Farmacologia dei cannabinoidi

 

 

Mariani

Università degli Studi di Perugia

Dipartimento di Medicina

Corso di Laurea in Infermieristica

sede di  Foligno

Coordinatore: Prof. Domenico Delfino

TESI DI LAUREA

FARMACOLOGIA DEI CANNABINOIDI

Candidato

MICONI MARTINA

Relatore

DELFINO DOMENICO

a.a. 2013/2014

INDICE

     

        INTRODUZIONE

  • CHE COS’E’ LA CANNABIS?
  • STORIA E CULTURA DELLA MARIJUANA
  • MECCANISMO D’AZIONE DEI CANNABINOIDI
  • Il Sistema Endocannabinoide
  • GLI EFFETTI DEI CANNABINOIDI SULL’ORGANISMO
  • IMPIEGO TERAPEUTICO DEI CANNABINOIDI5.2   Nausea e Vomito nella Chemioterapia5.4   Dolore
    1. 5.5   Morbo di Parkinson
    2. 5.3   Cachessia
    3. 5.1   Glaucoma
  • IL RISCHIO DI ABUSO E DIPENDENZA
  • POSSIBILI DANNI ALLA SALUTE FISICA E PSICHICA
  • LA NORMATIVA

 

 

INTRODUZIONE

 

Fin dai tempi più antichi la pianta di Cannabis è conosciuta dall’uomo, che ha fatto di essa una fonte di svariate risorse, impiegandola in campo medico, spirituale, ricreativo e tessile. La cannabis è una pianta dalle proprietà psicoattive il cui principio attivo, il cannabinoide  THC, agisce sul nostro organismo attraverso un sistema di recettori che modulano l’attività dei cannabinoidi endogeni. In questo testo sarà spiegato il meccanismo d’azione di queste sostanze, poiché provocano una serie di risposte fisiologiche e comportamentali che sono state osservate in molti studi di ricercatori che hanno tentato di trarre dei risultati esaustivi riguardo agli effetti che i cannabinoidi provocano all’organismo. Questi effetti sono stati presi in considerazione per una potenziale proprietà terapeutica  in alcuni tipi di disturbi. Sono stati riscontrati benefici in alcuni studi ma purtroppo, per diverse cause come la difficoltà legata al proibizionismo, molti risultati sono insufficienti per avere una evidenza scientifica sull’effettiva proprietà terapeutica della cannabis. Per questo motivo le ricerche in questo campo sono ancora in via di sviluppo per raggiungere risultati sempre più chiari e soddisfacenti. Lo scopo di questa argomentazione è acquisire una conoscenza clinica riguardo a una possibile terapia alternativa che già in uso in alcune realtà,  in seguito a nuove ricerche, potrebbe far parte della quotidianità farmaceutica in un futuro non lontano. È importante per l’infermiere quanto per il medico avere tali conoscenze poiché l’infermiere è il responsabile della somministrazione della terapia e in quanto tale ha il dovere di conoscere quanto necessario in merito al farmaco somministrato. La cannabis potrà dover far parte di questo bagaglio, non facciamoci trovare impreparati!

1. CHE COS’E’ LA CANNABIS?

miconi 1

Cannabis è il nome botanico (dato da Linneo nel 1753) della Canapa, una pianta erbacea rappresentata nella figura a fianco. Caratteristica molto importante della pianta di Cannabis è quella di contenere più di 60 composti unici, che sono collettivamente conosciuti come cannabinoidi. La struttura dei cannabinoidi può essere descritta come quella di un terpene (costituente principale delle resine e degli oli essenziali delle piante, prodotto anche da alcuni insetti, conferisce a fiori e piante un caratteristico odore e aroma) unito a un resorcinolo (a temperatura ambiente si presenta come un solido cristallino bianco-trasparente, un composto nocivo ed irritante, pericoloso per l’ambiente) a sostituzione alchilica, oppure come quella di un sistema ad anello benzopiranico.

Le due descrizioni implicano anche una nomenclatura differente, con la prima il principale cannabinoide è definito come delta-1-tetraidrocannabinolo (delta-1-THC) mentre con la seconda diventa delta-9-THC (entrambi chiamati più semplicemente THC) . I cannabinoidi conosciuti sono divisi in diversi tipi chimici: tipo cannabigerolo, cannabicromene, cannabidiolo, delta-9-THC, delta-8-THC, cannabinolo, cannabinodiolo, cannabiciclolo, cannabielsoino, canabitriolo, tetraidrocannabiverina. Alcuni di questi composti hanno proprietà psicoattive, in particolare il delta-9-tetraidrocannabinolo (comunemente abbreviato con THC) (figura 1). Sebbene sia possibile ritrovare i cannabinoidi in tutte le parti della pianta, essi sono concentrati in una resina giallastra che è secreta in particolare in larga quantità dall’estremità infiorescente della femmina poiché,

Figura 1

Figura 1

essendo dioica, può avere solo fiori maschili o femminili. L’aspetto delle piante infatti è leggermente diverso in base al genere: quelle con fiori maschili sono lunghe e alte, quelle con fiori femminili sono più basse e larghe. Sono distinte tre categorie di cannabis in base al contenuto di THC: Cannabis sativa: è la più comune e contiene una percentuale minima di THC, l’elemento con proprietà inebrianti, è molto ricca di fibre ed è quindi maggiormente adatta alla produzione di carta e stoffe. Cannabis indica: è la canapa indiana che contiene la percentuale maggiore di THC ed è particolarmente adatta all’uso medico. Cannabis ruderalis: è la canapa selvatica, cresce spontaneamente e il suo contenuto di THC è maggiore di quello della canapa comune ed inferiore a quello della canapa indiana.  Possono essere ottenute diverse forme di cannabis secondo il tipo di consumo; la più familiare e conosciuta è la marijuana (dal messicano maraguanquo = pianta inebriante) che può essere consumata per via enterale come ingrediente di ricette per torte e biscotti, o per via inalatoria come sigarette rollate o sigari svuotati. La marijuana si riferisce ad una miscela grezza di foglie secche e sbriciolate, piccoli steli ed estremità fiorite. La potenza della marijuana è data dal contenuto di THC, la cui concentrazione può variare dal 7% al 14% e dipende dalla famiglia genetica della pianta e alle sue condizioni di crescita.  Un metodo per ottenere un aumento sensibile della potenza è prevenire l’impollinazione e quindi la produzione di semi da parte dei fiori femminili; la marijuana prodotta con questo metodo è chiamata sinsemilla (“senza semi”). Inoltre la tecnica di coltivazione “indoor” (all’interno di una struttura, non all’aria aperta) permette di ottimizzare la qualità del prodotto ottenendo una percentuale di THC maggiore.

Un altro derivato della Cannabis è l’hashish, che può essere ugualmente fumato o ingerito. La potenza dell’hashish dipende da come è stato preparato. Nel Medio ed Estremo Oriente, per esempio, l’hashish è una preparazione di resina relativamente pura con un elevato contenuto di cannabinoidi. Alternativamente, il termine può essere usato per descrivere estratti con solventi di foglie o resina di potenza molto variabile. Un tipo particolarmente potente di hashish è l’hash oil: è un estratto alcolico che viene ridotto a olio o liquido viscoso di colore variabile dall’ambra al nero; una goccia di olio di hashish può essere aggiunta su una sigaretta normale o una di marijuana per raddoppiarne la dose efficace.

          

 

2. STORIA E CULTURA DELLA MARIJUANA

Si hanno prove dell’utilizzo della cannabis sin dall’era del Neolitico, testimoniate dal ritrovamento di semi fossilizzati in una grotta in Romania. Il più antico manufatto ritrovato è un pezzo di stoffa in fibre di canapa risalente all’8000 a.C. La cannabis da millenni fornisce un’ottima fibra tessile, e iniziò ad essere coltivata nell’antichità dall’Asia centrale, probabilmente in Cina, e dal Medio Oriente, dove ne furono fatti i primi usi medici. Già nel XVI secolo si cominciò a coltivarla nell’Inghilterra orientale, ma la sua produzione commerciale si iniziò in Occidente nel XVIII secolo.L’uso medico e religioso della cannabis può essere fatto risalire all’antica Cina e all’India (2000 a.C.) Da qui la cannabis si diffuse al mondo arabo, dove il consumo di hashish divenne consuetudinario (1000 d.C.). Nonostante ciò, l’Occidente viene interessato solo nella prima metà del XIX secolo con Napoleone, quando alcuni suoi soldati, al ritorno dalla campagna d’Egitto, portarono con sé l’hashis in Francia. In questo periodo anche un medico francese, Jacques-Joseph Moreau, sperimentò gli effetti inebrianti dell’hashish durante alcuni viaggi nel Medio Oriente. Al suo ritorno a Parigi egli partecipò alla fondazione di una nota associazione, “il club dei consumatori di hashish”, tra cui si annoverano famose personalità come Victor Hugo, Alexandre Dumas, Théophile Gautier e Charles Beaudelaire.Negli anni ’30 nasce la famosa religione del rastafarianesimo; sebbene questo sentimento religioso sia nato in Etiopia, esso si è sviluppato primariamente grazie ad alcune personalità caraibiche e presso popolazioni non-etiopiche, e in seguito all’incoronazione di Hailé Selassié I, verificatasi nel 1930. I Rasta utilizzano la marijuana (o i suoi estratti quali l’hashish) come erba medicinale, ma anche come erba meditativa, apportatrice di saggezza, ausilio alla preghiera. Viene sostenuto che l’erba ganja sia cresciuta sulla tomba del Re Salomone, chiamato il Re Saggio, e da esso ne tragga forza. La Marijuana è anche associata all’Albero della Vita e della Saggezza che era presente nell’Eden a fianco dell’Albero della conoscenza del bene e del male.Tali presupposti non furono però confermati: con una campagna di stampa durata anni, la cannabis, da allora chiamata con il nome di “marijuana”, fu additata come causa di delitti efferati riportati dalla cronaca del tempo. Il nome messicano “marijuana” era stato probabilmente scelto al fine di mettere la canapa in cattiva luce, poiché il Messico era allora un paese “nemico” contro il quale gli Stati Uniti avevano appena combattuto una guerra di confine. “Marijuana” era un termine sconosciuto negli USA, l’opinione pubblica non sarebbe stata adeguatamente informata del fatto che il farmaco dalle proprietà rilassanti chiamato “cannabis” corrispondesse alla “marijuana”. Nel 1937 venne quindi approvata una legislazione, il Marijuana Tax Act, che istituì un sistema di registrazione e tassazione finalizzato a scoraggiare tutti gli usi della marijuana, commerciali, ricreativi e medici. Nonostante il Marijuana Tax Act sia stato ritenuto incostituzionale dalla Corte Suprema degli Stati Uniti nel 1969, la marijuana e altre forme di cannabis rimangono strettamente regolate dalle leggi statali.

