La genetica dell’artrite reumatoide contribuisce alla sua biologia ed alla scoperta dei farmaci

Posted in Biomedical Research with tags , , , , on August 14, 2014 by Domenico Delfino

Una delle sfide principali della genetica nell’uomo è di concepire una strategia sistematica per integrare le varianti associate alla malattia con i diversi gruppi di dati genomici e biologici per fornire approfondimenti della patogenesi della malattia e guidare la scoperta di farmaci per tratti complessi come l’artrite reumatoide (RA).  Qui abbiamo attuato uno studio di meta-analisi di un’ampia associazione genomica su un totale di >100000 soggetti con antenati Europei ed Asiatici (29880 casi di RA e 73758 controlli), valutando circa 10 milioni di polimorfismi su singoli nucleotidi.  Abbiamo scoperto 42 nuovi loci di rischio per RA con un livello di significatività nel genoma ampio, portando il totale a 101.  Abbiamo ideato una linea in silico usando metodi di bioinformatica conosciuti basati su annotazioni funzionali, tratti di loci con espressioni quantitative cis-acting ed analisi delle vie di trasduzione – così come nuovi metodi basati sulla sovrapposizione genetica con l’immunodeficienza primitiva umana, con mutazioni somatiche dei tumori ematologici e fenotipi di topi knock-out – per identificare 98 geni candidati in questi 101 loci di rischio.  Abbiamo dimostrato che questi geni sono bersagli di terapie approvate per la RA, e suggeriamo inoltre che farmaci approvati per altre indicazioni possono essere riproposti per il trattamento della RA.  In toto, lo studio genetico completo getta nuova luce su geni fondamentali, tipi cellulari e vie di trasduzione che contribuiscono alla patogenesi della RA, e fornisce evidenze empiriche che la genetica dell’RA può fornire importanti informazioni per la scoperta di nuovi farmaci.

Abbiamo condotto una meta-analisi trans-etnica in tre stadi.  Sulla base dell’architettura poligenica della RA e del rischio genetico comune ai diversi antenati, abbiamo proposto che combinando uno studio di associazione a genoma ampio (genome-wide association study – GWAS-) di antenati Europei ed Asiatici dovrebbe aumentare il potere di evidenziare nuovi loci di rischio.  Nello stadio 1, abbiamo combinato 22 GWAS per 19234 casi e 61565 controlli di antenati Europei ed Asiatici.  Abbiamo condotto meta-analisi trans-etniche, specifiche Europee e specifiche Asiatiche valutando circa 10 milioni di polimorfismi a singolo nucleotide (SNPs).  Sono state descritte le caratteristiche delle coorti, delle piattaforme di genotipizzazione ed i criteri del controllo di qualità sono state descritte.

                La meta-analisi dello stadio 1 ha identificato 57 loci che hanno soddisfatto la soglia di significatività genome-wide di P<5.0 x 10-8, inclusi 17 nuovi loci.  Abbiamo poi condotto uno studio di replicazione a due step (stadio 2 per in silico e stadio 3 per de novo) in 10646 casi e 12193 controlli per i loci con P<5.0 x 10-6 dello stadio 1.  In una analisi combinata degli stadi 1-3, abbiamo identificato 42 nuovi loci con P<5.0 x 10-8 in qualsiasi delle meta-analisi trans-etniche, Europee o Asiatiche.  Questo ha aumentato il numero totale dei loci di rischio RA a 101.

                Il paragone di 101 loci di rischio ha rivelato correlazioni significative delle frequenze alleliche di rischio (RAFs) e dell’Odds Ratio (ORs) tra gli Europei e gli Asiatici, anche se 5 loci hanno dimostrato un’associazione specifica di popolazione.  Nel modello di rischio genetico specifico per popolazione, i 100 loci di rischio RA al di fuori della regione del complesso maggiore d’istocompatibilità (MHC) dispiegano un 5,5% ed un 4,7% di ereditarietà per Europei ed Asiatici, rispettivamente, con un 1,6% di ereditarietà dei nuovi loci.  Il modello di rischio genetico trans-etnico, basato sulla RAF di una popolazione ma sul OR dell’altra popolazione, potrebbe spiegare la maggioranza (>80%) dell’ereditarietà conosciuta in ciascuna popolazione (4,7% per gli Europei e 3,8% per gli AsiaticI).  Queste osservazioni supportano la nostra ipotesi che il rischio genetico dell’RA è condiviso, in generale tra Europei ed Asiatici.

                Abbiamo valutato l’arricchimento di 100 loci di rischio non-MHC in marchi epigenetici di cromatina.  Dei 34 tipi cellulari investigati, abbiamo osservato un significativo arricchimento degli alleli di rischio RA con picchi di trimetilazione dell’istone H3 nella lisina 4 (H3K4me3) in cellule T regolatorie CD4+ (cellule Treg; P<1.0 x 10-5).  Per i loci di rischio RA arricchiti per picchi H3K4me3 nelle Treg, abbiamo incorporato le notazioni epigenetiche insieme alle differenze trans-etniche in quadri di linkage disequilibrium per mappare finemente eventuali alleli di rischio casuali.

