Norvegia

Posted in Viaggi with tags , on July 1, 2015 by Domenico Delfino

I ristoranti

Stavanger

Phileas Fogg

Skagen 27;

tel. 0047-51537050

L’eroe de Il giro del mondo in 80 giorni di Verne ha dato il nome a questo locale nel centro cittadino.  Mappe antiche, librerie con volumi di viaggio e mobili in legno scuro fanno di Phileas Fogg un piacevole ristorante.  Il menu è giocato su un giro del mondo culinario, dalle zuppe indiane al maiale grigliato del Tenessee.  Buona scelta di birra e vino.  Prezzi sulle 200 corone.

(tratto da MERIDIANI Norvegia, Anno XIII, N.90, LIRE 12.000, EURO 6,20)

Il blocco dell’IL-25 potrebbe ridurre gli attacchi d’asma associati a virus

Posted in Biomedical Research with tags , , , , on June 19, 2015 by Domenico Delfino

Approssimativamente l’85% delle esacerbazioni asmatiche, conosciute anche come attacchi d’asma, sono innescate da virus respiratori e sono caratterizzate da una elevata risposta immune di tipo 2.  Beale et al. ci mostrano ora che l’infezione con rinovirus, il tipo più frequente di virus respiratori, è associata con aumentata espressione di interleuchina-25 (IL-25), un iniziatore e regolatore della risposta immune delle cellule T helper di tipo 2 (TH2).  E’ importante notare che hanno mostrato che nei topi il blocco del segnale dell’IL-25 può ridurre la risposta TH2 indotta dai rinovirus, e può ridurre così il numero e la severità delle esacerbazioni asmatiche.

                In questo studio, le cellule epiteliali bronchiali umane (BEC) sono state infettate ex vivo con rinovirus.  Dopo l’infezione, i livelli dell’mRNA dell’IL-25 aumentavano di circa 10 volte di più nelle BEC da individui atopici asmatici che da individui non asmatici; i livelli di base non erano significativamente differenti nei due gruppi.  Quando venivano sperimentalmente infettati con rinovirus, anche i volontari asmatici producevano più IL-25 nei loro fluidi della mucosa nasale rispetto ai volontari non asmatici.

                Per investigare il contributo dell’aumento di IL-25 alle esacerbazioni asmatiche indotte da rinovirus, gli autori hanno usato un modello murino in cui la somministrazione sistemica di proteina ovalbumina  (per indurre la sensibilizzazione allergica) è seguita dalla somministrazione intranasale di ovalbumina insieme con rinovirus (per mimare un’esacerbazione di asma allergico).  I topi sensibilizzati e ristimolati con ovalbumina avevano livelli più alti di mRNA di IL25 nel liquido di lavaggio broncoalveolare rispetto ai topi non allergici, e la successiva infezione con rinovirus aumentava ulteriormente i livelli di mRNA dell’IL25  fino a circa 28 volte i livelli visti in topi allergici, finti-infettati.  Nelle sezioni polmonari immunoistologiche, la colorazione della proteina IL-25 era aumentata in topi allergici, infetti sia nelle cellule epiteliali che in cellule infiammatorie infiltranti IL25+, il chè suggerisce sorgenti molteplici di questa citochina durante le esacerbazioni asmatiche.

                Paragonando dati da momenti precoci e tardive dopo infezione, gli autori suggeriscono che la produzione di IL-25 da parte di cellule epiteliali precocemente nell’infezione potrebbe iniziare un circuito di amplificazione tramite il reclutamento di cellule infiammatorie produttrici di IL-25, che aumenterebbero ulteriormente la produzione di IL-25 e anche citochine di tipo 2, tra cui IL-4, IL-5 e IL-13, erano aumentate nei lavaggi broncoalveolari di topi sensibilizzati, infetti.

                Gli autori hanno quindi usato un anticorpo specifico per il recettore dell’IL-25 (IL-17RB) definendo ulteriormente il ruolo dell’IL-25 in questo processo.  Bloccando l’IL-17RB all’incirca al tempo dell’infezione da rinovirus nei topi allergici prevenivano l’aumento dei livelli di IL-4, IL-5 e IL-13.  L’anticorpo specifico per l’IL-17RB riduceva anche la secrezione di muco e le risposte dei neutrofili, eosinofil e linfociti delle vie aeree in topi allergici, infetti.

                E’ degno di nota che l’anticorpo specifico per l’IL-17RB riduceva anche la carica virale 10 ore dopo l’infezione.  Si pensa che le risposte immuni di tipo 2 interferiscano con le risposte antivirali, inibendo così la via di segnale dell’IL-25  e ciò potrebbe servire a due funzioni: aumentare la risposta antivirale e diminuire l’infiammazione allergica esacerbata dai virus.

                Tutto considerato, questi dati forniscono delle evidenze che l’IL-25 ed il suo recettore potrebbero essere importanti bersagli per il trattamento delle esacerbazioni asmatiche indotte da rinovirus.

La produzione di IL-25 da parte delle cellule epiteliali precocemente nell'infezione potrebbe innescare un circuito di amplificazione

La produzione di IL-25 da parte delle cellule epiteliali precocemente nell’infezione potrebbe innescare un circuito di amplificazione

(Tratto da Megan Cully, “IL-25 blockade could reduce virus-associated asthma Attacks”, Nat Rev Drug Discov, 13:810-11, 2014)

Ipnosi e fumo

Posted in libri with tags , , , , on June 8, 2015 by Domenico Delfino

L’ambulatorio di ipnositerapia e disassuefazione dal fumo

Test dell’elastico

“… Ne è indicata l’effettuazione quando le sigarette fumate superano le 20, in casi particolari anche meno.  Si avvolge il pacchetto con l’elastico in doppio giro verticale e si richiede al paziente di fumare solo quando ne senta la necessità assoluta.  Ad ogni sigaretta fumata sarà segnato sul pacchetto un puntino, a fine giornata ne sarà calcolato il numero.

Riduzione dal 25 al 30%: test decisamente positivo attivazione terapia.

Riduzione dal 20 al 25%: test positivo attivazione terapia.

Riduzione dal 15 al 20%: test moderatamente positivo attivazione terapia.

(esame delle eventuali problematiche incontrate nell’effettuare il test).

Riduzione <15%: riprovare il test:

se >15%: attivazione terapia

se <15%:

               opzione a: uscita terapia

               opzione b: riprovare il test dopo la seduta d’ipnosi

                                   se riduzione >25%: attivazione terapia

                                   se riduzione <25%: uscita terapia…”

(Tratto da Aldo Nagar, “Ipnosi e fumo – Ipnosi e tecniche cognitivo-comportamentali nella disassuefazione tabagica”, C.G. Edizioni Medico Scientifiche, 2005)

 

 

Noi credevamo

Posted in Calabria, libri with tags , , , on May 21, 2015 by Domenico Delfino

“…”Una corsa vertiginosa.” “Quale corsa papà?” Si china su di me la mia piccola Teresa che ha raccolto parole non destinate al suo orecchio.  Stento a raccapezzarmi, ho dormito, ho sognato e il sogno ha rotto il mio silenzio di scribacchino egoista.  Sorrido debolmente.  Come spiegarti, Teresa, che sebbene sveglio, sto ancora volando trascinato da un vento che appena mi permette di scorgere, lontana, la tua faccina pallida.  Tu sei ferma nel presente, io volo su un passato che non mi concede ritorno…”

(Tratto da Anna Banti “Noi credevamo”, scrittori moderni, Oscar Mondadori, 2010)

Terapia farmacologica durante la gravidanza e l’allattamento

Posted in Farmaci e infermieri with tags , , , , on April 28, 2015 by Domenico Delfino

Terapia farmacologica in gravidanza: considerazioni di base

            Modificazioni fisiologiche durante la gravidanza e loro impatto sulla distribuzione e sulla dose dei farmaci

            Trasferimento placentare dei farmaci

            Reazioni avverse in gravidanza

Terapia farmacologica in gravidanza: Teratogenesi

            Incidenza e cause delle anomalie congenite

            Teratogenesi e stadio di sviluppo

            Identificazione dei teratogeni

            Categorie FDA di rischio in gravidanza

            Minimizzare il rischio di teratogenesi

            Rispondere all’esposizione ai teratogeni

Il nostro argomento in questa lezione è la terapia farmacologica nelle donne che sono in stato di gravidanza o durante l’allattamento.  La sfida clinica è di fornire un trattamento efficace alla madre e nel contempo evitare danni al feto o al neonato.  Sfortunatamente, raggiungere questo scopo è reso difficoltoso dalla scarsezza di dati attendibili sulla tossicità dei farmaci usati durante la gravidanza o l’allattamento.

TERAPIA FARMACOLOGICA DURANTE LA GRAVIDANZA: CONSIDERAZIONI DI BASE

L’uso dei farmaci durante la gravidanza è frequente: i due-terzi circa delle donne in gravidanza prendono almeno un medicamento, e la maggioranza più di uno.  Alcuni farmaci sono usati per trattare le condizioni correlate alla gravidanza, come nausea, costipazione, e pre-eclampsia.  Alcuni sono usati per trattare disordini cronici, come ipertensione, diabete, ed epilessia.  Ed  alcuni sono usati per malattie infettive o per il cancro.  Oltre a prendere questi agenti terapeutici, le donne in gravidanza prendono frequentemente farmaci d’abuso, come alcool, cocaina, ed eroina.

