Gotta: una malattia del passato, del presente, ma non del futuro?

Posted in Biomedical Research with tags , , , , , on July 14, 2014 by Domenico Delfino

Nonostante sia una delle più frequenti malattie reumatiche negli adulti, la gotta rimane ostinatamente senza alcun fascino.  In un nuovo articolo, pubblicato online negli “Annals of the Rheumatic Diseases il 15 gennaio, Chang-Fu Kuo e colleghi hanno documentato un aumento della prevalenza nel UK nel 2.5% della popolazione generale nel 2012, un aumento del 63.9% dal 1997.  Ma solo il 48% delle persone con gotta sono state specificamente informate sulla malattia o sono state trattate con una terapia per abbassare gli urati.  E solo il 18.6% di quelli con nuova diagnosi hanno ricevuto una terapia per abbassare gli urati nei primi 6 mesi.  Nello stesso tempo le comorbidità che promuovono l’iperuricemia, come ipertensione, obesità. Diabete di tipo 2, e malattie croniche del rene, stanno aumentando e potrebbero spiegare l’aumento di prevalenza della gotta, vista anche in altri paesi come USA e Nuova Zelanda.  L’uso sbagliato dell’alcol e una dieta non sana sono state riconosciute da lungo tempo come fattori di innesco della gotta e hanno senza dubbio contribuito alla sua crescita.

                Nonostante continui l’insufficiente trattamento, la gotta ha visto in qualche modo un certo rinascimento in termini di ricerca di nuovi trattamenti e di nuove conoscenze della biologia che la sostiene.  Il ruolo dell’interleuchina 1 beta nell’infiammazione acuta della gotta ha promosso lo studio di agenti potenziali che bloccano l’interleuchina 1, tra cui anakinra (un bloccante del recettore dell’interleuchina 1), rilonacept (un recettore esca solubile dell’interleuchina 1), e canakinumab (un anticorpo monoclonale anti-interleuchina 1 beta).  Altri agenti sotto attiva investigazione sono gli inibitori del trasportatore 1 degli urati che promuovono l’escrezione dell’acido urico, come il lesinurad, e l’uricasi ricombinante pegloticase che catabolizza direttamente l’urato.  Tuttavia, il National Institute for Health and Care Excellence del UK ha concluso a giugno 2013, che pegloticase non è un’opzione di trattamento con un buon rapporto costo-efficacia per il National Health Service nonostante il suo effetto nell’abbassare l’acido urico nel sangue e nel risolvere i tofi.

                E’ incoraggiante vedere nuovi trattamenti emergenti ed attive discussioni sugli agenti migliori e con un migliore rapporto costo-beneficio.  Come primo passo, tuttavia, è di massima importanza che i medici generali inizino a trattare tutti i pazienti affetti da gotta in accordo alle linee guida attuali ed ad informarli su una corretta dieta e su un corretto stile di vita.  Le linee guida dell’American College of Rheumatology del 2012 è una buona base di partenza.  La gotta ha la possibilità di essere considerata una malattia del passato.

(Tratto da “The Lancet”, vol. 383, January 25, 2014)

Vermeer – Il secolo d’oro dell’arte olandese

Posted in libri with tags , , , on July 9, 2014 by Domenico Delfino

Michiel van Musscher (1645-1705)

Artista nel suo atelier

1665 circa

Olio su tavola

47,3 x 36,5 cm

Vienna, Liechtenstein Museum – The Princely Collections

Artista nel suo Atelier

(Tratto da “Vermeer – Il secolo d’oro dell’arte olandese”, SKIRA, Roma, Scuderie del Quirinale, 27 settembre 2012 – 20 gennaio 2013)

Secukinumab per la spondilite anchilosante

Posted in Biomedical Research with tags , on June 30, 2014 by Domenico Delfino

spondilite anchilosante

Maria Valentina Abate, Chiara Sandrin, Serena Pastore

Abbiamo letto con grande interesse l’articolo di Dominique Baeten e colleghi (Nov 23, p 1705) sul trattamento della spondilite anchilosante attiva.  La terapia di inibizione del tumor necrosis factor (TNF) è un’opzione di trattamento raccomandata in pazienti con spondilite anchilosante che non rispondono a farmaci anti-infiammatori non steroidei.  Vista l’efficacia della terapia di inibizione del TNF per la spondilite anchilosante, crediamo fortemente che non è etico condurre uno studio sul nuovo anticorpo monoclonale anti-interleuchina-17 secukinumab contro placebo.  L’efficacia del secukinumab dovrebbe essere paragonata con la migliore terapia attualmente raccomandata per la malattia.  In alternativa, gli investigatori dovrebbero arruolare pazienti che hanno avuto una risposta inadeguata e che sono stati intolleranti alle terapie anti-TNF, come infliximab o etanercept.  Sfortunatamente, nel loro studio, Baeten e colleghi hanno preso in considerazione soltanto dieci dei 30 pazienti che avevano precedentemente ricevuto la terapia di inibizione del TNF.  Suggeriamo che il secukinumab dovrebbe essere usato per il trattamento di pazienti che non hanno risposto alla terapia anti-TNF.

