La patogenesi dell’artrite reumatoide

L’artrite reumatoide è una malattia autoimmune frequente che è associata con progressive disabilità, complicazioni sistemiche, morte precoce, e costi socioeconomici.  La causa dell’artrite reumatoide è sconosciuta, e la prognosi è prudente.  Tuttavia, avanzamenti nella comprensione della patogenesi della malattia hanno sostenuto lo sviluppo di nuovi terapeutici, con miglioramento dei risultati.  L’attuale strategia di trattamento, che riflette questi progressi, è di iniziare una terapia aggressiva subito dopo la diagnosi e di aumentare la terapia, basandosi su una valutazione dell’attività di malattia, nel perseguire la remissione clinica.

                Tuttavia, rimangono molti problemi irrisolti.  Le attuali terapie convenzionali e biologiche che modificano la malattia talvolta falliscono o producono risposte solo parziali.  Mancano biomarcatori affidabili predittivi di prognosi, risposta terapeutica, e tossicità.  Raramente si ottiene una remissione stabile e la malattia richiede una terapia farmacologica continua.  Il ritmo di mortalità è più alto tra i pazienti con artrite reumatoide che tra persone sane, e le complicazioni cardiovascolari o altre complicazioni sistemiche rimangono un problema importante.  La remissione molecolare e la capacità di ristabilire la tolleranza immunologica rimane elusiva.  La delucidazione dei meccanismi patogenetici che iniziano e perpetuano l’artrite reumatoide offre la promessa di progressi in ciascuno di questi campi.  L’artrite reumatoide è prevalentemente classificata in base al fenotipo clinico.  Crediamo che sia importante fare una transizione verso una nuova tassonomia molecolare che definisca sottogruppi di malattia discreti con distinta significatività prognostica e terapeutica.

                L’artrite reumatoide è caratterizzata da infiammazione ed iperplasia (“gonfiore”) sinoviale, produzione di autoanticorpi (fattore reumatoide e anticorpi anti-proteina citrullinata [ACPA]), distruzione (“deformità”) della cartilagine e dell’osso, e caratteristiche sistemiche, inclusi disordini cardiovascolari, polmonari, psicologici, e scheletrici.  Queste caratteristiche cliniche pongono domande meccanicistiche critiche: Quali sono le interazioni genetico-ambientali che servono per facilitare a priori l’autoimmunità, e perché queste causano una localizzazione articolare? Perché l’infiammazione articolare si perpetua? Che cosa guida la distruzione locale e porta alla disfunzione articolare? Perché l’artrite reumatoide causa disturbi sistemici? Qui riassumiamo gli avanzamenti patogenetici chiave che informano su questi problemi.

FATTORI GENETICI ED AMBIENTALI

L’artrite reumatoide coinvolge un complesso gioco tra genotipo, fattori ambientali, e probabilità.  Gli studi sui gemelli implicano fattori genetici nell’artrite reumatoide, con un ritmo di concordanza che va dal 15 al 30% tra gemelli monozigoti ed il 5% tra gemelli dizigoti.  Analisi a genoma ampio hanno chiarito che fattori di regolazione immune sono alla base della malattia.  L’associazione stabilita da lungo tempo con il locus human leukocyte antigen (HLA)-DRB1 è stato confermato in pazienti che sono positivi per il fattore reumatoide o per ACPA; gli alleli che contengono un motivo amminoacidico comune (QKRAA) nella regione HLA-DRB1, chiamato epitopo condiviso, conferisce una particolare suscettibilità.  Queste scoperte suggeriscono che alcune selezioni del repertorio delle cellule T predisponenti, la presentazione dell’antigene, o l’alterazione dell’affinità del peptide hanno un ruolo nel promuovere le risposte immuni adattive autoreattive.  Altre possibili spiegazioni per il legame tra l’artrite reumatoide e gli epitopi condivisi includono il mimetismo molecolare dell’epitopo condiviso da parte di proteine microbiche, l’aumentata senescenza delle cellule T indotta da molecole HLA che contengono epitopi condivisi, ed una potenziale funzione di segnale pro-infiammatorio che non è correlata al ruolo dell’epitopo condiviso nel riconoscimento dell’antigene.

                Molti altri alleli di rischio identificati nell’artrite reumatoide positiva per ACPA si aggregano funzionalmente in modo consistente con la regolazione immune (tabella 1), implicando il segnale dipendente da nuclear factor κB (NF-κB) (per es., TRAF1-C5 e c-REL) e la stimolazione, attivazione e differenziazione funzionale delle cellule T (per es., PTPN22 e CTLA4).  Inoltre, le interazioni gene-gene che aumentano il rischio di malattia, come descritto tra HLA-DRB1 e PTPN22, esemplificano la complessità del rischio netto conferito da ogni dato gene.  I fattori di rischio genetico per la malattia negativa per ACPA sembrano essere non meno importanti di quelli della malattia positiva per ACPA.  Tuttavia, questi sono meno ben studiati e coinvolgono alleli HLA diversi (per es., HLA-DRB1*03), fattori che regolano l’interferone (per es., interferon response factor 5), e proteine che legano le lectine (per es., C-type lectin domain family 4 member A).  Questa fondamentale dicotomia nel rischio genetico in base all’espressione degli ACPA fornisce la prima chiara evidenza che è possibile una tassonomia molecolare per la “sindrome dell’artrite reumatoide”.  I pazienti con malattia positiva agli ACPA hanno una prognosi meno favorevole di quelli con malattia negativa agli ACPA, il chè suggerisce che questi sottogruppi molecolari sono clinicamente utili.

