Profilo di efficacia e sicurezza delle formulazioni diclofenac/ciclodestrina e progesterone/ciclodestrina: una rassegna dei dati della letteratura

Riassunto.

Stato dell’arte Secondo la valutazione della tecnologia sanitaria, i pazienti meritano la medicina migliore.  Lo sviluppo di farmaci associati a sostanze che ne aumentano la solubilità, come le ciclodestrine, rappresentano una misura presa con lo scopo di migliorare la gestione dei pazienti.  Diversi farmaci, come estradiolo, testosterone, desametasone, oppioidi, farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS; per es. diclofenac), e progesterone sono associati a ciclo destrine.  Prodotti che contengono l’associazione diclofenac/ciclodestrine sono disponibili per somministrazione sottocutanea, intramuscolare, ed endovenosa in dosi che vanno da 25 a 75 mg.  Prodotti medicinali che contengono l’associazione di progesterone/ciclodestrine sono indicate per iniezione intramuscolare e sottocutanea ad una dose uguale a 25 mg.

Obiettivi e metodi Gli effetti delle ciclodestrine sono state discusse per il loro profilo di solubilità e permeabilità attraverso le membrane biologiche di molecole farmacologiche.  Una ricerca di letteratura è stata compiuta per fornire un quadro generale delle caratteristiche farmacocinetiche, e dei profili di efficacia e sicurezza delle associazioni diclofenac/idrossipropil-β (HPβCD) e progesterone/HPβCD.

Risultati Sono stati esaminati i risultati di più di 20 studi clinici.  E’ stato suggerito che la nuova formulazione diclofenac/HPβCD dia una risposta rapida ed efficace nel dolore acuto e, inoltre, possiede farmacocinetica e profili di efficacia/sicurezza paragonabili ad altri prodotti medicinali che non contengono ciclodestrine.  Uno degli aspetti principali di queste nuove formulazioni del diclofenac è che abbassando la dose (meno di 50 mg) i farmaci potrebbero essere più tollerabili, soprattutto in pazienti con condizioni di comorbidità.  Inoltre, i risultati di studi che investigavano le caratteristiche del progesterone e ciclodestrine hanno mostrato che la nuova formulazione (progesterone/HPβCD 25 mg soluzione) possiede la stessa biodisponibilità di altri prodotti contenenti progesterone.  E’ assorbito più rapidamente e consente l’ottenimento di concentrazioni di picco plasmatico in un tempo più breve.  Infine, è stato visto che la nuova formulazione di progesterone è sicura e non è inferiore ad altri prodotti già sul mercato, con l’eccezione del progesterone dato per via intravaginale.

Conclusioni Come dimostrano i risultati degli studi clinici presentati in questa rassegna, le nuove medicine approvate contenenti ciclodestrine sono state trovate efficaci e ben tollerate quanto gli altri prodotti medicinali che non contengono ciclodestrine. Inoltre, la nuova dose più bassa approvata di diclofenac associato a ciclodestrine è in linea con le raccomandazioni della European Medicinal Agency riportate nella revisione dell’Assessment Report for Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs) e Rischio Cardiovascolare.  Infine, l’uso di ciclodestrine ha portato ad un significativo aumento nella solubilità e biodisponibilità dei farmaci, come il diclofenac ed il progesterone, e ad un miglioramento dell’efficacia e della sicurezza di questi farmaci.

  • Introduzione

Come conseguenza dell’introduzione dell’Health Technology Assessment (HTA) nei sistemi di cura della salute, la valutazione della salute di un paziente e l’uso appropriato delle risorse sono divenuti ancora più importanti. Quindi, i processi HTA mirano ad assicurare la scelta del farmaco migliore, in termini di sicurezza ed efficacia, e quindi lo sviluppo di farmaci associati con aumentatori di solubilità, come le ciclodestrine, rappresentano una delle misure prese per migliorare la gestione del paziente.  Quando le ciclodestrine sono associate a farmaci, le caratteristiche farmacocinetiche di questi farmaci possono essere modificate, con un conseguente aumento del profilo di dissoluzione, solubilità e biodisponibilità.

                La guida deI Biopharmaceutics Classification System (BCS) stipulata dalla US FDA classifica i farmaci in quattro classi a seconda della loro solubilità e permeabilità: Classe I: alta permeabilità, alta solubilità; Classe II: alta permeabilità, bassa solubilità; Classe III: bassa permeabilità, alta solubilità; Classe IV: bassa permeabilità, bassa solubilità.  Per migliorare la solubilità, il ritmo di dissoluzione e, quindi, la biodisponibilità dei composti che appartengono alle classi BCS II e IV, vengono usate molte tecniche.  In particolare, tra queste ci sono micronizzazione, auto-emulsificazione, complessamento con ciclodestrine, co-cristallizzazione, tecnologia supercritica fluida, e molte altre tecniche.