Thrasivoulos Tzellos, Athanassios Kyrgidis, Efstratios Vakirlis, Anastasia Trigoni

Nel loro articolo, Dominique Baeten e colleghi riportano molti casi di leucopenia e neutropenia, senza relazione apparente con infezioni.  Tuttavia, non riportano il numero esatto di pazienti in ciascun gruppo ed altre importanti variabili come la tempistica di questi possibili eventi avversi.  Riportano che l’incidenza delle infezioni era più alta nei pazienti a cui è stato somministrato secukinumab rispetto a quelli che prendevano placebo.  Casi di neutropenia (grado <2) sono stati riportati precedentemente in pazienti con placche psoriatiche trattati con secukinumab.  Sono stati anche riportati casi di neutropenia in placche psoriatiche in pazienti che ricevevano un trattamento con l’anticorpo monoclonale anti-interleuchina-17 ixekizumab (grado 2) e l’anticorpo anti-recettore dell’interleuchina-17 brodalumab (grado 3).  Un effetto di destimolazione-ristimolazione è stato documentato con brodalumab.  L’acido micofenolico sopprime la produzione di neutrofili inibendo l’espressione di interleuchina-17, e ciò suggerisce che la misurazione di questa citochina potrebbe essere utile per stimare il rischio di neutropenia in uno scenario clinico.  La neutropenia può essere associata con aumentata morbidità e mortalità, ma è prevenibile.

                Alla luce di questi dati, delle piccole dimensioni del campione dello studio, e dell’estensione dell’affermazione CONSORT per una migliore descrizione dei danni negli studi randomizzati, è importante che gli autori riportino con maggiori dettagli lo sviluppo di leucopenia e neutropenia per ulteriore analisi e valutazione del rapporto rischio-beneficio.

Risposta degli autori

Dominique Baeten, Wolfgang Hueber

Ringraziamo Maria Valentina Abate e colleghi per aver condiviso le loro preoccupazioni etiche per l’uso del placebo nel nostro studio sull’uso dell’anticorpo monoclonale anti-interleuchina-17A secukinumab nella spondilite anchilosante.  Il loro argomento principale contro l’uso del placebo è la disponibilità della terapia anti-tumor necrosis factor (TNF) per trattare pazienti con spondilite anchilosante.  La preoccupazione etica per il placebo, tuttavia, dovrebbe essere bilanciata dalla preoccupazione etica di un disegno subottimale dello studio, che potrebbe portare ad una esposizione non necessaria dei pazienti a farmaci inefficaci.  Quindi, l’uso del placebo per 12 settimane (o per un tempo maggiore se una interruzione precoce è stata inclusa nel protocollo) è ancora giudicato necessario ed accettabile dalla comunità di ricerca sulla spondilite anchilosante, come è evidenziato dagli studi recentemente pubblicati sull’effetto di altri composti nella spondilite anchilosante.  Al contrario di altre condizioni reumatiche, una considerazione principale sulla spondilite anchilosante è che 12 settimane di malattia attiva non porta ad un danno strutturale irreversibile.  E’ importante il fatto che noi abbiamo preso in considerazione queste preoccupazioni etiche quando abbiamo disegnato il nostro studio, che è conforme all’International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use ICH E10 step 5.  Per prima cosa, il periodo di controllo con placebo era di sole 6 settimane.  Secondariamente, abbiamo usato la statistica Bayesiana per consentire l’inclusione di dati storici con placebo per minimizzare il numero dei pazienti trattati con placebo (n = 6).