tabella 1

                Scoperte da studi di interazione gene-ambiente integrano queste osservazioni.  Il fumo ed altre forme di stress bronchiale (per es., esposizione al silicio) aumentano il rischio di artrite reumatoide tra persone con alleli di suscettibilità HLA-DR4.  Inoltre, il fumo e gli alleli HLA-DR1 aumentano sinergicamente il rischio di avere ACPA.  Unificando queste osservazioni si scopre che gli stressogeni ambientali dei tessuti polmonari e di altre barriere potrebbero promuovere modificazioni post-traslazionali, attraverso la peptidyl arginine deaminase, type IV (PADI4), che determina alterazioni quantitative o qualitative nella citrullinazione delle proteine della mucosa.

                La perdita della tolleranza a questi neo-epitopi determina una risposta agli ACPA (che può essere rilevata con un saggio diagnostico dell’ anti-cyclic citrullinated peptide [CCP])(Fig. 1).  Molte proteine self citrullinate sono riconosciute in saggi anti-CCP, incluse la α-enolasi, cheratina, fibrinogeno, fibronectina, collagene, e vimentina.  E’ in corso la caratterizzazione di sottogruppi di pazienti sieropositivi per dedurre i veri autoantigeni della malattia.  Tra il 43 ed il 63% circa di pazienti con artrite reumatoide positiva agli ACPA sono sieropositivi per l’α-enolasi citrullinata, che è fortemente associata con HLA-DRB1*04, PTPN22, ed il fumo.  Interazioni simili sono riportate per gli epitopi della vimentina e del fibrinogeno citrullinati.

Figura 1.  Progressione multifase nello sviluppo dell’artrite reumatoide. Le interazioni ambiente-gene descritte nel testo promuovono la perdita della tolleranza a proteine-self che contengono un residuo di citrullina, che è generato da modificazione post-traslazionale.  Questa risposta anti-citrullina può essere rilevata nel compartimento delle cellule T e delle cellule B ed inizia probabilmente in tessuti linfoidi secondari o nel midollo osseo.  In successione, la localizzazione della risposta infiammatoria avviene nelle articolazioni grazie a meccanismi scarsamente conosciuti che coinvolgono probabilmente vie micro vascolari, neurologiche, biochimiche o altre vie tessuto specifiche.  La sinovite inizia e si perpetua da un circuito a retroazione positiva ed, a sua volta, promuove disordini sistemici che costituiscono la sindrome dell’artrite reumatoide.  ACPA denota l’anticorpo anti-proteine citrulli nate. E RF il fattore reumatoide.

Figura 1. Progressione multifase nello sviluppo dell’artrite reumatoide.
Le interazioni ambiente-gene descritte nel testo promuovono la perdita della tolleranza a proteine-self che contengono un residuo di citrullina, che è generato da modificazione post-traslazionale. Questa risposta anti-citrullina può essere rilevata nel compartimento delle cellule T e delle cellule B ed inizia probabilmente in tessuti linfoidi secondari o nel midollo osseo. In successione, la localizzazione della risposta infiammatoria avviene nelle articolazioni grazie a meccanismi scarsamente conosciuti che coinvolgono probabilmente vie micro vascolari, neurologiche, biochimiche o altre vie tessuto specifiche. La sinovite inizia e si perpetua da un circuito a retroazione positiva ed, a sua volta, promuove disordini sistemici che costituiscono la sindrome dell’artrite reumatoide. ACPA denota l’anticorpo anti-proteine citrulli nate. E RF il fattore reumatoide.

                Agenti infettivi (per es., il virus di Epstein-Barr, il citomegalovirus, specie proteus, ed Escherichia coli) ed i loro prodotti (per es., proteine dello shock termico) sono state collegate per lungo tempo con l’artrite reumatoide, e nonostante i meccanismi unificanti rimangano elusivi, è stata postulata qualche forma di mimetismo molecolare.  La formazione di immunocomplessi durante l’infezione potrebbe innescare l’induzione del fattore reumatoide, un anticorpo ad alta affinità contro la porzione Fc dell’immunoglobulina, che è servito per lungo tempo come marcatore diagnostico di artrite reumatoide ed è implicato nella sua patogenesi.  Inoltre, sembra che l’artrite reumatoide sia associata con la malattia periodontale: Porphyromonas gingivalis esprime PADI4, che è capace di promuovere la citrullinazione di proteine di mammifero.  Infine, è adesso riconosciuto che il microbioma intestinale influenza lo sviluppo di autoimmunità in modelli articolari, e sta emergendo che specifiche (e potenzialmente trattabili) forme cliniche batteriche sono associate ad artrite reumatoide positiva agli autoanticorpi.