  • Ciclodestrine, aumentatrici di solubilità

Le ciclodestrine, descritte per la prima volta nel 1891, sono oligisaccaridi ciclici, caratterizzati da una porzione idrofilica esterna ed una cavità centrale lipofilica. Come mostrato in tabella 1, ciascuna ciclodestrina è caratterizzata dalla presenza di un gruppo funzionale specifico.  Tra queste, le più ampiamente usate sono α-, β-,  e ϒ-ciclodestrina.  Nel 1976, la β-ciclodestrina è stata usata per la prima volta in una formulazione farmaceutica.  Nell’anno 2014, molte medicine contenenti ciclodestrina, in formulazione per somministrazione orale, parenterale, oftalmica, e topica, sono state autorizzate in tutto il mondo.

                Le ciclodestrine sono utilizzate nell’industria farmaceutica a causa della loro capacità di formare complessi di inclusione con farmaci idrofobici, causando così un aumento della loro solubilità in acqua.  I complessi vengono facilmente assorbiti.  Alcuni studi suggeriscono che le ciclodestrine sono in grado di aumentare la biodisponibilità di farmaci che appartengono alla calasse II BCS, ma di ridurre la biodisponibilità di farmaci in classe I e III.  Le ciclodestrine possono aumentare la permeazione di farmaci lipofilici attraverso le membrane biologiche, ed aumentano la stabilità chimica di farmaci nella membrana esterna acquosa.  Specificamente, solo il farmaco libero permea le membrane lipofiliche, mentre le ciclodestrine, tranne che per una quantità insignificante, non possono penetrare attraverso le membrane biologiche.  Questi effetti possono essere spiegati da diversi meccanismi.  Primo, lo sviluppo di complessi di molecole farmacologiche dissolte nella fase acquosa donatrice, con un conseguente aumento del gradiente di concentrazione del farmaco sullo strato di acqua non movimentata (UWL).  Il rapido rilascio del farmaco dal complesso aumenta la disponibilità delle molecole di farmaco libero chiuse alla superficie lipofilica della membrana.  Inoltre, il complessamento della ciclodestrina col farmaco potrebbe ridurre l’interazione tra molecole farmacologiche ed altre molecole nell’UWL, aumentando il rilascio globale del farmaco alla superficie di membrana.  Non si possono escludere altri meccanismi d’azione.

                Le ciclodestrine hanno molteplici effetti sugli organi del corpo.  In particolare, aumentano la permeabilità trans-endoteliale di farmaci idrofobici ed innalzano gli effetti dell’estradiolo, testosterone, e desametasone nel sistema nervoso centrale (nei ratti).  Le ciclodestrine inoltre prolungano gli effetti analgesici di peptidi oppioidi, morfina, lofentanil, alfentanil e sulfentanil, ed aumentano la penetrazione intestinale dei peptidi.  Anche l’assorbimento attraverso la mucosa nasale e la biodisponibilità di farmaci idrofobici, oligopeptidi, e peptidi è aumentata, mentre sono ridotti gli effetti irritanti sulla cavità orale, gola, e faringe.

                Nei polmoni, le ciclodestrine riducono odore, sapore, ed irritazione locale associati a farmaci somministrati per via inalatoria.  Sono influenzate anche la solubilità ed il grado di permeazione dei farmaci attraverso la cute con minima insorgenza di effetti avversi.  Inoltre, le ciclodestrine aumentano l’emivita dei prodotti con cui sono complessati.

                I dati ottenuti dalla letteratura confermano che le ciclodestrine riducono la tossicità dei farmaci.  In particolare, l’associazione idrossipropil-β-ciclodestrina (HPβCD)/flurbiprofene ha mostrato una riduzione della tossicità gastroduodenale nei ratti.  L’associazione di 5-fluorouracile e acido folico/β-ciclodestrina risulta in ridotta flebite in un modello di vena auricolare del coniglio.  Inoltre, altri studi preclinici suggeriscono che la somministrazione di complessi HPβCD o β-ciclodestrina a ketorolac, meloxicam, o naproxene porta ad una riduzione del rischio di ulcere e danno gastrico.

