Terapia farmacologica durante la gravidanza e l’allattamento

Terapia farmacologica in gravidanza: considerazioni di base

            Modificazioni fisiologiche durante la gravidanza e loro impatto sulla distribuzione e sulla dose dei farmaci

            Trasferimento placentare dei farmaci

            Reazioni avverse in gravidanza

Terapia farmacologica in gravidanza: Teratogenesi

            Incidenza e cause delle anomalie congenite

            Teratogenesi e stadio di sviluppo

            Identificazione dei teratogeni

            Categorie FDA di rischio in gravidanza

            Minimizzare il rischio di teratogenesi

            Rispondere all’esposizione ai teratogeni

Il nostro argomento in questa lezione è la terapia farmacologica nelle donne che sono in stato di gravidanza o durante l’allattamento.  La sfida clinica è di fornire un trattamento efficace alla madre e nel contempo evitare danni al feto o al neonato.  Sfortunatamente, raggiungere questo scopo è reso difficoltoso dalla scarsezza di dati attendibili sulla tossicità dei farmaci usati durante la gravidanza o l’allattamento.

TERAPIA FARMACOLOGICA DURANTE LA GRAVIDANZA: CONSIDERAZIONI DI BASE

L’uso dei farmaci durante la gravidanza è frequente: i due-terzi circa delle donne in gravidanza prendono almeno un medicamento, e la maggioranza più di uno.  Alcuni farmaci sono usati per trattare le condizioni correlate alla gravidanza, come nausea, costipazione, e pre-eclampsia.  Alcuni sono usati per trattare disordini cronici, come ipertensione, diabete, ed epilessia.  Ed  alcuni sono usati per malattie infettive o per il cancro.  Oltre a prendere questi agenti terapeutici, le donne in gravidanza prendono frequentemente farmaci d’abuso, come alcool, cocaina, ed eroina.

            La terapia farmacologica in gravidanza presenta un dilemma fastidioso.  Nelle pazienti in gravidanza, come in tutti gli altri pazienti, i benefici del trattamento devono controbilanciare i rischi.  Ovviamente, quando i farmaci sono usati in gravidanza, i rischi si applicano al feto così come alla madre.  Sfortunatamente, i rischi di molti farmaci usati in gravidanza non sono stati determinati – da ciò deriva il dilemma: Il clinico è obbligato ad equilibrare rischi e benefici, senza sapere davvero quali sono i rischi.  I motivi alla base della nostra mancanza di conoscenze saranno discussi nel paragrafo Identificazione dei teratogeni.

            Nonostante la sfida imponente di equilibrare rischi e benefici, la terapia farmacologica durante la gravidanza non può e non deve essere evitata.  La salute del feto dipende dalla salute della madre.  Di conseguenza, le condizioni che minacciano la salute della madre devono essere affrontate – per amore del bambino e della madre.  L’asma cronico rappresenta un buon esempio.  Un asma materno non controllato è di gran lunga più dannoso per il feto rispetto al farmaco utilizzato per trattarlo.  Tra le donne asmatiche che non prendono i medicamenti, l’incidenza di mortalità perinatale è raddoppiata.  Si stima che se tutte le donne con asma prendessero i medicamenti, verrebbero salvati 2000 bambini all’anno.

Cambiamenti fisiologici durante la gravidanza e loro impatto sulla distribuzione e la dose dei farmaci

La gravidanza porta con sé modificazioni fisiologiche che possono alterare la distribuzione dei farmaci.  Le modificazioni nel rene, fegato, e nel tratto gastroenterico (GI) sono di particolare interesse.  A causa di questi cambiamenti, può essere necessario una modificazione compensatoria del dosaggio.

            Intorno al terzo trimestre, il flusso sanguigno renale si raddoppia, causando un grande aumento nel ritmo di filtrazione glomerulare.  Di conseguenza, c’è una clearance accelerata dei farmaci che sono eliminati attraverso la filtrazione glomerulare.  L’eliminazione del litio, per esempio, è aumentata del 100%.  Per compensare questa accelerata escrezione, il dosaggio deve essere aumentato.