                Ringraziamo anche Thrasivoulos Tzellos e colleghi per aver richiesto ulteriori informazioni sui casi osservati di leucopenia e neutropenia.  Tutti erano casi asintomatici di laboratorio, senza febbre o infezioni mai riportate durante lo studio.  Quattro pazienti che hanno ricevuto secukinumab, ma nessuno di quelli che hanno ricevuto placebo, hanno avuto una lieve neutropenia (grado 1), definita da una conta assoluta di neutrofili (ANC) tra 1.5 x 103 cellule per µl e 2.0 x 103 cellule per µl.  Due di questi pazienti avevano anche una concomitante lieve leucopenia.  La più bassa ANC era di 1.7 x 103 cellule per µl.  Definizioni recenti considerano normali  ANC > 1.5 x 103 cellule per µl, senza aumento di rischio di infezioni.  Un paziente ha avuto quattro episodi isolati di leucopenia lieve al giorno 8, sesta settimana, settimana 10, e settimana 16 senza concomitante neutropenia.  In due pazienti, è avvenuta una diminuzione di ANC al di sotto del limite più basso dal normale dopo pochi giorni da un’infusione di secukinumab (giorno 23 e giorno 29, rispettivamente).

                Siamo d’accordo con Tzellos e colleghi che il decremento di ANC dopo l’inibizione di interleuchina-7 o del suo recettore potrebbe essere consistente con gli effetti dell’interleuchina-17 sulla biologia dei neutrofili.  E’ importante il fatto che modificazioni dell’ANC non hanno avuto conseguenze cliniche in nessuno dei pazienti.  Inoltre, al contrario dello studio con brodalumab nella psoriasi, menzionato da Tzellos e colleghi, non abbiamo visto nessun effetto di destimolazione/ristimolazione nei pazienti con spondilite anchilosante.  Le nostre osservazioni sono in linea con i risultati del secukinumab nella psoriasi.

                In nostra opinione, i rischi potenziali correlati alla neutropenia sono stati adeguatamente descritti nel nostro studio, in accordo alle linee guida applicabili CONSORT.  Studi cardine, in corso con secukinumab nella spondilite anchilosante consentiranno una valutazione completa del profilo rischio-beneficio, inclusi gli effetti potenziali sui neutrofili.

(Tratto da “Secukinumab for ankylosing spondylitis”, Vol 383 March 1, pag. 780, 2014

Atlante delle isole remote

Posted in libri with tags , , , , on June 23, 2014 by Domenico Delfino

oceano pacifico(Tratto da Judith Schalansky “Atlante delle isole remote – cinquanta isole dove non sono mai stata e mai andrò”, Bompiani, 2009)

Perforazione bilaterale della cornea

Posted in Biomedical Research with tags , , , , on June 18, 2014 by Domenico Delfino

Nataneli 1Una donna di 61 anni con artrite reumatoide da lungo tempo si presentava con la sensazione di un corpo estraneo nell’occhio destro; non riportava sintomi nell’occhio sinistro.  La paziente aveva sintomi sistemici associati con la sua artrite reumatoide, senza sinovite, e stava ricevendo un trattamento con naproxene.  La valutazione rivelava perforazioni corneali in entrambi gli occhi, con prolasso dell’iride, che risultava in pupille irregolari.  Aveva anche cataratte, probabilmente da lungo tempo, dal momento che non era turbata dalla propria acuità visiva – 20/400 nell’occhio destro e 20/200 nell’occhio sinistro (pannello A e B, rispettivamente).  Era degno di nota che le congiuntive non erano iniettate.  Il ritmo di sedimentazione degli eritrociti era 110 mm all’ora.  Steroidi orali erano stati iniziati prima di iniziare il metotrexato, ed un trapianto corneale era stato attuato.  L’integrità anatomica di entrambi gli occhi era stata preservata, anche se con difetti persistenti dell’iride (Pannello C, occhio destro dopo riparazione chirurgica; Pannello D, occhio sinistro dopo riparazione chirurgica), ma l’acuità era limitata a 20/150 nell’occhio destro e 20/100 nell’occhio sinistro a causa delle cataratte progressive.  La chirurgia delle cataratte è stata differita fino alla risoluzione di questi problemi.  Le perforazioni corneali sono un’emergenza chirurgica.  La progressione può essere prevenuta dalla somministrazione di trattamento immunosoppressivo verso la sottostante artrite reumatoide.

(Tratto da Nathaniel Nataneli, M.D. e Jean S.M. Chai, M.D., “Bilateral corneal perforation”, New Engl J Med; 370:7, 2014)

Il 1847 a Messina, a Reggio, a Gerace

Posted in Calabria, libri with tags , , , , on June 9, 2014 by Domenico Delfino

“… Le chiese non hanno mai la porta a tramontana, come questa della cattedrale di Gerace, né volgono mai il tergo, ossia il coro alla città, come nella nostra insigne metropolitana, se non quando la situazione dei luoghi lo renda assolutamente necessario, poiché la porta avrebbe dovuto costruirsi dalla parte opposta, dove è sita, nella direzione dell’entrata della città, al cospetto di quella piazza Tribuna; al cospetto di quei bei palazzi, fra’ quali il palazzo Arcano, dal portale a squame, e quello del vecchio seminario.

