Farmaceutici basati sulla ciclodestrina: passato, presente e futuro

Riassunto. Le ciclodestrine sono oligomeri ciclici che possono formare complessi di inclusione idrosolubili con piccole molecole e con porzioni di grandi composti.  Questi oligosaccaridi ciclici biocompatibili non stimolano una risposta immune ed hanno una bassa tossicità negli uomini e negli animali.  Le ciclodestrine sono usate in applicazioni farmaceutiche con diversi scopi, incluso il miglioramento della biodisponibilità dei farmaci.  Sono descritti gli attuali terapeutici basati sulle ciclodestrine e le loro possibili applicazioni future.  Di particolare interesse è l’uso di polimeri che contengono ciclodestrine per fornire capacità uniche nella somministrazione di acidi nucleici.

Le ciclodestrine (CD) comprendono una famiglia di oligosaccaridi ciclici, e molti membri di questa famiglia sono usati industrialmente in applicazioni farmaceutiche e simili. Le CD sono prodotte dall’amido, uno dei due polimeri prodotti per fotosintesi che contengono glucosio (l’altro è la cellulosa).  L’amido consiste di D-glucopiranoside che forma dei blocchi che hanno sia α-1,4- e α-1,6-legami glicosidici.  La degradazione dell’amido (che deriva principalmente dal grano, ma anche dalle patate ed altre sorgenti) ad opera dell’enzima glucosiltransferasi genera, per divisione di catena e riarrangiamento intramolecolare, prodotti primari che sono oligomeri ciclici dell’α-1,4-D-glucopiranoside, o CD.  La figura 1 mostra molte rappresentazioni schematiche di β-CD e dell’octamero ϒ-CD (Fig. 2).  Ci sono letteralmente migliaia di variazioni delle CD che hanno una dimensione variabile dell’anello e funzionalizzazione casuale o sito-specifica.  Il primo riferimento ad una sostanza che più tardi è stata riconosciuta come una CD è stato pubblicato nel 1891.  Nel 1953, Freudenberg et al., hanno ricevuto il primo brevetto per l’uso di CD in formulazioni farmaceutiche.  Questo brevetto includeva molti dei più importanti concetti che sono usati anche oggi, tra cui il miglioramento delle proprietà dei farmaci come l’aumentata idrosolubilità e l’aumentata stabilità verso l’ossidazione del farmaco.  Attualmente, le CD trovano molte applicazioni, come in agrochimica, farmaceutica, profumeria, cibo e così via.   Questa rassegna si concentra sugli usi farmaceutici delle CD.

Figura 1. Rappresentazione schematica della β-ciclodestrina. Le frecce chiare e quelle scure indicano rispettivamente i gruppi ossidrili primari e secondari. L’architettura della ciclo destrina (CD) è una coppa di 0.79 + 0.01 nm dalla cima alla base (la faccia degli OH primari verso la faccia degli OH secondari), ed è leggermente più ampia nella faccia che contiene i gruppi ossidrilici secondari. La cavità (0.47-0.53, 0.60-0.65 e 0.75-0.83 nm per α-, β- e γ-CD, rispettivamente) ed i diametri esterni delle CD (1.46 + 0.04, 1.54 + 0.04 e 1.75 + 0.04 nm rispettivamente per α-, β- e γ-CD, per le facce che contengono i gruppi ossidrilici secondari) si espandono all’aumentare del numero delle unità di glucopiranoside.

Figura 1. Rappresentazione schematica della β-ciclodestrina. Le frecce chiare e quelle scure indicano rispettivamente i gruppi ossidrili primari e secondari. L’architettura della ciclo destrina (CD) è una coppa di 0.79 + 0.01 nm dalla cima alla base (la faccia degli OH primari verso la faccia degli OH secondari), ed è leggermente più ampia nella faccia che contiene i gruppi ossidrilici secondari. La cavità (0.47-0.53, 0.60-0.65 e 0.75-0.83 nm per α-, β- e γ-CD, rispettivamente) ed i diametri esterni delle CD (1.46 + 0.04, 1.54 + 0.04 e 1.75 + 0.04 nm rispettivamente per α-, β- e γ-CD, per le facce che contengono i gruppi ossidrilici secondari) si espandono all’aumentare del numero delle unità di glucopiranoside.

Figura 2. Rappresentazioni schematiche delle ciclo destrine. Le α-CD (a), β-CD (b) e γ-CD (c) contengono rispettivamente 6, 7 e 8 unità di glucopiranoside. Le masse molecolari dell’α-, β- e γ-CD sono rispettivamente di 972, 1135 e 1297 Da.

Figura 2. Rappresentazioni schematiche delle ciclo destrine. Le α-CD (a), β-CD (b) e γ-CD (c) contengono rispettivamente 6, 7 e 8 unità di glucopiranoside. Le masse molecolari dell’α-, β- e γ-CD sono rispettivamente di 972, 1135 e 1297 Da.