                Abbiamo scoperto che circa due-terzi dei loci di rischio RA dimostravano pleiotropia con altri fenotipi umani, incluse malattie correlate all’immunità (per esempio, vitiligine, cirrosi biliare primitiva), correlate all’infiammazione o biomarcatori ematologici (per esempio, fibrinogeno, conte neutrofile) e altri tratti complessi (per esempio, malattie cardiovascolari).

                Ciascuno dei 100 loci di rischio non-MHC contenevano una media di circa 4 geni nella regione del linkage disequilibrium (in totale 377 geni).  Per dare priorità in maniera sistematica al gene più probabile come candidato biologico, abbiamo messo a punto una linea bioinformatica in silico.  Oltre ai metodi pubblicati che integrano i dati attraverso loci associati, noi abbiamo valutato molti gruppi di dati biologici per testare l’arricchimento di geni di rischio RA, il chè aiuta a puntare un gene specifico in ciascun locus.

                Abbiamo per prima cosa condotto una annotazione funzionale degli SNP dei loci di rischio. Il sedici per cento degli SNP erano in linkage disequilibrium con SNP missense.  La proporzione di SNP di rischio RA missense era più alta se paragonata con un gruppo di SNP comuni genome-wide (8.0%), e relativamente molto più alta nell’eredità spiegata (circa 26,8%).  Usando dati cis-acting expression quantitative trait loci (cis-eQTL) ottenuti da cellule mononucleate del sangue periferico (5311 individui) e da cellule T CD4+ e monociti CD14+CD16 (212 individui), abbiamo scoperto che gli SNP di rischio RA in 44 loci mostravano effetti cis-eQTL.

                Secondo, abbiamo valutato se geni dai loci di rischio RA si sovrappongono con geni dell’immunodeficienza primitiva (PID) dell’uomo, ed abbiamo osservato una sovrapposizione significativa (14/94 = 7,2%).  Le categorie di classificazione dei geni PID mostrano quadri differenti di sovrapposizione:  la proporzione più alta di sovrapposizione era in “disregolazione immune” (4/21 = 19,0%) ma non c’era nessuna sovrapposizione in “immunità innata”.

                Terzo, abbiamo valutato la sovrapposizione con geni somatici del cancro mutati, nell’ipotesi che geni che conferiscono vantaggi per la crescita cellulare possano contribuire allo sviluppo RA.  Tra 444 geni con mutazioni somatiche del cancro registrate, abbiamo osservato una sovrapposizione significativa con geni implicati in tumori ematologici (17/251 = 6,8%), ma non con geni implicati in tumori non ematologici (6/221 = 2.7%).

                Quarto, abbiamo valutato la sovrapposizione con geni implicati in fenotipi di topi knockout.  Tra le 30 categorie di fenotipi, abbiamo osservato 3 categorie significativamente arricchite con geni di rischio RA: “fenotipo del sistema ematopoietico”, “fenotipo del sistema immune”, e “fenotipo cellulare”.

                Infine, abbiamo condotto un’analisi di arricchimento di vie molecolari.  Abbiamo osservato arricchimento per vie correlate alle cellule T, consistente con segnature epigenetiche cellulo-specifiche, così come arricchimento per vie di segnale di cellule B e citochine (per esempio, interleuchina (IL)-10, interferone, granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF)).  Per paragone, la nostra precedente meta-analisi RA GWAS non ha identificato le vie di segnale di cellule B e citochine, e ciò indica che se più loci vengono scoperti, sono identificate ulteriori vie biologiche.

In base a questi nuovi risultati, abbiamo adottato i seguenti 8 criteri come priorità per ciascuno dei 377 geni dai 100 loci di rischio RA non-MHC: (1) geni con varianti missenso di rischio RA (n = 19); (2) geni cis-eQTL (n = 51); (3) geni resi prioritari per estrazione dai testi pube (n = 90); (4) geni resi prioritari dalle interazioni proteina-proteina (PPI)(n = 63); (5) geni PID (n = 15); (6) geni con mutazioni somatiche di tumori ematologici (n = 17); (7) geni resi prioritari dall’associazione con fenotipi knockout (n = 86); e (8) geni resi prioritari dall’analisi delle vie molecolari (n = 35).

                Novantotto geni (26%) hanno ricevuto un punteggio di > 2, che abbiamo definito come “geni di rischio RA candidati biologici”.  Diciannove loci includevano molteplici geni di rischio biologico RA (per esempio, IL13 e CSF2 nel cromosoma 5q31), mentre non sono stati selezionati geni biologici da 40 loci.

                Per fornire evidenze empiriche della linea, abbiamo valutato le relazioni dei punteggi dei geni con informazioni genomiche o epigenetiche indipendenti.  C’erano maggiori probabilità che i geni con punteggi biologici più alti fossero geni più vicini al rischio SNP (18.6% per punteggio dei geni <2 e 49% per punteggi dei geni >2), ed anche fossero inclusi nella regione in cui il rischio RA SNP era sovrapposto con i picchi H3K4me3 Treg (41.9% per punteggio dei geni <2 e 57.1% per punteggio dei geni >2).  Inoltre, le cellule Treg dimostravano il maggior incremento nelle proporzioni di sovrapposizione con i picchi H3K4me3 per l’aumento dei punteggi biologici dei geni in paragone con altri tipi cellulari.

