanitari che comunicano l’entusiasmo, sono fiduciosi e speranzosi ed hanno fede nell’efficacia del trattamento producono effetti placebo maggiori. Anche la durata del tempo speso con il paziente e l’attenzione professionale dell’équipe sono fattori di grande importanza. L’effetto placebo, dunque, non è solo il risultato dell’assunzione di una medicina inerte ma dimostra l’importanza del rapporto tra persona assistita e operatori sanitari nella sua globalità. Se il rapporto tra loro è positivo l’esito della malattia tende ad essere positivo, mentre se il paziente reagisce negativamente all’impatto terapeutico i sintomi possono aumentare e possono comparire maggiori effetti collaterali di varia natura, soprattutto correlati all’ansia.

    1. Che cosa non è effetto placeboLa maggioranza dei medici considera effetto placebo qualsiasi miglioramento che avvenga in seguito alla somministrazione di un placebo senza distinguere fra remissione spontanea della malattia o aspettative del paziente. Invece la maggioranza degli psicologi e dei neuroscienziati considera effetto placebo solo le aspettative del paziente, ovvero ciò che avviene nel cervello del paziente in seguito alla somministrazione del placebo. Supponiamo che a un paziente venga somministrato un placebo per il suo mal di testa (una zolletta di zucchero per esempio), convincendolo che sia un potente farmaco, e che dopo circa mezz’ora il dolore scompaia. Se non si utilizza un metodo scientifico non si potrà mai sapere se il mal di testa è passato perché sarebbe dovuto passare in ogni caso (remissione spontanea) o è passato per un effetto psicologico (placebo). La maggior parte degli sperimentatori non è interessata a queste differenze perché il suo interesse è centrato solo sulla differenza tra farmaco e placebo, senza chiedersi il motivo del miglioramento. Ora però, la scienza moderna sta affrontando il problema da un’altra angolazione: i ricercatori non vogliono più solo valutare se un farmaco o un’altra terapia sono superiori al placebo, ma anche comprendere come mai migliorano coloro che assumono un placebo. Per la definizione di placebo, Benedetti illustra che cosa l’effetto placebo sicuramente non è:
  1. La remissione spontanea non è un effetto placebo. Se il medico somministra una pillola nel momento in cui il dolore di un paziente sta già diminuendo, molti possono interpretare erroneamente questo miglioramento come dovuto alla compressa. In realtà, il miglioramento sarebbe avvenuto in ogni caso. Considerando un esempio concreto, si immagini il decorso di un comune raffreddore, che è di circa 5 giorni. I sintomi peggiorano i primi 2 giorni, giungono all’apice il terzo giorno, e si riducono negli ultimi 2 giorni. In genere, quando una persona è colpita da raffreddore, sente il bisogno di prendere qualcosa per alleviare la congestione nasale il secondo o il terzo giorno, cioè quando i sintomi sono più o meno all’apice. E’ ovvio perciò che, dal terzo giorno in poi, il disagio comincia a diminuire, ma spesso questa diminuzione viene interpretata come dovuta al farmaco che si è preso. Tutto questo vale anche per un placebo: spesso si crede che il placebo funzioni, ma in effetti il sintomo sarebbe scomparso in ogni caso. La remissione spontanea quindi, non ha niente a che vedere con il vero effetto placebo.
  2. Molti sintomi sono ambigui e a volte è difficile stabilire con certezza se c’è una diminuzione o un aumento. Tale ambiguità non fa altro che produrre falsi positivi e falsi negativi. Inoltre, a volte, gli sperimentatori possono essere influenzati e influenzare i pazienti. Per esempio, se uno sperimentatore crede fortemente nel nuovo farmaco che sta testando, può inconsciamente trasmettere il suo entusiasmo ai pazienti con cui interagisce. Il paziente d’altro canto, può voler compiacere lo sperimentatore tendendo ad esagerare i miglioramenti della terapia.
  3. L’effetto di un trattamento concomitante: talvolta diversi trattamenti concomitanti (dieta, sciroppi…) possono confondere i risultati di una terapia. Se avviene un miglioramento perciò, può essere difficile stabilire se questo è dovuto a trattamento placebo oppure ad altri fattori.
  4. La regressione verso la media: è un fenomeno statistico dovuto alla tendenza ad effettuare la prima misurazione, come la glicemia per esempio, quando essa è ai valori estremi. Quando viene effettuata una seconda misurazione, il valore tende verso la media della popolazione generale e può essere scambiato, erroneamente, per un miglioramento.

Eliminando questi fattori, è possibile isolare la componente psicologica vera e reale, ovvero quella responsabile dell’effetto placebo. Riassumendo, l’effetto placebo non è remissione spontanea, non è ambiguità nel riportare il sintomo, non è il compiacere lo sperimentatore, non è un fenomeno statistico né l’effetto di un trattamento concomitante.