                Nonostante le stesse ciclodestrine possano essere associate ad eventi gastrointestinali, metabolici, e renali così come ad un aumento in neoplasmi delle cellule acinari negli animali, il profilo di sicurezza nell’uomo è favorevole.

diclofenac-ciclodestrina tab1

Associazione di idrossi-β-ciclodestrina (HPβCD) e diclofenac

Il diclofenac è un derivato dell’acido fenilacetico che appartiene alla classe dei farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS). I FANS includono un gruppo eterogeneo di molecole che possiedono proprietà anti-infiammatorie, antipiretiche, analgesiche, antipiastriniche e, in alcuni casi, azione uricosurica.  Condividono il medesimo meccanismo d’azione, l’inibizione dell’enzima ciclossigenasi [COX o sintasi della prostaglandina H2 (PGH2)], che catalizza la conversione dell’acido arachidonico a PGH2 riducendo la sintesi di prostanoidi.  I due enzimi, COX-1 e COX-2, giocano ruoli diversi nel processo infiammatorio e nella regolazione dell’omeostasi locale, a seconda dell’effetto dei prostanoidi nel rene, piastrine, sistema vascolare, etc. (Fig. 1).

Figura 1. Effetti mediati da COX-1 e COX-2. COX ciclossigenasi, NSAIDs farmaci anti-infiammatori non steroidei, PGH2 prostaglandin H2, PGI2 prostaglandina I2, TxA2 tromboxano A2, PGD2 prostaglandin D2, PGE2 prostaglandina E2, PGF2 prostaglandina F2alpha

Figura 1. Effetti mediati da COX-1 e COX-2. COX ciclossigenasi, NSAIDs farmaci anti-infiammatori non steroidei, PGH2 prostaglandin H2, PGI2 prostaglandina I2, TxA2 tromboxano A2, PGD2 prostaglandin D2, PGE2 prostaglandina E2, PGF2 prostaglandina F2alpha

                Gli usi clinici principali dei FANS includono il trattamento delle malattie infiammatorie e del dolore.  Alcuni hanno anche una buona attività antipiretica.  L’acido acetilsalicilico, che inibisce la COX-1 nelle  piastrine, è usata come agente antipiastrinico nella prevenzione delle malattie cardiovascolari.  Inoltre, alcuni FANS sono indicati nel trattamento della gotta acuta e cronica e dell’ipercalcemia associata ai tumori.  Anche gli inibitori selettivi della COX-2 (COXIB) sono indicati nel trattamento delle malattie infiammatorie.

                I FANS possono essere somministrati attraverso diverse vie.  Tra le formulazioni disponibili, la somministrazione orale è di solito quella preferita dai pazienti in quanto è più facile da usare.  Consente l’auto-somministrazione ma può essere associata con diversi eventi avversi gastrointestinali.  Può essere osservato un ritardo dell’efficacia analgesica in paragone alla somministrazione intramuscolare ed endovenosa.  Le formulazioni intramuscolari possono dare volumi di farmaco di circa 2-5 ml, e sono possibili con farmaci che irritano il tessuto sottocutaneo.  Infine, molti vantaggi derivano dalla somministrazione sottocutanea.  Questa via consente l’auto-somministrazione di molteplici dosi, non necessita una massa muscolare specifica (diversamente dalla preparazione intramuscolare), ed è caratterizzata da un profilo di tollerabilità migliore.

Tuttavia, questi farmaci non sono esenti da rischi. La terapia con i FANS è associata ad eventi avversi legati all’ipersensibilità, gastrointestinali, renali, cardiovascolari, epatici, e del sistema nervoso centrale.

Si sa che i FANS associati a β-ciclodestrina possiedono un inizio d’azione più rapido dopo somministrazione orale ed una migliore tollerabilità gastrointestinale. Un farmaco con queste caratteristiche è piroxicam-β-ciclodestrina.  Un lavoro recente di Hanumegowda et al., ha rivelato che l’uso di HPβCD e β-ciclodestrina riduce il danno gastrico, le lesioni gastriche, e l’entità dell’ulcerazione associata con etodolac, fenilbutazone, naproxene, indometacina, e ketorolac.

In aggiunta, il diclofenac, uno dei FANS più prescritti nel mondo, è stato associato alle ciclodestrine, ed è stato commercializzato in formulazioni per somministrazione sottocutanea, intramuscolare ed endovenosa. In fig. 2 sono illustrati i diagrammi di solubilità di fase del complesso diclofenac/HPβCD.  In fig. 3 è riportata l’equazione del complesso all’equilibrio ospitato-ospitante del complesso diclofenac/HPβCD.