            La terapia farmacologica in gravidanza presenta un dilemma fastidioso.  Nelle pazienti in gravidanza, come in tutti gli altri pazienti, i benefici del trattamento devono controbilanciare i rischi.  Ovviamente, quando i farmaci sono usati in gravidanza, i rischi si applicano al feto così come alla madre.  Sfortunatamente, i rischi di molti farmaci usati in gravidanza non sono stati determinati – da ciò deriva il dilemma: Il clinico è obbligato ad equilibrare rischi e benefici, senza sapere davvero quali sono i rischi.  I motivi alla base della nostra mancanza di conoscenze saranno discussi nel paragrafo Identificazione dei teratogeni.

            Nonostante la sfida imponente di equilibrare rischi e benefici, la terapia farmacologica durante la gravidanza non può e non deve essere evitata.  La salute del feto dipende dalla salute della madre.  Di conseguenza, le condizioni che minacciano la salute della madre devono essere affrontate – per amore del bambino e della madre.  L’asma cronico rappresenta un buon esempio.  Un asma materno non controllato è di gran lunga più dannoso per il feto rispetto al farmaco utilizzato per trattarlo.  Tra le donne asmatiche che non prendono i medicamenti, l’incidenza di mortalità perinatale è raddoppiata.  Si stima che se tutte le donne con asma prendessero i medicamenti, verrebbero salvati 2000 bambini all’anno.

Cambiamenti fisiologici durante la gravidanza e loro impatto sulla distribuzione e la dose dei farmaci

La gravidanza porta con sé modificazioni fisiologiche che possono alterare la distribuzione dei farmaci.  Le modificazioni nel rene, fegato, e nel tratto gastroenterico (GI) sono di particolare interesse.  A causa di questi cambiamenti, può essere necessario una modificazione compensatoria del dosaggio.

            Intorno al terzo trimestre, il flusso sanguigno renale si raddoppia, causando un grande aumento nel ritmo di filtrazione glomerulare.  Di conseguenza, c’è una clearance accelerata dei farmaci che sono eliminati attraverso la filtrazione glomerulare.  L’eliminazione del litio, per esempio, è aumentata del 100%.  Per compensare questa accelerata escrezione, il dosaggio deve essere aumentato.

            Per alcuni farmaci, durante la gravidanza aumenta il metabolismo.  Tre anticonvulsivi – fenitoina, carbamazepina, ed acido valproico – costituiscono dei buoni esempi.

            Il tono e la motilità dell’intestino in gravidanza diminuisce, causando un aumento del tempo di transito intestinale.  A causa del transito prolungato, c’è un tempo di assorbimento maggiore dei farmaci.  In teoria, ciò potrebbe aumentare i livelli dei farmaci il cui assorbimento è di solito scarso.  Allo stesso modo, c’è un tempo maggiore per il riassorbimento dei farmaci sottoposti a ricircolazione enteroepatica, e quindi gli effetti di questi farmaci potrebbero essere prolungati.  In entrambi i casi, può essere necessaria una riduzione del dosaggio.

Trasferimento placentare dei farmaci

Essenzialmente tutti i farmaci possono attraversare la placenta, anche se alcuni l’attraversano più velocemente di altri.  I fattori che determinano il passaggio dei farmaci attraverso le membrane della placenta sono gli stessi fattori che determinano il passaggio dei farmaci attraverso tutte le altre membrane.  In accordo a ciò, i farmaci che sono liposolubili attraversano facilmente la placenta, mentre i farmaci che sono ionizzati, altamente polari, o legati alle proteine la attraversano con difficoltà.  Nonostante ciò, per scopi pratici, il clinico dovrebbe assumere che qualsiasi farmaco preso durante la gravidanza raggiungerà il feto.

Reazioni avverse durante la gravidanza

I farmaci presi in gravidanza possono influenzare negativamente sia la madre che il feto.  L’effetto maggiormente preoccupante è la teratogenesi (produzione di malformazioni congenite).  Questo argomento sarà discusso separatamente.  Non solo le donne in gravidanza sono soggette agli stessi effetti avversi di qualsiasi altra persona, ma possono anche soffrire di effetti unici della gravidanza.  Per esempio, quando l’eparina (un anticoagulante) è assunta da una donna in gravidanza, può causare osteoporosi, che a sua volta può causare fratture da compressione della colonna vertebrale.  L’uso di prostaglandine (per es., misoprostolo), che stimola la contrazione uterina, può causare aborto.  Al contrario, l’uso dell’aspirina in prossimità del termine della gravidanza può sopprimere le contrazioni del travaglio.  Inoltre, l’aspirina aumenta il rischio di sanguinamento serio.

            L’uso regolare di farmaci che danno dipendenza (per es., eroina, barbiturici, alcool) durante la gravidanza possono determinare la nascita di un neonato dipendente.  Se al neonato non viene somministrata la sostanza di cui è dipendente, comparirà una sindrome da astinenza.  I sintomi includono pianti acuti, vomito, ed estrema irritabilità.  Il neonato dovrebbe essere svezzato dalla dipendenza somministrando progressivamente dosi più piccole del farmaco di cui è dipendente.

            Alcuni analgesici usati durante il parto possono deprimere la respirazione del neonato.  Il neonato dovrebbe essere monitorato strettamente fino a quando la respirazione non torna normale.

TERAPIA FARMACOLOGICA IN GRAVIDANZA: TERATOGENESI

Il termine teratogenesi deriva da teras, la parola greca che significa mostro.  Letteralmente, teratogenesi significa produrre un mostro.  In accordo con questa origine, di solito pensiamo alle malformazioni congenite come malformazioni grossolane tipo palatoschisi, piede deforme, ed idrocefalo.  Tuttavia, le malformazioni congenite non si limitano a grossolane deformazioni anatomiche; possono anche comprendere anomalie comportamentali e biochimiche.

Incidenza e cause delle anomalie congenite

L’incidenza delle anormalità strutturali principali (per es., anormalità che minacciano la vita o che richiedono correzione chirurgica) è di circa il 66%.  Metà di queste sono ovvie e vengono evidenziate alla nascita.  L’altra metà coinvolge organi interni (per es., cuore, fegato, tratto GI) e non vengono scoperte che successivamente o all’autopsia.  L’incidenza di anormalità strutturali secondarie è sconosciuta, così come è sconosciuta l’incidenza di anormalità funzionali (per es., ritardo della crescita, ritardo mentale).

            Le anomalie congenite riconoscono molteplici cause, tra cui eredità genetica, chimici ambientali, e farmaci.  I fattori genetici sono responsabili di circa il 25% di tutti i difetti alla nascita.  Delle anomalie genetiche, la sindrome di Down è la più frequente.  Solo il 3% di tutti i difetti alla nascita sono causati da farmaci.  La causa della maggior parte delle anomalie congenite è sconosciuta.

Teratogenesi e stadio di sviluppo

La sensibilità fetale ai teratogeni varia durante lo sviluppo.  Di conseguenza, l’effetto di un teratogeno dipende altamente da quando il farmaco viene somministrato.  Come mostrato in figura 9-1, lo sviluppo avviene in tre fasi principali: il periodo pre-impianto/presomite (dal concepimento alla seconda settimana), il periodo embrionale (dalla terza all’ottava settimana), ed il periodo fetale (dalla nona settimana al termine della gravidanza).  Durante il periodo pre-impianto/Presomite, i teratogeni agiscono in modo “tutto-o-nulla”.  Cioè, se la dose è sufficientemente alta, il risultato è la morte del prodotto del concepimento.  Al contrario, se la dose è subletale, è probabile che il prodotto del concepimento recuperi pienamente.

            Le malformazioni grossolane sono prodotte dall’esposizione a teratogeni durante il periodo embrionale (il primo trimestre circa).  Questo è il periodo durante il quale si stabilisce la forma basilare degli organi interni e delle altre strutture.  Quindi, non è sorprendente che interferenze in questa fase determinino cospicue distorsioni anatomiche.  Poiché il feto è particolarmente vulnerabile durante il periodo embrionale, le madri in attesa devono avere una cura particolare per evitare l’esposizione a teratogeni in questo periodo.

            L’esposizione a teratogeni durante il periodo fetale (per es., il secondo e terzo trimestre) di solito altera la funzione piuttosto che l’anatomia grossolana.  Dei processi di sviluppo che avvengono nel periodo fetale, sono particolarmente importanti la crescita e lo sviluppo del cervello.  L’alterazione di sviluppo del cervello può determinare deficienze di apprendimento ed anormalità comportamentali.