    1. Il rituale dell’atto terapeuticoQuello che determina l’effetto placebo non è di per sé né la zolletta di zucchero né l’acqua fresca. Queste non acquisiranno mai poteri terapeutici. Quello che conta è il significato simbolico dello zucchero e dell’acqua, cioè il contesto psicologico e sociale in cui vengono somministrati. Il placebo, cioè lo zucchero o l’acqua fresca, viene somministrato nell’ambito di un complesso contesto psicosociale, che è fatto di parole, comportamenti, attitudini del personale sanitario, e questo contesto comunica al paziente che si sta effettuando una terapia. Tutto ciò che comunica al paziente che la terapia è in corso rappresenta il cosiddetto rituale dell’atto terapeutico, che è fatto di una miriade di stimoli: dalle parole di medici e infermieri alla vista dei loro camici bianchi, dall’ambiente ospedaliero con macchine e strumenti chirurgici all’odore dei farmaci e dei disinfettanti. L’effetto placebo vero è dunque quella componente psicologica del paziente che è attivata dal rituale dell’atto terapeutico. In altre parole, parole e rituali di cura inducono nel paziente fiducia, aspettative, speranze, e queste a loro volta possono produrre cambiamenti nella percezione di un sintomo o nel decorso di una malattia. La scienza moderna dunque non guarda più al placebo solamente come la pillola finta, ma come un complesso contesto psicosociale che induce aspettative di miglioramento all’interno del quale è somministrata la pillola finta. La differenza è sostanziale e importantissima, poiché studiare l’effetto placebo oggi significa studiare il contesto psicologico e sociale intorno al paziente e alla terapia, e come tale contesto produca effetti benefici. Ovviamente vale anche il contrario: un contesto psicosociale negativo, cioè che induce aspettative negative, ha effetti negativi, il cosiddetto effetto nocebo (Benedetti, L’effetto placebo. Breve viaggio tra mente e corpo, 2012). Le terapie somministrate da infermieri e medici che utilizzano parole rassicuranti e hanno un comportamento amichevole ed empatico sono più efficaci rispetto a quelle somministrate da infermieri e medici distaccati e poco propensi al contatto umano. E’ naturale quindi che quando si parla di effetto placebo si vada a parlare inevitabilmente di relazione personale sanitario-paziente. Gli aspetti del contesto della persona assistita apparentemente insignificanti, possono essere importanti nel risultato terapeutico. Un placebo somministrato con il nome di un farmaco conosciuto è più efficace che se somministrato con un nome sconosciuto. Il nome commerciale di un farmaco, inoltre, è importantissimo. L’aloperidolo veniva venduto maggiormente nel suo nome commerciale Serenase piuttosto che con il nome Haldol, perché le persone subivano l’effetto tranquillizzante del suo nome. Analogamente, più costa il placebo che si somministra maggiore risulta essere la sua efficacia (un farmaco che costa tanto deve per forza funzionare bene). Ciò è vero anche per le parcelle dei medici: il costo di un medico in genere è associato alla sua bravura e competenza. La componente psicologica qui gioca un ruolo importantissimo in direzioni diametralmente opposte, inducendo da un lato un effetto placebo, dall’altro l’effetto nocebo: costi alti inducono aspettative di efficacia terapeutica e professionalità; costi bassi danno aspettative di scadenza e di prime armi. Per definizione, la risposta placebo segue la somministrazione di un placebo, il quale non fa altro che indurre aspettative positive. Le aspettative positive però possono essere indotte anche senza somministrare alcun placebo, per esempio dicendo al paziente, con parole rassicuranti, che i suoi sintomi diminuiranno. Se i sintomi diminuiscono realmente non si dovrebbe parlare di effetto placebo perché non si è somministrato placebo. Ad agire è l’effetto dell’aspettativa. In realtà sono effetti molto simili: quando infatti si somministra un placebo non si fa altro che aumentare e rafforzare le aspettative del paziente. Usare le suggestioni verbali però può risultare meno efficace rispetto alla simulazione di una terapia con l’aggiunta delle parole appropriate. Le aspettative, anche senza la somministrazione di un placebo, possono fare una grande differenza nell’efficacia di una terapia. Per esempio, la fiducia nell’agopuntura e le aspettative positive sulla sua efficacia giocano un ruolo importante. Se il paziente crede nell’agopuntura, questa risulta più efficace. Al contrario, la sfiducia e lo scetticismo rendono l’agopuntura meno efficace. Analogamente, il credere di aver ricevuto una finta terapia, diminuisce l’efficacia della terapia stessa. Viceversa, il credere di aver ricevuto una terapia vera, anche se in effetti si è ricevuto un placebo, aumenta l’efficacia terapeutica (Benedetti, L’effetto placebo. Breve viaggio tra mente e corpo, 2012). Il placebo può essere valutato sia nei sintomi oggettivi che soggettivi riportati dai pazienti. Oggi è possibile misurare sintomi soggettivi con tecniche sofisticate di bioimmagine, come la risonanza magnetica nucleare o la tomografia a emissione di positroni, che permettono di osservare cosa avviene nel cervello del paziente durante la percezione di un sintomo. Un punto importante consiste nel fatto che non tutti i soggetti rispondono a un trattamento placebo. Inoltre, lo stesso soggetto può non rispondere in una circostanza ma rispondere molto bene in un’altra. Il fatto è che la risposta placebo non è prevedibile: la differenza sostanziale con i farmaci efficaci è questa. Infatti, somministrare un placebo dicendo al paziente che è un potente farmaco antidolorifico, per esempio, può produrre una riduzione del dolore oppure no, a seconda delle circostanze. La riduzione del dolore in seguito alla somministrazione della morfina, invece, è costante. 1. Le aspettative positive e negative hanno effetto sull’ansia. Se un paziente si aspetta una diminuzione del dolore, la sua ansia diminuisce; se si aspetta un aumento del dolore, la sua ansia aumenta (Benedetti, L’effetto placebo. Breve viaggio tra mente e corpo, 2012). L’aspettativa perciò è un potente modulatore dell’ansia. Studi sul nocebo hanno dimostrato che se viene data una pillola di placebo dicendo che è un farmaco potente che fa aumentare il dolore, si induce un’ansia anticipatoria. La persona entra in uno stato di ansia che anticipa il dolore e l’ansia aumenta enormemente il dolore. Se invece, nella somministrazione si tranquillizza il paziente dicendo che dopo qualche minuto il dolore si placherà e si sentirà meglio, non si fa altro che ridurre l’ansia. Spesso queste parole hanno un effetto elimina-ansia più potente dei farmaci.
    2. 2. Le aspettative positive possono agire anche mediante meccanismi di ricompensa. Essi servono per adottare un comportamento che porta a ricercare piacere (la ricompensa). Nel mondo animale le più importanti ricompense che inducono il piacere sono il cibo e il sesso (nel caso dell’uomo c’è anche il denaro). Sia cibo che sesso che denaro vanno ad attivare una regione del cervello, il nucleo accumbens, nel quale viene rilasciata gran parte del neurotrasmettitore dopamina (Benedetti, L’effetto placebo. Breve viaggio tra mente e corpo, 2012). Spesso c’è una stretta correlazione fra l’entità della ricompensa e l’attivazione del nucleo accumbens: una ricompensa di 10 euro stimola il rilascio di un po’ di dopamina… ma una ricompensa di 100 ne stimola di più. Quando si somministra un placebo, l’aspettativa di beneficio terapeutico stimola il nucleo accumbens come fanno cibo, sesso e denaro. Nel caso della terapia, la ricompensa è il miglioramento. A questo punto, appare chiaro come funziona il nostro cervello: il paziente sta male, gli viene dato un placebo, egli si aspetta un miglioramento, il suo nucleo accumbens rilascia dopamina che attiva le vie biochimiche che inibiscono il dolore e quindi sta meglio. Un simile meccanismo non avviene solo per il dolore, ma anche nel Morbo di Parkinson e nella depressione. Tuttavia, non sempre l’aspettativa da sola è sufficiente a produrre un effetto placebo, non sempre è efficace somministrare una terapia finta con suggestioni verbali di beneficio. Infatti, un altro importante meccanismo alla base dell’effetto placebo è l’apprendimento: le persone possono imparare a rispondere a un placebo in diversi modi e con diversi meccanismi. Uno dei più importanti è il condizionamento, che è una forma di apprendimento associativo. Per comprendere questo meccanismo possiamo utilizzare come esempio un’aspirina. Una compressa di aspirina, esteticamente, è tonda e bianca. Somministrare ripetutamente un’aspirina significa associare ripetutamente la forma tonda e il colore bianco con gli effetti antidolorifici dell’acido acetilsalicilico al suo interno. Dopo ripetute associazioni, qualsiasi compressa tonda e bianca, anche se al suo interno c’è solo zucchero, produrrà effetti simili a quelli dell’acido acetilsalicilico. Perché? Perché il cervello del paziente impara ad associare la forma tonda e il colore bianco con la scomparsa del dolore, per cui, dopo che tale apprendimento è avvenuto, la forma e il colore sono di per sé in grado di ridurre il dolore. Questo meccanismo è inconscio, perché la persona non si rende conto di questa associazione. Comunque, questo è solo un esempio: sono tante le situazioni, le persone e le cose che vengono associate al miglioramento di un sintomo o alla guarigione di una malattia (siringhe, i camici bianchi, la struttura ospedaliera, l’odore dei disinfettanti, medici e infermieri…). Queste sono tutte cose che possono essere associate ai benefici di una terapia, così come il colore e la forma di una compressa. L’apprendimento alla risposta placebo può avvenire anche osservando gli altri: se una persona vede in ospedale che un medico, si avvicina con una siringa rossa ai suoi pazienti che stanno avendo un attacco emicranico forte, e, dopo la puntura, vede che a quei pazienti il dolore è passato, nel cervello di quella persona può crearsi un potente effetto placebo. E’ stato dimostrato che se lo stesso osservatore ha un forte attacco emicranico e il medico gli pratica una puntura con la stessa siringa rossa che contiene solo acqua, l’emicrania può scomparire completamente. Questo apprendimento si chiama apprendimento sociale o per osservazione. Quindi non esiste un solo meccanismo che causa l’effetto placebo, ma tanti: a volte i meccanismi di ricompensa sono attivati dall’aspettativa di guarigione, altre volte le aspettative del paziente influenzano il suo stato ansioso, altre volte sono coinvolte le diverse forme di apprendimento, come l’associazione fra ospedali e beneficio terapeutico o l’apprendere per osservazione. Tuttora non si conosce quando avviene l’uno e l’altro meccanismo e si può affermare che differenti meccanismi sono presenti in soggetti diversi. Perciò, oggi, sarebbe opportuno parlare di effetti, e non di effetto, placebo, proprio perché esso è causato da molteplici fenomeni e fattori psicobiologici e di condizionamento. Sicuramente, importantissimo perché questo effetto si manifesti è il contatto sociale con la persona di cui si ha fiducia (Humphrey, 2002).
    3. I trial clinici non sono adatti a studiare i meccanismi dell’effetto placebo perché un trial clinico classico è effettuato paragonando un gruppo di pazienti che riceve la terapia vera con uno che riceve il placebo. Questo paragone dice solo se il gruppo che ha ricevuto il trattamento vero sta meglio di quello che ha ricevuto il trattamento finto. Per questo motivo, se si è interessati a comprendere il motivo per cui il placebo a volte funziona, si deve studiare il soggetto in condizioni strettamente controllate per escludere gli altri fenomeni ed identificare il vero effetto placebo. Per fare ciò, un paziente con una determinata patologia viene studiato in laboratorio per diverse ore utilizzando una varietà di tecniche sperimentali. Per esempio, a pazienti con dolore post-operatorio viene chiesto il consenso a partecipare ad un esperimento rivolto a comprendere i meccanismi del placebo. I pazienti in questo modo possono essere studiati con tecniche di bioimmagine, come la risonanza magnetica nucleare o la tomografia a emissione di positroni, per analizzare le risposte del loro cervello, oppure possono ricevere dei farmaci che servono per identificare quali vie biochimiche sono coinvolte nell’effetto placebo. Questi tipi di analisi possono essere fatti solo in alcuni pazienti, poiché per motivi etici non è possibile effettuare questi studi in pazienti gravi. Spesso si ricorre, per questa ragione, a volontari sani che danno il loro consenso a partecipare a studi sull’effetto placebo. Somministrare un placebo significa dare una sostanza inerte, come una pillola di zucchero o un bicchiere di acqua, dicendo che si tratta di un potente farmaco, per esempio di un antidolorifico. In questo caso si inganna totalmente il soggetto. Oppure si può somministrare a caso un placebo o un farmaco vero avvertendo di questo la persona. La pillola non è il solo placebo usato, anche se è il più comune. Un placebo può essere una macchina a ultrasuoni spenta che il paziente crede accesa, oppure un ago da agopuntura che il paziente crede penetri nella cute ma che in effetti rimane fuori. In altre parole, sia una pillola di zucchero che gli ultrasuoni spenti e l’agopuntura finta costituiscono terapie non reali che hanno lo scopo di far credere al soggetto che si sta effettuando un trattamento vero (Benedetti, L’effetto placebo. Breve viaggio tra mente e corpo, 2012). Non esiste un solo meccanismo o un solo effetto placebo, ma molti, e sono presenti in diverse circostanze e condizioni. Uno di questi meccanismi, sicuramente importante, è l’aspettativa del paziente. Aspettativa è prevedere il futuro sulla base di un’esperienza passata: ad esempio l’aspetto e l’odore sgradevole di un cibo inducono aspettative negative, di qualcosa di avariato (e, in base alla mia esperienza, so che se mangio qualcosa di avariato starò male). Al contrario, se l’odore è buono e l’aspetto gradevole si inducono aspettative di ottima qualità di cibo. Questo succede in tutte le cose: il comportamento umano dipende in gran parte dalle aspettative che si hanno nei confronti di persone, situazioni e cose. L’aspettativa serve ad anticipare una situazione ed è grazie a tale anticipo che la razza umana riesce, ad esempio, ad evitare il pericolo atteso, a relazionarsi e ad evolversi. Quando ci si ammala e si comincia una terapia le aspettative sono importantissime. Una delle componenti fondamentali del risultato di una terapia è l’aspettativa di miglioramento e di guarigione, e l’aspettativa e il desiderio che il futuro sarà migliore del presente costituisce la speranza. Inversamente, aspettativa di peggioramento e assenza di speranza possono sfociare nell’ansia e nella depressione. Quando si somministra il placebo perciò si inducono nel paziente aspettative di guarigione. Ma come fanno queste aspettative a produrre un effetto placebo, un reale cambiamento del sintomo? Ci sono due meccanismi:
    4. La variabilità soggettivaRispondere a un trattamento placebo significa mostrare la riduzione o la scomparsa di un sintomo, ma non tutti i soggetti hanno un miglioramento dopo la somministrazione di un placebo. La risposta placebo è altamente variabile e dipende da diverse situazioni e circostanze. Tuttora non è possibile stabilire chi risponderà a un placebo ma alcuni motivi della grande variabilità cominciano a essere compresi. L’apprendimento è sicuramente una delle cause responsabili di questa variabilità, infatti soggetti non reattivi a placebo possono essere trasformati, in alcune circostanze, in soggetti altamente reattivi. Attraverso procedure di apprendimento è possibile manipolare l’effetto placebo in diversi modi così da ottenere risposte placebo piccole, medie o grandi. Un altro aspetto che influisce nella reattività sono i meccanismi di ricompensa, infatti la variabilità dell’effetto placebo può dipendere dalla variabilità di risposta dei circuiti nervosi della ricompensa. Il primo ad influire è il nucleo accumbens: maggiore è l’efficienza del nucleo nella risposta a ricompense come il denaro, il cibo e il sesso, maggiore è la sua efficienza nella risposta a un trattamento placebo. Inoltre, dato che la dopamina ha un ruolo chiave nei meccanismi di ricompensa, si può dire che coloro che hanno un efficiente sistema dopaminergico possono mostrare, in diverse circostanze, grandi risposte al placebo. Un’altra variante fondamentale è la variabilità genetica: sono infatti state identificate varianti genetiche che determinano alte o basse risposte e questo trattamento. Ad esempio, alcune varianti del neurotrasmettitore serotonina sono importanti per la risposta placebo all’ansia sociale (esagerato stato ansioso in determinate situazioni sociali come un discorso pubblico). Somministrare un placebo in queste circostanze significa dare un farmaco finto alla persona in modo che creda che quel farmaco eliminerà la sua ansia per il discorso. Questo placebo funziona solo in alcune persone che hanno delle particolari varianti genetiche per la serotonina. Oltre alle varianti genetiche, all’apprendimento e ai meccanismi di ricompensa, la reattività al placebo è influenzata anche dalle varianti della personalità di ogni individuo: giocano un ruolo importante la suggestionabilità e i tratti pessimistici e ottimistici. I pessimisti hanno maggiori risposte al nocebo: è più facile indurre in loro aspettative negative, le quali producono effetti nocebo. Al contrario, in uno studio effettuato con sonniferi placebo (venivano somministrate compresse inerti in soggetti che credevano fossero potenti sonniferi) si è osservato che diversi livelli di ottimismo producevano diversi livelli di risposta placebo: i più ottimisti mostravano risposte placebo molto grandi, i meno ottimisti risposte placebo più piccole (conteggiate in ore di sonno). Non esiste perciò un singolo effetto placebo ma molti, e non esiste un solo motivo e una sola spiegazione del perché alcuni rispondono bene al placebo, alcuni poco e altri per niente. Tratti della personalità, varianti genetiche, meccanismi di ricompensa e apprendimento sono tutti coinvolti nella reattività a una terapia placebo (Benedetti, L’effetto placebo. Breve viaggio tra mente e corpo, 2012).
    5. Nella pratica medica, uno degli obiettivi è aumentare la risposta placebo in modo da ottenere il massimo beneficio a vantaggio del paziente. In questo caso sarebbe possibile utilizzare procedure di apprendimento al fine di ridurre l’assunzione di farmaci dannosi. Per esempio, se si somministra morfina e placebo a giorni alterni, è possibile nel lungo termine ridurre l’assunzione di morfina fino al 50%. Oppure si potrebbe utilizzare un protocollo terapeutico in cui il farmaco venga somministrato per diversi giorni consecutivi e poi sostituito con un placebo. Oltre questi meccanismi di apprendimento è anche utile sfruttare al massimo le aspettative positive del paziente in modo da avere la massima risposta al placebo in diverse circostanze. Di fondamentale importanza è però capire che non tutti i soggetti rispondono al placebo e non in tutte le circostanze una risposta placebo è presente. Come ribadisce Benedetti, è importante puntare l’attenzione su questo concetto in modo da evitare di affermare che molte patologie possono essere curate con il placebo: il placebo infatti, per come è conosciuto oggi, è incostante e non predicibile proprio perché entrano in gioco fattori psicologici, sociali e biologici. La risposta a un farmaco invece è più costante. Se per esempio si vuole diminuire il dolore in un paziente che ha affrontato un grosso intervento chirurgico è possibile farlo utilizzando la morfina. Se invece della morfina si somministra il placebo, in genere solo una piccola parte di pazienti risponderà (e non si sa in anticipo chi risponderà e chi no). Un altro punto da analizzare è la durata dell’effetto placebo. Siamo sicuri, ad esempio, che l’effetto placebo reale (psicologico) può durare diverse ore nel dolore ma non siamo sicuri che possa durare giorni, settimane o mesi. Ci sono degli studi che asseriscono la lunga durata di un effetto placebo ma non sono mai stati effettuati controlli concreti. Di conseguenza bisogna essere molto cauti nel dire che il placebo ha una lunga durata. Perciò, oggi, non è possibile pensare di sostituire le terapie che sappiamo essere efficaci con dei trattamenti placebo.
    6. L’importanza dell’effetto placebo nella terapia