Da allora negli USA e nel resto del mondo sono state arrestate centinaia di migliaia di persone per reati connessi al consumo, alla coltivazione o alla cessione di canapa. Un effetto del proibizionismo è stato quello di ridurne l’uso medico e industriale.Contemporaneamente, ci fu un rinnovato interesse per gli usi industriali della canapa. Furono studiati nuovi materiali ad alto contenuto di fibra, materie plastiche, cellulosa e carta di canapa. Con l’olio si producevano già in grande quantità vernici e carburante per auto. In quegli anni il magnate dell’automobile Henry Ford costruì un prototipo di automobile (la cosiddetta Ford Hemp Body Car), in cui parte della carrozzeria era realizzata in fibra di canapa rendendo l’auto molto più leggera della media delle auto allora diffuse. Inoltre il motore funzionava a etanolo di canapa. Negli anni trenta la tecnologia eco-sostenibile della canapa appariva quindi in grado di fornire materie prime a numerosi settori dell’industria.Alcuni storici ritengono che la pratica sociale del consumo di cannabis, attraverso il fumo di marijuana, sia stata introdotta negli Stati Uniti all’inizio del 1900 da immigrati messicani che avevano attraversato la frontiera e dai marinai caraibici ed immigrati provenienti dalle Indie occidentali entrati nel Paese da New Orleans o altri porti del golfo del Messico.La coltura della canapa per usi tessili ha un’antica tradizione in Italia, in gran parte legata all’espandersi delle Repubbliche marinare, che l’utilizzavano grandemente per le corde e le vele delle proprie flotte di guerra. La tradizione di utilizzarla per telerie ad uso domestico è molto antica, e oggetti di artigianato che continuano ad essere prodotti ancora oggi sono per esempio le tovaglie di canapa, tipiche della Romagna, decorate con stampi di rame nei due classici colori ruggine e verde.

3. MECCANISMO D’AZIONE DEI CANNABINOIDI

La farmacologia moderna dei cannabinoidi nasce nel 1964 con Raphael Mechoulam, biologo e chimico israeliano che identificò il THC come il maggior principio attivo della cannabis, inoltre condusse anche degli studi sul sistema endocannabinoide.

La cannabis si assume convenzionalmente per via inalatoria: una sigaretta di marijuana (chiamata “joint”) tipicamente contiene 0,5-1 g di cannabis. Se il contenuto di THC è del 4%, ad esempio, 1 g di marijuana contiene 40 mg di principio attivo, però, per vari fattori, solo il 20% del prodotto originale è assorbito dai polmoni. Questa quantità  è influenzata dal modo in cui viene fumata la sigaretta di marijuana, oltre che dalla quantità di prodotto utilizzato. I fumatori abituali di cannabis regolano con cura gli effetti comportamentali causati dalla droga, controllando il volume e la frequenza delle aspirazioni: una tecnica ad esempio è quella di trattenere il fumo all’interno dei polmoni in modo da amplificarne gli effetti. Gli studi sperimentali sul fumo controllato di marijuana non sono riusciti a dimostrare l’efficacia di questa tecnica. Block et al. (1998) hanno comunque rilevato un modesto, ma statisticamente significativo, incremento dello “sballo” trattenendo il fumo per 15 secondi rispetto a 7 secondi; di conseguenza è possibile che trattenere il respisro a lungo abbia già qualche influenza sul fumatore.

Il THC è facilmente assorbito per via inalatoria, ciò permette di rilevarne la concentrazione plasmatica (figura 2): dopo aver raggiunto il picco le concentrazioni di THC diminuiscono a causa di alcuni fattori, tra cui il metabolismo epatico e l’accumulo di sostanza nel tessuto adiposo.

La marijuana però può essere anche assunta per via orale, utilizzandola in diversi modi in cucina. In questo caso la percentuale di THC assorbita è minore ma molto più prolungata, quindi troveremo concentrazioni basse e variabili di principio attivo nel plasma. Ciò è dovuto alla degradazione da parte dello stomaco e da parte del metabolismo epatico di primo passaggio, infatti il THC che è stato assorbito dal tratto gastrointestinale deve passare per il fegato, dove viene in gran parte metabolizzato, per poi entrare nella circolazione sistemica.

Il THC viene convertito in diversi metaboliti, in particolare l’11-idrossi-THC e l’11-nor-carbossi-THC (THC-COOH). Queste sostanze vengono escrete attraverso le feci (due terzi della dose assorbita) e le urine (un terzo). Come abbiamo visto i livelli di THC plasmatico decadono velocemente dopo aver fumato una sigaretta di marijuana, tuttavia la totale eliminazione del principio attivo dall’organismo è molto più lenta a causa dell’accumulo nel tessuto adiposo.

Figura 2

Figura 2

Quindi l’emivita del THC è stimata intorno alle 20/30 ore, ma il graduale movimento del THC e dei suoi metaboliti solubili nei lipidi fuori dai depositi di grasso permette ai test di screening di rilevare la presenza di THC-COOH nelle urine anche a distanza di due settimane dopo un singolo uso di marijuana.

Nel 1988 un gruppo di ricercatori, tra cui William Devane e Allyn Howlett della St. Louis University e Lawrence Melvin e M. Ross Johnson dell’industria farmaceutica Pfizer, definirono la caratterizzazione farmacologica di un recettore cannabinoide nel sistema nervoso centrale. Altri studi in seguito mostrarono una significativa espressione dei recettori cannabinoidi in molte aree cerebrali, come i gangli della base (lo striato, il globus pallidus, il nucleo entopeduncolare e la parte reticolata della sostanza nera), il cervelletto, l’ippocampo, la corteccia cerebrale e l’ipotalamo. Effettivamente la localizzazione dei recettori cannabinoidi in queste aree del cervello è coerente con gli effetti comportamentali riconosciuti sull’attività locomotoria, sulla coordinazione e sulla memoria.

Nello stesso periodo della scoperta del recettore cannabinoide, un altro gruppo di ricercatori del National Institute of Mental Health (NIMH)  clonarono un nuovo gene dalla corteccia cerebrale di ratto che codificava per una proteina di membrana con caratteristiche di recettore accoppiato a proteina G. Ulteriori studi osservarono che questi ricercatori avevano in realtà clonato il gene di un recettore cannabinoide del cervello di un ratto. Questo recettore cannabinoide è attualmente denominato CB1 (più tardi fu scoperto un ulteriore recettore, il CB2, espresso nel sistema immunitario) (figura 3).

I recettori CB1 fanno parte della famiglia dei recettori metabotropici, che sono situati sulla membrana plasmatica e una volta legato il ligando avviano una serie di reazioni intracellulari a cascata mediata da un secondo messaggero ed alla base della traduzione del messaggio.

Nella varietà di effetti innescati dai recettori CB1 vi è l’inibizione della formazione di adenosina monofosfato ciclico (cAMP, la cui funzione è quella di attivare la protein chinasi A per regolare il passaggio di ioni calcio attraverso i canali ionici di membrana, ed è responsabile di un aumento di glucosio disponibile attraverso la glicogenolisi), l’inibizione dei canali del calcio voltaggio-dipendenti e l’attivazione dei canali del potassio.

Figura 3

Figura 3

Grazie alla microscopia elettronica in associazione con anticorpi contro il recettore CB1, è stato possibile rilevarne la collocazione all’ interno della sinapsi. In molti casi i recettori sono stati individuati nel terminale assonico piuttosto che nella cellula post-sinaptica; ne consegue che attivando questi recettori presinaptici i cannabinoidi possono inibire il rilascio di molti neurotrasmettitori, tra cui l’acetilcolina, la dopamina, la noradrenalina, la serotonina, il glutammato e il GABA.

Il THC è il classico agonista del recettore CB1 scoperto nel 1969, nonostante ciò il primo antagonista efficace per questo recettore è stato prodotto solo nel 1994. Questo composto, sviluppato da un gruppo di scienziati dell’azienda farmaceutica francese Sanofi Recherche, si chiama SR 141716, più comunemente chiamato rimonabant (viene utilizzato contro l’obesità perché riduce l’appetito, ma è stato ritirato dal commercio).

 4. Il Sistema Endocannabinoide

Con la scoperta dei recettori cannabinoidi fu possibile ai farmacologi studiare i meccanismi cellulari causati dalla marijuana che provocano i classici effetti comportamentali. E nacque la stessa domanda posta per la scoperta degli oppioidi quando furono identificati i recettori oppioidi come mediatori della morfina che è contenuta nella pianta papaver somniferum: perché possediamo recettori per una sostanza che proviene da una pianta? La risposta ipotetica fu la stessa, cioè esistono delle sostanze endogene che agiscono sugli stessi recettori in maniera analoga. Raphael Mechoulam, colui che trent’anni prima aveva scoperto il THC, dichiarò di aver rilevato nel cervello del maiale una sostanza che aveva un’attività analoga a quella cannabinoide, e tramite analisi chimiche è stato dimostrato che questa sostanza era un lipide bioattivo con una struttura simile all’acido arachidonico. Quest’ultimo è normalmente legato ai fosfolipidi di membrana, da cui, durante l’infiammazione si libera per trasformarsi, ad opera dell’enzima COX-2, in prostaglandine e tromboxani, responsabili dei sintomi dell’infiammazione.

La sostanza similare è l’arachidonoil-etanolamide, ma il nome più comune che preferirono darle i ricercatori fu anandamide, che deriva dal sanscrito ananda che ha il significato di “portatore di profonda beatitudine e tranquillità”.

In seguito fu dimostrata l’esistenza di altri derivati arachidonici, come il 2-arachidonoil-glicerolo (2-AG), più recentemente il 2-arachidonil-gliceril-etere (2-AGE), la virodamina e la N-arachidonoil-dopamina. Nell’insieme queste sostanze vanno a costituire il cosiddetto sistema endocannabinoide.