                Infine, abbiamo valutato il ruolo potenziale della genetica RA nella scoperta dei farmaci.  Abbiamo proposto che se la genetica umana è utile per validare i bersagli farmacologici, dovrebbe anche identificare farmaci per l’RA approvati già esistenti.  Per provare questa “ipotesi terapeutica”, abbiamo ottenuto 871 geni di bersagli farmacologici corrispondenti a farmaci per malattie umane approvate, in studio clinico o sperimentali.  Abbiamo valutato se qualsiasi prodotto proteico da geni di rischio biologico RA identificati, o qualsiasi gene da un PPI diretto che fa rete con questi prodotti proteici, sono i bersagli farmacologicamente attivi di farmaci RA approvati.

                Ventisette geni di bersagli farmacologici di farmaci approvati per RA hanno dimostrato una sovrapposizione significativa con 98 geni di rischio biologico e 2332 geni dalla rete PPI espansa (18 geni sovrapposti).  Per paragone, tutti i geni di bersagli farmacologici (indipendentemente dalla indicazione di malattia) si sono sovrapposti con 247 geni, che rappresenta un aumento di 1.7 volte di arricchimento rispetto a ciò che ci si aspettava casualmente, ma meno di un arricchimento di 2,2 volte in paragone con la sovrapposizione dei geni bersaglio dei farmaci RA.  Esempi di terapie RA approvate identificate con questa analisi includono tocilizumab (anti-IL6R), tofactinib (inibitore JAK3) e abatacept (immunoglobulina-CTLA4).

                Abbiamo anche valutato come i farmaci approvati per altre malattie possano essere connessi a geni di rischio biologico RA.  Abbiamo messo in luce CDK6 e CDK4, bersagli di tre farmaci approvati per diversi tipi di cancro.  A favore del riposizionamento, è stato visto che un inibitore CDK6/CDK4, il flavopiridolo, migliora l’attività di malattia in modelli animali di RA.  Inoltre, la biologia è plausibile, dal momento che molti farmaci RA approvati sono stati sviluppati inizialmente per il trattamento del cancro e poi riposizionati per l’RA (per esempio, il rituximab).  Nonostante siano necessarie ulteriori investigazioni, proponiamo che geni bersaglio/farmaci selezionati attraverso questo approccio potrebbero rappresentare candidati promettenti per la scoperta di nuovi farmaci per il trattamento RA.

                Notiamo che una distribuzione non casuale di indicazioni da farmaco-a-malattia nei database potrebbero potenzialmente alterare i nostri risultati.  Cioè, poiché i geni di rischio RA sono arricchiti per geni della funzione immune, potrebbe esserci un arricchimento spurio con bersagli farmacologici se la maggioranza delle indicazioni nei database erano di malattie immuno-mediate o di geni bersaglio correlati all’immunità.  Tuttavia, questo arricchimento non era evidente nella nostra analisi (circa 11% per indicazioni farmacologiche e circa il 9% per geni bersaglio).

                Attraverso uno studio genetico completo con >100.000 soggetti, abbiamo identificato 42 nuovi loci di rischio RA e abbiamo fornito nuove conoscenze nella patogenesi dell’RA.  Abbiamo particolarmente evidenziato il ruolo della genetica per la scoperta di farmaci.  Nonostante ci siano stati esempi aneddotici di ciò, il nostro studio fornisce un approccio sistematico attraverso cui i dati di genetica umana possono essere efficientemente integrati con altre informazioni biologiche per derivare conoscenze biologiche e guidare verso la scoperta di farmaci.

(Tratto da “Genetics of rheumatoid arthritis contributes to biology and drug discovery”, Nature, 2014; 506:376-381)

Argentina

Posted in Viaggi with tags , , , on August 4, 2014 by Domenico Delfino

Il mondo in una estancia

Un'immagine che ricorda la Vecchia Inghilterra: è El Castillo, magnifica estancia nella provincia di Buenos Aires.

Un’immagine che ricorda la Vecchia Inghilterra: è El Castillo, magnifica estancia nella provincia di Buenos Aires.

Modificazione della terapia nell’artrite reumatoide sulla base dell’ottenimento di una malattia stabilmente lieve con adalimumab più metotrexato o metotrexato da solo: lo studio randomizzato controllato OPTIMA

Posted in Biomedical Research with tags , , , on August 1, 2014 by Domenico Delfino

Riassunto

Retroterra culturale  Gli agenti biologici offrono un buon controllo dell’artrite reumatoide, ma non sono ancora chiari i benefici a lungo termine nell’ottenere una bassa attività della malattia con un agente biologico più il metotrexato o con il metotrexato da solo.  Lo studio OPTIMA ha valutato diverse strategie di modificazione del trattamento in pazienti con artrite reumatoide precoce che ha raggiunto (oppure no) una bassa atttività della malattia stabilmente con adalimumab più metotrexato o con metotrexato in ionoterapia.