 

Figura 2: Alterata distribuzione del farmaco in risposta all'alterazione del pH plasmatico

Figura 9-1: Effetti dei teratogeni nelle varie fasi di sviluppo del feto.  (da Moore KL: The developing human: Clinically oriented embriology, 5th ed.  Philadelphia: WB Saunders Company, 1993)

            Le malformazioni grossolane sono prodotte dall’esposizione a teratogeni durante il periodo embrionale (il primo trimestre circa).  Questo è il periodo durante il quale si stabilisce la forma basilare degli organi interni e delle altre strutture.  Quindi, non è sorprendente che interferenze in questa fase determinino cospicue distorsioni anatomiche.  Poiché il feto è particolarmente vulnerabile durante il periodo embrionale, le madri in attesa devono avere una cura particolare per evitare l’esposizione a teratogeni in questo periodo.

            L’esposizione a teratogeni durante il periodo fetale (per es., il secondo e terzo trimestre) di solito altera la funzione piuttosto che l’anatomia grossolana.  Dei processi di sviluppo che avvengono nel periodo fetale, sono particolarmente importanti la crescita e lo sviluppo del cervello.  L’alterazione di sviluppo del cervello può determinare deficienze di apprendimento ed anormalità comportamentali.

Identificazione dei teratogeni

Per le ragioni seguenti, è estremamente difficile identificare i teratogeni umani:

  • L’incidenza delle anomalie congenite è generalmente bassa.
  • I test sugli animali possono non essere applicabili.
  • Può essere necessaria un’esposizione prolungata.
  • Gli effetti teratogenici possono essere ritardati.
  • Gli effetti comportamentali sono difficile da documentare.
  • Non possono essere condotti esperimenti controllati nell’uomo.

Di conseguenza, solo pochi farmaci sono considerati dei teratogeni documentati.  I farmaci di cui è stata documentata la teratogenicità (o per lo meno ne si ha l’elevato sospetto) sono elencati nella tabella 9-1.  E’ importante notare, tuttavia, che la mancanza di prove della teratogenicità non significa che un farmaco è sicuro; significa solo che i dati disponibili sono insufficienti per trarre conclusioni definitive.  Al contrario, una prova di teratogenicità non significa che ad ogni esposizione ne risulterà un difetto alla nascita.  Infatti, con molti teratogeni, il rischio di malformazione in seguito ad esposizione è di circa solo il 10%.

tabella 9-1

Per provare che un farmaco è teratogeno, bisogna che siano soddisfatti tre criteri:

  • Il farmaco deve causare un gruppo caratteristico di malformazioni.
  • Deve agire solo durante una finestra specifica di vulnerabilità (per es., tra la quarta e la settima settimana di gestazione).
  • L’incidenza delle malformazioni deve aumentare con l’aumento della dose e la durata dell’esposizione.

Ovviamente, non si possono fare esperimenti sull’uomo per vedere se un farmaco soddisfi questi tre criteri.  La cosa migliore che si può fare è di raccogliere sistematicamente ed analizzare i dati su farmaci assunti durante la gravidanza nella speranza di rilevare informazioni utili sulla teratogenicità.

            Gli studi sugli animali potrebbero essere di valore limitato, in parte anche perché la teratogenicità può dipendere dalla specie.  Cioè, farmaci che sono teratogeni negli animali di laboratorio possono nonostante tutto essere sicuri nell’uomo.  Al contrario, e di maggiore importanza, farmaci che non provocano anomalie in animali possono mostrarsi più tardi teratogenici nell’uomo.  L’esempio più noto è quello del talidomide.  In studi con animali gravidi, il talidomide era non pericoloso.  Tuttavia, quando il talidomide è stato assunto da donne in gravidanza, il 30% circa ha avuto bambini con malformazioni severe.  Il messaggio è: la mancanza di teratogenicità negli animali non è una prova della sicurezza per l’uomo.  In sintonia con ciò, non possiamo presumere che l’uso di un farmaco sia sicuro in gravidanza nelle donne solo perché soddisfa le richieste dell’AIFA, che si basano su esami fatti in animali gravidi.

            Alcuni teratogeni agiscono velocemente, mentre altri necessitano di esposizioni prolungate.  Il talidomide rappresenta un teratogeno ad azione veloce; una dose singola può causare malformazioni.  Al contrario, l’alcool (etanolo) deve essere assunto ripetutamente in dosi elevate per provocare malformazioni grossolane.  (dosi più basse di alcool possono provocare maformazioni più fini).  Poiché un’esposizione singola ad un teratogeno ad azione veloce può produrre ovvie malformazioni, teratogeni ad azione rapida sono più facili da identificare rispetto ai teratogeni a lenta azione.

            I teratogeni che producono effetti ritardati sono tra i più difficili da identificare.  Il miglior esempio è il dietilstilbestrolo, una sostanza estrogenica che causa cancro della vagina in donne anche 18 anni dopo la nascita.

            I teratogeni che influenzano il comportamento sono quasi impossibili da identificare.  Le modificazioni comportamentali sono spesso ritardate, e quindi possono non essere evidenti fino a quando il bambino non va a scuola.  A questo punto, potrebbe essere difficile stabilire una correlazione tra un farmaco usato in gravidanza e quella deficienza di comportamento.  Inoltre, se il deficit è sottile, può perfino non essere riconosciuto.

Categorie FDA di rischio in gravidanza

Nel 1983, l’FDA ha stabilito un sistema di classificazione dei farmaci a seconda dei rischi probabili per il feto.  Secondo questo sistema, i farmaci possono essere inseriti in una di cinque categorie: A, B, C, D, e X (Tabella 9-2).  I farmaci della categoria di rischio A sono i meno dannosi; sono stati condotti studi controllati in gestanti che non sono stati in grado di dimostrare alcun rischio per il feto.  Al contrario, i farmaci della categoria X sono i più dannosi; è riconosciuto che questi farmaci causano danno al feto umano, ed il rischio per il feto supera qualsiasi possibile beneficio terapeutico.  I farmaci nelle categorie B, C e D sono via via più pericolosi rispetto ai farmaci della categoria A e meno dannosi di quelli della categoria X.  La legge non richiede nessuna classificazione per i farmaci in uso prima del 1983; quindi molti farmaci non sono classificati.

tabella 9-2

Minimizzare il rischio di teratogenesi

Il buon senso dice che la via migliore per minimizzare la teratogenesi è minimizzare l’uso dei farmaci.  Se possibile, le donne in gravidanza dovrebbero evitarli del tutto.  Per lo meno, dovrebbero essere eliminati tutti i farmaci non necessari.  L’alcool e la cocaina, per esempio, che è risaputo danneggiano il feto in sviluppo, non hanno nessuna valida indicazione, ed il loro uso non può essere giustificato.  Infermieri ed altri operatori sanitari dovrebbero avvertire le donne in gravidanza sull’uso dei farmaci non essenziali.

            Come già riportato, alcuni stati di malattia (per es., epilessia, asma, diabete) conferiscono un rischio maggiore alla salute del feto rispetto ai farmaci usati per il loro trattamento.  Tuttavia, perfino con questi disordini, in cui la terapia farmacologica riduce il rischio di danno fetale indotto dalla malattia, bisogna comunque attuare delle misure per minimizzare i danni da farmaci.  Di conseguenza, i farmaci che conferiscono un elevato rischio di teratogenesi dovrebbero essere interrotti e sostituiti con alternative più sicure.

            Raramente, una donna in gravidanza ha una malattia che richiede l’uso di farmaci con alta probabilità di causare teratogenesi.  Alcuni farmaci anticancro, per esempio, sono altamente tossici per il feto in sviluppo, ma nonostante ciò eticamente la loro somministrazione non può essere interrotta in donne in gravidanza.  Se una donna deve prendere questi farmaci, dovrebbe essere presa in considerazione l’interruzione di gravidanza.

            La riduzione del rischio di teratogenesi si applica anche a pazienti di sesso femminile che non sono in gravidanza ma stanno assumendo farmaci teratogenici.  Se sono in età riproduttiva, dovrebbero essere istruite sul rischio teratogenico così come sulla necessità di usare almeno una forma disponibile di contraccezione.

Rispondere all’esposizione teratogenica

Se una donna in gravidanza è esposta ad un teratogeno noto, il primo passo è determinare esattamente quando il farmaco è stato assunto, e quando esattamente è iniziata la gravidanza.  Se l’esposizione al farmaco non è stata durante il periodo di organogenesi (cioè, tra la settimana 3 e 8), la paziente dovrebbe essere rassicurata sul fatto che il rischio di malformazioni è minimo.  Inoltre, le dovrebbe essere ricordato che il 3% dei bambini hanno qualche tipo di malformazione cospicua, indipendentemente dall’esposizione a teratogeni.  Ciò è importante altrimenti è sicuro che il farmaco venga ritenuto responsabile se il bambino sarà anormale.

            Che cosa va fatto se l’esposizione è avvenuta durante l’organogenesi? Primo, dovrebbe essere consultato un libri di bibliografia (per es., Briggs GG, Freeman RK, Yaffe SJ: Farmaci in gravidanza ed allattamento.  Philadelphia: JB Lippincott, 2002) per determinare il tipo di malformazione attesa.  Successivamente, dovrebbero essere fatte almeno due ecografie per valutare l’entità del danno.  Se la malformazione è grave, si dovrebbe considerare l’interruzione della gravidanza.  Se la malformazione è minore (per es., palatoschisi), potrebbe essere curabile tramite chirurgia, o subito dopo la nascita o più tardi durante l’infanzia.  