            Per alcuni farmaci, durante la gravidanza aumenta il metabolismo.  Tre anticonvulsivi – fenitoina, carbamazepina, ed acido valproico – costituiscono dei buoni esempi.

            Il tono e la motilità dell’intestino in gravidanza diminuisce, causando un aumento del tempo di transito intestinale.  A causa del transito prolungato, c’è un tempo di assorbimento maggiore dei farmaci.  In teoria, ciò potrebbe aumentare i livelli dei farmaci il cui assorbimento è di solito scarso.  Allo stesso modo, c’è un tempo maggiore per il riassorbimento dei farmaci sottoposti a ricircolazione enteroepatica, e quindi gli effetti di questi farmaci potrebbero essere prolungati.  In entrambi i casi, può essere necessaria una riduzione del dosaggio.

Trasferimento placentare dei farmaci

Essenzialmente tutti i farmaci possono attraversare la placenta, anche se alcuni l’attraversano più velocemente di altri.  I fattori che determinano il passaggio dei farmaci attraverso le membrane della placenta sono gli stessi fattori che determinano il passaggio dei farmaci attraverso tutte le altre membrane.  In accordo a ciò, i farmaci che sono liposolubili attraversano facilmente la placenta, mentre i farmaci che sono ionizzati, altamente polari, o legati alle proteine la attraversano con difficoltà.  Nonostante ciò, per scopi pratici, il clinico dovrebbe assumere che qualsiasi farmaco preso durante la gravidanza raggiungerà il feto.

Reazioni avverse durante la gravidanza

I farmaci presi in gravidanza possono influenzare negativamente sia la madre che il feto.  L’effetto maggiormente preoccupante è la teratogenesi (produzione di malformazioni congenite).  Questo argomento sarà discusso separatamente.  Non solo le donne in gravidanza sono soggette agli stessi effetti avversi di qualsiasi altra persona, ma possono anche soffrire di effetti unici della gravidanza.  Per esempio, quando l’eparina (un anticoagulante) è assunta da una donna in gravidanza, può causare osteoporosi, che a sua volta può causare fratture da compressione della colonna vertebrale.  L’uso di prostaglandine (per es., misoprostolo), che stimola la contrazione uterina, può causare aborto.  Al contrario, l’uso dell’aspirina in prossimità del termine della gravidanza può sopprimere le contrazioni del travaglio.  Inoltre, l’aspirina aumenta il rischio di sanguinamento serio.

            L’uso regolare di farmaci che danno dipendenza (per es., eroina, barbiturici, alcool) durante la gravidanza possono determinare la nascita di un neonato dipendente.  Se al neonato non viene somministrata la sostanza di cui è dipendente, comparirà una sindrome da astinenza.  I sintomi includono pianti acuti, vomito, ed estrema irritabilità.  Il neonato dovrebbe essere svezzato dalla dipendenza somministrando progressivamente dosi più piccole del farmaco di cui è dipendente.

            Alcuni analgesici usati durante il parto possono deprimere la respirazione del neonato.  Il neonato dovrebbe essere monitorato strettamente fino a quando la respirazione non torna normale.

TERAPIA FARMACOLOGICA IN GRAVIDANZA: TERATOGENESI

Il termine teratogenesi deriva da teras, la parola greca che significa mostro.  Letteralmente, teratogenesi significa produrre un mostro.  In accordo con questa origine, di solito pensiamo alle malformazioni congenite come malformazioni grossolane tipo palatoschisi, piede deforme, ed idrocefalo.  Tuttavia, le malformazioni congenite non si limitano a grossolane deformazioni anatomiche; possono anche comprendere anomalie comportamentali e biochimiche.

Incidenza e cause delle anomalie congenite

L’incidenza delle anormalità strutturali principali (per es., anormalità che minacciano la vita o che richiedono correzione chirurgica) è di circa il 66%.  Metà di queste sono ovvie e vengono evidenziate alla nascita.  L’altra metà coinvolge organi interni (per es., cuore, fegato, tratto GI) e non vengono scoperte che successivamente o all’autopsia.  L’incidenza di anormalità strutturali secondarie è sconosciuta, così come è sconosciuta l’incidenza di anormalità funzionali (per es., ritardo della crescita, ritardo mentale).