Metodi Questo studio è stato condotto in 161 siti in tutto il mondo.  Pazienti con artrite reumatoide precoce (<1 anno di durata) che non hanno assunto metotrexato precedentemente sono stati assegnati casualmente (per mezzo di un sistema vocale interattivo, in un rapporto 1:1, block size four) al gruppo adalimumab (40 mg una settimana si e una no) più metotrexato (dose d’inizio 7,5 mg/settimana, aumentata di 2,5 mg ogni 1-2 settimane fino ad un massimo di dose settimanale di 20 mg all’ottava settimana) o al gruppo placebo più metotrexato per 26 settimane (periodo 1).  I pazienti nel gruppo adalimumab più metotrexato che hanno completato il periodo 1 ed hanno ottenuto l’obiettivo di bassa attività della malattia (punteggio di attività della malattia nelle articolazioni con proteina C-reattiva-28 [DAS28]<3.2 alla settimana 22 e 26) sono stati randomizzati per continuare adalimumab o per interromperlo per altre 52 settimane (periodo 2).  I pazienti che hanno ottenuto l’obiettivo con metotrexato iniziale hanno continuato la monoterapia con metotrexato.  Ai pazienti che hanno risposto inadeguatamente è stato offerto adalimumab più metotrexato.  Tutti i pazienti e gli investigatori hanno operato in doppio cieco nella somministrazione del trattamento nel periodo 1.  Durante il periodo 2, il riassegna mento dei pazienti che avevano ottenuto l’obiettivo è stato operato in doppio cieco per pazienti ed investigatori; i pazienti che non hanno ottenuto l’obiettivo sono rimasti sconosciuti (cieco) per la randomizzazione iniziale, ma erano consapevoli del successivo assegnamento.  Il punto d’arrivo principale era una misura composita di DAS28 di meno di 3.2 alla settimana 78 e di non progressione radiografica dalla base di partenza alla settimana 78, con paragone tra continuazione con adalimumab e monoterapia con metotrexato.  Durante il periodo 2 venivano monitorati gli eventi avversi.  Questo studio è registrato come ClinicalTrials.gov, numero NCT00420927.

Risultati Lo studio è stato fatto tra dic 28, 2006, ed ago 3, 2010.  1636 pazienti sono stati valutati e 1032 sono stati randomizzati nel periodo 1 (515 nell’adalimumab più metotrexato; 517 nel placebo più metotrexato).  466 pazienti nel gruppo adalimumab più metotrexato hanno completato il periodo 1; 207 hanno ottenuto l’obiettivo di una bassa attività di malattia, e di questi 105 sono stati randomizzati per la continuazione con adalimumab.  460 pazienti nel gruppo placebo più metotrexato hanno completato il periodo 1; 112 hanno ottenuto l’obiettivo di una bassa attività di malattia ed hanno continuato la monoterapia con metotrexato.  73 di 105 (70%) pazienti nel gruppo di continuazione dell’adalimumab e 61 di 112 (54%) pazienti nel gruppo di monoterapia con metotrexato hanno ottenuto il punto d’arrivo alla settimana 78 (differenza dalla media 15% [95% CI 2-28%], p=0.0225).  I pazienti che hanno ottenuto l’obiettivo della stabile bassa attività di malattia nell’adalimumab più metotrexato che hanno interrotto adalimumab per di più hanno mantenuto la loro buona risposta.  In toto, 706 di 926 pazienti del periodo 2 hanno avuto un evento avverso, di cui 82 sono stati ritenuti gravi; tuttavia, la distribuzione degli eventi avversi non mostrava differenze tra i gruppi.

Interpretazione Il trattamento con l’obiettivo di bassa attività della malattia stabile è stato un risultato di miglioramento clinico, funzionale e strutturale, sia con la continuazione di adalimumab che con la monoterapia con metotrexato.  Tuttavia, una proporzione più alta di pazienti trattati inizialmente con adalimumab più metotrexato ha ottenuto l’obiettivo di bassa attività della malattia in paragone con quelli inizialmente trattati con solo metotrexato.  I risultati erano più o meno gli stessi nel caso in cui l’adalimumab fosse stato continuato o interrotto in pazienti che inizialmente avevano risposto all’adalimumab più metotrexato.

Introduzione

L’artrite reumatoide è caratterizzata da uno squilibrio nell’attività di citochine infiammatorie, come il tumor necrosis factor e l’interleuchina 6, all’interno del tessuto sinoviale delle articolazioni affette.  E’ stimato che sia presente in uno 0.5-1% della popolazione generale, con una prevalenza più alta nelle donne rispetto all’uomo.  Farmaci antireumatici biologici che modificano la malattia, come gli inibitori del tumor necrosis factor, hanno enormemente migliorato il trattamento dei pazienti con artrite reumatoide, ed il metotrexato rimane il punto fermo tradizionale della terapia.  L’inizio al tempo giusto della terapia biologica, con il rapido conseguimento di un obiettivo clinico (per es., remissione o bassa attività della malattia), minimizza i danni articolari e preserva la funzionalità fisica.  Nonostante ciò, informazioni sull’uso più efficace degli agenti biologici, soprattutto il miglior tempo per iniziare e le potenziali conseguenze di un’interruzione ritardata di questi trattamenti, non è disponibile.  La European League Against Rheumatism (EULAR) raccomanda di considerare l’interruzione degli agenti biologici dopo il conseguimento di un buono stato clinico, soprattutto sulla base di esami di consenso.  Tuttavia, le evidenze di grandi studi controllati, in particolare per pazienti con malattia precoce, sono scarse.