Figura 2. Diagramma di solubilità di fase di tipo A del complesso HPbetaCD 1:1. La stechiometria e la costante di formazione del complesso del complesso HP betaCD sono stati misurati seguendo Higuchi e Connors attraverso esperimenti di solubilità di fase. Il diagramma risultante è una curva di tipo A con una stechiometris del complesso ospite:ospite di 1:1. HPB idrossipropil.beta-ciclodestrina, D diclofenac

Figura 2. Diagramma di solubilità di fase di tipo A del complesso HPbetaCD 1:1. La stechiometria e la costante di formazione del complesso del complesso HP betaCD sono stati misurati seguendo Higuchi e Connors attraverso esperimenti di solubilità di fase. Il diagramma risultante è una curva di tipo A con una stechiometris del complesso ospite:ospite di 1:1. HPB idrossipropil.beta-ciclodestrina, D diclofenac

Figura 3. Equilibrio del complesso opspie:ospite

Figura 3. Equilibrio del complesso opspie:ospite

Il diclofenac possiede rimarchevoli proprietà antireumatiche, anti-infiammatorie, analgesiche, ed antipiretiche, oltre ad essere un efficace antidolorifico nel dolore reumatico e non reumatico. Per le formulazioni orali ed iniettive, è raccomandata una dose massima di 150 mg/giorno e 75-150 mg/giorno, rispettivamente.  Come altri FANS, il diclofenac esercita i propri effetti principalmente  a livello di COX-1 e COX-2, con una selettività maggiore per COX-2, anche se una recente rassegna ha mostrato che potrebbe avere meccanismi d’azione aggiuntivi.  Riguardo alle caratteristiche farmacocinetiche, il diclofenac ha una biodisponibilità orale del 54 + 2%, un tempo di raggiungimento della concentrazione massima (tmax) di 2.5 h, una concentrazione massima (Cmax) di 0,42-2 µg/ml, ed un volume di distribuzione uguale a 12 L.  Il farmaco è legato alle proteine plasmatiche per il 99,7%.  Il metabolismo del diclofenac è principalmente operato da ossidazione e glucuronoconiugazione.  Meno dell’1% è escreto immodificato  con le urine.

Il diclofenac è associato ad eventi gastrointestinali, cardiovascolari, ed epatici, reazioni di ipersensibilità, e mal di testa. A proposito del rischio cardiovascolare, il suo uso è raccomandato alla dose minima efficace, che è facilitata dall’associazione diclofenac e HPβCD.

Come già riportato, il diclofenac, appartenendo ai BCS di Classe II, è stato associato a HPβCD in due prodotti farmaceutici – Dyloject 75 mg/2 ml e 37,5 mg/ml, ed Akis 25, 50 e 75 mg. L’HPβCD aumenta la solubilità del diclofenac da 138 a 1030 µg/ml.  Dyloject è disponibile come soluzione intramuscolare ed endovenosa, mentre Akis è disponibile come soluzione per uso sottocutaneo ed intramuscolare.  Akis è disponibile nelle classiche dosi di 50 mg e 75 mg/ml, ed in una nuova dose di 25 mg/ml in un volume acquoso ridotto del 66% in paragone alla soluzione intramuscolare (1 ml invece di 3 ml).

La principale innovazione di questi prodotti è la dose ridotta. La disponibilità di dosi più basse di 50 mg consente la dose efficace più bassa da usare e alla terapia di poter essere modulata, a seconda del paziente, specialmente se il paziente è anziano e/o con condizioni di comorbidità.  L’innovatività include anche il tipo di strumentazione.  Akis è commercializzata come siringa pre-riempita per iniezione sottocutanea, che consente l’auto-somministrazione di dosi multiple, non richiede una massa muscolare specifica, ed è caratterizzata da un profilo di tollerabilità migliore.

Quindi, questi nuovi trattamenti farmacologici offrono molti vantaggi, tra cui i più importanti sono la facilità di somministrazione, la rapidità d’azione (tipica dell’iniezione), ed il mantenimento dell’effetto antidolorifico perfino in presenza di una dose ridotta.

3.1 Studi clinici per la valutazione delle caratteristiche farmacocinetiche, dell’efficacia, e del profilo di sicurezza delle formulazioni di Diclofenac/HPβCD

Molti studi clinici hanno valutato le caratteristiche farmacocinetiche, di efficacia, ed il profilo di sicurezza di Dyloject (diclofenac per uso intramuscolare ed endovenoso) ed Akis (diclofenac per uso sottocutaneo ed intramuscolare) da soli o in paragone con altri farmaci indicati nel trattamento del dolore. Lo studio di Zeitlinger et al., paragona la biodisponibilità del diclofenac HPβCD (75 mg/ml, somministrato per via intramuscolare o sottocutanea) con Voltaren [diclofenac complessato con polietilene glicole (PEG) e benzil alcool (BA); 75 mg/3 ml, somministrato per via intramuscolare] in 24 volontari sani.  In base ai parametri di Cmaxed area sotto la curva della concentrazion-tempo (AUC), gli autori hanno concluso che la nuova formulazione per uso sottocutaneo ed intramuscolare di diclofenac HPβCD 75mg/ml può essere considerata bioequivalente al voltaren.  Nonostante ci fosse un picco di concentrazione plasmatico leggermente più alto con diclofenac HPβCD in paragone alla formulazione di riferimento, questa differenza non era statisticamente significativa.