            Le anomalie congenite riconoscono molteplici cause, tra cui eredità genetica, chimici ambientali, e farmaci.  I fattori genetici sono responsabili di circa il 25% di tutti i difetti alla nascita.  Delle anomalie genetiche, la sindrome di Down è la più frequente.  Solo il 3% di tutti i difetti alla nascita sono causati da farmaci.  La causa della maggior parte delle anomalie congenite è sconosciuta.

Teratogenesi e stadio di sviluppo

La sensibilità fetale ai teratogeni varia durante lo sviluppo.  Di conseguenza, l’effetto di un teratogeno dipende altamente da quando il farmaco viene somministrato.  Come mostrato in figura 9-1, lo sviluppo avviene in tre fasi principali: il periodo pre-impianto/presomite (dal concepimento alla seconda settimana), il periodo embrionale (dalla terza all’ottava settimana), ed il periodo fetale (dalla nona settimana al termine della gravidanza).  Durante il periodo pre-impianto/Presomite, i teratogeni agiscono in modo “tutto-o-nulla”.  Cioè, se la dose è sufficientemente alta, il risultato è la morte del prodotto del concepimento.  Al contrario, se la dose è subletale, è probabile che il prodotto del concepimento recuperi pienamente.

            Le malformazioni grossolane sono prodotte dall’esposizione a teratogeni durante il periodo embrionale (il primo trimestre circa).  Questo è il periodo durante il quale si stabilisce la forma basilare degli organi interni e delle altre strutture.  Quindi, non è sorprendente che interferenze in questa fase determinino cospicue distorsioni anatomiche.  Poiché il feto è particolarmente vulnerabile durante il periodo embrionale, le madri in attesa devono avere una cura particolare per evitare l’esposizione a teratogeni in questo periodo.

            L’esposizione a teratogeni durante il periodo fetale (per es., il secondo e terzo trimestre) di solito altera la funzione piuttosto che l’anatomia grossolana.  Dei processi di sviluppo che avvengono nel periodo fetale, sono particolarmente importanti la crescita e lo sviluppo del cervello.  L’alterazione di sviluppo del cervello può determinare deficienze di apprendimento ed anormalità comportamentali.

 

Figura 2: Alterata distribuzione del farmaco in risposta all'alterazione del pH plasmatico

Figura 9-1: Effetti dei teratogeni nelle varie fasi di sviluppo del feto.  (da Moore KL: The developing human: Clinically oriented embriology, 5th ed.  Philadelphia: WB Saunders Company, 1993)

            Le malformazioni grossolane sono prodotte dall’esposizione a teratogeni durante il periodo embrionale (il primo trimestre circa).  Questo è il periodo durante il quale si stabilisce la forma basilare degli organi interni e delle altre strutture.  Quindi, non è sorprendente che interferenze in questa fase determinino cospicue distorsioni anatomiche.  Poiché il feto è particolarmente vulnerabile durante il periodo embrionale, le madri in attesa devono avere una cura particolare per evitare l’esposizione a teratogeni in questo periodo.

            L’esposizione a teratogeni durante il periodo fetale (per es., il secondo e terzo trimestre) di solito altera la funzione piuttosto che l’anatomia grossolana.  Dei processi di sviluppo che avvengono nel periodo fetale, sono particolarmente importanti la crescita e lo sviluppo del cervello.  L’alterazione di sviluppo del cervello può determinare deficienze di apprendimento ed anormalità comportamentali.

Identificazione dei teratogeni

Per le ragioni seguenti, è estremamente difficile identificare i teratogeni umani:

  • L’incidenza delle anomalie congenite è generalmente bassa.
  • I test sugli animali possono non essere applicabili.
  • Può essere necessaria un’esposizione prolungata.
  • Gli effetti teratogenici possono essere ritardati.
  • Gli effetti comportamentali sono difficile da documentare.
  • Non possono essere condotti esperimenti controllati nell’uomo.