                Abbiamo quindi disegnato lo studio OPTIMA (Optimal Protocol for Treatment Initiation with Metotrexate and Adalimumab) per valutare i risultati clinici, radiografici, e funzionali di diversi approcci terapeutici in pazienti con artrite reumatoide precoce che hanno ottenuto, o non hanno ottenuto, una iniziale bassa attività stabile di malattia.  Abbiamo valutato l’ipotesi che tra i pazienti che hanno inizialmente raggiunto l’obiettivo di una attività di malattia stabilmente bassa, quelli che ricevevano una terapia iniziale di combinazione con adalimumab più metotrexato avrebbero avuto migliori risultati clinici e radiografici rispetto a coloro che avevano ricevuto solo metotrexato.  Inoltre, abbiamo esplorato l’ipotesi se le risposte terapeutiche vengono mantenute dopo l’interruzione di adalimumab in pazienti  che avevano inizialmente assunto adalimumab più metotrexato.  In una analisi esploratoria successiva, abbiamo valutato gli effetti dell’aggiunta di adalimumab al regime di trattamento di pazienti che non avevano ottenuto un’attività della malattia stabilmente bassa con placebo più metotrexato iniziali.

Discussione

Tra i pazienti che soddisfacevano i criteri di malattia con attività stabilmente bassa alla settimana 26, continuare adalimumab più metotrexato ha portato ad una proporzione significativamente più alta di coloro che hanno raggiunto il punto d’arrivo composito di un DAS28 minoredi 3.2 con una non progressione radiografica alla settimana 78 in paragone con la continuazione della monoterapia con metotrexato.  Nonostante ciò, i ritmi totali di progressione erano modesti e statisticamente più o meno gli stessi all’interno della popolazione sensibile.  Le differenze tra la terapia di combinazione e la monoterapia con metotrexato durante le prime 26 settimane erano responsabili  del grosso dell’effetto dovuto al trattamento, dal momento che entrambi i gruppi hanno mantenuto buoni risultati clinici, radiografici, e funzionali tra la settimana 26 e 78, il chè dimostra che raggiungere una attività di malattia stabilmente bassa entro 6 mesi dall’inizio del trattamento porta a buoni risultati successivi indipendentemente dal tipo di trattamento.

                E’ importante che l’induzione di una attività di malattia stabilmente bassa entro 6 mesi con la terapia di combinazione di adalimumab più metotrexato seguita da interruzione dell’adalimumab poteva costituire una nuova strategia di trattamento per pazienti con malattia precoce.  Da una successiva analisi di sensibilità che valutava solo quei pazienti con una attività di malattia stabilmente bassa confermata alla settimana 22 e 26, la perdita di risposta dopo l’interruzione di adalimumab appariva minima, e la maggioranza dei pazienti erano in grado di mantenere una bassa attività di malattia senza significative conseguenze per 1 anno.  Tuttavia, dal momento che la fase di induzione che impiegava adalimumab più metotrexato ha portato a circa due volte i risultati di attività di malattia stabilmente bassa alla settimana 26 rispetto alla monoterapia con metotrexato, una sostanziale quota di pazienti sembrano avere beneficiato dall’induzione con terapia di combinazione.  Nonostante ciò, una stima di 1 in 11 pazienti  avrebbe potuto beneficiare da un ulteriore aggiustamento della terapia (per es., aggiunta di farmaci antireumatici modificatori della malattia o glucocorticoidi, o dalla riassunzione di adalimumab) dopo l’interruzione di adalimumab.  Il fatto che l’interruzione dell’agente biologico non ha determinato una perdita significativa nella proporzione dei pazienti sensibili mostra che l’iniziale terapia di combinazione a breve termine seguita da monoterapia con metotrexato induce dei miglioramenti sostenuti proporzionalmente più grandi e maggiori rispetto all’inizio con monoterapia da metotrexato.  Queste scoperte contrastano con studi di pazienti con malattia che dura da più tempo o resistente al metotrexato che avevano avuto uno scoppio ed una progressione radiografica più pronunciata dopo interruzione degli inibitori del tumor necrosis factor.  Un intervento precoce con adalimumab più metotrexato in questo studio avrebbe potuto avvenire durante una finestra di opportunità che rendeva capace l’interruzione di adalimumab con successo.  I benefici ottenuti da questa strategia di induzione-mantenimento potrebbe rappresentare uno slittamento nell’attuale cornice di gestione della artrite reumatoide precoce (pannello).  C’è bisogno di un follow-up a lungo termine per stabilire se i risultati sostenuti per 1 anno si mantengono con questa malattia cronica.