Gli endocannabinoidi sono molto solubili nei lipidi quindi, a differenza degli altri neurotrasmettitori, non vengono racchiusi in vescicole poiché attraverserebbero facilmente la membrana fosfolipidica, ma vengono prodotti e rilasciati quando è necessario a partire dai precursori fosfolipidici di membrana. Il meccanismo di biosintesi è provocato da un aumento dei livelli intracellulari degli ioni calcio che causa la depolarizzazione della membrana cellulare.

Una volta rilasciati nello spazio extracellulare, gli endocannabinoidi si legano a una proteina specifica di trasporto; processo importante per il compimento dell’azione biologica di queste sostanze, poiché l’inibizione della captazione degli endocannabinoidi da parte dell’ N-(4-idrossifenil) arachidonilamide (AM404) aumenta gli effetti dell’anandamide negli animali e nelle colture cellulari.

All’interno della cellula poi gli endocananbinoidi possono essere metabolizzati da diversi enzimi; quello più conosciuto è l’acido grasso amide idrolasi (FAAH). L’importanza del ruolo di questo enzima nel catabolismo dell’anandamide è stato accertato, dimostrando che topi geneticamente mancanti di questo enzima presentano livelli molto elevati di anandamide nel cervello.

In seguito alla scoperta che molti recettori per i gli endocannabinoidi sono situati a livello presinaptico, si può affermare che gli endocannabinoidi siano spesso rilasciati dalle cellule postsinaptiche.

Quando il segnale viene trasportato in direzione opposta alla norma da una molecola di segnale (dalla cellula postsinaptica a quella presinaptica), essa viene chiamata messaggero retrogrado.

È stato ipotizzato da studi recenti (Piomelli nel 2003; Wilson e Nicoll nel 2002) che gli endocannabinoidi siano anche messaggeri retrogradi in specifiche sinapsi dell’ippocampo e del cervelletto.

Essi sono sintetizzati e rilasciati in risposta alla depolarizzazione delle cellule postsinapitiche in seguito all’afflusso di ioni calcio attraverso i canali calcio voltaggio-dipendenti. Gli endocannabinoidi attraversano poi lo spazio sinaptico e si legano ai recettori CB1 sui terminali nervosi e inibiscono il rilascio dei neurotrasmettitori da questi terminali nervosi.

Figura 4

Figura 4

Gli endocannabinoidi nell’ippocampo sono prodotti dai neuroni piramidali, le principali vie efferenti dell’ippocampo; essi diffondono ai terminali nervosi di interneuroni GABAergi che normalmente inibiscono le cellule piramidali. Gli endocannabinoidi attivano i recettori presinaptici CB1, i quali a loro volta inibiscono l’apertura dei canali calcio attraverso un meccanismo mediato dalla proteina G. di conseguenza vi è una diminuzione nell’ingresso di calcio nei terminali nervosi, che provoca un ridotto rilascio di GABA, che permette alle cellule piramidali di attivarsi più rapidamente (figura 4).

4. GLI EFFETTI DEI CANNABINOIDI SULL’ORGANISMO

i primi studi clinici sulle proprietà psicoattive della cannabis furono sviluppati dal medico citato precedentemente, Jacques-Joseph Moreau, il quale introdusse l’hashish nella società parigina del 1800. Moreau, da alcuni considerato il padre della psicofarmacologia, era interessato alla possibile relazione tra l’intossicazione da hashish e alcuni aspetti delle malattie mentali.Reazioni più modeste sono invece causate da basse dosi di cannabis, associate al fumo di una o due sigarette di marijuana, tuttavia alcuni effetti dello stesso tipo di quelli menzionati sono riscontrabili attraverso la curva dose-risposta. Gli effetti soggettivi e comportamentali comunemente associati all’uso della marijuana possono essere distinti in quattro livelli: “leggero stato di euforia”, “sballo”, stadio dell’ “essere fatto” e infine la “discesa”. Il primo è un breve periodo di risposta iniziale durante il quale il consumatore può avere una sensazione di testa leggera o anche un lieve capogiro. Altro effetto comune è la sensazione di formicolio alle estremità e in altre parti del corpo.Oltre queste reazioni comportamentali, la marijuana provoca diverse risposte fisiologiche dell’organismo: una di queste è l’aumento di apporto sanguigno alla cute, che provoca arrossamento e sensazione di calore; aumenta anche la frequenza cardiaca fino ad avvertire le pulsazioni; infine la marijuana sembra incrementare l’appetito, provocando il cosiddetto “buco nello stomaco”; questo effetto è molto più che una credenza diffusa tra i consumatori, esso è stato addirittura documentato in studi diretti di laboratorio sia nell’uomo che nei ratti. Occasionalmente l’uso della marijuana evoca una risposta fisiopatologica caratterizzata da sensazioni sgradevoli quali ansia, paranoie o anche stato di delirio. Queste reazioni sono riportate da soggetti che fanno uso di cannabinoidi per la prima volta o da consumatori abitudinali che assumono eccezionalmente una dose alta. I flashback (sperimentare nuovamente, in seguito alla cessazione del consumo di un allucinogeno, uno o più sintomi percettivi che erano stati presenti durante l’intossicazione), tipici dei consumatori di LSD, sono stati riportati occasionalmente anche dopo l’uso di cannabis, di conseguenza alcuni autori hanno ipotizzato l’esistenza di una specifica psicosi da cannabis, ma questa supposizione rimane ancora incerta.L’intossicazione da marijuana causa deficit nei processi mentali e nei comportamenti verbali, che si manifestano con pensieri illogici o disordinati, discorsi frammentari e difficoltà nel mantenere una conversazione sullo stesso argomento. L’assunzione di THC non sembra danneggiare la capacità soggettiva di richiamare alla mente semplici informazioni sull’ambiente reale. Tuttavia sono state dimostrate diminuzioni delle prestazioni per una varietà di valutazioni verbali, spaziali, temporali e per i tempi di reazione nello svolgimento di attività. L’University College, ad esempio, ha rilevato in uno studio un deficit dose-dipendente della memoria in due momenti differenti, uno a due ore e uno a sei ore dopo la somministrazione di THC per via orale a soggetti che non facevano uso abituale di cannabis.Oltre che sulle funzionalità cognitive, la marijuana può avere effetti negativi anche sulle funzioni psicomotorie: ciò è stato dimostrato in sede di laboratorio, ma anche nella vita quotidiana, come durante la guida di un’automobile. Anche se una bassa dose di marijuana, soprattutto in un soggetto con precedenti esposizioni al THC, provoca relativamente pochi effetti psicomotori, i consumatori abituali mostrano alterazioni delle funzioni psicomotorie nel compimento di azioni impegnative (come la guida) dopo una moderata o alta dose di marijuana. In effetti è stato reputato che fare uso di cannabis poco prima di mettersi alla guida sia un fattore di rischio per incidenti stradali. Su questa base dunque è sconsigliato a chi fa uso di marijuana, di mettersi alla guida o di svolgere altre attività che richiedono l’impiego di macchinari per un periodo di tempo significativo dopo aver assunto una dose di cannabis.