                E’ stato riconosciuto da molto tempo che le donne hanno un rischio di artrite reumatoide maggiore rispetto agli uomini.  L’insorgenza dell’artrite reumatoide è associata anche a diversi eventi della vita.  Stanno emergendo le spiegazioni molecolari di questi fenomeni grazie a modelli animali di infiammazione, che mostrano un legame tra l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene e la produzione di citochine.  Il sistema nervoso centrale è normalmente coinvolto nella regolazione e nell’omeostasi immune, ed interazioni neuroimmunologiche regolano lo sviluppo di malattie in modelli di artrite nei roditori.  Questi effetti potrebbero operare localmente (molti neurotrasmettitori sono espressi nella sinovite dell’artrite reumatoide) o centralmente (citochine sono rapidamente espresse in eccesso nell’ipotalamo durante l’infiammazione periferica).  La traduzione di queste osservazioni in un efficace trattamento dell’artrite reumatoide è una sfida.

                Problemi critici devono ancora essere risolti.  Gli autoanticorpi, come il fattore reumatoide e gli ACPA, sono spesso (ma non sempre) rilevati in pazienti prima dello sviluppo dell’artrite (fase pre-articolare dell’artrite reumatoide); in alcune serie, i livelli degli autoanticorpi sono aumentati e ci sono evidenze di diffusione dell’epitopo all’avvicinarsi dell’inizio della malattia.  Il perché la perdita sistemica di tolleranza è legata ad un inizio dell’infiammazione localizzato nelle articolazioni è ancora poco chiaro (fase transitoria dell’artrite reumatoide).  E’ possibile che le caratteristiche biologiche dell’auto-antigene bersaglio (per es., la regolazione del metabolismo cellulare nel caso dell’α-enolasi e della glucoso-6-fosfatasi) possano contribuire.  Altri possibili fattori includono meccanismi locali microvascolari, neurologici, biochimici, e correlati a microtraumi (Fig. 1).

PROCESSI SINOVIALI IMMUNOLOGICI ED INFIAMMAZIONE

Una sinovite interviene quando i leucociti infiltrano il compartimento sinoviale.  L’accumulo leucocitario riflette principalmente la migrazione piuttosto che la proliferazione locale.  La migrazione cellulare è resa possibile dall’attivazione endoteliale nel microcircolo sinoviale, che aumenta l’espressione delle molecole d’adesione (incluse le integrine, selectine, e i membri della superfamiglia delle immunoglobuline) e delle chemochine.  Di conseguenza, la neoangiogenesi, che è indotta da condizioni ipossiche locali e da citochine, e l’insufficiente linfangiogenesi, che limita la fuoriuscita cellulare, sono caratteristiche delle sinoviti precoci e ben sviluppate.  Queste modificazioni microambientali, combinate con una profonda riorganizzazione dell’architettura sinoviale e dalla attivazione locale dei fibroblasti, permette la costruzione del tessuto infiammatorio sinoviale nell’artrite reumatoide (Fig. 2).

Figura 2. Processi di immunità adattiva ed innata all’interno dell’articolazione nell’artrite reumatoide. Si vede come le interazioni dipendenti dalla costimolazione tra cellule dendritiche, cellule T, e cellule B avvengono principalmente nel linfonodo; questi eventi generano una risposta immune verso proteine-self che contengono citrullina.  Nella membrana sinoviale e nel midollo osseo adiacente, le vie immuni adattive ed innate si integrano per promuovere il danno ed il rimodellamento tessutale.  Circuiti a retroazione positiva mediati dalle interazioni tra leucociti, fibroblasti sinoviali, condrociti, ed osteoclasti, insieme con i prodotti molecolari del danno, guidano la fase cronica nella patogenesi dell’artrite reumatoide.  ADAMTS denota una disintegrina e metalloproteasi con domini simil-trombospondina-1, DAMP damage-associated molecular pattern, Dkk1 dickkopf-1, FcR recettore Fc, FcεRI recettore IgE ad alta affinità, FGF fibroblast growth factor, GM-CSF granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, HA acido ialuronico, HSP heath-shock protein, IFN-α/β interferon-α/β, MMP matrix methalloproteinase, NLR nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor, PAMP pathogen-associated molecular pattern, PAR2 protease-activated receptor 2, PDGF platelet-derived growth factor, RANKL receptor activator of nuclear factor κB ligand, TGF-β transforming growth factor β, Th0 type 0 helper T cell,  Th1 type 1 helper T cell, Th17 type 17 helper T cell, TLR toll-like receptor, TNF-α tumor necrosis factor α, e VEGF vascular endothelial growth factor.