                Il controllo a lungo termine della malattia era più o meno lo stesso se pazienti che non hanno mai preso metotrexato ricevevano inizialmente adalimumab più metotrexato o adalimumab era aggiunto dopo un controllo incompleto della malattia dopo 6 mesi di monoterpia con metotrexato.  E’ importante il fatto che adalimumab ha fermato l’ulteriore progressione radiografica  in questi pazienti.  Inoltre, i criteri stringenti di remissione basati sull’indice ACR-EULAR che usano SDAI erano rispettati in circa la stessa proporzione di pazienti in questa comparazione.  Tutti questi risultati supportano le raccomandazioni di trattamento già esistenti, forniscono importanti conoscenze nell’approccio ottimale di trattamento con agenti tradizionali e biologici, e suggeriscono che un’attività di malattia stabilmente bassa possa essere un obiettivo appropriato di trattamento per ottenere risultati terapeutici ottimali a lungo termine in molti pazienti con artrite reumatoide precoce.

                Nonostante questi risultati siano in accordo con altri studi, che hanno mostrato che trattare i pazienti precocemente nel corso della malattia porta ad un miglioramento dei risultati, la strategia per iniziare il trattamento con un inibitore del tumor necrosis factor in pazienti che non hanno ottenuto una attività di malattia stabilmente bassa alla settimana 26 con metotrexato in monoterapia non è stata precedentemene valutata in un gruppo di pazienti la cui durata della malattia all’inizio dello studio era di soli 4 mesi circa.  Questi risultati sono anche in linea con i dati di alcuni studi su pazienti con malattia attiva da lungo tempo nonostante estesi periodi di terapia con metotrexato e la migliorata efficacia di approcci di trattamento strategico con o senza agenti biologici.  Tuttavia, queste scoperte contrastano con quelli su pazienti con artrite reumatoide precoce che avevano ricevuto inibitori di tumor necrosis factor solo dopo 1 o 2 anni di metotrexato, strategie che erano associate con risultati strutturali più scarsi.  Quindi, i ritardi nell’intensificazione del trattamento oltre i 6 mesi in pazienti trattati con metotrexato che non hanno ottenuto una bassa  attività potevano essere associati con significativi effetti a lungo termine sul danno articolare e sulla funzione fisica.

(Tratto da Josef S Smolen, Paul Emery, Roy Fleischmann, Ronald F van Vollenhoven, Karel Pavelka, Patrick Durez, Benoît Guérette, Hartmut Kupper, Laura Redden, Vipin Arora, Arthur Kavanaugh “Adjustment of therapy in rheumatoid arthritis on the basis of achievement of stable low disease activity with adalimumab plus methotrexate or methotrexate alone: the randomised controlled OPTIMA trial”, Lancet 2014; 383:321-32)

Antiche Acque Sante Locresi

Posted in Calabria with tags , , , on July 22, 2014 by Domenico Delfino

“…In vista adunque dello sviluppo preso da questo nuovo stabilimento, tanto la amministrazione della nostra Provincia, quanti i Comuni cointeressati di Gerace ed Antonimina pensarono di concorrere e di cooperare maggiormente allo sviluppo medesimo.

Infatti in Consiglio Provinciale oltre di aver deliberato la cospicua somma di L. 40000 come sussidio ai sudetti due Comuni per costruire in consorzio una via rotabile (già completata ed in esercizio) che da Gerace Marina portasse ai bagni, volle ordinare del pari che si eseguisse un’accurata analisi delle diverse acque termali, e ne affidava perciò lo incarico al bravo e distinto Prof. Fasolo, il quale completò il suo lavoro nel gabinetto di chimica del R. Istituto Tecnico di Reggio.

Anche il Municipio di Gerace convinto dell’importanza che sempre più si sarebbe acquistato lo stabilimento, facendo meglio conoscere la bontà delle antiche Acque Sante, dopo breve pratica e mercè la cooperazione dell’On. Antonio De Lieto, ottenne che a proprie spese si eseguisse l’analisi Batteriologica Chimica nei laboratori scientifici della Direzione di Sanità a Roma, presso il ministero dell’Interno.

All’uopo si recò da colà il Chiarissimo Prof. Gosio, il quale oltre di avere eseguito sul luogo dei bagni degli esperimenti chimici sulle acque e sui gas che si sviluppano nelle diverse sorgive, misurando con termometri di precisione la relativa temperatura, raccolse con la massima diligenza e spedì in grossi recipienti di vetro le acque minerali, affine di completare regolarmente l’analisi, nei Sudetti laboratorii a Roma…”

(Tratto da “Antiche Acque Sante Locresi – STABILIMENTO – DI BAGNI TERMO-MINERALI – di proprietà dei Comuni – GERACE-ANTONIMINA – (Premiati all’esposizione di Palermo) – Impresa A. Leotti-Capogreco & C. – Direttore Medico – Dottor Fimognari Beniamino – Dirigere le corrispondenze all’Ufizio postale Gerace-Bagni, 1896)

Gotta: una malattia del passato, del presente, ma non del futuro?