Di conseguenza, solo pochi farmaci sono considerati dei teratogeni documentati.  I farmaci di cui è stata documentata la teratogenicità (o per lo meno ne si ha l’elevato sospetto) sono elencati nella tabella 9-1.  E’ importante notare, tuttavia, che la mancanza di prove della teratogenicità non significa che un farmaco è sicuro; significa solo che i dati disponibili sono insufficienti per trarre conclusioni definitive.  Al contrario, una prova di teratogenicità non significa che ad ogni esposizione ne risulterà un difetto alla nascita.  Infatti, con molti teratogeni, il rischio di malformazione in seguito ad esposizione è di circa solo il 10%.

tabella 9-1

Per provare che un farmaco è teratogeno, bisogna che siano soddisfatti tre criteri:

  • Il farmaco deve causare un gruppo caratteristico di malformazioni.
  • Deve agire solo durante una finestra specifica di vulnerabilità (per es., tra la quarta e la settima settimana di gestazione).
  • L’incidenza delle malformazioni deve aumentare con l’aumento della dose e la durata dell’esposizione.

Ovviamente, non si possono fare esperimenti sull’uomo per vedere se un farmaco soddisfi questi tre criteri.  La cosa migliore che si può fare è di raccogliere sistematicamente ed analizzare i dati su farmaci assunti durante la gravidanza nella speranza di rilevare informazioni utili sulla teratogenicità.

            Gli studi sugli animali potrebbero essere di valore limitato, in parte anche perché la teratogenicità può dipendere dalla specie.  Cioè, farmaci che sono teratogeni negli animali di laboratorio possono nonostante tutto essere sicuri nell’uomo.  Al contrario, e di maggiore importanza, farmaci che non provocano anomalie in animali possono mostrarsi più tardi teratogenici nell’uomo.  L’esempio più noto è quello del talidomide.  In studi con animali gravidi, il talidomide era non pericoloso.  Tuttavia, quando il talidomide è stato assunto da donne in gravidanza, il 30% circa ha avuto bambini con malformazioni severe.  Il messaggio è: la mancanza di teratogenicità negli animali non è una prova della sicurezza per l’uomo.  In sintonia con ciò, non possiamo presumere che l’uso di un farmaco sia sicuro in gravidanza nelle donne solo perché soddisfa le richieste dell’AIFA, che si basano su esami fatti in animali gravidi.

            Alcuni teratogeni agiscono velocemente, mentre altri necessitano di esposizioni prolungate.  Il talidomide rappresenta un teratogeno ad azione veloce; una dose singola può causare malformazioni.  Al contrario, l’alcool (etanolo) deve essere assunto ripetutamente in dosi elevate per provocare malformazioni grossolane.  (dosi più basse di alcool possono provocare maformazioni più fini).  Poiché un’esposizione singola ad un teratogeno ad azione veloce può produrre ovvie malformazioni, teratogeni ad azione rapida sono più facili da identificare rispetto ai teratogeni a lenta azione.

            I teratogeni che producono effetti ritardati sono tra i più difficili da identificare.  Il miglior esempio è il dietilstilbestrolo, una sostanza estrogenica che causa cancro della vagina in donne anche 18 anni dopo la nascita.

            I teratogeni che influenzano il comportamento sono quasi impossibili da identificare.  Le modificazioni comportamentali sono spesso ritardate, e quindi possono non essere evidenti fino a quando il bambino non va a scuola.  A questo punto, potrebbe essere difficile stabilire una correlazione tra un farmaco usato in gravidanza e quella deficienza di comportamento.  Inoltre, se il deficit è sottile, può perfino non essere riconosciuto.

Categorie FDA di rischio in gravidanza

Nel 1983, l’FDA ha stabilito un sistema di classificazione dei farmaci a seconda dei rischi probabili per il feto.  Secondo questo sistema, i farmaci possono essere inseriti in una di cinque categorie: A, B, C, D, e X (Tabella 9-2).  I farmaci della categoria di rischio A sono i meno dannosi; sono stati condotti studi controllati in gestanti che non sono stati in grado di dimostrare alcun rischio per il feto.  Al contrario, i farmaci della categoria X sono i più dannosi; è riconosciuto che questi farmaci causano danno al feto umano, ed il rischio per il feto supera qualsiasi possibile beneficio terapeutico.  I farmaci nelle categorie B, C e D sono via via più pericolosi rispetto ai farmaci della categoria A e meno dannosi di quelli della categoria X.  La legge non richiede nessuna classificazione per i farmaci in uso prima del 1983; quindi molti farmaci non sono classificati.