Dati gli effetti collaterali dei cannabinoidi sulla funzione cognitiva dell’uomo, alcuni scienziati hanno sperimenti primi studi clinici sulle proprietà psicoattive della cannabis furono sviluppati dal medico citato precedentemente, Jacques-Joseph Moreau, il quale introdusse l’hashish nella società parigina del 1800. Moreau, da alcuni considerato il padre della psicofarmacologia, era interessato alla possibile relazione tra l’intossicazione da hashish e alcuni aspetti delle malattie mentali.Reazioni più modeste sono invece causate da basse dosi di cannabis, associate al fumo di una o due sigarette di marijuana, tuttavia alcuni effetti dello stesso tipo di quelli menzionati sono riscontrabili attraverso la curva dose-risposta. Gli effetti soggettivi e comportamentali comunemente associati all’uso della marijuana possono essere distinti in quattro livelli: “leggero stato di euforia”, “sballo”, stadio dell’ “essere fatto” e infine la “discesa”. Il primo è un breve periodo di risposta iniziale durante il quale il consumatore può avere una sensazione di testa leggera o anche un lieve capogiro. Altro effetto comune è la sensazione di formicolio alle estremità e in altre parti del corpo.Oltre queste reazioni comportamentali, la marijuana provoca diverse risposte fisiologiche dell’organismo: una di queste è l’aumento di apporto sanguigno alla cute, che provoca arrossamento e sensazione di calore; aumenta anche la frequenza cardiaca fino ad avvertire le pulsazioni; infine la marijuana sembra incrementare l’appetito, provocando il cosiddetto “buco nello stomaco”; questo effetto è molto più che una credenza diffusa tra i consumatori, esso è stato addirittura documentato in studi diretti di laboratorio sia nell’uomo che nei ratti. Occasionalmente l’uso della marijuana evoca una risposta fisiopatologica caratterizzata da sensazioni sgradevoli quali ansia, paranoie o anche stato di delirio. Queste reazioni sono riportate da soggetti che fanno uso di cannabinoidi per la prima volta o da consumatori abitudinali che assumono eccezionalmente una dose alta. I flashback (sperimentare nuovamente, in seguito alla cessazione del consumo di un allucinogeno, uno o più sintomi percettivi che erano stati presenti durante l’intossicazione), tipici dei consumatori di LSD, sono stati riportati occasionalmente anche dopo l’uso di cannabis, di conseguenza alcuni autori hanno ipotizzato l’esistenza di una specifica psicosi da cannabis, ma questa supposizione rimane ancora incerta.L’intossicazione da marijuana causa deficit nei processi mentali e nei comportamenti verbali, che si manifestano con pensieri illogici o disordinati, discorsi frammentari e difficoltà nel mantenere una conversazione sullo stesso argomento. L’assunzione di THC non sembra danneggiare la capacità soggettiva di richiamare alla mente semplici informazioni sull’ambiente reale. Tuttavia sono state dimostrate diminuzioni delle prestazioni per una varietà di valutazioni verbali, spaziali, temporali e per i tempi di reazione nello svolgimento di attività. L’University College, ad esempio, ha rilevato in uno studio un deficit dose-dipendente della memoria in due momenti differenti, uno a due ore e uno a sei ore dopo la somministrazione di THC per via orale a soggetti che non facevano uso abituale di cannabis.Oltre che sulle funzionalità cognitive, la marijuana può avere effetti negativi anche sulle funzioni psicomotorie: ciò è stato dimostrato in sede di laboratorio, ma anche nella vita quotidiana, come durante la guida di un’automobile. Anche se una bassa dose di marijuana, soprattutto in un soggetto con precedenti esposizioni al THC, provoca relativamente pochi effetti psicomotori, i consumatori abituali mostrano alterazioni delle funzioni psicomotorie nel compimento di azioni impegnative (come la guida) dopo una moderata o alta dose di marijuana. In effetti è stato reputato che fare uso di cannabis poco prima di mettersi alla guida sia un fattore di rischio per incidenti stradali. Su questa base dunque è sconsigliato a chi fa uso di marijuana, di mettersi alla guida o di svolgere altre attività che richiedono l’impiego di macchinari per ato se queste sostanze influenzino anche la memoria e l’apprendimento negli animali da laboratorio. Gli esperimenti dimostrano un deficit della memoria in diversi tipi di compiti di apprendimento, come il Labirinto con bracci radiali (figura 5), il Labirinto acquatico di Morris e il deleyed non-matched-to-position task, in cui appunto viene testata la memoria spaziale e l’apprendimento del roditore; in particolare nel labirinto con bracci radiali viene compromessa la prestazione se il THC viene iniettato direttamente nell’ippocampo, zona del cervello con un ruolo importante nell’apprendimento e ricca di recettori CB1. Quando questi recettori vengono attivati, diminuisce la trasmissione sinaptica del’ippocampo e viene inibito il potenziamento a lungo termine, importante forma di trasmissione sinaptica che si ritiene alla base dell’apprendimento. Di seguito è possibile che gli effetti cognitivi acuti del fumo di marijuana nell’uomo siano attribuibili all’azione del THC sull’ippocampo. In seguito alla scoperta dell’anandamide e gli altri cannabinoidi, sono state sollevate questioni riguardo alla possibilità che gli endocannabinoidi possano regolare le funzioni cognitive e fisiologiche che sono influenzate da una somministrazione di un cannabinoide esogeno, come il THC. Tali questioni sono state risolte esaminando gli effetti della somministrazione dell’antagonista SR 141716 senza somministrare un cannabinoide agonista esogeno, ed è stata rilevata un’iperalgesia (sensibilità al dolore aumentata), così è stato ipotizzato che il rilascio di endocannabinoidi possa diminuire in risposta agli stimoli dolorosi.Paradossalmente un precedente uso significativo di cannabis può ridurre gli effetti avversi cognitivi di un’unica esposizione acuta alla marijuana. Questa valutazione ha condotto all’ipotesi che nei fumatori abituali di marijuana si sviluppi una tolleranza a livello comportamentale.Essendo la marijuana una droga psicoattiva, i suoi effetti sono influenzati ampiamente dalla dose assunta, dal contesto, dall’esperienza del soggetto con la droga, e dalle sue aspettative rispetto agli effetti prodotti dalla droga. L’influenza di questa aspettativa è stata dimostrata con un esperimento nel quale vengono somministrate ai soggetti partecipanti delle capsule contenenti THC o placebo. Questi sono stati messi al corrente della possibilità che la capsula somministrata contenesse una sostanza psicoattiva o placebo, ma solo ad un gruppo di soggetti era stato somministrato THC come sostanza psicoattiva (“gruppo informato”). Al momento del riscontro del risultato dell’esperimento, i soggetti del “gruppo informato” riportavano una valutazione più alta per le categorie “piacere della sostanza” e “desiderio di una maggiore quantità”, rispetto al gruppo “non informato”. L’aspettativa di ricevere cannabinoidi non solo aumentava gli effetti della somministrazione reale di cannabinoidi, ma suscitava una risposta affermativa anche quando i soggetti erano trattati con placebo. I livelli plasmatici di THC raggiungono il picco molto più rapidamente se la somministrazione avviene per via endovenosa o attraverso il fumo rispetto alla via orale, quindi lo “sballo” viene raggiunto prima se il consumatore assume marijuana attraverso le prime due vie di somministrazione. Però il picco di “sballo” arriva solo qualche tempo dopo aver terminato la sigaretta di marijuana, ciò significa che il livello massimo di intossicazione si verifica quando la concentrazione plasmatica di THC sta già diminuendo. Di conseguenza si ritiene che i livelli plasmatici e cerebrali di THC non siano ancora in equilibrio nel momento in cui il livello è al picco.È stato dimostrato dal National Institute on Drug Abuse (2001) che i recettori CB1 non sono i soli mediatori degli effetti soggettivi provocati dal fumo di marijuana. In questi studi è stato riscontrato che sensazioni auto-riferite come il “sentirsi fatto” erano significativamente, ma non completamente, inibite dall’antagonista dei recettori CB1, con una precedente somministrazione di 90 mg di questa sostanza. Gli stessi risultati sono stati rilevati per l’aumento della frequenza cardiaca. Dunque o è necessaria una dose di antagonista più elevata per bloccare completamente i recettori CB1, oppure esiste qualche altro meccanismo in aggiunta all’attivazione dei recettori che contribuisce a provocare gli effetti della marijuana.Durante lo “sballo” il soggetto avverte sensazioni di euforia e divertimento, inoltre si sente disinibito e ciò viene manifestato attraverso il riso. Con una quantità di marijuana sufficientemente elevata si raggiunge lo stato che viene definito come “essere fatto”: in questa fase il consumatore si sente rilassato e tranquillo, quasi in uno stato di sogno; infatti, come è stato rilevato da sondaggi basati su domande aperte, il rilassamento è l’effetto più comune riportato da chi fa uso di cannabis. Tra le reazioni sensoriali sperimentate dai consumatori durante questo stadio vi è la sensazione di galleggiamento, un aumento della percezione visiva ed uditiva, illusioni visive e un forte rallentamento della percezione temporale. Viene influenzata anche la socievolezza del soggetto, che può essere alterata sia con l’incremento del desiderio di stare con la gente, sia con la voglia di stare solo.Così registrava meticolosamente, insieme ai suoi studenti, le esperienze soggettive provocate dal consumo di varie quantità di hashish: poiché i loro preparati erano troppo potenti, essi riportarono profondi cambiamenti di personalità e distorsioni della percezione (illusioni), se non addirittura allucinazioni. Queste ultime sono state rilevate sia in seguito all’assunzione di un’alta dose di THC puro in uno studio, sia come effetto occasionale correlato alla somministrazione di un cannabinoide sintetico per scopi farmacologici.

Figura 5

Figura 5

Esperimenti eseguiti sia sull’ uomo che sugli animali hanno mostrato che questo antagonista riduce anche l’appetito, ciò indica che gli endocannabinoidi hanno un possibile ruolo nella stimolazione del senso di fame; questo risultato ha portato all’idea di impiegare l’SR 141716 come terapia contro l’obesità.

Gli esperimenti messi in atto per scoprire il coinvolgimento degli endocannabinoidi nei processi di apprendimento hanno comportato l’impiego di topi knockout per i recettori CB1 e topi wild-type, che invece presentano i recettori. Sono stati svolti due studi che hanno analizzato la partecipazione degli endocannabinoidi al processo di dimenticanza ed estinzione. Il primo studio condotto da Varvel e Lichtman nel 2002, ha rilevato che i topi knockout, hanno avuto un comportamento normale nel labirinto acquatico di Morris, ma hanno mostrato una prestazione più scarsa nel compito inverso, cioè quando viene spostata la piattaforma dalla parte opposta della vasca, impiegando molto più tempo del previsto. Ciò dimostra che gli endocannabinoidi contribuiscono all’eliminazione della memoria delle risposte precedentemente apprese, adattandole a nuovi stimoli.

Il secondo studio, condotto da Marsicano et al. nello stesso anno, ha esaminato il ruolo degli endocannabinoidi nell’estinzione e nell’acquisizione della paura nei topi: è stato associato uno stimolo uditivo a uno stimolo doloroso, ciò viene ripetuto un certo numero di volte dopo le quali il topo associa il suono alla paura di provare dolore mettendo in atto un comportamento paralizzante, tipica risposta dei topi a una situazione di pericolo. In questa fase sia il topo knockout che quello wild-type hanno risposto normalmente allo stesso modo, ciò indica che i cannabinoidi nn sono coinvolti nell’acquisizione della paura condizionata. Se lo stimolo uditivo viene riproposto a lungo senza essere associato allo stimolo doloroso, normalmente il topo dovrebbe estinguere gradualmente la risposta alla paura; ciò accadeva per i topi wild-type, al contrario, nei topi knockout l’estinzione della risposta alla paura era inibita, non solo, questo meccanismo era inibito anche per i topi wild-type ai quali era stato somministrato l’SR141716. Occorrono ulteriori analisi per giungere a conclusioni accertate, ma questi risultati affermano il ruolo dei cannabinoidi nell’estinzione e nella dimenticanza.

5. IMPIEGO TERAPEUTICO DEI CANNABINOIDI

 La cannabis è una delle droghe psicoattive più antiche conosciute dall’umanità, il suo impiego medico risale a migliaia di anni fa. A cavallo tra il XIX e il XX secolo alcuni estratti grezzi di cannabis erano riconosciuti nella medicina europea e statunitense, infatti sei tipi di preparati a base di cannabis comparivano nella prima edizione di The Merck Index del 1886, la famosa enciclopedia di composti chimici e biologici. In seguito l’utilizzo medico della cannabis è andato diminuendo, poiché i preparati disponibili erano poco maneggevoli in quanto molto instabili e con una potenza non uniforme.