Posted in Biomedical Research with tags , , , , , on July 14, 2014 by Domenico Delfino

Nonostante sia una delle più frequenti malattie reumatiche negli adulti, la gotta rimane ostinatamente senza alcun fascino.  In un nuovo articolo, pubblicato online negli “Annals of the Rheumatic Diseases il 15 gennaio, Chang-Fu Kuo e colleghi hanno documentato un aumento della prevalenza nel UK nel 2.5% della popolazione generale nel 2012, un aumento del 63.9% dal 1997.  Ma solo il 48% delle persone con gotta sono state specificamente informate sulla malattia o sono state trattate con una terapia per abbassare gli urati.  E solo il 18.6% di quelli con nuova diagnosi hanno ricevuto una terapia per abbassare gli urati nei primi 6 mesi.  Nello stesso tempo le comorbidità che promuovono l’iperuricemia, come ipertensione, obesità. Diabete di tipo 2, e malattie croniche del rene, stanno aumentando e potrebbero spiegare l’aumento di prevalenza della gotta, vista anche in altri paesi come USA e Nuova Zelanda.  L’uso sbagliato dell’alcol e una dieta non sana sono state riconosciute da lungo tempo come fattori di innesco della gotta e hanno senza dubbio contribuito alla sua crescita.

                Nonostante continui l’insufficiente trattamento, la gotta ha visto in qualche modo un certo rinascimento in termini di ricerca di nuovi trattamenti e di nuove conoscenze della biologia che la sostiene.  Il ruolo dell’interleuchina 1 beta nell’infiammazione acuta della gotta ha promosso lo studio di agenti potenziali che bloccano l’interleuchina 1, tra cui anakinra (un bloccante del recettore dell’interleuchina 1), rilonacept (un recettore esca solubile dell’interleuchina 1), e canakinumab (un anticorpo monoclonale anti-interleuchina 1 beta).  Altri agenti sotto attiva investigazione sono gli inibitori del trasportatore 1 degli urati che promuovono l’escrezione dell’acido urico, come il lesinurad, e l’uricasi ricombinante pegloticase che catabolizza direttamente l’urato.  Tuttavia, il National Institute for Health and Care Excellence del UK ha concluso a giugno 2013, che pegloticase non è un’opzione di trattamento con un buon rapporto costo-efficacia per il National Health Service nonostante il suo effetto nell’abbassare l’acido urico nel sangue e nel risolvere i tofi.

                E’ incoraggiante vedere nuovi trattamenti emergenti ed attive discussioni sugli agenti migliori e con un migliore rapporto costo-beneficio.  Come primo passo, tuttavia, è di massima importanza che i medici generali inizino a trattare tutti i pazienti affetti da gotta in accordo alle linee guida attuali ed ad informarli su una corretta dieta e su un corretto stile di vita.  Le linee guida dell’American College of Rheumatology del 2012 è una buona base di partenza.  La gotta ha la possibilità di essere considerata una malattia del passato.

(Tratto da “The Lancet”, vol. 383, January 25, 2014)

Vermeer – Il secolo d’oro dell’arte olandese

Posted in libri with tags , , , on July 9, 2014 by Domenico Delfino

Michiel van Musscher (1645-1705)

Artista nel suo atelier

1665 circa

Olio su tavola

47,3 x 36,5 cm

Vienna, Liechtenstein Museum – The Princely Collections

Artista nel suo Atelier

(Tratto da “Vermeer – Il secolo d’oro dell’arte olandese”, SKIRA, Roma, Scuderie del Quirinale, 27 settembre 2012 – 20 gennaio 2013)

Secukinumab per la spondilite anchilosante

Posted in Biomedical Research with tags , on June 30, 2014 by Domenico Delfino

spondilite anchilosante

Maria Valentina Abate, Chiara Sandrin, Serena Pastore

Abbiamo letto con grande interesse l’articolo di Dominique Baeten e colleghi (Nov 23, p 1705) sul trattamento della spondilite anchilosante attiva.  La terapia di inibizione del tumor necrosis factor (TNF) è un’opzione di trattamento raccomandata in pazienti con spondilite anchilosante che non rispondono a farmaci anti-infiammatori non steroidei.  Vista l’efficacia della terapia di inibizione del TNF per la spondilite anchilosante, crediamo fortemente che non è etico condurre uno studio sul nuovo anticorpo monoclonale anti-interleuchina-17 secukinumab contro placebo.  L’efficacia del secukinumab dovrebbe essere paragonata con la migliore terapia attualmente raccomandata per la malattia.  In alternativa, gli investigatori dovrebbero arruolare pazienti che hanno avuto una risposta inadeguata e che sono stati intolleranti alle terapie anti-TNF, come infliximab o etanercept.  Sfortunatamente, nel loro studio, Baeten e colleghi hanno preso in considerazione soltanto dieci dei 30 pazienti che avevano precedentemente ricevuto la terapia di inibizione del TNF.  Suggeriamo che il secukinumab dovrebbe essere usato per il trattamento di pazienti che non hanno risposto alla terapia anti-TNF.