TERAPIA FARMACOLOGICA DURANTE L’ALLATTAMENTO

I farmaci presi da donne in allattamento possono essere escreti con il latte materno.  Se le concentrazioni nel latte sono sufficientemente alte, si può avere un effetto farmacologico nel neonato, che può determinare un danno.  Sfortunatamente, su questo argomento sono stati compiuti molte poche ricerche sistematiche.  Di conseguenza, nonostante si sappia che pochi farmaci sono pericolosi (Tabella 9-3), il possibile danno dovuto a molti altri farmaci non è stato determinato.

tabella 9-3

Nonostante quasi tutti i farmaci possano penetrare nel latte materno, la loro quantità può variare grandemente.  I fattori che determinano l’entrata nel latte materno sono gli stessi che determinano il passaggio dei farmaci attraverso le membrane.  Di conseguenza, i farmaci liposolubili entrano prontamente nel latte materno, mentre i farmaci ionizzati, altamente polari, o legati a proteine tendono ad esserne esclusi.

            Molti farmaci possono essere rilevati nel latte, ma le concentrazioni sono generalmente troppo basse per essere dannosi.  Quindi, l’allattamento al seno è di solito sicuro, anche quando la madre assume farmaci.  Nonostante ciò, bisogna sempre essere prudenti: se la madre potesse evitare i farmaci, sarebbe meglio.  Inoltre, quando i  farmaci devono essere assunti, si dovrebbero prendere delle misure per minimizzare i rischi.  Queste misure includono

  • Somministrarli immediatamente dopo l’allattamento (per minimizzare le concentrazioni del farmaco nel latte alla poppata successiva)
  • Evitare farmaci con una lunga emivita
  • Scegliere farmaci che tendono ad essere esclusi dal latte
  • Scegliere farmaci che hanno minime possibilità di danneggiare il neonato (Tabella 9-4)
  • Evitare farmaci che si sa sono pericolosi (vedi tabella 9-3)

tabella 9-4

Punti chiave

Poiché metabolismo epatico e filtrazione glomerulare aumentano durante la gravidanza, il dosaggio di alcuni farmaci può aver bisogno di essere aumentato.

▪ I farmaci liposolubili attraversano prontamente la placenta, mentre i farmaci ionizzati, altamente polari, o legati a proteine l’attraversano con difficoltà.  Nonostante ciò, tutti i farmaci  attraversano la placenta in grado variabile.

▪ Quando vengono prescritti farmaci in gravidanza, il clinico deve provare a bilanciare i benefici del trattamento con i rischi – spesso non sapendo nemmeno davvero quali sono i rischi.

▪ Il 6% circa dei bambini nascono con malformazioni strutturali grossolane.

▪ Solo il 3% dei difetti alla nascita sono provocati da farmaci.

▪ Le malformazioni grossolane indotte da teratogeni sono dovute all’esposizione precocemente in gravidanza (dalla settimana 3 alla settimana 8 di gestazione), cioè durante il periodo dell’organogenesi.

▪ Alterazioni funzionali (per es., ritardo mentale) sono dovute all’esposizione a teratogeni più tardi in gravidanza.

▪ La mancanza di teratogenicità negli animali non è una prova sufficiente della sicurezza del farmaco nell’uomo.

▪ Alcuni farmaci (per es., talidomide) causano difetti alla nascita anche con una sola dose, mentre altri (per es., alcool) richiedono esposizioni prolungate.

▪ Le categorie FDA di rischio in gravidanza indicano il rischio relativo nell’uso dei farmaci.  I farmaci in categoria X esprimono il rischio più alto di danno fetale e sono controindicati in gravidanza.

▪ Qualsiasi donna in età riproduttiva che sta assumendo un teratogeno noto deve essere avvertita del rischio teratogenico e della necessità di usare almeno una tra le forme disponibili di contraccezione.

▪ I farmaci liposolubili entrano facilmente nel latte materno, mentre i farmaci ionizzati, polari, o legati a proteine tendono ad esserne esclusi.  Nonostante ciò, tutti i farmaci entrano in qualche misura.

▪ Nonostante molti farmaci possano essere rilevati nel latte materno, le concentrazioni sono di solito troppo basse per danneggiare il neonato.

▪ Se possibile, i farmaci dovrebbero essere evitati durante l’allattamento.

▪ Se i farmaci non possono essere evitati durante l’allattamento, il buon senso indica di scegliere farmaci conosciuti per essere sicuri (Tabella 9-4) e di evitare farmaci noti per essere dannosi (Tabella 9-3).

(Tratto da Richard A. Lehne, PHARMACOLOGY for nursing care, Sixth edition, Saunders Elsevier, evolve, http://evolve.eslsevier.com)

Ipnosi tradizionale ed in stato di veglia per l’istruzione: una rassegna della letteratura

Posted in Biomedical Research with tags , , on April 20, 2015 by Domenico Delfino

Nei laboratori di ricerca, le suggestioni ipnotiche hanno aumentato le prestazioni d’apprendimento semplice.  Ci sono anche evidenze che l’ipnosi può essere usata per aumentare il livello dei processi cognitivi come la velocità di lettura e la comprensione all’ascolto.  Ma usare un’induzione tradizionale, rilassata, ad occhi chiusi rende difficile leggere e compiere i test e fare altre attività coinvolte in prestazioni accademiche indipendenti.  Il successivo sviluppo e raffinamento di una induzione sveglia, ad occhi aperti ed suggestioni appropriate ha reso possibile aumentare significativamente la comprensione alla lettura e le prestazioni accademiche degli studenti.

Le suggestioni ipnotiche possono migliorare l’apprendimento in situazioni di laboratorio e cliniche.  Hammer (1959, p. 179) ha notato che le suggestioni post-ipnotiche per “capacità facili, di fiducia, di motivazione ed aumentate” portano ad un miglioramento significativo nel materiale di apprendimento significativo.  Cooper e Rodgin (!952) hanno riportato che suggestioni di tempo distorto hanno prodotto una riduzione del 20-450 % nel tempo di apprendimento di associazioni a coppie di sillabe nonsenso.  In una rassegna estesa che copre questa ed altre ricerche, Uhr (1958) ha riassunto 17 studi, pubblicati tra il 1925 ed il 1965, che usavano apprendimento di sillabe nonsenso e di elenchi di vocaboli.  Egli ha stimato il 2-4% di aumento di apprendimento verbale sotto ipnosi.  Egli ha concluso “…qualsiasi evidenza ci sia…indica un miglioramento assolutamente definito e probabilmente spiccato nell’apprendimento avvenuto durante una trance ipnotica ben gestita”(p. 21).  Oltre agli studi di laboratorio, ci sono rapporti clinici in cui l’ipnosi ha aiutato i miglioramenti nella lettura.  Krippner (1963) ha opinato che l’ipnosi può aiutare la lettura dell’adulto in tre modi: (a) migliorando le abitudini nello studio, (b) riducendo l’ansia delle prove, e (c) aumentando la motivazione e l’interesse nello studio.  Krippner ha offerto dei casi clinici  di tutte e tre le applicazioni.

                Nonostante l’ipnosi potrebbe essere utile per gli educatori ed i clinici dell’istruzione, una rassegna della letteratura sull’ipnosi suggerisce che, in generale, questi risultati precoci sono stati ignorati.  Una ricerca nelle banche dati PsycINFO, PubMed, e American Society of Clinical Hypnosis usando le parole chiave hypnosis, grades, learning, e academic performances ha raccolto pochi risultati.  E’ chiaro che l’ipnosi non è usata in situazioni di istruzione.

IL PROBLEMA E LE SOLUZIONI

Oetting (1964) ha chiarito alcune barriere strutturali all’uso dell’ipnosi in classe.  Egli ha riconosciuto che la maggior parte di questi training hanno coinvolto suggestioni postipnotiche per cambiare abitudini.  Egli ha avvertito che semplicemente suggerire una nuova abitudine potrebbe non cambiare i processi cognitivi dell’apprendista coinvolti nella lettura e nello studio.  Inoltre, l’ipnosi tradizionale coinvolge un controllo autorevole da parte del terapista, antitetico alla valutazione indipendente ed al pensiero critico per lo studio.  Ancora più importante, è impossibile per lo studente leggere durante l’ipnosi tradizionale ad occhi chiusi.

                La soluzione di Oetting (1964, p.149) era una “trance sveglia” auto-ipnotica per il lavoro accademico.  Per evitare le associazioni negative e gli effetti di trasferimento dell’ipnosi, Oetting (1964) ha usato la parola concentrazione.  Nella sua induzione, ha usato suggestioni per focalizzare sulle sensazioni cenestesiche coinvolte nel movimento della sedia, del sedersi, ed aprire il libro, e le sensazioni visive del focalizzarsi su una parte della pagina.  Egli ha usato la suggestione: “Tu vedrai solo il materiale davanti a te nel lavoro che stai per compiere” (p.150).

                Oetting (1964) non ha mai citato la chiusura degli occhi ed il sonno.  Né, sfortunatamente, ha presentato nessun risultato dei casi.  Il suo studio è semplicemente un’affermazione precoce sulla possibilità di una forma di ipnosi in stato di veglia, ad occhi aperti.