Questo schienale, tre volte turrito, come diadema, doveva avere una duplice cortina di cinta.

Tale duplice cinta, senza dubbio, correr doveva: una dalla parte dell’est, ed un’altra dalla parte dell’ovest.  La prima menava dalla torre scannellata alla porta del Cofano, per connettersi alla batteria delle Pracarelle.  La seconda cinta, partendo dalla porta della cattedrale o castello, che val lo stesso, si spingeva alla porta della Sederia, nei pressi dell’abbattuta chiesa dell’Annunciata, e chiudevano, queste cortine o cinte, il penultimo settore della città.

Presso questo settore, restava il castello: operazione irta di difficoltà, nel tentarne la resa.

Il ponte levatoio è ancor ricordato da un superstite pilone, intagliato nella roccia.

Guardando questo avanzo di ponte levatojo, ed ai normanni che penetrarono nel castello conteso, mi ricordo del verso del Manzoni:

“Volaron sul ponte che cupo sonò”, la più bella espressione del romanticismo; più bella di quella:

“Il mare è il cimitero del castello d’If”.

Il castello di Gerace, imprendibile con i mezzi di guerra del medio evo, era l’Acropoli della città.  La popolazione in esso si sarebbe riversata – e trovato il suo palladio – solo in caso che la cattedrale-castello, si fosse arresa…”

(Tratto da historiae 6 contributi per una storiagrafia del mezzogiorno, Giuseppe Portaro “Il 1847 a Messina, a Reggio, a Gerace – (con 15 fotoincisioni) – a beneficio di un ricordo marmoreo ai cinque martiri sul luogo del martirio – In appendice, Giuseppe Portaro “Gerace la città del sole”; Gerace Sip., Tipografia Isidoro L. Cavallaro, 1921, FPE – Franco Pancallo Editore)

Lupus neonatale

Posted in Biomedical Research with tags , on June 4, 2014 by Domenico Delfino

neonatal lupus

Un bambino nato da genitori apparentemente sani sviluppava un’eruzione rosso brillante sul proprio volto entro due ore dalla nascita (pannello A).  Aveva anche caratteristiche cliniche consistenti con una trisomia 21, che è stata confermata attraverso il cariotipo.  Gli esami di laboratorio iniziali dimostravano un livello di emoglobina di 14 g per decilitro ed una conta delle piatrine di 24.000 per millimetro cubo.  Un elettrocardiogramma a 4 settimane di età mostrava un normale ritmo sinusale, e l’eruzione era ridotta (pannello B).  una conta completa del sangue mostrava una conta di globuli bianchi di 4500 per millimetro cubo con una conta differenziale normale; il livello di emoglobina era 8,8 g per decilitro, la conta delle piastrine 79.000 per millimetro cubo, il livello di aspartato amino transferasi 108 U per litro, e l’alanina amino transferasi 115 U per litro.  Gli esami sierologici per mezzo di un multiplex bead assay (BioPlex 2200; Bio-Rad Laboratories) erano fortemente positivi per SSA (Ro) ed SSB (La)(per ciascun esame: unità indice degli anticorpi, >8; risultato negativo è <1), confermavano la diagnosi di lupus neonatale.  Quando il paziente aveva 6 mesi di vita, l’eruzione era risolta senza alcuna terapia specifica (pannello C), ed i livelli di emoglobina, piastrine, ed enzimi epatici si erano normalizzati.  La madre del bambino non aveva mai ricevuto in precedenza alcuna diagnosi di disordine autoimmune.  Dopo un ulteriore approfondimento, descriveva di aver secchezza degli occhi da più di un anno, che richiedeva l’uso frequente di lacrime artificiali.  Veniva indirizzata da un reumatologo e riceveva una diagnosi di sindrome di Sjogren.  Gli anticorpi materni che attraversano la placenta possono portare alle manifestazioni cliniche di lupus neonatale.  Le madri senza sintomi o con sintomi lievi di malattia autoimmune possono avere un sostanziale rischio di sviluppo di un evidente disordine autoimmune, più frequentemente una sindrome di Sjogren o di lupus eritematoso sistemico.  Qualsiasi figlio futuro di questi genitori è a rischio di lupus neonatale e blocco cardiaco congenito.

(Tratto da Maha Khaleel e Mammen Puliyel “Neonatal lupus”, New Engl J Med; 370:10, 2014)

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