Più tardi, con la scoperta del THC come principio attivo di base della cannabis, fu ripresa l’ipotesi sui suoi possibili benefici terapeutici e sulla eventuale produzione di derivati sintetici. Dal 1985 il dronabinolo (figura 6) e il nabilone, forme sintetiche del THC, vengono prescritti ai pazienti oncologici per il trattamento di nausea e vomito provocati dalla chemioterapia e anche per la stimolazione dell’appetito nei pazienti con sindrome da deperimento nella malattia di AIDS. Esiste anche il Levonantradolo, che è un farmaco cannabinoide affine al dronabinolo, è trenta volte più potente del THC ed ha effetti antiemetici e analgesici. Questo farmaco non viene più utilizzato in medicina in quanto il nabilone e il dronabinolo sono più efficaci per le stesse indicazioni terapeutiche, tuttavia viene ampiamente utilizzato nella ricerca delle potenziali applicazioni terapeutiche dei cannabinoidi. Inoltre troviamo il Bedrocan, un farmaco galenico (preparato in farmacia) che consiste nelle infiorescenze femminili essiccate di cannabis Sativa.(figura 7)

 I pazienti che adottano questa terapia vanno informati sugli eventuali effetti collaterali di questi farmaci, quali capogiri, euforia, secchezza della mucosa orale, può insorgere anche senso di depressione e irritabilità in persone non abituate al fumo di marijuana.  La frequenza con cui questi effetti si manifestano è maggiore alla prima assunzione del farmaco, poi fortunatamente tendono a diminuire in genere entro pochi giorni o settimane.

Grazie a testimonianze, studi di laboratorio e in modo limitato studi clinici, hanno prospettato un potenziale impiego terapeutico dei cannabinoidi in altri disturbi oltre quelli descritti:

Figura 6

Figura 6

Figura 7

Figura 7

tra i quali il dolore cronico, in particolare quello neuropatico; disturbi spastici come la sclerosi multipla o le lesioni parziali del midollo spinale, o il glaucoma. L’indicazione dei cannabinoidi per il trattamento di alcuni di questi disturbi, come il glaucoma, era conosciuta in realtà da molti anni. Una dimostrazione recente di Mechoulam et al. (2002) afferma inoltre che i cannabinoidi hanno benefici su lesioni traumatiche del cervello in alcuni animali, dando la possibilità di sperimentare nuovi trattamenti per pazienti con lesioni cerebrali.

Lo sviluppo di nuove applicazioni cliniche di queste sostanze è stato molto rallentato a causa di tre fattori principali. Il primo è la mancanza di studi clinici sufficienti per affermare la validità dei risultati, ciò è attribuito all’atteggiamento del governo federale e le politiche riguardo alla cannabis negli Stati Uniti; di conseguenza i tentativi di sviluppare e autorizzare terapie a base di cannabinoidi sono stati ostacolati.

Il secondo fattore riguarda la preoccupazione per gli effetti collaterali, infatti come spiegato in precedenza, anche i farmaci disponibili a somministrazione orale, hanno un grado di psicoattività, che impedisce la formazione di un consenso ampliato, poiché c’è il timore che i pazienti sottoposti a terapia con cannabinoidi possano sviluppare dipendenza. Tuttavia è stato dimostrato che la somministrazione orale di THC con dronabinolo non comporta il rischio di abuso. Inoltre in Israele è stato creato un cannabinoide alternativo che non si lega al recettore CB1 e quindi non produce gli effetti cognitivi e comportamentali, esso è un antagonista non competitivo dei recettori del glutammato ed è un potente antiossidante. Grazie a queste proprietà, il preparato ha potere neuroprotettivo ed è studiato in campo clinico per la terapia nelle lesioni cerebrali.

Infine, motivo del ridotto sviluppo dell’utilizzo clinico della cannabis è la diatriba sulla via di somministrazione. Molti risultati occasionali hanno testimoniato che fumare marijuana sia più efficace della terapia con dronabinolo e nabilone per quanto riguarda la cura degli effetti avversi delle chemioterapie o del deperimento legato alla malattia di AIDS. Ciò è confermato dal lento e variabile assorbimento di THC attraverso l’apparato gastroenterico, inoltre questa via di somministrazione ha come possibile effetto collaterale la disforia.

Di seguito a queste considerazioni, in alcuni stati americani  sono state istituite legislature che regolamentano l’utilizzo di marijuana per scopi medici. Il fumo di marijuana però non è indicato per trattamenti duraturi, poiché può causare danni all’apparato respiratorio. Inoltre la marijuana non trattata contiene batteri e funghi, pericolosi per i pazienti immunodepressi come i malati di AIDS. Quindi l’utilizzo di marijuana è raccomandato solo per trattamenti di breve durata (non oltre i sei mesi), solo laddove altre terapie non hanno avuto benefici ed esclusivamente su prescrizione medica. Per risolvere il problema della via di assorbimento, è stato pensato di utilizzare altri presidi, come inalatori e cerotti, che garantiscono la sicurezza della via orale e l’efficacia del fumo di marijuana, come inalatori e cerotti e permettono una maggiore biodisponibilità di farmaco.

I prossimi paragrafi riportano le categorie patologiche per cui può essere indicata una terapia con cannabinoidi.

5.1   Glaucoma

il glaucoma è una patologia oculare cronico-degenerativa che danneggia il nervo ottico causando danni alla vista, fino alla cecità, se trascurato o non diagnosticato tempestivamente. Le cause non sono ben definite ma sono stati individuati dei fattori di rischio, come l’età (maggiore insorgenza dopo i 40 anni), la familiarità, la concomitanza di altre patologie quali il diabete e l’ipertensione, infine, il più importante, l’ipertensione oculare (valore normale tra 10 e 21 mmHg).

Circa 30 anni fa è stato osservato per la prima volta che fumare marijuana determina un abbassamento della pressione endooculare. Questo effetto è stato successivamente confermato da molti studi, sia con il fumo di marijuana, che con la somministrazione farmacologica di THC. Questo effetto purtroppo ha una durata limitata, mentre la riduzione della pressione oculare deve essere costante, quindi il raggiungimento di questo risultato richiederebbe una somministrazione di cannabis molto frequente nell’arco della giornata, ciò comporterebbe la presenza di marcati effetti collaterali cognitivi comportamentali, che sarebbero mal tollerati dal paziente, soprattutto dagli anziani. Il meccanismo di azione dei cannabinoidi sulla pressione endooculare non è ancora del tutto chiarito: la presenza di recettori CB1, scoperta di recente prima nel ratto poi nell’uomo, fa intuire che il THC agisca in loco, a livello dell’umore acqueo, da non trascurare inoltre il potere neuroprotettivo e antiossidante dei cannabinoidi, svolgendo un ruolo di prevenzione del danno al nervo ottico.

Purtroppo i cannabinoidi naturali non sono idrosolubili, e non è stato possibile realizzare un collirio a base di THC naturale. Ci sono però alcuni preparati sintetici analoghi ai cannabinoidi che sono solubili in acqua e sono stati sperimentati in studi clinici; è stato creato un collirio a base di WIN 55212-2, un agonista dei recettori CB1, in uno studio clinico aperto su pazienti glaucomatosi, si è rivelato efficace a dosi minime (25-50 milionesimi di grammo). La pressione intraoculare dei pazienti con glaucoma trattati con questo collirio si è abbassata del 30% dopo circa un’ora dalla somministrazione nei pazienti che non hanno risposto alle terapie convenzionali, risultato importante visto che solo in un caso su 10 si riesce ad evitare la cecità per neuropatia ottica. «Questi dati», commenta Gennaro Schettini, presidente del congresso nazionale della Società Italiana di Farmacologia, «confermano un coinvolgimento diretto dei recettori cellulari per i cannabinoidi nella regolazione della pressione intraoculare e rafforzano le possibili proprietà antiglaucoma della marijuana, suggerendo ulteriori approfondimenti anche in Italia sia farmacologici che clinici». Resta però il problema della scarsa durata dell’effetto del farmaco, che quindi non è ancora sfruttabile clinicamente.

 

5.2  Nausea e Vomito nella Chemioterapia

Come tutti sappiamo, la chemioterapia è il trattamento più usato per combattere i tumori maligni. Altrettanto risaputi sono i numerosi e intollerabili effetti collaterali che causa, come la nausea e il vomito. I farmaci antiemetici non sono sempre efficaci, in più possono avere anch’essi effetti collaterali sul sistema nervoso e causano sedazione.

Negli anni settanta vi erano già testimonianze sui benefici che l’inalazione di derivati della cannabis aveva sulla nausea causata dalla chemioterapia. In seguito è stato mosso l’interesse di alcuni scienziati su questi riferimenti, che hanno messo a confronto l’efficacia del THC con i farmaci antiemetici convenzionali o placebo. I risultati di questo esperimento hanno mostrato che l’efficienza del THC è superiore al placebo e al pari dei farmaci antiemetici, anche se questi ultimi hanno maggiori effetti collaterali. In più, di recente, è stato rilevato che gli endocannabinoidi hanno un ruolo importante nell’area postrema, deputata al controllo del vomito, dove infatti si trovano i recettori CB1. Allo stesso modo i cannabinoidi sintetici o naturali agiscono proprio in quelle aree stimolando i recettori CB1.

Nel 2001 è stata fatta una revisione sistematica di tutti gli studi pubblicati sull’argomento, e ne furono selezionati almeno trenta che rispondevano a criteri di estremo rigore scientifico che coinvolgono circa 1400 pazienti. In questi studi l’efficacia antiemetica dei cannabinoidi si è rivelata maggiore a quella dei farmaci convenzionali, come la proclorperazina (Stemetil), metoclopramide (Plasil), clorpromazina (neurolettico), tietilperazina (Torecan), aloperidolo (Serenase), domperidone (Peridon), alizapride (Litican).

Nonostante gli effetti collaterali fossero più frequenti nei pazienti trattati con i cannabinoidi, essi li preferivano ad altri farmaci. Alcuni di questi effetti, tra l’altro, erano graditi da alcuni pazienti (euforia, sedazione, leggerezza del capo). I dati statistici risultati da questi studi ci dicono che il 38-90% dei pazienti ha preferito i cannabinoidi, a discapito del 4-22% del placebo e il 3-46% degli altri farmaci. Più recentemente è stato osservato che il dronabinolo, che abbiamo trattato in precedenza, è risultato efficace come l’ondansetron nel trattamento di nausea e vomito correlati alla chemioterapia, la nausea è stata significativamente diminuita maggiormente nei pazienti sottoposti a terapia con dronabinolo (71%) rispetto a l’ondansetron (64%) e il placebo (15%).

Ancora una volta nel 2006 è stata effettuata un’altra revisione degli studi eseguiti fino a quell’anno ed è stata ribadita la superiorità dei cannabinoidi rispetto ai farmaci convenzionali e il placebo. Sono state eseguite cinque meta-analisi: dronabinolo contro placebo, dronabinolo contro neurolettici, levonantradolo contro neurolettici, e preferenza dei pazienti per la cannabis o per gli altri farmaci. Queste meta-analisi hanno di nuovo dimostrato che i cannabinoidi sono più efficaci nel trattamento di nausea e vomito.