                Ricercatori a Stanford (Liebert, Rubin & Hilgard, 1965) hanno speculato che l’ipnosi sveglia potrebbe aumentare l’apprendimento più della procedura tradizionale.  Usando studenti del college che erano nel quartile più alto  delle Forme A o C della Scala di suscettibilità ipnotica di Stanford secondo Weitzenhoffer e Hilgard (1959, 1962), hanno condotto un esperimento controllato sull’apprendimento.  Il compito dei soggetti era di ascoltare e memorizzare paia di parola-numero (per es., Fiume-1, Legno-8) fino a quando non completavano due ripetizioni perfette dell’elenco.

                Il primo giorno, i soggetti memorizzavano mentre erano svegli; il giorno successivo, venivano assegnati casualmente ad uno dei tre gruppi:

  1. Il gruppo 1 imparava una lista simile dopo un’induzione di ipnosi tradizionale.
  2. Il gruppo 2 imparava una lista simile dopo un’induzione in stato di veglia ad occhi chiusi senza citare il sonno o la sonnolenza.
  3. Il gruppo 3 era sottoposto semplicemente ad un’altra forma di test senza alcuna suggestione.

                Tutti gli studenti facevano lo stesso numero di errori all’incirca sulla prima lista.  Tuttavia, c’erano delle differenze significative nella seconda.  Gli studenti del gruppo 3, controllo sveglio, hanno fatto all’incirca lo stesso numero di errori in entrambe le liste (M = 31.6 e M = 28.4).  Gli studenti del gruppo 1, ipnosi tradizionale, hanno aumentato da una media di 38.0 errori a 50.4 errori.  Tuttavia, gli studenti del gruppo 2, ipnosi sveglia, hanno diminuito da una media di 39 ad una media di 26 errori.  Il miglioramento usando l’ipnosi in stato di veglia era significativamente maggiore (p = .03).  Qui ci sono state evidenze che l’ipnosi e le suggestioni da svegli potevano aumentare l’apprendimento controllato di laboratorio.  Gli studenti hanno memorizzato mentre erano ipnotizzati, non seguendo una suggestione post-ipnotica.  I dati sono presentati in tabella 1.

tabella 1-1

tabella 1-2

                Krippner (1966) ha riportato dati su suggestioni postipnotiche per il miglioramento della lettura in uno scenario reale di istruzione.  I partecipanti erano 49 studenti, tra l’età di 8 e 17 anni, che erano arruolati in un programma clinico estivo per il miglioramento della lettura.  Avevano una sessione di due ore con un clinico della lettura cinque volte a settimana.  In aggiunta, 9 studenti, a richiesta dei loro genitori, svolgevano un’ora di training di ipnosi ogni settimana con Krippner.  Egli dava suggestioni di rilassamento, aumento dell’interesse alla lettura, concentrazione, e visualizzazione di ciò che avevano letto.  L’acquisizione mediana di lettura era di 4.35 mesi per gli studenti non ipnotizzati e 6,44 mesi per gli studenti ipnotizzati (p = .02).  Non è chiaro se la differenza era dovuta all’intervento dei genitori, al tempo di training in più, o allo specifico effetto delle suggestioni ipnotiche di Krippner.  Tuttavia, i risultati hanno dimostrato il potenziale delle suggestioni ipnotiche per aiutare studenti a migliorare le complesse capacità cognitive della comprensione alla lettura.

                Krippner (1970) ha riassunto la ricerca su ipnosi e lettura dal 1957 al 1968.  Ha concluso che non ci sono dimostrazioni controllate della superiorità dell’ipnosi su altre procedure.  Egli, come aveva fatto Barber (1962), ha criticato l’effetto confusivo di due variabili indipendenti: (a) induzione ipnotica e (b) suggestioni per aumentare le prestazioni di lettura.  Senza suggestioni per il miglioramento delle prestazioni durante una condizione di controllo non ipnotica, è impossibile separare gli effetti dell’induzione e della suggestione.

                Donk, Vingoe, Hall, e Doty (1970) hanno separato gli effetti dell’ipnosi e della suggestione per una lettura più veloce.  I volontari del college hanno fatto un pre-test di velocità.  Quindi, gli studenti venivano separati in un gruppo di controllo e tre gruppi sperimentali.  Tutti ricevevano le stesse suggestioni post-ipnotiche per l’efficacia nella lettura: “aumento della velocità con mantenimento della comprensione”, “rimani calmo e rilassa i muscoli della gola e della lingua”, “espandi la percezione visiva e ricava delle immagini dalle parole del testo”.  Suggestioni simili vengono dati di solito nei programmi di miglioramento della lettura nella high school e nel college, senza induzione ipnotica (Flippo & Caverly, 2009).  Ma ciascun gruppo ha ricevuto un’induzione diversa.

                Gruppo 1 ha ricevuto un’induzione sveglia (Vingoe, 1968).  Questa procedura, senza menzione di sonno o sonnolenza, ha portato i partecipanti ad uno stato di veglia.  I 7-10 minuti della procedura sono pianificati per produrre una dissociazione mente-corpo, usando suggestioni di sveglia mentale insieme a rilassamento corporeo.

                Il gruppo 2 ha ricevuto un’induzione tipo Barber (Barber, 1962).  Questa procedura è simile ad una induzione tradizionale senza nessuna citazione di chiusura di occhi o sonno.  Non c’era nessuna suggestione di aumentata sveglia, come nel gruppo 1.

                Il gruppo 3, ipnosi tradizionale, ha ricevuto un’induzione ipnotica tradizionale con la Scala di suscettibilità ipnotica di Stanford, Forma A (Weitzenhoffer & Hilgard, 1959) e poi le suggestioni postipnotiche per una lettura efficace.

                Il gruppo 4, gruppo di controllo, semplicemente chiacchierava con lo sperimentatore per lo stesso periodo di tempo utilizzato nelle altre procedure sperimentali.

                I risultati supportano l’uso di un’ipnosi non soporifera.  L’aumento della velocità di lettura per il gruppo 1 e 2 era significativa (p < .05).  Né l’induzione tradizionale né il gruppo di controllo acquisivano risultati significativi.  Inoltre, non c’erano cambiamenti nel punteggio di comprensione in nessun gruppo.

                Quindi, sembra che le suggestioni postipnotiche per una lettura più veloce erano efficaci se dati a studenti dopo un’induzione sveglia, senza menzionare il sonno, sonnolenza o chiusura degli occhi.  La suggestione ipnotica può essere utile per aumentare la lettura semplice (liebert et al., 1965), e la capacità di buona pratica come i movimenti oculari coinvolti nella velocità di lettura (Donk et al., 1970).  Tuttavia, che cosa avviene con processi più complicati come la comprensione alla lettura?

                Una ricerca di letteratura sull’ipnosi non ha prodotto rapporti rilevanti su risultati accademici in svariati anni.  Tuttavia, Uno studio apparentemente non correlato di Banyai e Hilgard (1976) può aver stimolato la resurrezione nell’uso dell’ipnosi sveglia, ad occhi aperti.

                Banyai sospettava che l’apparenza simile al sonno dei soggetti ipnotici fosse un artefatto nell’induzione delle suggestioni.  Per testare questa ipotesi, lei ha sviluppato un’induzione fisicamente attiva-sveglia, modificata dalla Stanford Hypnotic Susceptibility Scale, Form B (Weitzenhoffer & Hilgard, 1959).  Cinquanta soggetti cavalcavano una ciclette messa a punto per una resistenza elevata.  A giorni alterni, ricevevano un’induzione tradizionale o attiva-sveglia, ad occhi aperti mentre pedalavano.  Il punteggio medio di ipnotizzabilità (per la sveglia, M = 4.94; per il tradizionale M = 5.16) non differiva significativamente.  Oggettivamente, i soggetti mostravano gli effetti dell’ipnosi attiva-sveglia pedalando più velocemente.  I soggetti altamente sensibili riportavano stati alterati in entrambe le induzioni.  Nanyai ha concluso che l’ipnosi simile all’apparenza di sonno era il risultato del metodo di induzione, non una caratteristica intrinseca dell’ipnosi.  L’ipnosi attiva-sveglia era un fenomeno valido.  Banyai, Zseni, e Tury (1993) e più tardi Capafons (1999) hanno dimostrato il valore dell’ipnosi sveglia come tecnica in psicoterapia.

                Influenzato da Banyai e Hilgard (1976), Wark (1989) ha mostrato in una dimostrazione pilota che con un training sufficiente, gli studenti potrebbero imparare l’attenzione e la comprensione in una ipnosi sveglia, ad occhi aperti.  Wark e LaPlante (1991) hanno compiuto uno studio randomizzato controllato.  I soggetti erano 62 studenti di college di successo, con capacità di lettura stabile.  Per controllare gli effetti del test pratico, gli studenti venivano assegnati casualmente ai gruppi senza un pre-test.  Qualsiasi differenza nel test di comprensione sarebbe attribuibile al training, piuttosto che alla familiarità con il test.  Gli studenti hanno imparato l’induzione con leva, chiamata così perché loro alzavano la leva sul loro focus mentale e sull’attenzione mentre rilassavano il loro corpo.  (per lo scritto, vedi Hammond, 1990, p.449, o Wark, 1989).