Thrasivoulos Tzellos, Athanassios Kyrgidis, Efstratios Vakirlis, Anastasia Trigoni

Nel loro articolo, Dominique Baeten e colleghi riportano molti casi di leucopenia e neutropenia, senza relazione apparente con infezioni.  Tuttavia, non riportano il numero esatto di pazienti in ciascun gruppo ed altre importanti variabili come la tempistica di questi possibili eventi avversi.  Riportano che l’incidenza delle infezioni era più alta nei pazienti a cui è stato somministrato secukinumab rispetto a quelli che prendevano placebo.  Casi di neutropenia (grado <2) sono stati riportati precedentemente in pazienti con placche psoriatiche trattati con secukinumab.  Sono stati anche riportati casi di neutropenia in placche psoriatiche in pazienti che ricevevano un trattamento con l’anticorpo monoclonale anti-interleuchina-17 ixekizumab (grado 2) e l’anticorpo anti-recettore dell’interleuchina-17 brodalumab (grado 3).  Un effetto di destimolazione-ristimolazione è stato documentato con brodalumab.  L’acido micofenolico sopprime la produzione di neutrofili inibendo l’espressione di interleuchina-17, e ciò suggerisce che la misurazione di questa citochina potrebbe essere utile per stimare il rischio di neutropenia in uno scenario clinico.  La neutropenia può essere associata con aumentata morbidità e mortalità, ma è prevenibile.

                Alla luce di questi dati, delle piccole dimensioni del campione dello studio, e dell’estensione dell’affermazione CONSORT per una migliore descrizione dei danni negli studi randomizzati, è importante che gli autori riportino con maggiori dettagli lo sviluppo di leucopenia e neutropenia per ulteriore analisi e valutazione del rapporto rischio-beneficio.

Risposta degli autori

Dominique Baeten, Wolfgang Hueber

Ringraziamo Maria Valentina Abate e colleghi per aver condiviso le loro preoccupazioni etiche per l’uso del placebo nel nostro studio sull’uso dell’anticorpo monoclonale anti-interleuchina-17A secukinumab nella spondilite anchilosante.  Il loro argomento principale contro l’uso del placebo è la disponibilità della terapia anti-tumor necrosis factor (TNF) per trattare pazienti con spondilite anchilosante.  La preoccupazione etica per il placebo, tuttavia, dovrebbe essere bilanciata dalla preoccupazione etica di un disegno subottimale dello studio, che potrebbe portare ad una esposizione non necessaria dei pazienti a farmaci inefficaci.  Quindi, l’uso del placebo per 12 settimane (o per un tempo maggiore se una interruzione precoce è stata inclusa nel protocollo) è ancora giudicato necessario ed accettabile dalla comunità di ricerca sulla spondilite anchilosante, come è evidenziato dagli studi recentemente pubblicati sull’effetto di altri composti nella spondilite anchilosante.  Al contrario di altre condizioni reumatiche, una considerazione principale sulla spondilite anchilosante è che 12 settimane di malattia attiva non porta ad un danno strutturale irreversibile.  E’ importante il fatto che noi abbiamo preso in considerazione queste preoccupazioni etiche quando abbiamo disegnato il nostro studio, che è conforme all’International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use ICH E10 step 5.  Per prima cosa, il periodo di controllo con placebo era di sole 6 settimane.  Secondariamente, abbiamo usato la statistica Bayesiana per consentire l’inclusione di dati storici con placebo per minimizzare il numero dei pazienti trattati con placebo (n = 6).

                Ringraziamo anche Thrasivoulos Tzellos e colleghi per aver richiesto ulteriori informazioni sui casi osservati di leucopenia e neutropenia.  Tutti erano casi asintomatici di laboratorio, senza febbre o infezioni mai riportate durante lo studio.  Quattro pazienti che hanno ricevuto secukinumab, ma nessuno di quelli che hanno ricevuto placebo, hanno avuto una lieve neutropenia (grado 1), definita da una conta assoluta di neutrofili (ANC) tra 1.5 x 103 cellule per µl e 2.0 x 103 cellule per µl.  Due di questi pazienti avevano anche una concomitante lieve leucopenia.  La più bassa ANC era di 1.7 x 103 cellule per µl.  Definizioni recenti considerano normali  ANC > 1.5 x 103 cellule per µl, senza aumento di rischio di infezioni.  Un paziente ha avuto quattro episodi isolati di leucopenia lieve al giorno 8, sesta settimana, settimana 10, e settimana 16 senza concomitante neutropenia.  In due pazienti, è avvenuta una diminuzione di ANC al di sotto del limite più basso dal normale dopo pochi giorni da un’infusione di secukinumab (giorno 23 e giorno 29, rispettivamente).

                Siamo d’accordo con Tzellos e colleghi che il decremento di ANC dopo l’inibizione di interleuchina-7 o del suo recettore potrebbe essere consistente con gli effetti dell’interleuchina-17 sulla biologia dei neutrofili.  E’ importante il fatto che modificazioni dell’ANC non hanno avuto conseguenze cliniche in nessuno dei pazienti.  Inoltre, al contrario dello studio con brodalumab nella psoriasi, menzionato da Tzellos e colleghi, non abbiamo visto nessun effetto di destimolazione/ristimolazione nei pazienti con spondilite anchilosante.  Le nostre osservazioni sono in linea con i risultati del secukinumab nella psoriasi.

                In nostra opinione, i rischi potenziali correlati alla neutropenia sono stati adeguatamente descritti nel nostro studio, in accordo alle linee guida applicabili CONSORT.  Studi cardine, in corso con secukinumab nella spondilite anchilosante consentiranno una valutazione completa del profilo rischio-beneficio, inclusi gli effetti potenziali sui neutrofili.

(Tratto da “Secukinumab for ankylosing spondylitis”, Vol 383 March 1, pag. 780, 2014

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