Figura 2. Processi di immunità adattiva ed innata all’interno dell’articolazione nell’artrite reumatoide.
Si vede come le interazioni dipendenti dalla costimolazione tra cellule dendritiche, cellule T, e cellule B avvengono principalmente nel linfonodo; questi eventi generano una risposta immune verso proteine-self che contengono citrullina. Nella membrana sinoviale e nel midollo osseo adiacente, le vie immuni adattive ed innate si integrano per promuovere il danno ed il rimodellamento tessutale. Circuiti a retroazione positiva mediati dalle interazioni tra leucociti, fibroblasti sinoviali, condrociti, ed osteoclasti, insieme con i prodotti molecolari del danno, guidano la fase cronica nella patogenesi dell’artrite reumatoide. ADAMTS denota una disintegrina e metalloproteasi con domini simil-trombospondina-1, DAMP damage-associated molecular pattern, Dkk1 dickkopf-1, FcR recettore Fc, FcεRI recettore IgE ad alta affinità, FGF fibroblast growth factor, GM-CSF granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, HA acido ialuronico, HSP heath-shock protein, IFN-α/β interferon-α/β, MMP matrix methalloproteinase, NLR nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor, PAMP pathogen-associated molecular pattern, PAR2 protease-activated receptor 2, PDGF platelet-derived growth factor, RANKL receptor activator of nuclear factor κB ligand, TGF-β transforming growth factor β, Th0 type 0 helper T cell, Th1 type 1 helper T cell, Th17 type 17 helper T cell, TLR toll-like receptor, TNF-α tumor necrosis factor α, e VEGF vascular endothelial growth factor.

Vie di trasduzione dell’immunità adattiva

La genetica dell’artrite reumatoide e la presenza di autoanticorpi chiaramente pone l’immunità adattiva al centro della patogenesi precoce.  Tuttavia, anche se le cellule T sono abbondanti nell’ambiente sinoviale, il ruolo funzionale delle cellule T rimane non sufficientemente compreso.  Facendo delle cellule T un bersaglio diretto tramite ciclosporina o altri terapeutici, la deplezione delle cellule T ha mostrato una efficacia limitata o addirittura nessuna efficacia.  Questa scoperta può riflettere una delezione “ad ampio spettro” di cellule T regolatorie così come effettrici e suggerisce il bisogno di colpire sottopopolazioni di cellule T.  La sinovia nell’artrite reumatoide contiene abbondanza di cellule mieloidi e cellule dendritiche plasmacitoidi che esprimono citochine (interleuchina-12, 15, 18, e 23), molecole HLA  di classe II, e molecole co-stimolatorie che sono necessarie per l’attivazione delle cellule T e la presentazione dell’antigene.  Inoltre, è efficace nell’artrite reumatoide l’uso di abatacept (una proteina di fusione che contiene cytotoxic T-lymphocyte-associate antigen 4 ed il frammento Fc dell’IgG1) per alterare la presentazione dell’antigene bloccando la costimolazione delle cellule T (attraverso l’interazione di CD28 con CD80 o CD86).  Sono state identificate cellule T autoreattive contro proteine self citrullinate.  L’oligoclonalità delle cellule T sinoviali, le reazioni dei centri germinali, e l’ipermutazione delle cellule B suggeriscono lo sviluppo locale di un help mediato da cellule T antigene specifico e di  cellule B.

                Nonostante che l’artrite reumatoide sia convenzionalmente considerata una malattia mediata da cellule T helper di tipo I, l’attenzione si concentra sempre di più sul ruolo delle cellule T helper di tipo 17 (Th17), una sottopopolazione che produce interleuchina-17A, 17F, 21 e 22 e tumor necrosis factor α (TNF-α)(Tabella 2 e appendice supplementare, disponibile con il testo completo dell’articolo a NJM.org).  Il transforming growth factor β e l’interleuchina-1β, 6, 21 e 23 derivati dai macrofagi e dalle cellule dendritiche, forniscono un ambiente che supporta la differenziazione Th17 e sopprime la differenziazione di cellule T regolatorie, facendo così slittare l’omeostasi verso l’infiammazione.  L’interleuchina-17A, che è sinergica con il TNF-α per promuovere l’attivazione dei fibroblasti e dei condrociti, è attualmente il bersaglio di studi clinici.  Sembra che cellule T regolatorie (Forkhead box P3 [Foxp3+]) che sono rilevate nei tessuti di pazienti con artrite reumatoide abbiano una capacità funzionale limitata.  Questo squilibrio tra cellule Th17 e cellule T regolatorie potrebbe anche riflettere il TNF-α locale, che blocca l’attivazione delle cellule T regolatorie.  Una ulteriore via patogenetica comprende l’attivazione, non specifica per l’antigene, mediata dal contatto con cellule T,  dei macrofagi e dei fibroblasti, che operano attraverso interazioni tra il CD40 ed il CD40 ligando, il CD200 ed il CD200 ligando, e intracellular adhesion molecule 1 e leukocyte-function-associated antigen 1.

tabella 2

                L’immunità adattiva umorale è integrante nell’artrite reumatoide.  Le cellule B sinoviali sono localizzate principalmente in aggregati di cellule B e T – infatti, alcuni tessuti hanno follicoli linfoidi ectopici – che sono supportati dall’espressione di fattori che includono un ligando che induce la proliferazione (APRIL), uno stimolatore del linfociti B (BLyS), e chemochine CC e CXC (per es., CXC ligand chemochine 14 e CC chemokine ligand 21).  I plasmablasti e le plasmacellule sono distribuite più ampiamente nella sinovia ed anche nel midollo osseo iuxta articolare.  Un ruolo patogenetico delle cellule B CD20+ è confermato dall’efficacia del rituximab nell’artrite reumatoide.  Siccome le plasmacellule non sono colpite dagli anticorpi anti-CD20, ed i livelli di autoanticorpi sono variabilmente alterate dopo il trattamento, queste osservazioni cliniche suggeriscono che il ruolo delle cellule B e della loro progenie nella patogenesi dell’artrite reumatoide vada oltre la produzione di autoanticorpi ed includa la presentazione dell’autoantigene e la produzione di citochine (per es., interleuchina-6, TNF-α, e linfotossina-β).