                Dopo l’induzione, gli studenti imparavano le suggestioni di base per migliorare la comprensione alla lettura.  C’erano molte componenti importanti nelle suggestioni.  Una era per aumentare l’attenzione verso gli aspetti visivi e cenestesici del compito (“nota le lettere sulla pagina.  Sembrano scure e distinte”).  Un’altra parte della suggestione era disegnata per aumentare l’attività dell’immaginazione e la memoria (“nota che ogni frase suggerisce immagini ed idee che fluiscono dalla pagina alla mente, direttamente e facilmente”).  In ultimo, c’erano delle istruzioni per aumentare la motivazione ed il piacere (“diventerà sempre più facile entrare nell’ipnosi sveglia e godere dello studio”).

                Gli studenti sono entrati in ipnosi sveglia, si sono dati le suggestioni di base, hanno letto in trance, e quindi sono usciti dall’ipnosi.  Il processo è disegnato in modo che le suggestioni erano attive durante la lettura e lo studio.  I gruppi si incontravano per 45 minuti al giorno per 5 giorni, la fine settimana era libera, e poi si incontravano per altre cinque sessioni.  Durante l’ultima sessione, gli studenti facevano un test standardizzato di comprensione della lettura (Raygor, 1970) mentre erano in ipnosi sveglia.

                I membri del gruppo 1 si sono dati delle suggestioni standardizzate.  I membri del gruppo 2 si sono date suggestioni altamente personalizzate.  I membri del gruppo 3, aspettando i giorni di controllo, facevano il test di lettura nello stesso giorno in cui lo facevano i gruppi 1 e 2, e poi iniziavano la loro istruzione nell’ipnosi sveglia.

                Dopo il training, gli studenti nei due trattamenti hanno dimostrato una comprensione alla lettura significativamente migliore rispetto a quelli della lista d’attesa (p = .01).  Inoltre, non c’erano differenze tra i due tipi di suggestione per il miglioramento della lettura.  Lo studio mostra che i lettori possono imparare ad entrare in ipnosi ad occhi aperti ed usare suggestioni o standardizzati o personali per migliorare la comprensione.

                Wark (1996) ha continuato la propria ricerca ed ha investigato l’uso dell’ipnosi sveglia per aiutare studenti a migliorare i loro risultati accademici totali.  In un corso under graduate intitolato “Diventare uno studente di successo usando l’auto-ipnosi”, venivano paragonati i dati del punteggio medio (GPA, grade point average) tra quelli del semestre prima che gli studenti facessero il corso, nel semestre durante il quale gli studenti facevano auto-ipnosi, ed il semestre successivo quando gli studenti avevano finito l’ipnosi.  Agli studenti veniva somministrato la Creative Immagination Scale (CIS) con un’induzione (Wilson & Barber, 1978) come esercizio di introduzione per abituarli all’ipnosi.  Durante il corso, hanno imparato la tecnica per indurre l’auto-ipnosi sveglia e per costruire le loro proprie suggestioni ipnotiche.  Tutti gli studenti nello studio hanno imparato insieme, ognuno sotto il proprio controllo.

                Dopo la fine del corso, gli studenti sono stati suddivisi in tre gruppi sulla base della CIS: basso (CIS 0-20), media (CIS 21-28), ed alta (CIS 29+).  I punteggi soglia sono stati scelti dalle norme CIS pubblicate da Wilson and Barber (1978) e confermate da Siuta (1987).

                Attraverso tutti i 60 studenti in 3 anni, La media GPA è aumentata significativamente dal semestre prima del corso (M = 2.21, SD = 0.65), al semestre durante il quale hanno usato l’ipnosi sveglia (M = 2.77, SD = 0.64), p = .01.  Quindi, l’ipnosi sveglia è stato un intervento efficace per aumentare il GPA.

                Nel semestre successivo, quando gli studenti non sono stati monitorati, il GPA totale è regredito.  Tuttavia, l’analisi ha mostrato che gli studenti con CIS elevato cambiavano molto meno.  Il cambiamento totale in GPA da prima di imparare l’ipnosi sveglia a dopo per gli studenti con CIS elevata (M = 0.79, SD = 0.81) era significativo (p =.14).  La figura 1 mostra quello che è avvenuto.  Tutti gli studenti hanno guadagnato in GPA durante il corso; molti dopo sono regrediti.  Tuttavia, gli studenti con CIS elevato hanno continuato ad usare le loro nuove capacità andando avanti.  L’ipnosi è stato un meccanismo efficace per aumentare il guadagno istruttivo per coloro che avevano qualche talento ipnotico.

figura 1

                Schreiber (1997) ha riportato un miglioramento dei voti del college con l’ipnosi.  Una classe di 30 studenti di psicologia didattica veniva paragonato con due diverse sezioni di controllo dello stesso corso.  Gli studenti nella sezione sperimentale selezionati casualmente venivano indotti in ipnosi due volte a settimana per 20 minuti, a partire dall’esame di metà semestre.  Gli studenti nelle due sezioni di controllo ricevevano sessioni di 20 minuti di colloquio con motivazioni verbali.  Nonostante tutte le classi abbiano ottenuto punteggi simili nell’esame di medio termine, nell’esame finale la votazione del gruppo ipnosi era significativamente più alta di ciò che otteneva ciascun gruppo di controllo (p < .01).  Successivamente, i risultati sono stati replicati nella stessa istituzione con un campione diverso in uno studio randomizzato controllato simile da Schreiber e McSweeney (2004).

                Schreiber e Schreiber (1998) hanno paragonato gli effetti dell’ipnosi con il semplice rilassamento.  Il disegno era simile agli studi precedenti, che coinvolgevano un gruppo di ipnosi tradizionale che riceveva suggestioni che loro “si sarebbero rilassati ed avrebbero avuto una concentrazione eccellente ed un ricordo completo del materiale del loro corso”.  Agli studenti nel gruppo di rilassamento “veniva insegnato come tendere i gruppi muscolari del corpo e poi come rilassarli per costruire capacità di concentrazione e ricordare il lavoro del corso” (p. 85).

                Non c’erano differenze tra i due gruppi nei voti degli esami di medio termine.  Nell’esame finale, il gruppo ipnosi ha fatto meglio rispetto al gruppo rilassamento (p < .05).  Ipnosi più suggestioni semplici dirette erano più efficaci rispetto alle istruzioni di rilassamento.

                De Vos e Louw (2006) hanno riportato il contenuto di suggestioni disegnate per influenzare  le capacità di studio.  Studenti di college del secondo anno volontari di una classe di psicologia erano suddivisi in due gruppi sperimentali e due gruppi di controllo, che si riunivano per otto sessioni.  Il gruppo 1 riceveva una ipnosi rilassata, tradizionale ad occhi chiusi più istruzioni per le capacità.  Il gruppo 2 riceveva un’induzione attiva-sveglia, ad occhi aperti più le stesse capacità.  Nonostante le induzioni fossero diverse, le suggestioni erano le stesse per entrambi i gruppi.  Durante lo svolgimento della sessione 2 di 8, gli studenti ricevevano istruzioni in (a) ristrutturazione cognitiva per sostituire pensieri negativi con un auto-dialogo positivo; (b) usare la tecnica clenched fist (Stein, 1963) per accentuare le emozioni positive in test immaginativi o situazioni d’esame; (c) esposizione stimolata (Heimberg, 1994) a situazioni accademiche (studiare, ascoltare, o mantenere il controllo; e (d) praticare capacità di auto-ipnosi, o rilassata o attiva sveglia.  Il gruppo 3 riceveva istruzioni di rilassamento progressivo per otto sessioni, per poter essere paragonabile al gruppo ipnosi di rilassamento fisico.  Il gruppo 4 veniva identificato ma non esposto ad alcun intervento.

                I cambiamenti nelle votazioni dell’esame finale da parte degli studenti in ipnosi rilassata (M = +3.2) ed in ipnosi sveglia (M = +1.9) erano positivi e significativamente più grandi delle perdite degli studenti nei gruppi di solo rilassamento (M = -3.8) o di controllo (M = -3.0) con un p<.01.  Il training mentale, più l’ipnosi, rilassata o sveglia, funziona per aiutare un aumento dei risultati.

DISCUSSIONE

Questa rassegna indica che dagli anni del lavoro di Liebert et al. (1965), l’ipnosi sveglia con suggestioni appropriate influenza l’apprendimento semplice e le prestazioni accademiche del mondo reale.  I risultati sono riassunti nella tabella 1.  Con istruzioni sufficienti, gli studenti possono usare l’auto-ipnosi per aumentare l’attività cognitiva complessa: la comprensione alla lettura misurata oggettivamente (Wark & LaPlante, 1991), e prestazioni accademiche (De Vos & Louw, 2006; Schreiber, 1997; Schreiber & McSweeney, 2004; Schreiber & Schreiber, 1998; Wark, 1996).