tabella 9-2

Minimizzare il rischio di teratogenesi

Il buon senso dice che la via migliore per minimizzare la teratogenesi è minimizzare l’uso dei farmaci.  Se possibile, le donne in gravidanza dovrebbero evitarli del tutto.  Per lo meno, dovrebbero essere eliminati tutti i farmaci non necessari.  L’alcool e la cocaina, per esempio, che è risaputo danneggiano il feto in sviluppo, non hanno nessuna valida indicazione, ed il loro uso non può essere giustificato.  Infermieri ed altri operatori sanitari dovrebbero avvertire le donne in gravidanza sull’uso dei farmaci non essenziali.

            Come già riportato, alcuni stati di malattia (per es., epilessia, asma, diabete) conferiscono un rischio maggiore alla salute del feto rispetto ai farmaci usati per il loro trattamento.  Tuttavia, perfino con questi disordini, in cui la terapia farmacologica riduce il rischio di danno fetale indotto dalla malattia, bisogna comunque attuare delle misure per minimizzare i danni da farmaci.  Di conseguenza, i farmaci che conferiscono un elevato rischio di teratogenesi dovrebbero essere interrotti e sostituiti con alternative più sicure.

            Raramente, una donna in gravidanza ha una malattia che richiede l’uso di farmaci con alta probabilità di causare teratogenesi.  Alcuni farmaci anticancro, per esempio, sono altamente tossici per il feto in sviluppo, ma nonostante ciò eticamente la loro somministrazione non può essere interrotta in donne in gravidanza.  Se una donna deve prendere questi farmaci, dovrebbe essere presa in considerazione l’interruzione di gravidanza.

            La riduzione del rischio di teratogenesi si applica anche a pazienti di sesso femminile che non sono in gravidanza ma stanno assumendo farmaci teratogenici.  Se sono in età riproduttiva, dovrebbero essere istruite sul rischio teratogenico così come sulla necessità di usare almeno una forma disponibile di contraccezione.

Rispondere all’esposizione teratogenica

Se una donna in gravidanza è esposta ad un teratogeno noto, il primo passo è determinare esattamente quando il farmaco è stato assunto, e quando esattamente è iniziata la gravidanza.  Se l’esposizione al farmaco non è stata durante il periodo di organogenesi (cioè, tra la settimana 3 e 8), la paziente dovrebbe essere rassicurata sul fatto che il rischio di malformazioni è minimo.  Inoltre, le dovrebbe essere ricordato che il 3% dei bambini hanno qualche tipo di malformazione cospicua, indipendentemente dall’esposizione a teratogeni.  Ciò è importante altrimenti è sicuro che il farmaco venga ritenuto responsabile se il bambino sarà anormale.

            Che cosa va fatto se l’esposizione è avvenuta durante l’organogenesi? Primo, dovrebbe essere consultato un libri di bibliografia (per es., Briggs GG, Freeman RK, Yaffe SJ: Farmaci in gravidanza ed allattamento.  Philadelphia: JB Lippincott, 2002) per determinare il tipo di malformazione attesa.  Successivamente, dovrebbero essere fatte almeno due ecografie per valutare l’entità del danno.  Se la malformazione è grave, si dovrebbe considerare l’interruzione della gravidanza.  Se la malformazione è minore (per es., palatoschisi), potrebbe essere curabile tramite chirurgia, o subito dopo la nascita o più tardi durante l’infanzia.  

TERAPIA FARMACOLOGICA DURANTE L’ALLATTAMENTO

I farmaci presi da donne in allattamento possono essere escreti con il latte materno.  Se le concentrazioni nel latte sono sufficientemente alte, si può avere un effetto farmacologico nel neonato, che può determinare un danno.  Sfortunatamente, su questo argomento sono stati compiuti molte poche ricerche sistematiche.  Di conseguenza, nonostante si sappia che pochi farmaci sono pericolosi (Tabella 9-3), il possibile danno dovuto a molti altri farmaci non è stato determinato.

tabella 9-3

Nonostante quasi tutti i farmaci possano penetrare nel latte materno, la loro quantità può variare grandemente.  I fattori che determinano l’entrata nel latte materno sono gli stessi che determinano il passaggio dei farmaci attraverso le membrane.  Di conseguenza, i farmaci liposolubili entrano prontamente nel latte materno, mentre i farmaci ionizzati, altamente polari, o legati a proteine tendono ad esserne esclusi.