 

5.3   Cachessia

La cachessia è una forma di deperimento sistemico dell’organismo, caratterizzata da un deficit delle funzioni metaboliche, quindi una marcata astenia, dimagrimento, escavazione dei tratti somatici; è tipica della fase terminale nei pazienti oncologici. I cannabinoidi agiscono sulle fibre nervose della dopamina degli oppioidi, della noradrenalina, e della serotonina che connettono il mesencefalo all’ipotalamo modulando la funzione dell’appetito e della sazietà. Il sistema mesolimbico dopaminergico ha il ruolo principale nella regolazione dell’appetito: qui i cannabinoidi incrementano i livelli di dopamina extracellulare e dei suoi metaboliti nel nucleus accumbens, una zona del cervello deputata ai meccanismi di rinforzo, alla risata, alla gratificazione, sensazione di piacere e di paura, dove è stata dimostrata una relazione tra il sistema endocannabinoide e il sistema oppioide che opera nella pulsione verso l’apporto nutrizionale. È stato studiato anche il rapporto tra l’azione degli  endocannabinoidi  e il sistema serotoninergico, poiché la serotonina è coinvolta nel comportamento alimentare. Il controllo della nausea, del vomito, dell’appetito e del dolore sono mediati da diversi neurotrasmettitori (serotonina, dopamina, sostanza P, endorfina, acetilcolina, istamina) che si legano a diversi recettori. Si pensa quindi che i cannabinoidi si leghino anche a tutti questi recettori oltre che ai CB1 e CB2. Perciò è stato attribuito il termine “Omnineuromodulation” al meccanismo d’azione dei cannabinoidi sulla nausea e il vomito indotti dalla chemioterapia.

C’è stato uno studio clinico che ha riportato come risultato la parità di efficacia tra THC, placebo e farmaci convenzionali. In seguito sono stati pubblicati invece alcuni studi aperti che riportavano un risultato positivo, in particolare lo studio di Haney et al. nel quale si dimostrava che cannabis e THC causavano un aumento dell’ introito di calorie e del peso corporeo.

5.4   Dolore

Il dolore oncologico è considerato uno dei sintomi più rilevanti nella malattia neoplastica, e quello più debilitante per il paziente. Secondo l’OMS il 60-90% dei pazienti affetti da cancro riferiscono dolore moderato o grave nella fase avanzata. La persistenza del dolore aumenta con l’avanzare della malattia, e si stima che 55-80 mila pazienti oncologici all’anno, solo in Italia, presentano dolore importante. Per dolore neoplastico non si intende solo quello strettamente legato al tipo di lesione (46-92%), ma anche quello legato a spasmi muscolari e stipsi (12-29%), e quello secondario alla terapia antitumorale stessa (20-25%).

Il dolore può localizzarsi a livello di strutture somatiche superficiali, come la cute o le mucose, o profonde, visceri ossa e muscoli. Oppure può interessare il sistema nervoso, causando un dolore neuropatico. Un paziente in fase terminale soffre di più tipi di dolore, per questo si trova in uno stato confusionale, depressivo, di disperazione e rabbia, in cui intervengono gli stessi neurotrasmettitori che operano nel dolore (serotonina e adrenalina), diminuendo la soglia del dolore e contribuendo nel quadro olistico del dolore neoplastico, che comprende diverse componenti: fisica, psicologica, spirituale e sociale.

Le aree del cervello deputate al controllo del dolore sono molto ricche di recettori per i cannabinoidi e stimolandoli si attiva un meccanismo di riduzione del dolore. L’azione antinocicettiva dei cannabinoidi agisce su vari livelli delle vie sensitive del dolore: a livello spinale, l’effetto analgesico sembra essere ottenuto dall’attivazione dei recettori K per gli oppioidi. Ciò è provato dal fatto che l’effetto analgesico viene annullato dalla somministrazione di antagonisti del recettore K direttamente nel liquor e anche di antisiero per questo recettore.

la sostanza grigia periacqueduttale (PAG) è una delle aree prevalentemente coinvolte nel meccanismo di analgesia provocato dai cannabinoidi. Ciò può essere correlato in parte all’inibizione di rilascio di GABA nel PAG e nel midollo, in parte all’inibizione del rilascio di glutammato. Infatti l’iperalgesia causata dall’antagonista dei recettori CB1 viene attenuata dalla somministrazione di antagonisti del recettore NMDA. L’attività dei recettori CB1 ha un feedback positivo per gli stimoli nocicettivi.

Un altro meccanismo analgesico indotto dai cannabinoidi è mediato dall’azione della dopamina sui recettori D2, essendo potenziata da agonisti e attenuata da antagonisti selettivi. In più il sistema endocannabinoide e oppioide, come già accennato, mostrano una relazione mediata dai recettori a livello spinale e sovraspinale: a livello spinale i cannabinoidi attivano i recettori K, mentre gli oppioidi attivano i recettori µ (Mu) e δ (delta); a livello sovraspinale l’azione dell’oppioide che viene mediata prevalentemente dal recettore µ, viene aumentata dai cannabinoidi che attivano i recettori K.

I cannabinoidi, affermano i ricercatori, riducono la necessità di morfina: il THC riesce a ridurre la dose minima efficace della morfina del 55%, del metadone del 75%, e della codeina del 95%. Poiché il sistema endocannabinoide è più vasto di quello oppioide, il sistema cannabinoide può avere una più ampia gamma di applicazioni terapeutiche; in più i cannabinoidi hanno un vantaggio sugli oppioidi, che è quello dell’assenza dei loro recettori specifici nelle aree dei centri del respiro, quindi non c’è il rischio di depressine respiratoria.

Di recente è stato osservato che i cannabinoidi sono più efficaci nel trattamento del dolore neuropatico: si ipotizza che nel dolore neuropatico siano coinvolte maggiormente le fibre Aδ, che sono mieliniche, di piccolo calibro, sono connesse ai meccanocettori che rilevano la sensazione tattile alla pressione e sono presenti solo nella cute. Su queste fibre vi è una prevalenza di recettori per i cannabinoidi rispetto a quelli per gli oppioidi che sono maggiori nelle fibre C.

Alcuni autori hanno concluso che i cannabinodi non erano più efficaci della codeina, e che il loro utilizzo era associato a numerosi effetti collaterali. In realtà l’articolo in questione, che oltretutto si basava su dati disomogenei e insufficienti a trarre una conclusione, da un lato ridimensionava l’efficacia analgesica dei cannabnoidi paragonata agli oppioidi deboli, nel dolore acuto; dall’altro però, riconosceva il potere terapeutico di questi farmaci in alcuni tipi di dolore cronico che non sempre rispondono alle terapie convenzionali, come appunto il dolore neuropatico e anche il dolore da spasticità. I risultati pubblicati da Finnerup nella sua revisione sul dolore neuropatico, hanno inoltre dimostrato che i cannabinoidi hanno il Number Needed to Treat (cioè il numero di pazienti minimo da trattare per ottenere un risultato attendibile, calcolato con un’apposita formula) più basso di tutti i farmaci utilizzati nel dolore neuropatico centrale. Una meta-analisi conclude anche che i cannabinoidi sono efficaci anche nel dolore neurologico da sclerosi multipla con un punteggio di riduzione di 1,6 punti su una scala di 11, anche se il numero dei pazienti trattati era relativamente basso (298 su sette studi).

5.5  Morbo di Parkinson

Circa metà dei malati di Parkinson che hanno provato la cannabis dicono che essa è stata utile per alleviare i loro sintomi, secondo un’inchiesta fra i malati. Il dr. Evzin Ruzicka, neurologo alla Charles University di Praga, ha riferito i risultati al Settimo Congresso Internazionale su Malattia di Parkinson e Disturbi del Movimento della Movement Disorders Society. I ricercatori hanno chiesto a tutti i pazienti in cura per il Parkinson presso un centro di Praga di completare un questionario sull’uso di cannabis per i sintomi del Parkinson. Di 630 questionari inviati, 339 (54%) furono restituiti. Fra coloro che avevano risposto, il 25% riferiva di aver usato cannabis. La maggior parte l’aveva usata per bocca, come foglie fresche o secche. In questo gruppo, 39 pazienti (46%) riferirono che i sintomi della loro malattia in generale erano migliorati dopo che avevano iniziato a usare cannabis. 26 (31%) riferirono un miglioramento del tremore a riposo, e 38 (45%) un miglioramento della bradicinesia. Un sollievo della rigidità muscolare è stato riferito da 32 pazienti (38%), e 12 (14%) hanno detto di aver avuto un miglioramento nelle discinesie indotte dalla Levodopa. In genere, il miglioramento dei sintomi avvenne dopo 1-7 mesi in media dall’inizio dell’uso di cannabis. I pazienti che l’avevano usata per almeno 3 mesi avevano maggior probabilità di avere un sollievo dai sintomi di quelli che l’avevano usata per meno tempo.

Alcuni studi suggeriscono che gli endocannabinoidi, essendo prodotti nelle aree del cervello colpite dal morbo di Parkinson, possano avere un ruolo nel controllo del movimento volontario e nei disturbi del movimento correlati alla malattia.

6. IL RISCHIO DI ABUSO E DIPENDENZA

La marijuana è una sostanza illecita, ed è la più diffusa negli Stati Uniti. Molto elevato è l’uso frequente, con una stima di tre milioni di individui che, durante il periodo di osservazione, assumevano marijuana giornalmente o quasi. Il numero di nuovi consumatori ogni anno è rimasto abbastanza invariato dal 1995 al 2001, ciò indica che gli sforzi del governo per dissuadere i giovani dall’uso di marijuana non hanno avuto particolare successo. Come già accennato, il primo uso di marijuana avviene più spesso in età adolescenziale; infatti se un individuo di 25 anni non ha ancora fatto uso di cannabis è improbabile che si verifichi un’assunzione in futuro. Nella maggior parte dei casi, esperienze con alcol e /o tabacco hanno preceduto l’incontro degli adolescenti; per questo si ritiene che l’alcol e il tabacco siano il mezzo attraverso cui si giunge alla marijuana. Per lo stesso ragionamento la marijuana può rappresentare la “via” che porta ad altre sostanze illecite, come la cocaina.