                La ricerca mostra che una varietà di suggestioni ipnotiche diverse erano efficaci.  Alcune erano suggestioni dirette per fenomeni ipnotici.  Cioè, veniva detto agli studenti cosa fare: essere più svegli (Liebert et al., 1965) o leggere più velocemente (Donk, 1970).  In altri studi, gli studenti ricevevano suggestioni su come fare: cambiare postura, respirazione, concentrarsi sulle lettere (Oetting, 1964), notare le caratteristiche visive del testo (Wark, 1996), concentrarsi sull’immagine stimolata da ciò che si legge (Donk et al., 1970) o essere coinvolti in un addestramento cognitivo ed in una simulazione di pratica nella riduzione dell’ansia (De Vos & Louw, 2006).

                In aggiunta, è probabile abbiano fatto un re-inquadramento personale di queste suggestioni.  Wark (1989) ha raccolto esempi di suggestioni che gli studenti si sono date dopo un’induzione vigile:

                “Le idee che leggo sono complementari come un mosaico”.

                “Sto leggendo in un profondo contenitore d’acqua, prima di arrivare all’interruzione.  L’autore è lì con me, per rispondere a qualsiasi domanda io possa avere”.

                “Sto guidando verso la cima di un’alta montagna.  Sono dietro la ruota di una macchina sportiva veloce.  Ogni volta che il libro cambia le idee io cambio direzione.  Vado dolcemente e rapidamente su per la montagna imparando il mio materiale.”

                Riassumendo, la rassegna indica che l’ipnosi può essere efficace usata sia con induzioni tradizionali e suggestioni postipnotiche, che con induzioni vigile ad occhi aperti e gestendo personalmente l’auto-ipnosi durante l’apprendimento.  Il training in auto-ipnosi vigile ad occhi aperti e le suggestioni personali significano che gli studenti possono essere meno dipendenti dal docente o dal terapista.  Possono usare l’ipnosi con qualsiasi soggetto, in qualsiasi momento, ed in qualsiasi luogo.  Ciò risponde alle preoccupazioni sollevate dallo studio di Oetting (1964) che l’indipendenza e la creatività degli studenti possano andare perdute nella relazione ipnotica.  La soluzione era un’induzione attiva-vigile, in cui lo studente è incoraggiato ed istruito a dare delle suggestioni auto-disegnate per leggere o studiare, e poi portarle avanti.

(Tratto da David M. Wark, “Traditional and Alert Hypnosis for Education: A Literature Review”, American Journal of Clinical Hypnosis, 54:96-106, 2011)

La patogenesi dell’artrite reumatoide

Posted in Biomedical Research with tags , , , , on March 27, 2015 by Domenico Delfino

L’artrite reumatoide è una malattia autoimmune frequente che è associata con progressive disabilità, complicazioni sistemiche, morte precoce, e costi socioeconomici.  La causa dell’artrite reumatoide è sconosciuta, e la prognosi è prudente.  Tuttavia, avanzamenti nella comprensione della patogenesi della malattia hanno sostenuto lo sviluppo di nuovi terapeutici, con miglioramento dei risultati.  L’attuale strategia di trattamento, che riflette questi progressi, è di iniziare una terapia aggressiva subito dopo la diagnosi e di aumentare la terapia, basandosi su una valutazione dell’attività di malattia, nel perseguire la remissione clinica.

                Tuttavia, rimangono molti problemi irrisolti.  Le attuali terapie convenzionali e biologiche che modificano la malattia talvolta falliscono o producono risposte solo parziali.  Mancano biomarcatori affidabili predittivi di prognosi, risposta terapeutica, e tossicità.  Raramente si ottiene una remissione stabile e la malattia richiede una terapia farmacologica continua.  Il ritmo di mortalità è più alto tra i pazienti con artrite reumatoide che tra persone sane, e le complicazioni cardiovascolari o altre complicazioni sistemiche rimangono un problema importante.  La remissione molecolare e la capacità di ristabilire la tolleranza immunologica rimane elusiva.  La delucidazione dei meccanismi patogenetici che iniziano e perpetuano l’artrite reumatoide offre la promessa di progressi in ciascuno di questi campi.  L’artrite reumatoide è prevalentemente classificata in base al fenotipo clinico.  Crediamo che sia importante fare una transizione verso una nuova tassonomia molecolare che definisca sottogruppi di malattia discreti con distinta significatività prognostica e terapeutica.

                L’artrite reumatoide è caratterizzata da infiammazione ed iperplasia (“gonfiore”) sinoviale, produzione di autoanticorpi (fattore reumatoide e anticorpi anti-proteina citrullinata [ACPA]), distruzione (“deformità”) della cartilagine e dell’osso, e caratteristiche sistemiche, inclusi disordini cardiovascolari, polmonari, psicologici, e scheletrici.  Queste caratteristiche cliniche pongono domande meccanicistiche critiche: Quali sono le interazioni genetico-ambientali che servono per facilitare a priori l’autoimmunità, e perché queste causano una localizzazione articolare? Perché l’infiammazione articolare si perpetua? Che cosa guida la distruzione locale e porta alla disfunzione articolare? Perché l’artrite reumatoide causa disturbi sistemici? Qui riassumiamo gli avanzamenti patogenetici chiave che informano su questi problemi.

FATTORI GENETICI ED AMBIENTALI

L’artrite reumatoide coinvolge un complesso gioco tra genotipo, fattori ambientali, e probabilità.  Gli studi sui gemelli implicano fattori genetici nell’artrite reumatoide, con un ritmo di concordanza che va dal 15 al 30% tra gemelli monozigoti ed il 5% tra gemelli dizigoti.  Analisi a genoma ampio hanno chiarito che fattori di regolazione immune sono alla base della malattia.  L’associazione stabilita da lungo tempo con il locus human leukocyte antigen (HLA)-DRB1 è stato confermato in pazienti che sono positivi per il fattore reumatoide o per ACPA; gli alleli che contengono un motivo amminoacidico comune (QKRAA) nella regione HLA-DRB1, chiamato epitopo condiviso, conferisce una particolare suscettibilità.  Queste scoperte suggeriscono che alcune selezioni del repertorio delle cellule T predisponenti, la presentazione dell’antigene, o l’alterazione dell’affinità del peptide hanno un ruolo nel promuovere le risposte immuni adattive autoreattive.  Altre possibili spiegazioni per il legame tra l’artrite reumatoide e gli epitopi condivisi includono il mimetismo molecolare dell’epitopo condiviso da parte di proteine microbiche, l’aumentata senescenza delle cellule T indotta da molecole HLA che contengono epitopi condivisi, ed una potenziale funzione di segnale pro-infiammatorio che non è correlata al ruolo dell’epitopo condiviso nel riconoscimento dell’antigene.

                Molti altri alleli di rischio identificati nell’artrite reumatoide positiva per ACPA si aggregano funzionalmente in modo consistente con la regolazione immune (tabella 1), implicando il segnale dipendente da nuclear factor κB (NF-κB) (per es., TRAF1-C5 e c-REL) e la stimolazione, attivazione e differenziazione funzionale delle cellule T (per es., PTPN22 e CTLA4).  Inoltre, le interazioni gene-gene che aumentano il rischio di malattia, come descritto tra HLA-DRB1 e PTPN22, esemplificano la complessità del rischio netto conferito da ogni dato gene.  I fattori di rischio genetico per la malattia negativa per ACPA sembrano essere non meno importanti di quelli della malattia positiva per ACPA.  Tuttavia, questi sono meno ben studiati e coinvolgono alleli HLA diversi (per es., HLA-DRB1*03), fattori che regolano l’interferone (per es., interferon response factor 5), e proteine che legano le lectine (per es., C-type lectin domain family 4 member A).  Questa fondamentale dicotomia nel rischio genetico in base all’espressione degli ACPA fornisce la prima chiara evidenza che è possibile una tassonomia molecolare per la “sindrome dell’artrite reumatoide”.  I pazienti con malattia positiva agli ACPA hanno una prognosi meno favorevole di quelli con malattia negativa agli ACPA, il chè suggerisce che questi sottogruppi molecolari sono clinicamente utili.

tabella 1

                Scoperte da studi di interazione gene-ambiente integrano queste osservazioni.  Il fumo ed altre forme di stress bronchiale (per es., esposizione al silicio) aumentano il rischio di artrite reumatoide tra persone con alleli di suscettibilità HLA-DR4.  Inoltre, il fumo e gli alleli HLA-DR1 aumentano sinergicamente il rischio di avere ACPA.  Unificando queste osservazioni si scopre che gli stressogeni ambientali dei tessuti polmonari e di altre barriere potrebbero promuovere modificazioni post-traslazionali, attraverso la peptidyl arginine deaminase, type IV (PADI4), che determina alterazioni quantitative o qualitative nella citrullinazione delle proteine della mucosa.

                La perdita della tolleranza a questi neo-epitopi determina una risposta agli ACPA (che può essere rilevata con un saggio diagnostico dell’ anti-cyclic citrullinated peptide [CCP])(Fig. 1).  Molte proteine self citrullinate sono riconosciute in saggi anti-CCP, incluse la α-enolasi, cheratina, fibrinogeno, fibronectina, collagene, e vimentina.  E’ in corso la caratterizzazione di sottogruppi di pazienti sieropositivi per dedurre i veri autoantigeni della malattia.  Tra il 43 ed il 63% circa di pazienti con artrite reumatoide positiva agli ACPA sono sieropositivi per l’α-enolasi citrullinata, che è fortemente associata con HLA-DRB1*04, PTPN22, ed il fumo.  Interazioni simili sono riportate per gli epitopi della vimentina e del fibrinogeno citrullinati.