Qualsiasi terapia ha due componenti: la prima è rappresentata dagli effetti specifici di un farmaco, la seconda è data dall’aspettativa per il beneficio terapeutico. Quest’ultima è la componente psicologica cioè l’effetto placebo. Ne risulta che l’effetto globale di un trattamento (per esempio farmacologico) è l’effetto di queste due componenti (quella specifica del farmaco e quella psicologica). La domanda perciò è questa: cosa succederebbe se si eliminasse la componente psicologica, cioè l’aspettativa del beneficio terapeutico? La terapia funzionerebbe allo stesso modo? Fabrizio Benedetti utilizza un esempio: un paziente che, appena operato ai polmoni, ha forti dolori al torace, riceve un potente farmaco antidolorifico. Nella clinica la somministrazione viene effettuata dall’infermiere, il quale rassicura che il dolore diminuirà o scomparirà alcuni minuti dopo l’iniezione. Il paziente perciò, circondato dal personale medico ed infermieristico, da fiale e siringhe che fanno intuire la potenza dell’imminente terapia, si aspetta che il dolore scomparirà presto. E in effetti il farmaco viene iniettato, le parole rassicuranti inducono una riduzione dello stato ansioso, il paziente si rilassa e il dolore diminuisce e poi scompare. Mettiamo che invece, lo stesso paziente, con gli stessi dolori al torace, della stessa intensità, sia solo nella stanza. Non ci sono né medici, né infermieri, né fiale né siringhe, tuttavia un computer nascosto sta somministrando lo stesso antidolorifico, alla stessa dose, con le stesse modalità di infusione e il paziente non lo sa. La terapia perciò è esattamente la stessa di quella descritta in precedenza, l’unica differenza è che adesso il paziente è solo nella stanza e non sa di ricevere alcun trattamento, quindi non ha aspettative di miglioramento. Se la componente psicologica, cioè le aspettative di beneficio, non fossero importanti, non ci si dovrebbe aspettare nessuna differenza tra le due situazioni sopra descritte. Cioè, se il farmaco fosse veramente efficace nel ridurre il dolore, che il paziente sappia di riceverlo o che non lo sappia, non dovrebbe fare nessuna differenza. E invece si è visto che non è così. Un farmaco somministrato all’insaputa del paziente è meno efficace, e in alcuni casi del tutto inefficace, se il paziente non sa di riceverlo. L’efficacia di farmaci potenti, per esempio, è ridotta quando la somministrazione è fatta di nascosto. Altri antidolorifici che a determinate dosi sembrano essere efficaci, diventano totalmente inefficaci se somministrati di nascosto. Questi dati dimostrano chiaramente che le aspettative di miglioramento e di guarigione svolgono un ruolo essenziale nella risposta a una terapia. Se le aspettative non ci sono, l’effetto terapeutico è ridotto. E dimostrano anche che l’effetto placebo è sempre presente nella routine clinica, anche se non si somministra alcun placebo. Ovvero la componente psicologica è sempre presente quando si somministra qualsiasi tipo di trattamento, sia esso farmacologico o non farmacologico, e quando questa viene a mancare la terapia può anche non funzionare affatto (Benedetti, L’effetto placebo. Breve viaggio tra mente e corpo, 2012). Un altro esempio diverso dal dolore, può essere quello della tossicodipendenza. Nei tossicodipendenti le aspettative di ricevere una droga sono determinanti. Il tossicodipendente prova più piacere e più gusto se sa di ricevere un farmaco psicostimolante come l’amfetamina. Inversamente, se l’amfetamina gli viene somministrata di nascosto, senza l’aspettativa di sballo, il suo effetto è di gran lunga ridotto. E il suo stesso cervello risponde in maniera ridotta, infatti la risposta metabolica di alcune regioni del cervello dei tossicodipendenti ha una diminuzione enorme (50% circa) se l’anfetamina viene somministrata di nascosto. Per studiare le influenze psicologiche sui farmaci, esiste un disegno sperimentale chiamato placebo bilanciato con il quale è possibile vedere se e come l’azione di un farmaco è modulata da suggestioni verbali e prevede lo studio di quattro gruppi di soggetti. Il primo gruppo riceve un placebo e gli viene detto che è un placebo, il secondo riceve un placebo e gli viene detto che è il farmaco vero, il terzo riceve il farmaco vero e gli viene detto che è il farmaco vero, il quarto riceve il farmaco vero e gli viene detto che è un placebo. Il quarto gruppo (che prende il farmaco vero ma pensa di ricevere il placebo) è in una condizione analoga alla somministrazione di nascosto, e quindi si aspetta un placebo e non ha aspettative di beneficio del farmaco. L’alcol e il fumo di tabacco somministrati in tal modo (i soggetti ricevono alcol o tabacco ma viene detto loro che è un placebo) producono meno effetti e meno piacere, il che dimostra che le aspettative hanno un ruolo determinante. Il concetto di riduzione dell’efficacia di un trattamento, se questo è somministrato di nascosto, ha un significato profondo e un impatto determinante nella pratica medica. E’ un significato che riguarda la relazione medico/infermiere-paziente, cioè come si devono comportare il medico e l’infermiere nei confronti del paziente, cosa gli devono dire e come possono ottenere i risultati migliori. Gli studi sulla somministrazione di nascosto dimostrano che conoscere i dettagli di una terapia può fare la differenza, e il paziente può conoscere questi dettagli solo se l’interazione fra loro è massimizzata. E’ dovere del personale sanitario adottare un comportamento adeguato, mirato a rendere partecipe il paziente di quello che succede, del motivo per cui una procedura viene effettuata o viene interrotta, di cosa è necessario fare e non fare, di come programmare il futuro. Tutto ciò amplifica le aspettative del paziente, così come la sua fiducia e le sue speranze. Al contrario, se si effettueranno tutte le procedure senza dare spiegazioni, senza instillare fiducia e speranza e senza descrivere i dettagli di ciò che si sta facendo sarà come se si somministrasse una terapia di nascosto. In un ambiente ospedaliero, spesso freddo e asettico, il paziente vede molte cose: cannule, aghi, soluzioni fisiologiche ecc. ma talvolta non sa lo scopo di tutto ciò. Lo sforzo deve essere quello di spiegargli a che serve il tutto. Se questo non viene fatto, il rischio è quello di non sfruttare quelle aspettative e quelle speranze che spesso risultano