Secondo un sondaggio, in Europa i paesi in cui la cannabis viene usata di più dagli adulti, tra i 15 e i 64 anni, sono la Spagna e la Polonia. L’Italia è solo al ventesimo posto in Europa. La Repubblica Ceca, la Spagna e la Francia sono i paesi in cui i giovanissimi l’uso di marijuana è più diffuso tra i giovanissimi, persone tra i 15 e i 24 anni. Il sondaggio si basa sulle dichiarazioni degli intervistati (figura 8).

Come già accennato, il primo uso di marijuana avviene più spesso in età adolescenziale; infatti se un individuo di 25 anni non ha ancora fatto uso di cannabis è improbabile che si verifichi un’assunzione in futuro. Nella maggior parte dei casi, esperienze con alcol e /o tabacco hanno preceduto l’incontro degli adolescenti; per questo si ritiene che l’alcol e il tabacco siano il mezzo attraverso cui si giunge alla marijuana. Per lo stesso ragionamento la marijuana può rappresentare la “via” che porta ad altre sostanze illecite, come la cocaina.

Figura 8

Figura 8

In realtà non è semplice i meccanismo che porta i giovani a fare uso di queste sostanze più pericolose, poiché esso è influenzato dalla combinazione di caratteristiche personali, circostanze di vita o altri fattori indipendenti dall’esposizione alla marijuana.

Un altro problema che va evidenziato è il passaggio dall’uso sporadico all’uso abituale. Sono evidenti dei fattori di rischio che includono problemi emotivi familiari, uso pesante di droga nell’ambiente familiare e scolastico, ostilità nei confronti della scuola e una precoce età associata al primo uso di marijuana. Al contrario, i giovani con rapporti familiari stabili, con aspirazioni di carriera, che si assumono responsabilità come il matrimonio o il diventare genitore, tendono a consumare quantità minori di marijuana. Un altro fattore che incide sul consumo di marijuana è il grado di piacere associato alle prime assunzioni di cannabis. Alcuni scienziati in Nuova Zelanda, hanno esaminato la relazione tra le risposte positive alla prima assunzione di cannabis in ragazzi di 14-16 anni e la probabilità di sviluppare una dipendenza dalla cannabis a 21 anni, secondo i criteri del Manuale Diagnostico e Statistico dei Disturbi Mentali (DSM-IV). I soggetti che avevano riportato maggiori risposte positive alle prime esperienze con la marijuana avevano un rischio maggiore di sviluppare dipendenza in seguito rispetto a chi ha riportato reazioni meno positive.

Ci si domanda se, come per le altre sostanze d’abuso, dopo un uso prolungato, anche la marijuana provochi tolleranza e dipendenza dalla sostanza. Nonostante alcuni ricercatori abbiano osservato tolleranza in seguito a somministrazioni ripetute di THC puro, altre relazione hanno riportato che lo “sballo” provocato da una certa dose di THC era simile in consumatori pesanti e in consumatori poco assidui (kirk and de Wilt, 1999). Altre ricerche, in contrasto con questi dati, dimostrano come invece l’animale esposto ripetutamente al THC sviluppi effetti fisiologici e una marcata tolleranza comportamentale alla droga. Questa tolleranza è di natura farmacodinamica, infatti Breivogel et al. (1999) hanno dimostrato che dopo 3 settimane di iniezioni di 10mg/kg di THC vi era una riduzione graduale della densità di recettori CB1 e dell’attività dei recettori stessi mediata dagli agonisti.

Negli anni Novanta è stata riconosciuta una dipendenza da marijuana, che si manifestava con la difficoltà nell’interromperne l’assunzione, con il desiderio per la marijuana e con sintomi spiacevoli scatenati dall’astinenza, i quali includevano irritabilità, aumento dell’ansia, depressione, disturbi del sonno, diminuzione dell’appetito (Budney et al. 2003). Questi sintomi sono più forti nelle prime due settimane, anche se alcuni sintomi possono persistere anche per un mese o più.

L’affermazione della dipendenza da cannabis ha portato alla formazione di programmi di trattamento. Gli interventi sono di supporto psicologico, inoltre è stato riscontrato un miglioramento con l’aggiunta di programmi di incentivazione basati sull’acquisizione di voucher. Tuttavia, gran parte dei soggetti dipendenti si trova in difficoltà a mantenere l’astinenza per molto tempo. Ancora in fase di sperimentazione sono gli approcci farmaco terapeutici; la somministrazione orale di THC riduce i sintomi dell’astinenza nei forti consumatori di cannabis, ma ciò non è ancora stato preso in considerazione in qualche programma di trattamento stabilito.

7. POSSIBILI DANNI ALLA SALUTE FISICA E PSICOLOGICA

Il quesito sui deficit cognitivi permanenti o semipermanenti conseguenti a un’elevata assunzione di cannabis è controverso. Le indagini si sono trovate di fronte a due problemi: possibili differenze di funzionamento cognitivo di base tra i consumatori e i soggetti di controllo; e potenziale influenza degli effetti in corso della droga, dovuti alla lenta eliminazione del THC, o dei sintomi dell’astinenza sulle prestazioni osservate. La ricercatrice Nadia Solowij in uno studio del 1998 ha esaminato le prestazioni di individui che facevano un uso corrente di cannabis, di ex consumatori abituali che avevano interrotto l’assunzione da circa due anni, e di un gruppo di controllo. Le prestazioni osservate erano relative all’attenzione e ai potenziali evento-correlati (ERP), cioè delle risposte elettrofisiologiche oggettivabili che sono tempo-correlate a uno stimolo esterno. I controlli hanno riportato risultati migliori nel gruppo di controllo, peggiori nei consumatori correnti, e medi negli ex consumatori, sia nelle risposte comportamentali che negli ERP. Inoltre è stato evidenziato un rapporto tra la durata dell’uso di marijuana e il grado di danni ai processi cognitivi. Questi risultati suggeriscono dunque che l’uso elevato a lungo termine di cannabis porti a deficit progressivi dell’attenzione che solo in parte si ripristina dopo un significativo periodo di astinenza.D’altra parte c’è una grande controversia sulla persistenza di tali deficit: Pope et al. (2001) non hanno riscontrato differenze tra il gruppo di consumatori e il gruppo di controllo a distanza di 28 giorni di astinenza. In conclusione i deficit cognitivi legati all’uso esagerato di marijuana sono riscontrabili in seguito a una recente assunzione di principio attivo e sono reversibili nel tempo.

Resta comunque incerta la determinazione degli effetti duraturi dell’uso di marijuana a lungo termine e, data la difficoltà nell’affrontare questo problema, tale incertezza non sarà risolvibile a breve. Fino a quel momento i fumatori di marijuana dovrebbero essere informati che l’uso esagerato e a lungo termine di THC provoca, come minimo, deficit temporanei dell’apprendimento, della memoria e dell’attenzione.Questi risultati contrastano con quelli di due gruppi di ricerca che hanno eseguito dei lavori su questo campo, uno guidato da Harrison pope l’altro dalla stessa Nadia Solowij. Entrambi hanno rilevato deficit cognitivi nei forti consumatori di marijuana sottoposti a test neuropsicologici standard per l’apprendimento, la memoria, e l’attenzione. Questi effetti si manifestavano per almeno un giorno e anche fino a una settimana dall’ultima esposizione alla droga. Indicando che i consumatori potrebbero subire diminuzioni delle prestazioni cognitive anche a distanza dall’uso effettivo di cannabis.Alcuni studi hanno tentato di risolvere il primo problema controllando statisticamente le differenze del Quoziente Intellettivo precedentemente all’esperimento, o raggruppando soggetti simili in termini di QI. Questo metodo presuppone che il QI sia un ragionevole indicatore della funzione cognitiva. Il secondo problema può essere risolto esaminando i soggetti in più tempi distinti durante l’astinenza o prendendo in esame ex consumatori dopo un lungo periodo di astinenza.Era inevitabile che ci si ponesse il problema degli effetti avversi che un uso cronico di cannabis potrebbe causare. Come citato in precedenza, l’assunzione di cannabis provoca danni ad alcune funzioni cognitive per un breve periodo di tempo dopo l’assunzione. Se la marijuana venisse usata solo al di fuori dei momenti nei quali è richiesto un certo grado di attenzione (guida, lavoro, scuola) e i deficit cognitivi non durano oltre l’effetto della droga, si potrebbe sostenere che tali deficit sarebbero innocui. Tuttavia ci si domanda se un pesante e prolungato uso di cannabis non comprometta le funzioni cerebrali in maniera permanente o comunque oltre l’interruzione dell’assunzione.

8. LA LEGISLAZIONE

Per avere un’idea generale della situazione mondiale riguardo alla legalità della cannabis, considerata droga leggera, ecco un’immagine che riporta con le zone in blu i paesi in cui la cannabis è legale, in arancione dove la cannabis è illegale ma depenalizzata, in rosa le zone dove è illegale ma spesso la legge è inapplicata, in rosso dove è strettamente illegale, mentre in grigio dove non vi è informazione (figura 9).

Figura 9

Figura 9

In Italia la marijuana È disciplinata dal D.P.R. n. 309/1990, che costituisce il “Testo Unico delle leggi in materia di disciplina degli stupefacenti e sostanze psicotrope, prevenzione, cura e riabilitazione dei relativi stati di tossicodipendenza”, la normativa, in parte cambiata dai referendum abrogativi del 1993, che resero la posizione dei consumatori ancora più leggera, è stata modificata nuovamente dalla legge n. 49/2006, la cosiddetta Legge Fini-Giovanardi, che si caratterizza per l’inasprimento delle sanzioni, già elevate nel 1990, relative alle condotte di produzione, traffico, detenzione illecita ed uso di sostanze stupefacenti, e per la contestuale abolizione delle distinzioni tra “droghe leggere”, quali la cannabis pura, ossia di origine completamente naturale e senza aggiunte di altre sostanze, e “droghe pesanti“, quali cocainaeroinaecstasyLSD, ecc. Tuttavia il 12 febbraio 2014 la legge Fini-Giovanardi viene decretata incostituzionale con la sentenza 32/14 della Corte Costituzionale, e ritorna in vigore la precedente legge, che  re-introduce la differenza tra droghe leggere e pesanti, e diminuisce il carcere previsto per il reato di spaccio di droghe leggere (aumentando invece quello per le droghe pesanti).