Le basi delle CD come eccipienti farmaceutici. La struttura tridimensionale delle CD assegna loro proprietà che sono utili per applicazioni farmaceutiche. A causa del grande numero di gruppi idrossili, le CD sono idrosolubili.  L’idrosolubilità delle α-, β- e ϒ-CD in condizioni ambiente sono approssimativamente il13%, il 2% e il 26% [Peso su peso(w/w)], rispettivamente (per le β-CD è circa 18.8 g a 1 o 16.6 mM).  La solubilità più bassa delle β-CD in paragone alle α-CD, anche se le prime contengono un numero più alto di ossidrili interni,  è dovuta alla relativa apolarità che crea un microambiente idrofobico.  Quindi, le CD hanno cavità idrofiliche esterne e cavità idrofobiche interne.  Queste proprietà sono responsabili della loro solubilità in acqua e della capacità di incapsulare le metà idrofobiche all’interno delle loro cavità, e l’incorporazione delle molecole “ospiti” in complessi di inclusione delle CD in mezzi acquosi ha costituito la base per molte applicazioni farmaceutiche.  Se le molecole farmacologiche sono di dimensioni sufficienti ed hanno proprietà giuste per la formazione di complessi d’inclusione si stabilisce un equilibrio dinamico tra CD libere, molecole farmacologiche libere e i loro complessi d’inclusione.  La figura 3 mostra schematicamente l’equilibrio dinamico al rapporto 1:1 e 1:2 dei complessi farmaco-CD.  La formazione dei complessi d’inclusione è possibile con l’intera molecola farmacologica o solo con una sua porzione.  La figura 3C presenta modelli di come le α-, β- e ϒ-CD possano formare complessi d’inclusione con la prostaglandina E2.  A causa delle dimensioni della cavità, le α-CD si complessano bene con catene e molecole alifatiche come polietilenglicole (PEG), mentre la β-CD è appropriata per anelli aromatici, come il paclitaxel.

Figura 3. Illustrazione schematica dell’associazione tra ciclodestrina (CD) libera e farmaco per formare i complessi farmaco-CD. A. Complesso farmaco-CD 1:1. B. Complesso farmaco-CD 1:2. C. Modelli proposti di complessi d’inclusione tra prostaglandina E2 e (a) α-CD, (b) β-CD e (c) γ-CD.

Figura 3. Illustrazione schematica dell’associazione tra ciclodestrina (CD) libera e farmaco per formare i complessi farmaco-CD. A. Complesso farmaco-CD 1:1. B. Complesso farmaco-CD 1:2. C. Modelli proposti di complessi d’inclusione tra prostaglandina E2 e (a) α-CD, (b) β-CD e (c) γ-CD.

Perché le CD siano farmacologicamente utili, devono essere compatibili. Le CD mostrano  resistenze alla degradazione da parte degli enzimi umani; le CD iniettate per via endovenosa in uomini sono quindi essenzialmente escreti immodificati attraverso il rene.  Tuttavia, gli enzimi batterici e fungini (amilasi) possono degradare le CD.  Le CD ingerite possono quindi essere metabolizzate nel colon prima dell’escrezione.  Le tossicità delle CD sono dipendenti dalla via di somministrazione.  Per esempio, la dose che causa il valore del 50% di morte (LD50) delle α-, β- e ϒ-CD somministrate per via endovenosa in topi è approssimativamente 1.0 g per Kg5, 0.79 g per kg5e più di 4.0 g per kg6, rispettivamente.  Le β-CD hanno affinità per il colesterolo e possono estrarlo o estrarre altri componenti lipidici di membrana dalle cellule.  Ad una concentrazione sufficientemente alta, la β-CD può causare emolisi degli eritrociti.  In aggiunta, la somministrazione parenterale di β-CD non è possibile a causa della sua scarsa solubilità (che porta a precipitazione microcristallina nel rene), così come il fatto che forma complessi con il colesterolo che si accumulano nel rene e producono danno al tubulo renale.  Le β-CD funzionalizzate possono mitigare questi problemi.  CD modificate chimicamente risultano dalla eterificazione o dall’introduzione di altri gruppi funzionali nei gruppi 2-, 3- e 6-ossidrile dei residui di glucosio.  Questi cambiamenti migliorano la solubilità attraverso due meccanismi: la rottura dei legami ad idrogeno 2-OH-3-OH e prevenendo la cristallizzazione a causa della creazione di materiale statisticamente sostituto che è fatto di molti componenti isomerici e dà luogo ad un prodotto amorfo.

(Tratto da Mark E. Davis e Marcus E. Brewster “Cyclodextrin-based pharmaceutics: past, present and future“, Nat rev drug discov, 2004; 3:1023-1035)

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