III

La chimica dell’effetto placebo

3.1 I meccanismi neurobiologici

Negli ultimi anni lo studio dell’effetto placebo è stato affrontato dal punto di vista neurobiologico. Si è cominciato, cioè, ad analizzare l’effetto con tecniche e metodi che permettono di comprendere che cosa succede nel cervello del paziente quando viene suggestionato con farmaci finti o procedure non reali. Innanzitutto questo approccio sperimentale permette di capire meglio l’interazione mente-cervello-corpo, o come un’attività mentale complessa (es. l’aspettativa) influenzi i diversi circuiti nervosi e influenzi di conseguenza i processi fisiologici di tutto l’organismo. Inoltre permette di capire il funzionamento del cervello, i meccanismi dell’ansia, del condizionamento, della ricompensa o dell’apprendimento sociale. L’analgesia da placebo si è rivelata negli ultimi anni il miglior modello per comprendere la neurofarmacologia e la neuroanatomia dell’effetto placebo. Diverse linee di ricerca indicano che il contesto intorno a un trattamento analgesico, l’aspettativa di beneficio terapeutico e di miglioramento clinico scatenano l’attivazione e la liberazione di diversi neurotrasmettitori, quali le endorfine, gli endocannabinoidi, la dopamina, che attraverso meccanismi complessi, inibiscono il dolore. Al contrario, l’aspettativa di peggioramento clinico, importantissima nell’effetto nocebo, attiva un particolare neurotrasmettitore, la colecistochinina, la quale ha un effetto amplificante sulla percezione del dolore. Tutti questi processi biochimici avvengono in diverse regioni cerebrali, principalmente nel sistema di modulazione del dolore che discende dalla corteccia cerebrale al midollo spinale, il sistema di controllo discendente del dolore. Sebbene questi meccanismi siano stati studiati nel dolore, essi sono presenti anche in altre patologie come l’ansia, la depressione e il morbo di Parkinson. Ma come mai il placebo è così efficace nel dolore? L’effetto placebo è sostanzialmente un effetto psicologico, e il dolore è un’esperienza soggettiva fortemente influenzata dai fattori psicologici, quindi molto sensibile alla risposta placebo. Oggi è anche possibile misurare sintomi soggettivi con tecniche sofisticate di bioimmagine, come la risonanza magnetica nucleare o la tomografia a emissione di positroni, che permettono di osservare cosa avviene nel cervello del paziente durante la percezione di un sintomo dolorifico. Per questo il modello del dolore è stato la prima scelta per lo studio dell’effetto placebo. Grazie allo studio dell’analgesia da placebo, appunto, si è visto che il contesto intorno ad un trattamento analgesico (es. suggestioni verbali) attiva gli oppioidi endogeni, soprattutto endorfine (morfine endogene). Un passo importante nella comprensione di questi meccanismi è stato fatto quando si è scoperto che, bloccando gli oppioidi endogeni con il naloxone, l’analgesia da placebo scompare. Essa è dovuta sia a meccanismi oppioidi che non oppioidi, in relazione alla procedura usata per indurre la risposta placebo; quando al paziente viene somministrato un placebo con suggestioni verbali di beneficio terapeutico il suo cervello comincia a rilasciare almeno due sostanze: le endorfine (meccanismo oppioide) e gli endocannabinoidi, sostanze simili alla cannabis (meccanismo non oppioide). Se si bloccano gli endocannabinoidi con un farmaco (Rimonabant), si blocca anche la risposta placebo. La medicina di oggi sa poco sugli endocannabinoidi, mentre si conoscono molte cose sulle endorfine: ad esempio che le risposte placebo possono essere ottenute in diverse parti del corpo, localizzate, e che hanno un’organizzazione ordinata e ben precisa (vengono bloccate infatti dal naloxone). Inoltre è stato scoperto che le endorfine sono antagonizzate da una sostanza, la CCK (colecistochinina). Se si somministra un farmaco antagonista della CCK, la Proglumide, la risposta analgesica al placebo risulta enormemente potenziata. L’identificazione neuroanatomica di questi meccanismi oppioidi è stata ottenuta mediante tecniche di neuroimaging; si è scoperto in particolare che in seguito alla somministrazione di un placebo, viene attivata una via discendente inibitoria che va dalla corteccia cerebrale al midollo spinale. Queste regioni cerebrali sono state identificate mediante la tomografia a emissione di positroni, che ha mostrato come un farmaco oppioide, il Remifentanil, e un placebo attivano le stesse regioni cerebrali, in particolare la parte rostrale della corteccia cingolata anteriore (rACC) e la corteccia orbitofrontale (Orbc). Inoltre è stata trovata una covariazione dell’attività di rACC con quella del bulbo rostro-ventro-mediale (RVM) e della sostanza grigia periacqueduttale (PAG), suggerendo che tutto il circuito nervoso discendente rACC-PAG-RVM è attivato sia dal remifentanil che dal placebo. Sia ACC che PAG sono ricche di recettori oppioidi. Il coinvolgimento degli oppioidi endogeni nell’analgesia da placebo è anche dimostrato dall’esistenza di una depressione respiratoria placebo, che viene bloccata dal naloxone, indicando che gli oppioidi attivati dal placebo non agiscono solo sui meccanismi del dolore, ma anche sui centri respiratori. Questo dimostra che un placebo può produrre gli stessi effetti collaterali della morfina, anche la depressione respiratoria. Utilizzando, inoltre, la risonanza magnetica nucleare funzionale, sono state descritte in dettaglio le regioni cerebrali coinvolte nell’analgesia da placebo. Infatti, si è potuto dimostrare come l’anticipazione dell’analgesia, indotta dal placebo, attivi la corteccia prefrontale dorsolaterale, la quale inibisce la trasmissione del dolore a livello del talamo e dell’insula. La dimostrazione definitiva che in queste aree avviene una liberazione di oppioidi endogeni in seguito a una procedura placebo è stata ottenuta utilizzando tecniche di legame recettoriale in vivo, in cui è possibile osservare e quantificare l’attivazione dei recettori oppioidi in vivo nell’uomo. Questo approccio ha evidenziato che la somministrazione di un placebo nel dolore sperimentale in soggetti volontari sani induce l’attivazione dei recettori MOR degli oppioidi in diverse aree cerebrali, come l’ACC, la PAG e il nucleus accumbens. Oltre ai recettori oppioidi, nel nucleus accumbens vengono attivati anche i recettori per la dopamina, e ciò indica quindi l’alto grado di complessità della risposta placebo. È bene ricordare che il nucleus accumbens fa parte di quei circuiti nervosi implicati nei meccanismi di ricompensa.  Nel caso della risposta placebo, la ricompensa è l’imminente beneficio terapeutico, e ciò attiva gli stessi circuiti cerebrali coinvolti nella ricerca del denaro, delle droghe, del cibo e del sesso. Negli ultimi anni sono stati studiati altri sistemi e altre condizioni mediche, rilevando ancora che non si può parlare di un singolo effetto placebo, ma di molti. Il morbo di Parkinson ha fornito importanti dati. E’ stato dimostrato che un placebo somministrato a pazienti parkinsoniani attiva la dopamina soprattutto in una struttura cerebrale, il corpo striato. Questo studio ha utilizzato la PET al fine di valutare la competizione fra dopamina endogena e raclopride per i recettori D2/D3, una metodologia che permette di identificare il rilascio di dopamina endogena. Parallelamente a questo studio sono stati analizzati pazienti parkinsoniani ai quali erano stati impiantati due elettrodi nei nuclei subtalamici per la stimolazione cronica terapeutica. In tali pazienti sono state indotte diverse aspettative di miglioramento della performance motoria, utilizzando varie procedure placebo. I risultati hanno dimostrato che un placebo è in grado di modulare gli effetti terapeutici della stimolazione del nucleo subtalamico, suggerendo la sua capacità di modulare l’eccitabilità neuronale di alcune regioni cerebrali. Inoltre, registrando da singoli neuroni nel paziente parkinsoniano, è stato dimostrato per la prima volta un effetto placebo al loro livello. In altre parole, singoli neuroni del nucleo subtalamico cambiano la loro attività in seguito a somministrazione di un placebo, e tali cambiamenti sono in stretta relazione con la sintomatologia clinica.  A proposito del condizionamento, lo studio del sistema immunitario e del sistema endocrino ha fornito dati importanti per comprendere le risposte placebo derivanti dal condizionamento classico. Per esempio, dopo ripetute associazioni fra una bevanda dal gusto particolarmente forte e un farmaco immunosoppressore che inibisce le risposte immunitarie, la bevanda è da sola in grado di produrre gli stessi effetti immunosoppressori del farmaco. Analogamente, la ripetuta somministrazione in un determinato contesto di un farmaco che aumenta l’ormone della crescita induce risposte placebo condizionate, nelle quali il solo atto della somministrazione (senza presenza di farmaco) produce un aumento dell’ormone (Benedetti, L’effetto placebo. Breve viaggio tra mente e corpo, 2012). Altre condizioni patologiche sono state oggetto di studi recenti, tuttavia i meccanismi sono molto meno conosciuti. Un trattamento placebo nella depressione e nell’ansia, per esempio, influenza l’attività di diverse regioni cerebrali, come la corteccia cingolata e la corteccia orbitofrontale, tuttavia non è del tutto chiaro quali meccanismi siano implicati (Benedetti, Mayberg, Wager, Stohler, & Jon-Kar, 2005). Analogamente, la tossicodipendenza è stata studiata con tecniche di bioimaging, ma esistono comunque pochi studi in questo ambito. Vale però la pena ricordare che l’aspettativa gioca un ruolo importante nell’assunzione delle droghe: se viene somministrata un’amfetamina ad un tossicodipendente dicendogli che è un’amfetamina, gli effetti sul suo comportamento e le risposte cerebrali sono di gran lunga maggiori rispetto a quando gli si dice che si tratta di un placebo. In altre parole, mentre nel primo caso il tossicodipendente si aspetta un effetto, nel secondo caso non si aspetta alcunché. Quindi l’effetto farmacologico di una droga è rafforzato dall’aspettativa. Alcune varianti genetiche sono correlate con la risposta placebo, sebbene le ricerche in questa direzione siano ancora scarse, a causa della complessità dell’approccio metodologico e del disegno sperimentale da definire. Nell’ansia sociale, i portatori dell’allele l (long) del gene per il trasportatore della serotonina (5-HTTLPR, 5-HydroxyTryptamine-Transporter-Linked Promoter Region) e i portatori dell’allele G della triptofano idrossilasi 2 (TPH2, TryptoPhan Hydroxylase 2) rispondono bene ad un placebo, il quale induce anche una riduzione dell’attività in una regione cerebrale responsabile dell’ansia sociale, l’amigdala. Al contrario, i portatori dell’allele s (short) per il 5-HTTLPR e dell’allele T per la TPH2 non mostrano questa risposta. Appare quindi evidente come alcune varianti genetiche di determinati neurotrasmettitori cerebrali, come la serotonina, influenzino le risposte placebo attraverso la differente modulazione di regioni cerebrali specifiche (Benedetti, L’effetto placebo. Breve viaggio tra mente e corpo, 2012).

    1. Lo studio dell’analgesia da placeboL’effetto placebo è sostanzialmente un effetto psicologico, e nel dolore i fattori psicologici giocano un ruolo determinante. Infatti, nella percezione del dolore non è importante solo il segnale che proviene da una lesione in qualche parte del corpo ma anche lo stato psicologico, emotivo e cognitivo. Fattori come l’attenzione, la distrazione, l’ansia, la paura e la depressione modulano la percezione dolorifica con diversi meccanismi. Quindi l’esperienza del dolore varia in base allo stato psicologico del soggetto: uno stimolo dolorifico somministrato ad un soggetto che si trova in uno stato di rilassamento provoca una reazione diversa da quella ottenuta tramite una stimolazione dolorosa operata in condizioni di stress. Un esempio è l’analgesia da stress, un fenomeno che si verifica per un significato evolutivo: al fine della sopravvivenza, in certe situazioni è dannoso sentire dolore. Di conseguenza, una situazione di stress è in grado di attivare sistemi inibitori endogeni che limitano la trasmissione del dolore (es. un soldato che riesce a prendersi la gamba appena amputata da una granata, scappare e salvarsi. Appena arrivato in un posto sicuro comincerà a sentire dolore). Questa inibizione avviene mediante l’attivazione di sistemi oppioidi, come le endorfine. Molti fattori psicologici possono influenzare il dolore in modo sostanziale. La complessità dell’esperienza del dolore è dovuta alla particolare organizzazione delle vie e delle regioni cerebrali implicate nella percezione del dolore. Ad esempio, la caratteristica principale della proiezione delle vie dolorifiche all’area somatosensoriale primaria della corteccia cerebrale è la capacità di discriminazione dell’intensità, della durata e della localizzazione dello stimolo. Quest’area quindi è responsabile delle capacità discriminative di uno stimolo dolorifico, vale a dire la sua localizzazione, la sua durata nel tempo e la sua intensità. Questa parte delle vie dolorifiche viene chiamata sistema laterale. Aree come la corteccia orbito-frontale e il giro del cingolo, l’area somatosensoriale secondaria, l’insula e l’operculum parietale invece, sono responsabili della componente affettiva-emotiva del dolore (dolore come sensazione negativa da evitare). Si potrebbe dire quindi che diverse regioni del sistema limbico (in particolare la corteccia cingolata anteriore) sono responsabili di ciò che chiamiamo sofferenza. Questa parte del sistema dolorifico che proietta nell’area limbica è definita sistema mediale. Nel cervello non esiste un centro del dolore. Diverse aree e regioni cerebrali sono attive durante la percezione dolorifica sia tramite il sistema laterale sia tramite quello mediale. L’insieme di tutte queste aree attive durante il dolore prende il nome di neuromatrice. L’organizzazione complessa della neuromatrice evidenzia che non esiste un singolo centro dove il dolore viene elaborato, ma la percezione dolorifica globale è integrata in una fitta rete di aree interconnesse fra loro, le quali svolgono funzioni spesso differenti, come le risposte motorie, quelle vegetative, la motivazione, il tono emotivo e la discriminazione degli stimoli nocivi. Accanto alla neuromatrice esiste un altro complesso sistema che modula la percezione dolorifica inibendola o amplificandola a seconda delle situazioni. Ad esempio, l’attenzione verso una parte lesa del corpo amplifica il dolore, la distrazione invece lo riduce. E’ noto che certe lesioni traumatiche o ferite, se provocate durante competizioni agonistiche o azioni di combattimento non vengono quasi avvertite, mentre in altre situazioni risulterebbero assai dolorose. Queste situazioni estreme derivano dal fatto che l’SNC, in determinate occasioni, attiva circuiti neuronali in grado di ridurre o cancellare il dolore in entrata. Tali circuiti sono collegati ad alcuni centri cerebrali, come il sistema limbico, dove vengono elaborati gli aspetti emozionali; determinati stati d’animo molto intensi, come la paura o uno stato di eccitazione mentale o una grande tensione emotiva, sono capaci di inserirsi su un sistema che controlla il flusso degli stimoli dolorosi provocandone una inibizione. In altre situazioni, invece, è sufficiente la lunga persistenza di un dolore intenso e poco sopportabile per attivare simili meccanismi di feedback. David J. Mayer e Donald D. Price, a metà anni 70, scoprirono l’esistenza di un ‘sistema discendente’ che, a partire dal GPA, proietta fibre che tornano al midollo spinale per connettersi ai secondi neuroni afferenti di trasporto del dolore. Il punto di partenza del circuito è il GPA, a cui afferiscono input regolatori provenienti dalla corteccia cerebrale, ed in particolare dal cingolo anteriore, dove gli stimoli dolorosi trovano la loro ultima stazione di arrivo, sia dall’amigdala, che è un’area deputata, tra l’altro, all’elaborazione degli aspetti emozionali. Lo stesso GPA è stimolato da fibre collaterali della via ascendente che, proprio in funzione del trasporto prolungato di stimoli dolorosi, s’inserisce sul punto di avvio del circuito discendente con la chiara funzione di creare un feedback negativo sul dolore in arrivo. Dal GPA partono fibre discendenti che raggiungono, come prima tappa, il midollo allungato a livello dei nuclei rostrali centromediali ed, in particolare, l’NRM. Tramite l’NRM, il sistema discendente ritorna alle corna posteriori del midollo spinale, dove stabilisce sinapsi di tipo inibitorio con i neuroni delle vie ascendenti. Si parla di sinapsi inibitorie in quanto il neuromediatore liberato è una sostanza oppioide endogena, chiamata encefalina, che, esattamente come i farmaci oppioidi (morfina, codeina, metadone e altre molecole), agisce bloccando la funzione dei neuroni raggiunti ed impedendo, in questo caso, il transito dello stimolo doloroso proveniente dalla periferia. L’aspetto più interessante del circuito discendente riguarda, innanzitutto, la capacità di garantire un’attenuazione del dolore provato durante situazioni prolungate di sofferenza, come accade nel caso di certi stati d’infiammazione cronica: questa capacità si autogenera e si mantiene in modo automatico senza l’intervento di uno stimolo trigger (cioè che innesca la risposta) e di fattori esterni. Inoltre, le basi biochimiche del circuito si fondano su molecole di tipo oppioide che, agendo su appositi recettori, sortiscono l’effetto inibitorio atteso. Queste scoperte hanno permesso, nel tempo, di chiarire dove e come agiscono i farmaci oppioidi che vengono comunemente utilizzati in molti quadri dolorosi, scoprendo che, di fatto, essi non fanno altro che ‘mimare’ l’azione di sostanze che l’organismo normalmente produce e libera in risposta a stati dolorosi. Scoperte ancor più recenti, in tema di meccanismi di neuromodulazione del dolore, hanno dimostrato che nell’ultima tappa del circuito appena descritto, ovvero a livello dei nuclei rostrali centromediali del midollo allungato, esistono due famiglie di cellule che possono, in antagonismo tra loro, inviare ai neuroni delle corna posteriori stimoli inibitori o facilitatori sulla trasmissione del dolore. Tali cellule sono state definite off cells ed on cells, a seconda che agiscano inibendo il dolore ed aumentando l’effetto analgesico, oppure aumentando i livelli di dolore e l’iperalgesia. Apparentemente questo meccanismo può sembrare assurdo, soprattutto se si pensa a un sistema di amplificazione del dolore. Nella realtà, proprio alle cellule on è stato attribuito il preciso significato di aumentare lo stato di allerta di fronte a situazioni pericolose per l’integrità corporea ma che non determinano, di per sé, un sufficiente livello di dolore spontaneo tale da innescare immediati meccanismi di sottrazione o di fuga. È chiaro allora che queste cellule lavoreranno solo nelle fasi iniziali di una situazione di danno tessutale, con lo scopo di migliorare i meccanismi di difesa dell’individuo, per poi cedere il posto, una volta che la situazione si sia stabilizzata, ai sistemi che controllano il dolore proveniente dalle aree già lese (Corli, 2010). Questo sistema oppioide di controllo discendente del dolore che si attiva in determinate situazioni, come nell’analgesia da stress, si attiva anche nell’analgesia da placebo, per questo è così importante, e per questo il placebo è così efficace nel dolore. La scelta del dolore come modello per studiare l’effetto placebo si è rivelata vincente per due motivi. Primo, l’effetto placebo nel dolore è grande; secondo, i circuiti nervosi del dolore sono conosciuti nel dettaglio (permettono perciò un’occasione ottima per capire i meccanismi del placebo) (Benedetti, L’effetto placebo. Breve viaggio tra mente e corpo, 2012).