                Allo stesso modo, lo studio di biodisponibilità relativamente incrociato, randomizzato, a singola dose, a tre vie, di Salomone et al., ha valutato la biodisponibilità relativa della nuova formulazione sottocutanea di diclofenac HPβCD (50 mg/1 ml) somministrata in tre diversi siti del corpo – quadricipiti, glutei, e addome – in 12 maschi sani.  L’iniezione di diclofenac HPβCD è stata somministrata in tre giorni diversi, con un periodo di purificazione di 5 giorni.  I risultati hanno dimostrato che la tmax era rapida per le tre somministrazioni, con un valore mediano di 30 min, senza differenze significative.  L’analisi dell’AUC dal tempo 0 al tempo t (AUCt) e dell’AUC dal tempo 0 all’infinito (AUC∞) ha rivelato che l’esposizione del farmaco era paragonabile nei tre siti.  Inoltre, la Cmax era paragonabile dopo l’iniezione nell’area del quadricipite ed in quella addominale, ma era più alta del 17% dopo la somministrazione nel gluteo.  A proposito del profilo di sicurezza, non si sono osservati eventi avversi gravi, ed i soli eventi avversi (n= 22 in 12 soggetti) includevano reazioni nel sito d’iniezione.  Infine, Mermelstein et al., hanno condotto due studi separati in volontari sani.  Il primo era uno studio incrociato a dose singola, randomizzato, a quattro vie in cui venivano paragonate le caratteristiche farmacocinetiche del Dyloject verso Voltarol (diclofenac/PEG) dopo somministrazione endovenosa ed intramuscolare.  Il secondo studio era uno studio incrociato a dosi multiple, randomizzato, a tre vie, che paragonava la farmacocinetica dopo somministrazione endovenosa di dosi singole o multiple di 18,75 e 37, 5 mg di diclofenac HPβCD verso il Cataflam (diclofenac orale a rilascio immediato).  I risultati di questi studi hanno rivelato che la biodidponibilità del diclofenac HPβCD era equivalente a quella del Voltarol dopo somministrazione endovenosa ed intramuscolare.  Il diclofenac HPβCD mostrava anche proporzionalità di dose dopo singola e multipla somministrazione delle dosi, senza nessuna evidenza di accumulo.

                Altri studi hanno valutato l’efficacia e il profilo di sicurezza del diclofenac HPβCD.  Un recente studio clinico randomizzato, di fase III, ha paragonato l’efficacia e la sicurezza del diclofenac HPβCD (per uso sottocutaneo ed intramuscolare) verso il placebo in pazienti con dolore da moderato a severo dopo estrazione del terzo molare.  I pazienti arruolati sono stati randomizzati nei seguenti gruppi: diclofenac HPβCD 25 mg (n = 77), diclofenac HPβCD 50 mg (n = 76), diclofenac HPβCD 75 mg (n = 78), o placebo (n = 75).  Il primo punto finale è stato la valutazione della differenza nell’intensità del dolore (PID) 1,5 h dopo la somministrazione.  I risultati hanno mostrato che la PID era più alta in tutti i pazienti trattati con diclofenac, senza differenze significative tra i gruppi di diclofenac.  I risultati hanno anche rivelato che dopo 5 h dalla somministrazione, i diclofenac 50 e 75 mg erano statisticamente superiori al placebo (p < 0.001), mentre dopo 6 ore solo il diclofenac 50 mg era statisticamente superiore al placebo (p = 0.027).  A proposito della tollerabilità, 57 pazienti hanno avuto 107 effetti avversi, di cui solo 16 sono stati considerati correlati al trattamento farmacologico.  Nonostante non siano state rilevate differenze tra i gruppi a proposito della percentuale di pazienti che hanno riportato un evento avverso, gli autori hanno affermato che il diclofenac 25 mg era associato con una incidenza più bassa di eventi avversi, come reazioni gastrointestinali e nel sito   di iniezione.