Attivazione del sistema immune innato

Una varietà di cellule effettrici innate, incluse macrofagi, mastcellule, e cellule natural killer, si trovano nella membrana sinoviale, mentre i neutrofili risiedono principalmente nel liquido sinoviale.  Il Macrophage colony-stimulating factor, il granulocyte colony-stimulating factor, ed il granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) aumentano la maturazione di altre cellule, la loro fuoriuscita dal midollo osseo, ed il traffico verso la sinovia.  In particolare, i macrofagi sono effettori centrali nella sinovite; agenti biologici clinicamente efficaci riducono consistentemente l’infiltrazione macrofagica nella sinovia.  I macrofagi agiscono attraverso il rilascio di citochine (per es., TNF-α e interleuchina-1, 6, 12, 15, 18 e 23), intermedi reattivi dell’ossigeno, intermedi dell’azoto, produzione di prostanoidi ed enzimi di degradazione della matrice, fagocitosi, e presentazione dell’antigene.

                Questo quadro di espressione di citochine pro-infiammatorie e della sintasi dell’ossido nitrico inducibile suggerisce un fenotipo predominante di macrofagi M1.  I macrofagi sono attivati da recettori Toll-like (TLR)(per es., TLR 2/6, 3, 4, e 8) e nucleotide-binding oligomerization domain (NOD)-like receptors (NLR) che riconoscono un intervallo di quadri molecolari associati a patogeni e quadri molecolari associati al danno che potenzialmente includono ligandi endogeni putativi, batterici, virali.  L’attivazione macrofagica è guidata anche da citochine, interazioni affini con cellule T, immunocomplessi, particelle lipoproteiche, e agonisti del liver X-receptor (per es., ossisteroli, lipoproteine a bassa densità (LDL) ossidate, e lipoproteine ad alta densità [HDL] ricche di amiloide A serica), ed il microambiente ricco di proteasi attraverso il protease-activated receptor 2.  Inoltre, le specie di microRNA (per es., microRNA-155) sono state implicate nella regolazione dell’espressione sinoviale delle citochine.

                I neutrofili contribuiscono alla sinovite attraverso la sintesi di prostaglandine, di proteasi, e di intermedi reattivi dell’ossigeno.  Le mastcellule che producono alti livelli di amine vasoattive, citochine, chemochine, e proteasi, attraverso il legame di TLR, giocano un ruolo anche suppression tumorigenicity 2(ST2), Fc receptor γ, ed Fc receptor ε.  Una frazione degli ACPA appartengono alla classe IgE, che può determinare attivazione delle mastcellule attraverso l’Fc receptor ε.  Queste scoperte, che forniscono evidenze che l’attivazione della via immune innata contribuisce alla sinovite, potrebbe portare allo sviluppo di trattamenti che modulano le vie dipendenti da TLR, da NLR e dall’inflammasoma.

Citochine e vie intracellulari di segnale

La produzione di citochine che deriva da numerose popolazioni cellulari sinoviali è centrale nella patogenesi dell’artrite reumatoide.  I quadri citochinici potrebbero slittare nel tempo; l’artrite reumatoide precoce ha un profilo di citochine apparentemente distinto, che coinvolge l’espressione di interleuchina-4, 13, e 15, che evolve successivamente in malattia cronica.  Il TNF-α gioca un ruolo fondamentale attraverso l’attivazione di citochine e l’espressione di chemochine, l’espressione di molecole d’adesione delle cellule endoteliali, la protezione dei fibroblasti sinoviali, la promozione dell’angiogenesi, la soppressione delle cellule T regolatorie, e l’nduzione del dolore.  Allo stesso modo, l’interleuchina-6 guida l’attivazione locale dei leucociti e la produzione di autoanticorpi media gli effetti sistemici che promuovono le risposte di fase acuta, anemia, disfunzioni cognitive, e la disregolazione del metabolismo lipidico.  Il ruolo centrale di queste due citochine è stato confermato dal riuscito blocco terapeutico del TNF-α di membrana e solubile e del recettore dell’interleuchina-6 in pazienti con artrite reumatoide (Tabella 3).

tabella 3

                Le citochine della famiglia dell’interleuchina-1 (per es., interleuchina-1α, 1β, 18, e 33) sono espresse abbondantemente nell’artrite reumatoide.  Promuovono l’attivazione dei leucociti, cellule endoteliali, condrociti, ed osteoclasti.  Tuttavia, i benefici clinici dopo l’inibizione dell’interleuchina-1 sono stati modesti.  Nonostante questo paradosso non sia completamente compreso, ciò potrebbe riflettere la ridondanza funzionale nelle vie di segnale canoniche TLR e del recettore dell’interleuchina-1.  Sono in corso altri sforzi per colpire le citochine (per es., interleuchina-17 ed il suo recettore, BLyS, APRIL, e GM-CSF) con l’uso di approcci biologici.  L’intervallo di terapeutici disponibili basati su caratteristiche biologiche delle citochine sinoviali probabilmente si espanderà (Tabella 2).