IV

L’effetto nocebo

“Le parole sono lo strumento più potente che un medico possiede, ma le parole, come una spada a doppio taglio, possono ferire così come guarire”

Bernard Lown

Per definizione, l’effetto nocebo è l’induzione di un sintomo percepito come negativo provocato da un trattamento finto e/o dalla suggestione di aspettative negative. Una risposta nocebo è un sintomo indotto da aspettative negative del paziente e/o da suggestioni negative da parte del personale clinico in assenza di qualsiasi trattamento. I meccanismi alla base comprendono l’apprendimento attraverso il condizionamento pavloviano e la reazione alle aspettative indotte da informazioni verbali o suggestioni. Risposte nocebo possono avvenire attraverso l’involontaria suggestione negativa da parte di medici e infermieri. Informazioni sulle possibili complicanze e le aspettative negative da parte del paziente aumentano la probabilità di effetti negativi. Gli eventi avversi del trattamento con i farmaci a volte avvengono a causa di un effetto nocebo (Winfried Häuser, 2012). Essere convinti che un farmaco o un evento possano provocare dolori o malattie spesso li provoca davvero. Questo effetto è chiamato nocebo, dal latino, prima persona singolare del futuro semplice del verbo nocēre: nuocerò. L’effetto nocebo è l’opposto dell’effetto placebo e si verifica quando un soggetto ha aspettative negative di peggioramento e/o di aumento del dolore. Queste aspettative in genere sono instillate dalla società stessa, da altre persone, cose o circostanze particolari. Moltissime ricerche cliniche hanno dimostrato che essere informati sui possibili rischi di un farmaco o sui suoi effetti collaterali, può creare aspettative negative ed effetti nocebo. Facciamo un esempio. Pazienti con problemi vascolari frequentemente lamentano problemi di disfunzione erettile specialmente quando sono trattati con betabloccanti. Per vedere quanto l’effetto dei betabloccanti fosse collegato a questo effetto collaterale, in un trial clinico sono stati presi 96 pazienti (tutti uomini, di età compresa fra 52 e 57 anni) con nuova diagnosi di patologia cardiovascolare, i quali non avevano mai avuto problemi di disfunzione erettile. Durante la prima fase dello studio a tutti soggetti furono somministrati 50 mg di Atenololo: 32 pazienti non erano consapevoli né del nome del farmaco né dei suoi effetti collaterali (gruppo A), 32 erano informati sul nome del farmaco ma non sui suoi effetti collaterali (gruppo B) e 32 erano stati informati sia sul farmaco sia sulla possibile disfunzione erettile come effetto collaterale (gruppo C). Dopo 3 mesi l’incidenza della disfunzione erettile era del 3.1% nel gruppo A, del 15.6% nel gruppo B e del 31.2% nel gruppo C. Tutti i pazienti che riportarono poi disfunzione erettile nella seconda fase dello studio furono divisi in due gruppi: al primo gruppo fu somministrato il Sildenafil 50mg, all’altra metà il placebo. Dallo studio è emerso che il Sildenafil e il placebo avevano lo stesso identico effetto nella guarigione della disfunzione erettile in tutti i pazienti che avevano mostrato disfunzione erettile dopo il trattamento con Atenololo. I risultati di questo studio mostrano che la conoscenza e il pregiudizio sugli effetti collaterali dei betabloccanti può produrre ansia che può causare la disfunzione erettile. Questa è una delle tante prove dell’esistenza di un effetto nocebo, e del modo in cui la nostra mente può creare sintomi fisici dalle suggestioni e dalle aspettative negative. Un altro esempio di nocebo può essere la diffusione di notizie allarmistiche: qui si entra nel campo dell’effetto nocebo di massa.

“Una volta le chiamavano isterie collettive. La più recente è quella descritta da universitari cinesi che ha riguardato la contea di Heishn interessata nel 2005 dal fenomeno dell’influenza aviaria. Dopo la diffusione della notizia, nel giro di tre giorni, il 100% aveva la febbre. Ma le analisi hanno escluso che fosse aviaria e che quell’epidemia dipendesse da un microorganismo. Un effetto nocebo di massa.” (Bottaccioli)

L’effetto nocebo di massa riguarda la nostra vita di tutti i giorni: i media possono dare notizie allarmistiche e le persone possono accusare sintomi che derivano soltanto dalla suggestione. Sono stati fatti alcuni studi per vedere se le cefalee associate all’uso di telefoni cellulari fossero dovute alle onde elettromagnetiche o ad un effetto psicologico. In un trial clinico ad alcune persone è stato chiesto di riferire la gravità della cefalea mentre erano a contatto con un cellulare. Mentre alcuni soggetti venivano esposti realmente alle onde elettromagnetiche perché il cellulare era acceso, altri credevano che il cellulare fosse acceso quando in realtà era spento. Entrambi i gruppi hanno riferito cefalee di diversa gravità, il che dimostra che ci si trova davanti ad un effetto nocebo. Situazioni di questo genere sono molto comuni, come i disturbi gastrointestinali psicologici o i dolori addominali alla diffusione della notizia di cibo avariato. In ambito medico il problema dell’effetto placebo è importante soprattutto nel caso di diagnosi negative, in cui c’è un difetto di comunicazione grande tra personale sanitario e pazienti. Una diagnosi negativa che prospetta sofferenza e morte può avere un impatto drammatico sul paziente, fino alla comparsa di sintomi che sono frutto di aspettative negative. A volte il dolore da cancro può avere uguale intensità del dolore post-operatorio, ma i due tipi di dolore possono essere vissuti in maniera totalmente diversa. Mentre il dolore post-operatorio è spesso tollerato ed accettato perché è testimonianza di un intervento chirurgico riuscito e preannuncia guarigione, un dolore da cancro di pari intensità è amplificato e vissuto in maniera drammatica poiché preannuncia sofferenza e morte. Analogamente, gli effetti collaterali dei farmaci, descritti nel foglio illustrativo della confezione spesso sono solo effetti nocebo: leggere che un farmaco può indurre nausea, in alcuni soggetti può provocarla realmente. Una diagnosi negativa può sortire lo stesso effetto: infatti il paziente presenterà una sintomatologia più severa per il solo motivo che si aspetta un peggioramento della sua situazione (Benedetti, L’effetto placebo. Breve viaggio tra mente e corpo, 2012). I meccanismi psicologici sottostanti l’effetto nocebo sembrano essere l’apprendimento tramite condizionamento pavloviano e l’ansia anticipatoria generata dalle aspettative negative, proprie o indotte dalla comunicazione del clinico (Winfried Häuser, 2012).  In uno studio sperimentale 50 pazienti affetti da dolore cronico furono divisi casualmente in due sottogruppi prima di un test di flessione della gamba: un gruppo fu informato che il test avrebbe prodotto un lieve incremento del dolore, mentre all’altro gruppo fu detto che l’esercizio non andava ad aumentare il dolore. Il gruppo che aveva ricevuto informazioni negative riportò un significativo aumento dell’intensità del dolore e una performance ridotta nella capacità di flessione della gamba, rispetto al gruppo che aveva ricevuto informazioni neutre (Pfingsten, et al., 2001). Si conosce poco sulle basi neurobiologiche dell’effetto nocebo, considerati gli inerenti problemi etici. Infatti, al fine di studiare l’effetto nocebo è necessario indurre aspettative negative, come effettuare, per esempio, una procedura che secondo il soggetto produrrà un aumento del dolore. In altre parole, una procedura nocebo induce stress nei soggetti che si sottopongono ad essa, quindi è eticamente possibile indurre una risposta nocebo solo in condizioni particolari, per es., in soggetti volontari sani ma non in pazienti. L’effetto nocebo è stato studiato dal punto di vista antropologico in quelle società in cui vengono effettuate pratiche magiche e religiose. Un esempio eclatante è la magia voodoo, in cui un estremo stress psicologico può portare ad una situazione di una certa gravità, come l’arresto cardiaco. Alcune procedure, come il puntare un oggetto contro una persona facendole credere in un suo effetto negativo, possono provocare situazioni di stress estremo. Quello che si conosce oggi sui meccanismi dell’effetto nocebo si basa essenzialmente su studi farmacologici e di bioimaging. Un meccanismo importante è l’ansia anticipatoria, quella forma di ansia che precede l’arrivo di una situazione di stress. Il caso tipico è quando ci si aspetta la comparsa di un dolore intenso. In alcuni casi, è possibile prevenire la risposta nocebo grazie all’uso di ansiolitici, il che dimostra il coinvolgimento dell’ansia anticipatoria. Recentemente si è visto come questo tipo di ansia induca l’attivazione nel cervello di colecistochinina, la quale produce a sua volta un effetto amplificante sul dolore. Questo effetto va sotto il nome di iperalgesia da nocebo: quando il soggetto si aspetta la comparsa di un dolore intenso, la sua ansia attiva la CCK che aumenta la percezione del dolore. Il risultato è la comparsa di dolore, anche se non è presente alcuno stimolo dolorifico (Benedetti, L’effetto placebo. Breve viaggio tra mente e corpo, 2012).  Nel nucleus accumbens è stato individuato un altro neurotrasmettitore coinvolto nell’iperalgesia da nocebo, ossia la dopamina. È stato infatti dimostrato che nel nucleo accumbens, mentre si ha un’attivazione della dopamina durante l’analgesia da placebo, durante l’iperalgesia da nocebo questo neurotrasmettitore subisce una deattivazione.  La partecipazione di più neurotrasmettitori, la CCK e la dopamina, nell’effetto nocebo dimostra l’alta complessità del fenomeno. La comunicazione verbale e non verbale dell’equipe medica e infermieristica contiene numerose suggestioni negative non intenzionali che possono innescare risposte nocebo (Hansen & Bejenke, 2010). I pazienti sono altamente recettivi alle suggestioni negative, particolarmente in situazioni percepite come pericolose per la propria esistenza come un’imminente intervento chirurgico, una malattia severa acuta o un incidente. Persone in situazioni estreme sono spesso in uno stato di trance naturale e quindi altamente suggestionabili (Bejenke, 2011). Ogni giorno medici e infermieri suggestionano positivamente e negativamente, senza intenzione, la persona assistita. Secondo uno studio del 2012 alcune frasi che vengono dette spesso dal personale sanitario ma che provocano suggestioni negative ed effetti nocebo nei pazienti sono queste:

  1. Frasi che provocano incertezza:
    1. “Questo farmaco potrebbe aiutarla”
    2. “Proviamo questo farmaco!”
    3. “Provi a prendere le sue medicine regolarmente”
  2. Gergo
    1. “Adesso la taglieremo in tante fettine sottili” (spiegando la tomografia computerizzata)
    2. “Ora la agganceremo al naso artificiale” (collegando la maschera di ossigeno)
    3. “Abbiamo cercato metastasi, il risultato è negativo”
  3. Ambiguità
    1. “Ora la mettiamo a dormire, presto sarà tutto finito” (inducendo l’anestesia in sala operatoria)
  4. Sottolineare il negativo
    1. “Lei è un paziente ad alto rischio”
    2. “Questa procedura di solito provoca molto dolore”
    3. “E’ assolutamente necessario che non sollevi oggetti pesanti se non vuole finire paralizzato”
    4. “Le sue arterie sono molto rovinate per la sua età, se non cambia abitudini finirà presto in sedia a rotelle”
  5. Focalizzare l’attenzione
    1. “Si sente nauseato?”
    2. “Mi chiami quando sentirà dolore!”
  6. Negazione inefficace e banalizzazione
    1. “Non c’è bisogno di preoccuparsi”
    2. “Sta solo sanguinando un po’”

Nella pratica medica il presupposto è che il dolore del paziente e l’ansia siano ridotti al minimo quando una manipolazione dolorosa viene preventivamente annunciata. Uno studio su pazienti trattati con iniezioni di sostanze radiografiche ha dimostrato che l’ansia e il dolore sono intensificati con l’uso di parole negative come pungiglione, ardere, ferito, cattivo e dolore quando si spiega la procedura. In un altro studio, l’iniezione di anestetico locale propedeutica all’induzione dell’anestesia epidurale in donne in procinto di partorire è stata annunciata ad un gruppo con le parole “Stiamo per darle un anestetico locale che intorpidirà la zona in modo che le sarà comodo durante la procedura”; all’altro gruppo è stato invece detto “Sta per sentire un grande puntura d’ape; questa è la parte peggiore della procedura.” Il dolore percepito era significativamente maggiore dopo la seconda affermazione (intensità del dolore media 5 dopo la seconda frase, contro intensità 3 dopo la prima su una scala di 11 punti) (Lang, et al., 2000). L’effetto nocebo dimostra che nella pratica clinica non è necessario somministrare un nocebo per far sì che ci sia un effetto nocebo in quanto la stessa comunicazione verbale e non verbale può provocarlo. Da ciò si deduce che non è essenziale somministrare un placebo per indurre un effetto placebo. Non dobbiamo dimenticare infatti che l’effetto placebo è una condizione psicologica della persona e può essere in qualche modo modificata. L’equipe medica e infermieristica si può avvalere di fattori psicosociali positivi e aspettative potenziate per ottenere una sommazione di fattori farmacodinamici e psicologici. In questo modo si potrà ottenere una risposta placebo. La comunicazione medico/infermiere-paziente è molto importante per innescare risposte placebo: lo stesso contesto psicosociale, le figure professionali e gli strumenti utilizzati nella pratica clinica hanno una funzione importante per le aspettative del paziente. Entrare in contatto, comunicare, indurre aspettative positive nei pazienti, tentare di creare una relazione empatica, soprattutto quando si somministra la terapia, è fondamentale al fine di ottenere il massimo effetto psicologico, insieme a quello farmacologico. La comunicazione, infatti, è un’esperienza continua di relazione con gli altri e tende ad influenzare reciprocamente le persone in relazione. Tutto è importante, non lo sono solo le parole. Si comunica con mimica facciale, con la postura, con la disponibilità all’ascolto. Con un semplice sorriso comunichiamo alla persona assistita la presenza, la vicinanza, la disponibilità.

V

Il placebo e la pratica medica

“Non preoccuparti troppo. In fondo non siamo noi a curare i nostri pazienti. Noi semplicemente stiamo loro vicini e facciamo il tifo mentre loro curano se stessi”

Erich Fromm

 