                Leeson et al., hanno paragonato l’efficacia e la sicurezza del diclofenac HPβCD 75 mg al Voltarol 75 mg e placebo nel trattamento del dolore per estrazione di un molare in 155 pazienti.  Gli autori hanno valutato la superiorità del diclofenac HPβCD verso il placebo e la non inferiorità verso il Voltarol sulla base del sollievo dal dolore totale nelle 4 h dopo la somministrazione del farmaco, con la visual analog scale (VAS).  Il diclofenac HPβCD è stato trovato superiore al placebo e al Voltarol.  Quindici minuti dopo la somministrazione del farmaco, l’intensità di riduzione del dolore andava dal 30 al 52% dei pazienti trattati con diclofenac HPβCD ed al 21% dei pazienti trattati con Voltarol (p = 0.0022).  L’incidenza degli effetti avversi era simili tra i gruppi, con l’eccezione dell’evento avverso “flebite”, che era più frequente nel gruppo trattato con Voltarol.

Lo studio clinico randomizzato DIRECT ha paragonato l’efficacia e la sicurezza del diclofenac HPβCD 75 mg, somministrato per via sottocutanea e intramuscolare, verso il Voltaren 75 mg, somministrato per via intramuscolare, in 325 pazienti ospedalizzati con chirurgia ortopedica programmata con dolore da moderato a grave. Il punto finale principale è stata la valutazione della tollerabilità locale entro 18 h dopo l’iniezione.  La comparsa di segni o sintomi locali è stata valutata con una scala in 4 punti (0 = assenza di segni e sintomi; 3 = segni o sintomi gravi).  Lo studio ha anche valutato l’efficacia analgesica del farmaco e la percentuale dei pazienti che hanno richiesto una seconda iniezione del farmaco nel secondo giorno dopo la chirurgia.  E’ stata osservata una tollerabilità molto buona con tutte le formulazioni di diclofenac.  Il punteggio medio di sicurezza di diclofenac HPβCD, somministrato per via sottocutanea o intramuscolare, e del Voltaren era uguale a 0.57, 0.31, e 0.26, rispettivamente.  Un numero più alto di pazienti nel gruppo del diclofenac HPβCD ha sperimentato un evento avverso o una reazione avversa al farmaco in paragone ad altri gruppi (senza differenze statisticamente significative).  Tre eventi avversi gravi sono comparsi in due pazienti (uno trattato con diclofenac HPβCD sottocutaneo ed uno trattato con Voltaren).  A proposito dell’efficacia finale, il dolore diminuiva rapidamente dopo somministrazione di diclofenac, senza differenze significative tra i due gruppi.  Una seconda iniezione del farmaco era richiesta in 12 (11%), 18 (16.8%), e 14 (12.8%) pazienti nei gruppi trattati con diclofenac sottocutaneo, diclofenac intramuscolare, e Voltaren, rispettivamente.  Questi risultati mostrano che, in termini di efficacia e sicurezza, la nuova formulazione era paragonabile al Voltaren.  Quindi, il diclofenac HPβCD può rappresentare una valida alternativa alla formulazione già esistente per uso intramuscolare.

Ancora, Mazzotti et al., hanno paragonato l’efficacia e la tollerabilità del diclofenac HPβCD sottocutaneo ed intramuscolare (gruppi 1 e 2) verso il diclofenac PEG-BA intramuscolare (Gruppo 3) in 299 pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica della parte bassa del braccio. Il punto finale principale era la valutazione della riduzione del dolore post-operatorio, mentre il punto finale secondario era la valutazione delle reazioni nel sito d’iniezione.  La presenza di eritema ed edema cutaneo era valutato in una scala con 4 punti (0 = assenza di sintomi; 3 = sintomi gravi).  A giudicare dai risultati dello studio, non si sono osservate differenze significative nell riduzione del dolore post-operatorio (p = 0.3).  Era necessaria una seconda iniezione del farmaco in 10 pazienti del gruppo 1 (10.3%), 18 del gruppo 2 (17.6%) e 12 pazienti del gruppo 3 (12%).  Tra i gruppi, non sono state osservate differenze statisticamente significative nell’insorgenza di eventi avversi, con l’eccezione dell’evento avverso “edema persistente” nel gruppo diclofenac HPβCD sottocutaneo (0.50 + 0.98 nel gruppo 1; 0.32 + 0.67 nel gruppo 2; 0.27 + 0.52 nel gruppo 3).