            Molti farmaci possono essere rilevati nel latte, ma le concentrazioni sono generalmente troppo basse per essere dannosi.  Quindi, l’allattamento al seno è di solito sicuro, anche quando la madre assume farmaci.  Nonostante ciò, bisogna sempre essere prudenti: se la madre potesse evitare i farmaci, sarebbe meglio.  Inoltre, quando i  farmaci devono essere assunti, si dovrebbero prendere delle misure per minimizzare i rischi.  Queste misure includono

  • Somministrarli immediatamente dopo l’allattamento (per minimizzare le concentrazioni del farmaco nel latte alla poppata successiva)
  • Evitare farmaci con una lunga emivita
  • Scegliere farmaci che tendono ad essere esclusi dal latte
  • Scegliere farmaci che hanno minime possibilità di danneggiare il neonato (Tabella 9-4)
  • Evitare farmaci che si sa sono pericolosi (vedi tabella 9-3)

tabella 9-4

Punti chiave

Poiché metabolismo epatico e filtrazione glomerulare aumentano durante la gravidanza, il dosaggio di alcuni farmaci può aver bisogno di essere aumentato.

▪ I farmaci liposolubili attraversano prontamente la placenta, mentre i farmaci ionizzati, altamente polari, o legati a proteine l’attraversano con difficoltà.  Nonostante ciò, tutti i farmaci  attraversano la placenta in grado variabile.

▪ Quando vengono prescritti farmaci in gravidanza, il clinico deve provare a bilanciare i benefici del trattamento con i rischi – spesso non sapendo nemmeno davvero quali sono i rischi.

▪ Il 6% circa dei bambini nascono con malformazioni strutturali grossolane.

▪ Solo il 3% dei difetti alla nascita sono provocati da farmaci.

▪ Le malformazioni grossolane indotte da teratogeni sono dovute all’esposizione precocemente in gravidanza (dalla settimana 3 alla settimana 8 di gestazione), cioè durante il periodo dell’organogenesi.

▪ Alterazioni funzionali (per es., ritardo mentale) sono dovute all’esposizione a teratogeni più tardi in gravidanza.

▪ La mancanza di teratogenicità negli animali non è una prova sufficiente della sicurezza del farmaco nell’uomo.

▪ Alcuni farmaci (per es., talidomide) causano difetti alla nascita anche con una sola dose, mentre altri (per es., alcool) richiedono esposizioni prolungate.

▪ Le categorie FDA di rischio in gravidanza indicano il rischio relativo nell’uso dei farmaci.  I farmaci in categoria X esprimono il rischio più alto di danno fetale e sono controindicati in gravidanza.

▪ Qualsiasi donna in età riproduttiva che sta assumendo un teratogeno noto deve essere avvertita del rischio teratogenico e della necessità di usare almeno una tra le forme disponibili di contraccezione.

▪ I farmaci liposolubili entrano facilmente nel latte materno, mentre i farmaci ionizzati, polari, o legati a proteine tendono ad esserne esclusi.  Nonostante ciò, tutti i farmaci entrano in qualche misura.

▪ Nonostante molti farmaci possano essere rilevati nel latte materno, le concentrazioni sono di solito troppo basse per danneggiare il neonato.

▪ Se possibile, i farmaci dovrebbero essere evitati durante l’allattamento.

▪ Se i farmaci non possono essere evitati durante l’allattamento, il buon senso indica di scegliere farmaci conosciuti per essere sicuri (Tabella 9-4) e di evitare farmaci noti per essere dannosi (Tabella 9-3).

(Tratto da Richard A. Lehne, PHARMACOLOGY for nursing care, Sixth edition, Saunders Elsevier, evolve, http://evolve.eslsevier.com)

One Response to “Terapia farmacologica durante la gravidanza e l’allattamento”

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