È teoricamente consentito l’uso terapeutico di preparati medicinali a base di marijuana debitamente prescritti secondo le necessità di cura. In Italia la prima Regione ad avviare una fase di regolamentazione dell’uso terapeutico della Marijuana è stata la Puglia con la delibera della Giunta regionale n.308 del 9 febbraio 2010, firmata dall’attuale presidente della Regione PugliaNichi Vendola, che stabilisce l’erogazione a carico del servizio sanitario regionale.  Secondo la delibera pugliese i derivati della Cannabis, sotto forma di farmaci speciali o di preparati galenici magistrali, anche in associazione, possono essere prescritti dal medico specialista in neurologiaoncologia o preposto al trattamento della terapia del dolore cronico e acuto, alle dipendenze di strutture sanitarie pubbliche, nei casi in cui altri farmaci disponibili si siano dimostrati inefficaci o inadeguati al bisogno terapeutico, condizioni che possono verificarsi nei casi descritti nel capitolo 5. La certificazione ha una validità di sei mesi e la prescrizione (Ricetta non ripetibile) trenta giorni. La delibera autorizza le Farmacie Ospedaliere delle Aziende Sanitarie a garantire l’erogazione dei cannabinoidi a carico del Servizio Sanitario Regionale.

Il 2 maggio 2012, il consiglio regionale della Toscana ha approvato la legge che autorizza l’utilizzo della cannabis a scopo terapeutico nella regione], seguita il 31 luglio dello stesso anno da una legge regionale della Liguria. Nonostante ciò la situazione è tale che per via della difficoltà effettiva dell’ottenere una regolare prescrizione o per i costi notevoli del farmaco a base di marijuana, in Italia moltissimi malati, per curarsi, sono costretti a comprarla dagli spacciatori o a coltivarla in proprio, rischiando il carcere. Nel settembre 2014 i ministri della Salute e della Difesa hanno autorizzato la coltivazione di cannabis a uso medico, autorizzando la coltivazione di piante per realizzare medicine all’interno dello stabilimento chimico-militare di Firenze; i nuovi farmaci potrebbero entrare in commercio già dal 2015. Durante il 2014 a Palermo è stata approvata una filiera composta da dei coltivatori per la coltivazione di cannabis da usare per fini terapeutici e per la fornitura di materia prima a vari comparti, tra cui quello tessile e della bio-edilizia.

 RIASSUNTO

La cannabis è una pianta che contiene più di 60 composti chiamati cannabinoidi, il più conosciuto con proprietà psicoattive è il THC. La cannabis si assume come hashish o marijuana fumandola o ingerendola. La storia della cannabis ha inizio nell’8000 A.C. quando veniva usata come fibra tessile, poi si scoprì l’uso medico in Estremo Oriente e nel mondo arabo, e fu portata in Occidente nel VI secolo; dopo la scoperta della sua psicoattività, la cannabis arrivò anche negli Stati Uniti, dove nel 1937 si sancì il Marijuana Tax Act che ne proibiva l’uso diminuendo cosi qualsiasi impiego medico ed industriale. I cannabinoidi agiscono sui recettori CB1situati in alcune zone del cervello sui terminali assonici ed inibiscono il rilascio di neurotrasmettitori che attivano i canali potassio ed inibiscono quelli per il calcio. Anche il nostro cervello produce cannabinoidi che agiscono analogamente a quelli esogeni. Il primo endocannabinoide scoperto è l’anandamide. Noi li produciamo in base alla necessità partendo dall’acido arachidonico, vengono rilasciati nello spazio sinaptico dove vengono poi captati e degradati da enzimi come il FAAH (acido grasso amide idrolasi). In alcune zone gli endocannabinoidi sono prodotti dalle cellule postsinaptiche e agiscono così da messaggeri retrogradi. Gli effetti provocati dalla cannabis hanno un intensità variabile in base alla dose. Una dose bassa di THC provoca una serie di risposte di tipo comportamentale e sensoriale (senso di galleggiamento, aumentata percezione uditiva e visiva, illusioni, rallentata percezione temporale, socievolezza alterata); di tipo fisiologico (aumentato apporto sanguigno alla cute, aumento della frequenza cardiaca, aumento dell’appetito); occasionalmente di tipo psicologico (ansia, paranoie, delirio); di tipo cognitivo (pensieri illogici, discorsi frammentari, influenza sull’apprendimento, sui meccanismi di dimenticanza e di estinzione della paura condizionata); e di tipo psicomotorio (difficoltà nel compiere azioni che richiedono concentrazione).  Negli anni ’80 nascono i primi farmaci a base di THC (Nabilone e Dronabinolo). Lo sviluppo di applicazioni cliniche della cannabis è stato rallentato da tre fattori: insufficienza di studi clinici, a causa del proibizionismo; gli effetti collaterali, il timore di sviluppo di dipendenza; il problema della via di somministrazione, in quando il fumo di cannabis sembra più efficace della via orale ma è dannoso per il sistema respiratorio. I disturbi per cui l’assunzione di cannabis è indicata sono diversi. Nel glaucoma i cannabinoidi abbassano la pressione endooculare agendo in loco con dei colliri (non ancora in commercio) poiché i recettori CB1 si trovano nell’umor acqueo, in più hanno potere neuroprotettivo e antiossidante. Secondo alcuni studi i cannabinoidi si sono rivelati più efficaci dei farmaci convenzionali nella nausea e vomito causati dalla chemioterapia, anche se con più effetti collaterali, molti pazienti hanno preferito i cannabinoidi agli antiemetici tradizionali. Per la cachessia il THC agisce sul sistema mesolimbico dopaminergico deputato alla regolazione dell’appetito aumentando i livelli di dopamina extracellulare e agisce anche sulla serotonina che ha un ruolo nel comportamento alimentare. Nel dolore i cannabinoidi agiscono a diversi livelli delle vie sensitive: a livello spinale con l’attivazione dei recettori K per gli oppioidi, a livello della sostanza grigia periacqueduttale con l’inibizione di GABA e glutammato, l’effetto mediato dai recettori D2 per la dopamina, l’interazione tra sistema oppioide ed endocannabinoide riducendo il bisogno di morfina. Rispetto agli oppioidi i cannabinoidi hanno come vantaggio il non coinvolgimento dei centri del respiro. Anche nel Parkinson il THC sembra avere un ruolo terapeutico riferito da molti pazienti. La cannabis è una sostanza illecita molto diffusa, essa può causare una dipendenza che si manifesta con difficoltà a sospenderne l’utilizzo, aumento dell’ansia, disturbi del sonno, calo dell’appetito, desiderio della sostanza (per le prime due settimane di astinenza). Secondo alcuni studi l’uso elevato a lungo termine di cannabis porta a deficit dell’attenzione che solo in parte si ripristina dopo un significativo periodo di astinenza. Altri studi hanno affermato che i deficit cognitivi legati all’uso esagerato di cannabis sono riscontrabili in seguito a una recente assunzione di THC e sono reversibili nel tempo. La prima regione in Italia a regolamentare l’uso terapeutico della cannabis è stata la Puglia nel 2010 con erogazione a carico del Servizio Sanitario Regionale; a seguire la Toscana e la Liguria nel 2012; nel 2014 i Ministri della Salute e della Difesa hanno autorizzato la coltivazione di cannabis  a scopo terapeutico nello stabilimento chimico-militare di Firenze.

LETTURE  CONSIGLIATE

  • Psicofarmacologia, farmaci, cervello e comportamento – Jerrold S. Meyer, Linda F. Quenzer.
  • Marijuana, la medicina proibita – Lester Grinspoon, James B. Bakalar.
  • Cannabis, proprietà terapeutiche e altri utilizzi – Gisela Schreiber
  • The lost civilization of the Stone Age – Richard Rudgley.
  • Kebra Negas – antico testo di Etiopia, IV – VI secolo d.C. testo sacro del Rastafarianesimo.
  • Marihuana smoking and intraocular pressure – Hepler RS, Frank IR.
  • La rivista Italiana di Cure Palliative, Cannabis e Cannabinoidi nelle cure palliative – Francesco Crestani MD, Ali Muftah Shaladi PhD, MD, Bruno Piva MD, Stefano Tartari MD.
  • Cannabinoids in medicine: A review of their therapeutic potential – Ben Amar M. Journal of Ethnopharmacology. 2006.
  • Reuters Health del 13 Novembre 2002.
  • Associazione Cannabis Terapeutica. Erba Medica. Usi terapeutici della Cannabis. Viterbo: Ed. Nuovi Equilibri, 2002.
  • Waller A, Caroline NL. Manuale di Cure Palliative nel Cancro. Milano Ed. CIS, 2003.
  • Pugh G, Smith PB, Dombrowky DS et al. The role of endogenous opioids in enhancing the antinociception produced by the combination of delta-9-tetrahydrocannabinol in the spinal cord. J Pharmacol Exp Ther 1996.
  • Vaughan CW, Connor M, Bagley EE et al. Actions of cannabinoids on membrane properties and synaptic transmission in rat periaqueductal gray neurons in vitro. Mol Pharmac 2000.
  • Richardson JD, Aanonsen L, Hargreaves KM et al. Hypoactivity of the spinal cannabinoid system results in NMDA-dependent hyperalgesia. J Neurosci 1998.
  • Carta G, Gessa GL, Nava F. Dopamine D2 receptor antagonists prevent delta-9-tetrahydrocannabinol-induced antinociception in rats. Eur J Pharmacol 1999.
  • Cichewicz DL, Martin ZL, Smith FL et al. Enhancement mu opioid antinociception by oral delta9-tetrahydrocannabinol: dose-response analysis and receptor identification. J Pharmacol Exp Ther 1999.
  • Kandel E, Schwartz J et al. Principles of Neural Science. New York: McGraw-Hill, 2000.
  • Finnerup NB, Otto M, McQuay HJ et al. Algorithm for neuropathic

pain treatment: an evidence based proposal. Pain 2005.

  • Bianchi M. Usi innovativi di farmaci antichi. L’attuale rivalutazione

della cannabis e dei cannabinoidi. Roma: Convegno Università La Sapienza, 6-10-2001.

 

SITI  CONSIGLIATI

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