L’efficacia e la sicurezza del diclofenac HPβCD è stata anche paragonata al ketorolac trometamina in tre studi clinici. Nel primo, uno studio clinico randomizzato, di fase III, 331 pazienti sottoposti a chirurgia hanno ricevuto diclofenac HPβCD (18,75 o 37,5 mg) o ketorolac trometamina (30 mg).  I risultati hanno rivelato che sia il diclofenac HPβCD che il ketorolac hanno determinato una riduzione significativa nell’intensità del dolore in paragone al placebo (p < 0.05).  Inoltre, entrambi i farmaci hanno ridotto significativamente il bisogno di prendere oppioidi analgesici.  Risultati simili sono stati ottenuti da uno studio a gruppi paralleli, in singola dose, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo e con farmaco di paragone in cui 353 pazienti con dolore da moderato a grave hanno ricevuto diclofenac HPβCD endovenoso 3.75, 9.4, 18.75, 37.5, o 75 mg, o placebo, o ketorolac 30 mg.  Gli autori hanno valutato gli effetti dei farmaci sul sollievo del dolore totale in 6 ore con la VAS.  I risultati hanno mostrato che il diclofenac era superiore al placebo (p < 0.0001).  Inoltre, una proporzione più alta di pazienti nei gruppi di diclofenac 37.5 e 75 mg hanno riportato un 30% o più di sollievo dal dolore in paragone al ketorolac 30 mg o al gruppo placebo.  Nello studio di Daniels et al., pazienti adulti con dolore moderato e grave sono stati trattati con Dyloject, ketorolac trometamina, o placebo entro 6 ore dalla chirurgia.  A giudicare dai risultati d’efficacia, la somma dei PID (SPID) era significativamente migliore con diclofenac HPβCD e ketorolac che con placebo (p < 0.0001).  Inoltre, un punteggio SPID migliore, un inizio dell’analgesia più veloce, ed un bisogno minore di oppioidi sono stati osservati nella coorte del diclofenac HPβCD che nella coorte del ketorolac (p < 0.008).  L’incidenza degli effetti avversi correlati al trattamento era simili nei vari gruppi.

                Infine, Chelly et al., hanno valutato il profilo di sicurezza di un bolo endovena di diclofenac HPβCD in uno studio sulla sicurezza, multicentrico, open-label, a dose ripetuta, a giorni multipli, a singolo braccio.  Su un totale di 1171 pazienti valutati, 971 hanno ricevuto diclofenac HPβCD a dosi diverse (65% dei pazienti hanno ricevuto 37.5 mg, mentre il 35% dei pazienti hanno ricevuto 50 mg a causa del peso corporeo più alto).  Il diclofenac era somministrato ogni 6 h.  I risultati hanno rivelato che il diclofenac HPβCD era ben tollerato.

                In conclusione, i dati di letteratura hanno mostrato che le nuove formulazioni possono essere considerate paragonabili, in termini di efficacia e sicurezza, ai prodotti farmaceutici già disponibili che contengono diclofenac, così come ai farmaci che appartengono alla stessa classe del diclofenac, come il ketorolac  trometamina.

                Infine, le nuove dosi approvate (25 e 37.5 mg) sono in linea con le raccomandazioni della European Medicines Agency (EMA) menzionate nell’Assessment Report for Non-Steroidal Anti-inflammatory Drugs (NSAIDs) and Cardiovascular Risk report.  In questa valutazione, l’EMA ha definito la tossicità cardiovascolare associata al diclofenac e ad altri FANS come correlati alla dose e, per questa ragione, ha raccomandato una riduzione della dose di questi farmaci.

Discussione

La capacità delle ciclodestrine di formare complessi d’inclusione con una rimarchevole varietà di composti organici ha consentito l’uso selvaggio di questi prodotti nelle industrie farmaceutica, cosmetica, del cibo, e tessile. Le ciclodestrine consentono un significativo aumento della stabilità, solubilità, e biodisponibilità dei farmaci con cui sono complessate.  Le ciclodestrine sono usate per lo sviluppo di molti prodotti farmaceutici in diverse formulazioni, come le pasticche, gli spray nasali, soluzioni acquose parenterali, e soluzioni per gocce oculari.  Le ciclodestrine frequentemente usate sono le βCD, per esempio nei prodotti di cetirizina e cisapride, ϒCD nella soluzione di minoxidil, SBE-β-CD voriconazolo per uso endovenoso, ed HPβCD nell’itraconazolo per uso orale ed endovenoso.  Le proprietà dell’HPβCD sono state ora confermate da studi clinici che hanno valutato le caratteristiche farmacocinetiche, efficacia, e tollerabilità del diclofenac e del progesterone in complessi di inclusione con HPβCD.

                I risultati degli studi farmacocinetici hanno rivelato che il diclofenac HPβCD per uso sottocutaneo ed intramuscolare è bioequivalente alle altre formulazioni di diclofenac che non contengono ciclodestrine.  Dati da studi preclinici che hanno valutato l’efficacia ed il profilo di sicurezza del diclofenac HPβCD non hanno mostrato differenze in PID o nell’insorgenza di effetti avversi tra i vari gruppi di diclofenac.  Inoltre, i risultati dello studio DIRECT, così come i risultati dello studio di Mazzotti et al., hanno confermato che non sono state rilevate differenze statisticamente significative tra i gruppi nella riduzione del dolore dopo somministrazione di diclofenac.