                La delucidazione del complesso delle molecole intracellulari di segnale (particolarmente le chinasi) che regolano le funzioni mediate da recettori delle citochine potrebbe facilitare lo sviluppo di piccole molecole inibitrici specifiche.  Nonostante che molte vie di segnale intracellulari siano attive nella sinovia, indizi su quelle con importanza gerarchica sono stati forniti da studi clinici.  Risultati clinici positivi in studi di fase 2 sull’inibitore di Janus kinase (JAK) 1 e 3 tofacitinib implicano le vie JAK che mediano la funzione di molte citochine, interferoni, e fattori di crescita nella patogenesi dell’artrite reumatoide (Tabella 2).  Inoltre, l’inibizione della spleen tyrosine kinase da parte di fostamatinib, che è efficace in alcuni sottogruppi di pazienti, è commisurata al suo ruolo nella funzione delle cellule B e dei recettori Fc.  Altri bersagli intracellulari, inclusi fosfatidilinositolo 3-chinasi, tirosin chinasi di Bruton, ed altri componenti della via di NF-κB, offrono possibilità intriganti di strategie terapeutiche.  Al contrario, nonostante un razionale preclinico forte, colpire la protein chinasi attivata da mitogeni p38 è stato deludente in contesti clinici, il chè probabilmente indica che la rete molecolare di segnale nell’artrite reumatoide ha una ridondanza funzionale.

Risposte tessutali mesenchimali

La sinovia normale contiene sinoviociti simil-fibroblasti (FLS), derivati dal mesenchima e macrofagi residenti.  Nell’artrite reumatoide, lo strato di membrana è espanso, e le FLS assumono un fenotipo semiautonomo caratterizzato da un ancoraggio indipendente, da perdita di inibizione da contatto, e dall’espressione di alti livelli di citochine e chemochine rilevanti per la malattia, molecole d’adesione, metallo proteinasi della matrice (MMP), ed inibitori tessutali di metallo proteinasi (TIMP).  Le FLS quindi contribuiscono direttamente alla distruzione locale di cartilagine della sinovia infiammata, e promuovono un microambiente permissivo che sostiene la sopravvivenza delle cellule T e B e l’organizzazione immune adattiva.

                I meccanismi molecolari che sostengono l’iperplasia sinoviale sono incompletamente compresi.  L’aumentata capacità proliferativa delle FLS non è chiarificatrice.  Una possibilità maggiore è data dall’alterata resistenza all’apoptosi, che è mediata da vie diverse, incluse le mutazioni del gene di soppressione tumorale p53; da espressione di proteine dello stress (per es., la heat-shock protein 70), che sostengono la sopravvivenza delle FLS; e dalla modulazione della funzione del reticolo endoplasmico da parte della sinoviolina, una ligasi E3 dell’ubiquitina che regola l’equilibrio tra proliferazione cellulare ed apoptosi.  La sinoviolina regola negativamente l’espressione di p53 e le sue funzioni biologiche.  In aggiunta, l’attivazione delle vie NF-κB indotta dalle citochine nelle FLS favorisce la sopravvivenza dopo il legame del recettore del TNF-α.  La metilazione e l’acetilazione dei geni che regolano il ciclo cellulare e l’espressione di microRNA possono essere dei fattori critici.

                L’iperplasia sinoviale potrebbe anche riflettere un aumentato afflusso di cellule mesenchimali.  In un modello murino di artrite con immunodeficienza combinata severa, è stato mostrato che le FLS migrano e quindi promuovono il coinvolgimento articolare.  Un avanzamento cruciale è stato la delucidazione delle vie molecolari che sostengono la struttura integrale delle membrane nell’artrite reumatoide.  La caderina-11 e la β-catenina mediano le interazioni omotipiche tra FLS che sono essenziali per la formazione della membrana e la conseguente infiammazione.

DANNO STRUTTURALE

Danno della cartilagine

Una sinovia iperplastica è la maggiore contributrice al danno cartilagineo nell’artrite reumatoide.  La perdita del normale effetto protettivo della sinovia (per es., la ridotta espressione di lubricina) altera le caratteristiche di legame proteico della superficie cartilaginea, promuovendo l’adesione e l’invasione dei FLS.  La sintesi da parte dei FLS di MMP (particolarmente MMP-1, 3, 8, 13, 14, e 16) promuove il disassemblaggio della rete del collagene di tipo II, un processo che altera il contenuto di glicosaminoglicani e la ritenzione di acqua e porta direttamente ad una disfunzione biodinamica.  Sembra che MMP-14 sia la MMP prevalente espressa dai FLS nel degradare la matrice di collagene cartilaginea.  Altri enzimi della matrice (per es., ADAMTS 5) degradano aggregan e così diminuiscono l’integrità della cartilagine.