    1. Le patologie rispondenti.  L’effetto placebo non si verifica in uguale misura in tutte le patologie e terapie. Esistono differenze sostanziali sia di grandezza dell’effetto sia dei meccanismi che ne sono alla base. In alcune condizioni, come nel dolore, l’effetto placebo è enorme e questo dimostra come la componente psicologica sia importantissima in una terapia. In altre condizioni l’effetto placebo è insignificante o addirittura assente, come ad esempio nel caso di una malformazione nella quale aspettative, fiducia e speranza non possono cambiare. Il placebo è stato studiato maggiormente nel dolore. Questo perché il dolore è un sintomo soggetto alle più svariate influenze psicologiche, quindi aspettative positive e negative possono determinare miglioramenti e peggioramenti. Sia nel caso del dolore clinico (post-operatorio, artritico, cefalea, mal di schiena…) che di quello sperimentale, la risposta placebo è molto elevata e può addirittura arrivare al 100% (tutti i soggetti rispondono). A volte la risposta placebo può essere anche uguale alla risposta farmacologica. In uno studio effettuato su pazienti con colon irritabile i soggetti ricevevano una supposta di anestetico locale o una supposta placebo. Se ai soggetti veniva detto che potevano ricevere o la supposta vera o quella finta (aspettative incerte), l’effetto placebo era presente ma in maniera ridotta rispetto all’effetto farmacologico. Se invece si diceva ai soggetti che la supposta era vera (aspettative certe) anche quando questa era placebo, l’effetto placebo risultava uguale a quello farmacologico. Questi risultati portano a problemi etici importanti: è sbagliato ingannare i pazienti con un placebo quando gli effetti sono così benefici? Un altro ambito in cui il placebo ha un grande effetto è quello psichiatrico. Esso sembra essere efficace nella maggior parte delle malattie psichiatriche, dalle psiconevrosi alla schizofrenia, nella depressione, nell’ansia e nelle sostanze d’abuso (droghe, alcol, fumo di tabacco, nicotina). Diversi studi dimostrano che la differenza di efficacia tra farmaco e placebo nel trattamento della depressione è solo del 25%. Nei disordini psichiatrici maggiori come la sindrome maniacale e la schizofrenia la differenza tra farmaco e placebo è di circa il 50%. Come per altre patologie la percentuale di risposte placebo varia molto in funzione del disegno sperimentale e delle procedure adottate. Secondo altri studi clinici è molto efficace anche nelle malattie neurologiche, soprattutto nel Parkinson, anche se ha breve durata. L’apprendimento gioca sicuramente un ruolo fondamentale per il sistema immunitario e gli ormoni. In questo caso è stato dimostrato che le aspettative di beneficio non bastano per indurre cambiamenti immunitari o ormonali. Ad esempio, se il medico dice al paziente che gli darà un farmaco per fargli aumentare l’ormone della crescita, queste parole non avranno effetto. Se invece si somministra il farmaco che fa aumentare l’ormone il lunedì, il martedì e si sostituisce con il placebo il mercoledì, il placebo in questo caso ha effetto e induce un aumento della produzione dell’ormone. Questo tipo di apprendimento è totalmente inconscio, quindi, per certi tipi di effetto placebo non è necessario credere nella terapia o aver fiducia nel medico, poiché il tutto avviene inconsciamente. La stessa cosa vale per il sistema immunitario, nel quale sostanze implicate nell’immunità possono essere condizionate farmacologicamente con un processo del tutto inconscio. Ad esempio, in alcuni soggetti che sono allergici ad alcune sostanze e mostrano reazioni come orticaria, è possibile evocare reazioni allergiche nocebo alla semplice somministrazione di un placebo. Un altro effetto placebo interessante si è osservato nell’apparato respiratorio, nell’asma e nella tosse. Nel caso dell’asma esiste una convincente evidenza sperimentale che un placebo, accompagnato da suggestioni verbali che è un potente anti-asmatico, riduce la costrizione dei bronchioli nei polmoni, causa determinante dell’attacco asmatico. Analogamente, l’effetto placebo sembra essere molto importante anche nella tosse, dove la sua grandezza ammonta all’85% dell’effetto totale (di conseguenza l’effetto antitussivo degli sciroppi sarebbe del 15%). Il placebo non influisce, poi, nella crescita di un tumore; se invece si considerano i sintomi in ambito oncologico come nausea, dolore e vomito, l’effetto placebo e nocebo è molto importante. Anche la chirurgia, inaspettatamente, non sembra immune dall’effetto placebo. Le problematiche varie sono nate dopo la pubblicazione di due studi controllati indipendenti in doppio cieco contro placebo in soggetti cardiopatici affetti da grave angina pectoris. Un gruppo di pazienti veniva operato di legatura bilaterale dell’arteria mammaria interna, mentre al gruppo placebo veniva praticata la sola incisione cutanea ma non la legatura arteriosa. L’intervento (in base ad uno studio italiano che suggeriva l’esistenza di connessioni tra le arterie mammarie interne e le coronarie) avrebbe dovuto comportare un maggiore afflusso di sangue al cuore ischemico. Gli esiti sono stati sorprendenti: un significativo miglioramento clinico era registrabile nel 67% dei soggetti operati e realmente sottoposti a legatura arteriosa, ma anche nell’83% dei pazienti non sottoposti ad alcuna legatura. Dopo la pubblicazione di questi risultati, la legatura dell’arteria mammaria interna come trattamento dell’insufficienza coronaria refrattaria fu abbandonata. Un’altra dimostrazione di non superiorità di procedure chirurgiche o endoscopiche rispetto ai trattamenti-placebo emerge da altri studi placebo-controllati condotti in pazienti sofferenti di gomito del tennista (è stato dimostrato che il placebo a 6 mesi era meno efficace, ma a 12 mesi era più efficace della fisioterapia e del cortisone intra-articolare), o affetti da ernia del disco (pazienti con rachialgie e sciatalgia sono diventati asintomatici dopo un’esposizione senza trattamento dei dischi vertebrali). I risultati relativi alla chirurgia-placebo non hanno un significato generale e assoluto, inoltre stessi interventi per uguale patologia potrebbero risultare molto più efficaci del placebo in mani chirurgiche differenti. In chirurgia, infatti, l’abilità, l’esperienza ed il carisma dell’operatore possono giocare un ruolo molto importante. Il fonendoscopio, lo sfigmomanometro, il diafanoscopio ecc. sono componenti scenografiche molto importanti. Se dunque la fiducia nell’atto medico è fondamentale nell’evocare la reazione globalmente positiva del nostro organismo, non deve sorprendere che l’intervento chirurgico possa promuovere un effetto placebo di particolare portata, visto che in genere nessuno si fa operare se non ne è profondamente convinto. Anche la chirurgia è insomma di per sé un potente simbolo di guarigione. (Dobrilla)     5.2 L’ambiente terapeuticoRoy Martina, Nati per vivere sani, 2003 Chiedere aiuto, informazioni, ottenere risposte e conoscenze, ripristina un senso di controllo nella persona. I simboli ed i rituali della cura come lo studio medico, il fonendoscopio, la visita, l’ospedale, la divisa, rassicurano. La spiegazione della malattia e della prognosi, quando essa è favorevole, riduce il timore; ma anche quando essa è sfavorevole, la spiegazione attenua l’ansia provocata dall’incertezza. Spesso si prescrive il Propranololo dopo un attacco cardiaco per regolare il battito del cuore e prevenire un danno ulteriore. In un recente studio effettuato su più di 2000 pazienti, il tasso di mortalità era ridotto a metà tra i pazienti che assumevano regolarmente Propranololo rispetto a quelli che prendevano il farmaco in modo meno regolare. Nello stesso studio, però, anche tra i pazienti che assumevano regolarmente i placebo il tasso di mortalità era dimezzato rispetto a quelli che non li assumevano regolarmente, sebbene i due gruppi sottoposti a placebo fossero del tutto simili dal punto di vista medico e psicologico. Il placebo sembra particolarmente efficace per quelle malattie in cui lo stato di tensione e di ansia influenzano direttamente i sintomi: in certe forme di depressione, l’angoscia è la malattia stessa. Il dolore, l’asma e una modesta ipertensione sanguigna sono affezioni che possono peggiorare quando il paziente è agitato. L’efficacia del placebo potrebbe in parte dipendere dalla sua capacità di ridurre l’agitazione legata al disturbo. Molti studi hanno dimostrato che il funzionamento del sistema immunitario si altera in condizioni di stress. La tensione, per esempio, accresce la secrezione di ormoni come il cortisolo, che a sua volta riduce la resistenza alla malattia.In uno studio dell’Università di Southampton (Gran Bretagna) condotto su 200 persone che lamentavano disturbi fisici ma non manifestavano malattie identificabili, i medici dissero ad un gruppo di pazienti che non si era trovata alcuna malattia e che sarebbero migliorati in poco tempo; ad un altro gruppo dissero che la causa della malattia non era chiara. Due settimane dopo, il 64% delle persone del primo gruppo era migliorato, nel secondo gruppo, invece, era migliorato solo il 39% dei soggetti. Quando è necessaria una terapia, questa dovrebbe essere proposta con ottimismo e con informazioni sugli specifici effetti desiderati. Queste informazioni accrescono la fiducia del paziente e la convinzione che il suo stato di salute è noto e controllabile. Se diversi trattamenti sono ugualmente appropriati, dovrebbe essere il paziente a scegliere; ma si dovrebbe offrire un numero limitato di opzioni (non più di tre o quattro), fornendo informazioni atte ad aiutare il paziente nella decisione. Consentire infatti ai pazienti di scegliere la terapia desiderata li priva del beneficio che deriva dalla richiesta di un consiglio medico (Brown, 2013). VIIl semplice fatto di somministrare un placebo produce una reazione. Capire esattamente che cosa accade non è semplice, soprattutto quando è possibile produrre un effetto placebo senza somministrare in realtà alcun placebo.Toby Murcott, La salute prima di tutto, 2005 •          La relazione medico-paziente•          Le norme di condotta etica e umana del personale sanitarioIl dibattito etico si incentra su due aspetti: l’utilizzo del placebo nei trial clinici e quello nella pratica medica.Questo significa che la Dichiarazione di Helsinki ritiene che il placebo non sia etico se è appurata l’esistenza di un trattamento efficace. Nel 2001, però, l’Associazione medica mondiale ha aggiunto una nota: “Un trial clinico con placebo può essere eticamente accettabile anche se esiste una terapia di comprovata efficacia, in queste circostanze: •          Quando un trattamento è studiato per una malattia minore e i pazienti che ricevono il placebo non sono soggetti a ulteriori rischi di danni seri e irreversibili.1.         I difensori sostengono che somministrare il placebo a dei soggetti è giustificato dalla conoscenza che si acquisisce per i futuri pazienti mentre gli oppositori sostengono che la protezione del singolo individuo ha la precedenza sulla scienza e sulla società. 3.         I difensori ritengono che il placebo può essere sicuramente usato per sintomi minori mentre gli oppositori affermano che non c’è giustificazione nemmeno per i sintomi che causano lieve disagio. •          C’è un inganno totale del paziente•          Il medico doveva verificare la presenza di problemi medici o psicologici che il placebo avrebbe potuto mostrare.           Il placebo nella vita di tutti i giorniIl placebo si trova ovunque, dai farmaci che si assumono per il mal di testa agli abiti che compriamo, dalle notizie sul giornale al partito che votiamo, dall’oroscopo al cibo che mangiamo. Il placebo può creare false realtà, realtà che crediamo vere ma che esistono solo dentro di noi. “Tutto ciò è dovuto alle nostre credenze, convinzioni, suggestioni e aspettative, le quali possono essere eliminate così come si eliminano i farmaci nei trial clinici per vedere se il dolore diminuisce per la nostra fiducia nella terapia oppure perché il farmaco è veramente efficace.” Un esempio è la moda: si compra un vestito al mercato e si rimane soddisfatti di esso, poi, qualche giorno più tardi ci si accorge che c’è un vestito identico in un negozio, ma che costa 10 volte di più. Il prezzo a volte è giustificato dalla miglior qualità del vestito, ma non sempre è così. Molte volte la vera differenza è data dalla vetrina più illuminata, più colorata, dal negozio più appariscente, più ordinato rispetto al semplice banco di mercato. Per dimostrare se ciò che produce piacere è il taglio del vestito o piuttosto l’ambiente in cui si acquista, è stato fatto uno studio sull’abito in doppio cieco, così come si fa per un farmaco. Nel primo esperimento sono state lasciate negli abiti le etichette originali per far sì che le donne riconoscessero la provenienza e la marca del vestito. A 100 donne è stato chiesto di valutare l’eleganza e lo stile dell’abito: 88 hanno scelto quello firmato. Nel secondo esperimento le etichette sono state eliminate per non far riconoscere la provenienza: solo 56 donne hanno scelto il vestito firmato. Nel terzo esperimento le etichette degli abiti sono stati scambiati, in modo che l’abito firmato risultasse come quello proveniente dal mercato. Ebbene, solo 9 donne hanno scelto l’abito firmato con l’etichetta del mercato. Perché? La bellezza di un abito firmato può essere modulata dalle aspettative di chi lo guarda, proprio come avviene con l’efficacia di un farmaco. Il giudizio positivo sull’abito firmato, perciò, era solo un effetto placebo. Né il taglio, né il colore né il tessuto erano responsabili del giudizio positivo, ma solo la marca nota, in quanto se fossero realmente state le caratteristiche del vestito, il giudizio positivo sarebbe dovuto avvenire anche con un etichetta da mercato. Il concetto importante che deve emergere è che le nostre aspettative e convinzioni spesso ci fanno credere ciò che non è reale. Se si vuole generalizzare il termine placebo si può dire che esso corrisponde a “suggestione, fiducia nel risultato, aspettativa”. L’effetto placebo può riguardare un sintomo, un rifiuto, un’accettazione, un giudizio, un’opinione e si manifesta come uno stato emotivo particolare, positivo o negativo. Per questo l’effetto placebo “è la scomparsa di un dolore quando ci si aspetta che un dolore passi, ma è anche la comparsa di un senso di piacere quando ci si aspetta che una cosa sia bella e buona.” Questa è una realtà autentica, ma, in effetti, distorta: “crediamo che ci sia stato somministrato un antidolorifico, invece era solo acqua fresca, crediamo di indossare un abito firmato, invece è un pezzo di stoffa ordinario. Quindi vediamo spesso il mondo attraverso un filtro e lo interpretiamo a seconda delle nostre esigenze, aspettative, credenze ed esperienze, presenti e passate.” La scienza però, avendo bisogno di fatti e di interpretazioni oggettive ha messo a punto dei protocolli sperimentali proprio per eliminare le suggestioni e le aspettative. Quindi, qual è la realtà vera di un vestito? L’essenza del vestito non è la bellezza né la bruttezza, esso può piacere o non piacere, con o senza etichetta di stilisti famosi. “Quell’abito è semplicemente un pezzo di stoffa cucito e tagliato in un determinato modo. Tutto il resto è solo una realtà soggettiva all’interno di noi”. Questa generalizzazione insegna che la medicina, in realtà, è solo un aspetto particolare di un comportamento umano più vasto. Nella vita siamo noi a dare significato alla realtà che ci circonda. La posizione della scienza invece è diversa: non è possibile esprimere un’opinione obiettiva se non viene eliminato il contesto in cui si sta giudicando. Essa studia il mondo oggettivando il più possibile… E’ possibile fare questo nella vita reale? Sì, sforzandosi di capire, ad esempio, che qualcosa non è “bello” oggettivamente, perché il concetto di bello è relativo alla persona di ognuno, alle opinioni personali, alle attribuzioni simboliche, e dipende da una moltitudine di fattori. Quel qualcosa, in realtà, può soltanto piacere o non piacere, in quel momento e in quel contesto, a quella persona.      
    2. I miglioramenti della salute ottenuti grazie al placebo sono la dimostrazione che parlare con il paziente, creare una relazione con lui, instaurare un rapporto basato sull’empatia e la comunicazione, favorire un ambiente positivo, donargli anche un semplice sorriso, essere disponibili e fiduciosi nei suoi confronti, non è inutile. Considerare la relazione mente-corpo-cervello è fondamentale per la guarigione: la persona assistita non è il suo corpo né tantomeno la sua malattia. Ed il placebo è gratuito ed alla portata di tutti: non è altro che un farmaco i cui principi attivi sono aspettative, fiducia e speranza! La nuova sfida è quella di ampliare le prospettive della medicina e della cura sull’uomo nella sua globalità, non solo sulla sua patologia, considerando la centralità della relazione umana “in cui il potere terapeutico della parola è in grado di risvegliare la forza vitale capace di guarire qualunque malessere.” (Giulio Cesare Senatore, 2013)
    3. Conclusioni 
    4. VII Si consideri un altro caso. Un medico decide di sospendere la somministrazione di morfina ad una ragazza di 16 anni con una forte cefalea e di sostituirla con un placebo. Alla base della sostituzione c’è la sua paura che l’oppioide possa crearle una dipendenza. Tuttavia, egli non informa né la ragazza né la mamma. Il risultato è ottimo, il dolore scompare e la ragazza viene dimessa. Questo è un esempio di un uso efficace e giustificato (ridurre l’assunzione di morfina) di placebo. Ciononostante, la madre della ragazza scopre l’utilizzo del placebo e denuncia il medico per cattiva condotta professionale accusandolo di non averla informata circa la sospensione di morfina. Questo dimostra che anche quando il placebo è utilizzato con una buona giustificazione e i risultati sono ottimi, se un parente o il paziente scoprono l’inganno, ciò può danneggiare la visione stessa della pratica medica e contribuire a peggiorare la fiducia nel personale sanitario. In questi esempi è racchiuso tutto il dibattito etico sull’utilizzo del placebo nella routine clinica. Non è facile trovare una soluzione, ma vale la pena ragionare su due aspetti: da una parte, l’uso di procedure placebo al fine di ridurre l’assunzione di farmaci tossici appare una giustificazione etica, in quanto si tratta di somministrare in modo alterno placebo e farmaco per sfruttare i meccanismi di condizionamento. Se per esempio si somministra morfina ad un paziente i primi tre giorni della settimana e il quarto si sostituisce con un placebo, poi si riprende la morfina per altri due giorni, alla lunga si ottiene una buona riduzione di assunzione di morfina (con una riduzione dei suoi effetti collaterali). Alcuni studi parlano di una riduzione di assunzione di antidolorifici narcotici nel dolore post-operatorio di circa un terzo. Inoltre, quando si somministra un placebo, si può dire al paziente la completa verità soprattutto sulle recenti scoperte biomediche sui meccanismi dell’effetto placebo. Si potrebbe dire al paziente “Effettueremo una procedura che consisterà nell’iniezione di acqua distillata in modo da indurre il rilascio, nel suo cervello, di endorfine ed endocannabinoidi che ridurranno il suo dolore, mediante un effetto psicologico”. In questa frase non c’è inganno e un placebo somministrato con queste parole è etico. Alcuni chiamano questo tipo di effetto metaplacebo. Riguardo alle terapie nascoste, se si effettua un trattamento all’insaputa del paziente, la sua efficacia globale diminuisce a causa dell’assenza della componente psicologica che determina l’aspettativa di beneficio terapeutico (importantissima nell’effetto placebo). Nella pratica clinica non è necessario perciò somministrare un placebo (con tutte le implicazioni etiche che subentrano) per far sì che ci sia un effetto placebo. “Il medico si può avvalere di terapie vere e aspettative potenziate, al fine di ottenere una sommazione di fattori farmacodinamici e psicologici.” Nel caso delle terapie effettuate di nascosto, invece, l’assenza di aspettative riduce l’effetto globale del farmaco, per questo è meglio agire sul contesto psicosociale intorno alla terapia, sulle aspettative positive del paziente e su tutti i fattori psicologici che possono influire sul decorso della malattia. Non esistono problemi etici se il personale sanitario e il medico favoriscono un contesto positivo e inducono aspettative positive nei loro pazienti al fine di ottenere il massimo effetto psicologico insieme con il massimo effetto farmacologico.
    5. •          Il medico sapeva che l’uomo aveva smesso di assumere antidolorifici, per questo il dolore era insorto
    6. Il problema del consenso informato è importante: spesso il paziente che firma il consenso per sottoporsi alla sperimentazione e al trial clinico non capisce i termini tecnici e la lista degli effetti collaterali. Firma per fiducia negli sperimentatori senza aver ben capito ciò che ha letto. Il problema si pone anche con un paziente con patologia psichiatrica, ad esempio uno schizofrenico, che è incapace di interpretare la realtà. Oltre al problema etico, c’è anche quello metodologico e statistico: il gruppo di pazienti che riceve il placebo rappresenta un confronto irrinunciabile nei trial. Immaginiamo di voler testare una nuova terapia paragonandola a quella standard disponibile. Se la nuova è più efficace della vecchia non ci sono problemi, ma se la nuova è peggiore della vecchia, come si può interpretare il risultato? La nuova può essere meno efficace della vecchia, ma ancora efficace se è migliore del placebo (che però non abbiamo testato), oppure del tutto inefficace se è uguale al placebo (ma senza gruppo placebo non lo possiamo testare). Le informazioni date dal gruppo placebo possono fare una differenza enorme qualora la vecchia terapia produca gravi effetti collaterali mentre la nuova ne produce molti di meno. In questo caso sarebbe preferibile utilizzare la nuova terapia un po’ meno efficace e con minori effetti collaterali invece della vecchia ma senza il gruppo placebo di riferimento questa decisione non può essere presa. La differenza fra l’uso del placebo nei trial clinici e la routine della pratica medica è sostanziale. Nei trial clinici al paziente viene detta tutta la verità, informandolo che avrà il 50% di possibilità di prendere il trattamento vero e il 50% di prendere il placebo, secondo il paradigma in doppio cieco (né paziente né sperimentatore sanno quale dei due viene somministrato). Quindi il paziente dà il pieno consenso a questa procedura casuale. Nella pratica medica, invece, quando si somministra un placebo a un paziente, si dice che è un potente farmaco. In questo caso quindi, il paziente viene totalmente ingannato. E’ quindi intorno a questo inganno che si focalizza il dibattito etico sull’uso del placebo nella pratica medica. Facciamo un esempio. Un cinquantenne si presenta al Pronto Soccorso con un dolore paralizzante alla schiena e riferisce una lunga storia di dolore cronico alla schiena trattato con famaci anche oppioidi (morfina). Il medico indaga e scopre che l’uomo ha smesso di assumere i farmaci analgesici da qualche giorno. A questo punto l’uomo chiede al medico un’iniezione intramuscolo di un potente antidolorifico, il medico acconsente verbalmente ma gli fa un’iniezione di placebo. In questo caso l’uso del placebo non è assolutamente giustificato perché:
    7. 2.         I difensori affermano che i comitati etici a cui si chiede il permesso della sperimentazione e il consenso informato firmato dal paziente sono sufficienti mentre gli oppositori affermano che molti consensi informati sono incomprensibili al paziente e che questo non sia abbastanza capace di capire la sperimentazione.
    8. Una posizione univoca però non esiste; l’OMS (Organizzazione Mondiale della sanità) afferma che l’utilizzo di trial clinici con placebo non è etico se esiste una terapia di comprovata efficacia mentre la Food and Drug Administration americana sostiene l’utilizzo del placebo nei trial clinici. Il dibattito quindi è ancora aperto. Perché però esiste questo dibattito? Perché molti affermano che l’utilizzo del placebo non è etico? Un esempio: immaginiamo di voler testare un nuovo farmaco antidepressivo in pazienti gravemente depressi a rischio suicidio. Seguendo la metodologia classica, metà dei pazienti riceve il nuovo farmaco, l’altra metà riceve il placebo. Quelli che sono nel gruppo placebo e che non rispondono al placebo saranno ad alto rischio di suicidio. I difensori e gli oppositori dell’uso del placebo hanno diverse argomentazioni:
    9. •          Quando per ragioni convincenti e scientificamente giustificate il suo uso è necessario per determinare l’efficacia e la sicurezza di un trattamento
    10. La Dichiarazione di Helsinki dell’associazione medica mondiale dichiara questo: “I benefici, i rischi e l’efficacia di una nuova terapia dovrebbero essere paragonati a quelli della migliore terapia correntemente disponibile. Ciò non esclude l’uso del placebo quando non è disponibile una terapia con provata efficacia”.
    11. •          Il consenso informato del paziente ad ogni tipo di procedura
    12. •          Il problema di dire la verità o nascondere la malattia nella pratica medica
    13. Il dibattito etico sull’utilizzo del placebo è uno dei più affascinanti nella medicina moderna in quanto non coinvolge solo la somministrazione del placebo ma anche tutte le sfaccettature che derivano dalla sua somministrazione:
    14. Aspetti etici
    15. Anche la fiducia che un paziente ha nel proprio miglioramento è molto importante. Spesso i pazienti certi di poter migliorare sono quelli che hanno maggiori probabilità di migliorare davvero. L’aspettativa agisce anche a livello più specifico. Uno studio del 1968 condotto da Thomas J. Luparello nel Downstate Medical Center della State University of New York dimostrò che i pazienti con asma trattati con un inalatore che conteneva acqua salata nebulizzata, ma a cui veniva detto di star inalando una sostanza allergenica, mostravano maggiori problemi di ostruzione delle vie aeree. Quando alle stesse persone veniva detto che l’inalatore conteneva un farmaco che avrebbe alleviato l’asma, i loro bronchi si aprivano. Questa, in certo senso, è la dimostrazione che le strategie comunicative, l’ambiente positivo, il personale medico e infermieristico disponibile all’ascolto e attento alla esigenze della persona assistita rendono più efficaci le terapie. Per esempio, la considerazione delle lamentele del paziente è molto più confortante di una diagnosi immediata, per quanto accurata essa sia. Questo significa che il medico e il personale dovrebbe ascoltare con attenzione, porre domande appropriate ed eseguire un esame completo: il fatto che il paziente abbia una bronchite può risultare ovvio in pochi secondi ma appoggiare il fonendoscopio sul petto, fargli domande, lasciarlo parlare, accrescono la fiducia del malato.
    16. L’entusiasmo, l’impegno, la dedizione e il rispetto di medici e infermieri, spesso ritenuti marginali nel processo terapeutico, aiutano in misura notevole a capire il funzionamento dei placebo. “L’ambiente terapeutico è un potente antidoto nei confronti della malattia” (Brown, 2013).
    17. Più il medico si presenta autorevole e sicuro di sé, maggiore sarà l’effetto placebo. Più il paziente crede nei poteri al di fuori di se stesso (quello dei medici, delle medicine e della tecnologia), maggiore sarà l’effetto placebo. Migliore è l’assistenza, maggiore sarà l’effetto placebo.
    18. Nella terapia delle malattie di natura psicosomatica, come l’ulcera peptica, l’effetto placebo è manifesto in una percentuale elevata di persone. Secondo Dobrilla la cicatrizzazione dell’ulcera peptica indotta dal placebo (usato come controllo nel corso di trial clinici sperimentali per validare i farmaci antiacidi) si verifica nel 23-58% dei pazienti, con variabilità elevata da studio a studio. Anche pazienti affetti da patologie organiche, come l’insufficienza cardiaca congestizia cronica, sembrano rispondere al placebo in alta percentuale. Molto controversa è l’importanza dell’effetto placebo nel contribuire alla riduzione dell’ipertensione arteriosa.