                Quando il diclofenac HPβCD è stato paragonato con ketorolac trometamina nel trattamento del dolore, questi farmaci hanno mostrato un profilo di efficacia paragonabile, anche se è importante sottolineare che nella coorte del diclofenac HPβCD, sono state osservate un miglior punteggio SPID, una più veloce comparsa di analgesia, ed una minore necessità di oppioidi.  A proposito del profilo di sicurezza, come riportato da Dietrich et al., anche se non sono state rilevate differenze tra gruppi nella percentuale di pazienti che hanno riportato eventi avversi, il diclofenac 25 mg è stato associato ad una più bassa incidenza di eventi avversi, come reazioni gastrointestinali e nel sito d’iniezione.  Leeson et al., hanno anche riportato un buon profilo di sicurezza.  A giudicare dai risultati, l’evento avverso “flebite” era più frequente nel gruppo trattato con Voltarol che nei pazienti trattati con diclofenac HPβCD.  Questo profilo di sicurezza migliore potrebbe essere spiegato dalla sostituzione degli eccipienti PEG-BA, che sono noti irritanti vascolari e causa di dolore nel sito di iniezione, con HPβCD, che non è tossico e irrita le vene in maniera minima.  Inoltre, le ciclodestrine prevengono il contatto diretto dei farmaci con le membrane biologiche.  In questo modo, sono capaci di ridurre la tossicità e l’irritazione locale dei farmaci senza perdita di beneficio terapeutico.  Dall’altro lato, lo studio di Chiarello et al., ha rivelato che l’evento avverso “dolore nel sito d’iniezione” era più frequente nei pazienti trattato con diclofenac HPβCD sottocutaneo, e che un numero più alto di pazienti in questo gruppo ha sperimentato un evento avverso o una reazione avversa al farmaco che con gli altri gruppi (senza differenze statisticamente significative).  Allo stesso modo, i risultati dello studio di Mazzotti et al., ha mostrato che l’evento avverso “edema persistente” era più severo nei pazienti trattati con diclofenac HPβCD sottocutaneo.

                Molti studi clinici hanno valutato le caratteristiche farmacocinetiche, l’efficacia clinica, e la sicurezza del progesterone/HPβCD.  A giudicare da questi studi, Lubion e Prolutex non sono inferiori a Crinone ed Endometrin.  Sembra che il progesterone HPβCD sia più tollerabile in paragone al progesterone non associato a ciclodestrine.  I risultati ottenuti da studi clinici autorizzati con Lubion hanno rivelato che, anche se non sono state rilevate differenze statisticamente significative, i pazienti trattati con Prontogest avevano dolore nel sito d’iniezione per un periodo di tempo più lungo rispetto ai pazienti trattati con Lubion.  Allo stesso modo, è stato visto che gli eventi avversi “edema” ed “eritema” erano più frequenti nei pazienti trattati con Prontogest rispetto a pazienti trattati con Lubion (3.8 vs 0; 30.97 vs 23.87 %).

Conclusioni

Come dimostrano i risultati degli studi clinici presentati in questa rassegna, è stato trovato che i prodotti medicinali che contengono l’associazione diclofenac/HPβCD e progesterone/HPβCD sono efficaci e ben tollerati, allo stesso modo degli altri prodotti medicinali che non contengono ciclodestrine. La presenza di HPβCD è risultata in buona stabilità, solubilità, e biodisponibilità delle preparazioni; quindi, chiari benefici deriveranno dall’uso di questi farmaci nella pratica clinica.  Inoltre, a giudicare dai processi HTA, dalla valutazione dell’efficacia, benefici ed efficienza delle associazioni diclofenac/HPβCD e progesterone/HPβCD si conferma il buon profilo efficacia/sicurezza già trovato negli studi clinici presentati in questa rassegna.

                Come conseguenza del risultato delle caratteristiche delle ciclodestrine, per es., versatilità, struttura tipica, e proprietà chelanti, queste sostanze giocheranno un ruolo via via più importante nell’area farmaceutica, migliorando la biodisponibilità, e, in alcuni casi, la tollerabilità, dei farmaci con cui sono associati.

(Tratto da Cristina Scavone, Angela Colomba Bonagura, Sonia Fiorentino, Daniela Cimmaruta, Rosina Cenami, Marco Torella, Tiziano Fossati, Francesco Rossi “Efficacy and safety profile of Diclofenac/Cyclodextrin and Progesteron/Cyclodextrin formulations: A review of the literature data”, Drugs RD, DOI 10.1007/s40268-016-0123-2, CrossMark, published online: 03 March 2016, Adis)

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