                Gli inibitori endogeni degli enzimi, come i TIMP, non riescono ad invertire la cascata distruttiva.  Inoltre, la stessa cartilagine articolare ha un potenziale rigenerativo limitato.  I condrociti regolano fisiologicamente la formazione ed il clivaggio della matrice: sotto l’influenza delle citochine sinoviali (soprattutto l’interleuchina-1 e 17A) e degli intermedi reattivi dell’azoto, la cartilagine viene progressivamente deprivata dai condrociti, che vanno incontro ad apoptosi.  Questi processi in ultima analisi portano alla distruzione della superficie cartilaginea ed alla apparenza radiografica della riduzione dello spazio articolare.

Erosione ossea

L’erosione ossea avviene rapidamente (colpendo l’80% dei pazienti entro 1 anno dalla diagnosi) ed è associata con un prolungato aumento dell’infiammazione.  Le citochine sinoviali, particolarmente il macrophage colony-stimulating factor ed il receptor activator of NF-κB ligand (RANKL), promuovono la differenziazione e l’invasione degli osteoclasti della superficie periostea adiacente alla cartilagine articolare.  Il TNF-α e le interleuchine-1, 6, e potenzialmente la 17 amplificano la differenziazione e l’attivazione degli osteoclasti.  Inoltre, l’inibizione clinica del TNF-α, interleuchina-6, e RANKL ritarda l’erosione nell’artrite reumatoide.  E’ degno di nota che il blocco di RANKL agisca solo sull’osso, con nessun effetto sull’infiammazione e sulla degradazione della cartilagine.  Gli osteoclasti hanno un macchinario enzimatico acido necessario a distruggere i tessuti mineralizzati, incluse la cartilagine mineralizzata e l’osso subcondrale; la distruzione di questi tessuti porta a nicchie profonde di riassorbimento, che sono riempite da tessuto infiammato.

                I fattori meccanici predispongono all’erosione siti particolari.  Quindi, siti “meccanicamente vulnerabili” come il secondo e terzo metacarpo sono proni a modificazioni erosive.  Brecce nell’osso corticale permettono l’accesso sinoviale al midollo osseo, che causa infiammazione del midollo osseo (osteite come si osserva nelle immagini di risonanza magnetica), in cui aggregati di cellule T e cellule B gradualmente sostituiscono il grasso midollare.  Non è chiaro se queste lesioni avvengono in congiunzione con erosioni indotte dalla sinovia o se l’osteite preceda l’erosione necessariamente o indipendentemente.  E’ ragionevole che l’artrite reumatoide parta dal midollo osseo e successivamente coinvolga la membrana sinoviale.

                L’osso periarticolare eroso mostra scarse evidenze di riparazione nell’artrite reumatoide, differentemente dall’osso in altre artropatie infiammatorie.  I mediatori indotti dalle citochine, come dickkopf-1 e frizzled-related protein 1, inibiscono potentemente la differenziazione di precursori mesenchimali in condroblasti ed osteoblasti (CD271+).  Le cellule staminali mesenchimali, che hanno il potenziale per differenziarsi in adipociti, condrociti, ed osteoblasti, possono essere evidenziate nella sinovia.  Tuttavia, le caratteristiche biologiche delle cellule staminali mesenchimali della sinovia, la loro relazione con le FLS ed altre cellule stromali, e l’effetto dell’infiammazione locale sulla loro attività rimangono sconosciute, e la comprensione di questi fattori darà informazioni cruciali per strategie terapeutiche riparative.

CONSEGUENZE SISTEMICHE DELL’ARTRITE REUMATOIDE

L’artrite reumatoide è associata con un aumentato ritmo di disturbi cardiovascolari (ritmo standardizzato di mortalità, 1,5 circa), inclusi infarto miocardico, eventi cerebrovascolari, ed insufficienza cardiaca (Fig. 3).

Figura 3.  Meccanismi che contribuiscono alle complicazioni a lungo termine osservate clinicamente in pazienti con artrite reumatoide. I mediatori infiammatori, incluse le citochine, i complessi immuni, e l’alterato metabolismo lipidico, circolano per promuovere molte condizioni coesistenti in pazienti con artrite reumatoide.  CRP denota la proteina C-reattiva, HDL lipoproteine ad alta densità, HPA ipotalamo-ipofisi-surrene, LDL lipoproteine a bassa densità, e SERT trasportatore della serotonina.

Figura 3. Meccanismi che contribuiscono alle complicazioni a lungo termine osservate clinicamente in pazienti con artrite reumatoide.
I mediatori infiammatori, incluse le citochine, i complessi immuni, e l’alterato metabolismo lipidico, circolano per promuovere molte condizioni coesistenti in pazienti con artrite reumatoide. CRP denota la proteina C-reattiva, HDL lipoproteine ad alta densità, HPA ipotalamo-ipofisi-surrene, LDL lipoproteine a bassa densità, e SERT trasportatore della serotonina.