Ringraziamenti

Desidero innanzitutto ringraziare il Professor Domenico Delfino per aver accettato di essere il relatore di questa tesi, per il tempo che mi ha dedicato, la chiarezza, l’attenzione e la disponibilità dimostrata in ogni occasione.

Grazie alla mia famiglia per avermi supportata fin dall’inizio e per avermi donato tutti i valori indispensabili per esercitare questa professione. Grazie per avermi accompagnata, incoraggiata e sostenuta con un’instancabile fiducia, anche quando io stessa non ne avevo.

Grazie alle mie storiche amiche Costanza, Elena, Sabrina e Cristina, insieme alle quali ho raggiunto anche questo traguardo. Grazie per la vitalità, la comprensione, il supporto fisico e morale con le quali mi sono state e mi sono accanto, per i momenti di gioia e anche quelli di riflessione, e per i miei difetti che sopportano da otto anni.

Un grazie infinito a Giulia, Gianluca e Graciela che mi fanno scoprire, ogni giorno, l’Amore e la Gioia vera, grazie alla testimonianza della loro vita e alla costanza con la quale si battono per far sì che veda la Grande Bellezza della mia.

Grazie a Martina, compagna di avventure in questi tre anni, per la dolcezza, la sincerità e l’umorismo con le quali mi ha addolcito le lezioni e gli ultimi mesi di tirocinio, indimenticabili.

Ringrazio Lucia, Donatella e Mario per avermi fatto credere in questa professione grazie all’esempio e alla dedizione, e per avermi mostrato il significato più puro del “prendersi cura”.

Un ringraziamento speciale va a Emanuele, Marta, Valentina, Giada, Miriam, Federico, Edoardo, Mirko, Matteo, Loris, Nicola e al “Cuoro”, per il sostegno vicino ed anche lontano, l’ascolto, la disponibilità, la tenerezza e l’umorismo che mettono nello starmi accanto.

Un immenso grazie a tutte le persone che ho avuto l’onore di assistere, ai miei compagni di corso, agli operatori sanitari che mi hanno accompagnato e insegnato in questi tre anni, perché ognuno di loro, con le sue caratteristiche, ha arricchito in modo indelebile non solo la mia ‘esperienza’ dal punto di vista professionale, ma la mia persona e il mio modo di vedere tutte le cose.

Infine, il più grande grazie è a Dio, per l’enorme fiducia che ha riposto in me donandomi tutte queste persone, per la Grazia e la Forza che mi ha regalato e mi regala, e soprattutto per avermi scelto per compiere questa professione impegnativa, importante, e così meravigliosa.

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