Questi ritmi aumentati non sono spiegati dai fattori di rischio tradizionali, dall’uso di glucocorticoidi o di farmaci antiinfiammatori non steroidei, o da caratteristiche genetiche comuni.  Le vie infiammatorie circolanti che sono implicate includono citochine (interleuchina-6 e TNF-α), reattivi di fase acuta, complessi immuni, e particelle lipidiche alterate (per es., HDL ricchi di amiloide A serica) che aumentano l’attivazione endoteliale e rendono potenzialmente ateromatose placche instabili.  Aumentati livelli di reattivi di fase acuta sono un fattore di rischio cardiovascolare indipendente nella popolazione generale.  Le citochine rendono anche i muscoli ed il tessuto adiposo resistente all’insulina, portando ad una sindrome “metabolica infiammatoria”.  Inoltre, il rischio vascolare è aumentato precocemente nel corso dell’artrite reumatoide, forse in quanto riflette l’infiammazione subclinica in fase pre-articolare.

                Le caratteristiche lipidiche biochimiche sono intimamente, e reciprocamente, legate all’infiammazione per assicurare una difesa dell’ospite metabolicamente efficiente.  Di conseguenza, l’artrite reumatoide attiva è associata con un ridotto livello serico di colesterolo totale, HDL, ed LDL, che poi possono paradossalmente essere innalzati da una terapia efficace.  Nonostante ciò, i terapeutici efficaci diminuiscono il rischio cardiovascolare e modificano favorevolmente la fisiologia vascolare.  Anche i farmaci statine riducono surrogati di rischio vascolare e fattori infiammatori in pazienti con artrite reumatoide e adesso è propugnata la modificazione del rischio per l’uso delle statine in pazienti con artrite reumatoide.

                L’infiammazione nell’artrite reumatoide influenza anche il cervello (affaticamento e funzione cognitiva ridotta), il fegato (aumento della risposta di fase acuta ed anemia da malattia cronica), le ghiandole esocrine (sindrome di Sjogren secondaria), i muscoli (sarcopenia), e le ossa (osteoporosi).  L’osteoporosi influenza lo scheletro assiale ed appendicolare, con un solo modesto innalzamento della risposta di fase acuta o dell’infiammazione subclinica, e probabilmente avviene prima dello sviluppo della malattia articolare.  Un trattamento antiinfiammatorio efficace ritarda la perdita d’osso e sopprime l’elevato ritmo di riassorbimento osseo sistemico, misurato tramite l’uso di biomarcatori del turnover osseo.

                Il rischio di linfoma è aumentato tra i pazienti con artrite reumatoide ed è fortemente associato con l’attività infiammatoria della malattia; un’attività sostenuta della malattia conferisce un rischio più elevato.  La selezione clonale delle cellule B, il disturbo della sorveglianza immune dovuta ad alterata attività delle cellule T regolatorie, e l’alterata funzione delle cellule natural killer sono i meccanismi postulati.

                Il rischio più alto di tumore del polmone tra i pazienti con artrite reumatoide rispetto al resto della popolazione potrebbe essere spiegato in parte con l’associazione tra fumo e artrite reumatoide.  Tuttavia, l’infiammazione aumenta il rischio di tumore del polmone indipendentemente dal fumo, forse a causa degli effetti extrarticolari conosciuti da lungo tempo dell’artrite reumatoide nel rimodellamento fibrotico del tessuto polmonare interstiziale.

CONCLUSIONI

Gli avanzamenti patogenetici qui descritti sono andati in parallelo con l’introduzione di nuove, efficaci terapie e rimarchevoli miglioramenti nel risultato clinico.  Le severe manifestazioni della malattia, come vasculite, formazione di noduli, sclerite, ed amiloidosi, che sono associati ad infiammazione persistente, incontrollata, sono divenute rare.  Esiste una ricca linea commerciale di agenti biologici e piccole molecole, e di potenziali biomarcatori clinici che si aggiungerà al nostro armamentario terapeutico.  Con il tempo, tutto ciò dovrebbe rendere possibile la remissione in un numero crescente di pazienti.

                Tuttavia, molto deve ancora essere fatto.  Abbiamo bisogno di capire i fattori che portano alla perdita di tolleranza e che causano la localizzazione dell’infiammazione nelle articolazioni.  Abbiamo bisogno di scoprire nuovi modi per promuovere la risoluzione immunologica o l’omeostasi e la riparazione delle articolazioni danneggiate.  Dobbiamo delucidare i meccanismi che guidano i vari disordini sistemici che contribuiscono sostanzialmente alla riduzione della qualità e della durata della vita.  Infine, dobbiamo lottare per sviluppare terapeutici curativi e preventivi che possano trasformare la nozione di artrite reumatoide come malattia cronica.

(Tratta da Iain B. McInnes e Georg Schett “The pathogenesis of rheumatoid arthritis”, New Engl J Med, 2011;365:2205-10).

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