Figura 1.  Progressione multifase nello sviluppo dell’artrite reumatoide. Le interazioni ambiente-gene descritte nel testo promuovono la perdita della tolleranza a proteine-self che contengono un residuo di citrullina, che è generato da modificazione post-traslazionale.  Questa risposta anti-citrullina può essere rilevata nel compartimento delle cellule T e delle cellule B ed inizia probabilmente in tessuti linfoidi secondari o nel midollo osseo.  In successione, la localizzazione della risposta infiammatoria avviene nelle articolazioni grazie a meccanismi scarsamente conosciuti che coinvolgono probabilmente vie micro vascolari, neurologiche, biochimiche o altre vie tessuto specifiche.  La sinovite inizia e si perpetua da un circuito a retroazione positiva ed, a sua volta, promuove disordini sistemici che costituiscono la sindrome dell’artrite reumatoide.  ACPA denota l’anticorpo anti-proteine citrulli nate. E RF il fattore reumatoide.

Figura 1. Progressione multifase nello sviluppo dell’artrite reumatoide.
Le interazioni ambiente-gene descritte nel testo promuovono la perdita della tolleranza a proteine-self che contengono un residuo di citrullina, che è generato da modificazione post-traslazionale. Questa risposta anti-citrullina può essere rilevata nel compartimento delle cellule T e delle cellule B ed inizia probabilmente in tessuti linfoidi secondari o nel midollo osseo. In successione, la localizzazione della risposta infiammatoria avviene nelle articolazioni grazie a meccanismi scarsamente conosciuti che coinvolgono probabilmente vie micro vascolari, neurologiche, biochimiche o altre vie tessuto specifiche. La sinovite inizia e si perpetua da un circuito a retroazione positiva ed, a sua volta, promuove disordini sistemici che costituiscono la sindrome dell’artrite reumatoide. ACPA denota l’anticorpo anti-proteine citrulli nate. E RF il fattore reumatoide.

                Agenti infettivi (per es., il virus di Epstein-Barr, il citomegalovirus, specie proteus, ed Escherichia coli) ed i loro prodotti (per es., proteine dello shock termico) sono state collegate per lungo tempo con l’artrite reumatoide, e nonostante i meccanismi unificanti rimangano elusivi, è stata postulata qualche forma di mimetismo molecolare.  La formazione di immunocomplessi durante l’infezione potrebbe innescare l’induzione del fattore reumatoide, un anticorpo ad alta affinità contro la porzione Fc dell’immunoglobulina, che è servito per lungo tempo come marcatore diagnostico di artrite reumatoide ed è implicato nella sua patogenesi.  Inoltre, sembra che l’artrite reumatoide sia associata con la malattia periodontale: Porphyromonas gingivalis esprime PADI4, che è capace di promuovere la citrullinazione di proteine di mammifero.  Infine, è adesso riconosciuto che il microbioma intestinale influenza lo sviluppo di autoimmunità in modelli articolari, e sta emergendo che specifiche (e potenzialmente trattabili) forme cliniche batteriche sono associate ad artrite reumatoide positiva agli autoanticorpi.

                E’ stato riconosciuto da molto tempo che le donne hanno un rischio di artrite reumatoide maggiore rispetto agli uomini.  L’insorgenza dell’artrite reumatoide è associata anche a diversi eventi della vita.  Stanno emergendo le spiegazioni molecolari di questi fenomeni grazie a modelli animali di infiammazione, che mostrano un legame tra l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene e la produzione di citochine.  Il sistema nervoso centrale è normalmente coinvolto nella regolazione e nell’omeostasi immune, ed interazioni neuroimmunologiche regolano lo sviluppo di malattie in modelli di artrite nei roditori.  Questi effetti potrebbero operare localmente (molti neurotrasmettitori sono espressi nella sinovite dell’artrite reumatoide) o centralmente (citochine sono rapidamente espresse in eccesso nell’ipotalamo durante l’infiammazione periferica).  La traduzione di queste osservazioni in un efficace trattamento dell’artrite reumatoide è una sfida.

                Problemi critici devono ancora essere risolti.  Gli autoanticorpi, come il fattore reumatoide e gli ACPA, sono spesso (ma non sempre) rilevati in pazienti prima dello sviluppo dell’artrite (fase pre-articolare dell’artrite reumatoide); in alcune serie, i livelli degli autoanticorpi sono aumentati e ci sono evidenze di diffusione dell’epitopo all’avvicinarsi dell’inizio della malattia.  Il perché la perdita sistemica di tolleranza è legata ad un inizio dell’infiammazione localizzato nelle articolazioni è ancora poco chiaro (fase transitoria dell’artrite reumatoide).  E’ possibile che le caratteristiche biologiche dell’auto-antigene bersaglio (per es., la regolazione del metabolismo cellulare nel caso dell’α-enolasi e della glucoso-6-fosfatasi) possano contribuire.  Altri possibili fattori includono meccanismi locali microvascolari, neurologici, biochimici, e correlati a microtraumi (Fig. 1).

PROCESSI SINOVIALI IMMUNOLOGICI ED INFIAMMAZIONE

Una sinovite interviene quando i leucociti infiltrano il compartimento sinoviale.  L’accumulo leucocitario riflette principalmente la migrazione piuttosto che la proliferazione locale.  La migrazione cellulare è resa possibile dall’attivazione endoteliale nel microcircolo sinoviale, che aumenta l’espressione delle molecole d’adesione (incluse le integrine, selectine, e i membri della superfamiglia delle immunoglobuline) e delle chemochine.  Di conseguenza, la neoangiogenesi, che è indotta da condizioni ipossiche locali e da citochine, e l’insufficiente linfangiogenesi, che limita la fuoriuscita cellulare, sono caratteristiche delle sinoviti precoci e ben sviluppate.  Queste modificazioni microambientali, combinate con una profonda riorganizzazione dell’architettura sinoviale e dalla attivazione locale dei fibroblasti, permette la costruzione del tessuto infiammatorio sinoviale nell’artrite reumatoide (Fig. 2).

Figura 2. Processi di immunità adattiva ed innata all’interno dell’articolazione nell’artrite reumatoide. Si vede come le interazioni dipendenti dalla costimolazione tra cellule dendritiche, cellule T, e cellule B avvengono principalmente nel linfonodo; questi eventi generano una risposta immune verso proteine-self che contengono citrullina.  Nella membrana sinoviale e nel midollo osseo adiacente, le vie immuni adattive ed innate si integrano per promuovere il danno ed il rimodellamento tessutale.  Circuiti a retroazione positiva mediati dalle interazioni tra leucociti, fibroblasti sinoviali, condrociti, ed osteoclasti, insieme con i prodotti molecolari del danno, guidano la fase cronica nella patogenesi dell’artrite reumatoide.  ADAMTS denota una disintegrina e metalloproteasi con domini simil-trombospondina-1, DAMP damage-associated molecular pattern, Dkk1 dickkopf-1, FcR recettore Fc, FcεRI recettore IgE ad alta affinità, FGF fibroblast growth factor, GM-CSF granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, HA acido ialuronico, HSP heath-shock protein, IFN-α/β interferon-α/β, MMP matrix methalloproteinase, NLR nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor, PAMP pathogen-associated molecular pattern, PAR2 protease-activated receptor 2, PDGF platelet-derived growth factor, RANKL receptor activator of nuclear factor κB ligand, TGF-β transforming growth factor β, Th0 type 0 helper T cell,  Th1 type 1 helper T cell, Th17 type 17 helper T cell, TLR toll-like receptor, TNF-α tumor necrosis factor α, e VEGF vascular endothelial growth factor.

Figura 2. Processi di immunità adattiva ed innata all’interno dell’articolazione nell’artrite reumatoide.
Si vede come le interazioni dipendenti dalla costimolazione tra cellule dendritiche, cellule T, e cellule B avvengono principalmente nel linfonodo; questi eventi generano una risposta immune verso proteine-self che contengono citrullina. Nella membrana sinoviale e nel midollo osseo adiacente, le vie immuni adattive ed innate si integrano per promuovere il danno ed il rimodellamento tessutale. Circuiti a retroazione positiva mediati dalle interazioni tra leucociti, fibroblasti sinoviali, condrociti, ed osteoclasti, insieme con i prodotti molecolari del danno, guidano la fase cronica nella patogenesi dell’artrite reumatoide. ADAMTS denota una disintegrina e metalloproteasi con domini simil-trombospondina-1, DAMP damage-associated molecular pattern, Dkk1 dickkopf-1, FcR recettore Fc, FcεRI recettore IgE ad alta affinità, FGF fibroblast growth factor, GM-CSF granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, HA acido ialuronico, HSP heath-shock protein, IFN-α/β interferon-α/β, MMP matrix methalloproteinase, NLR nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor, PAMP pathogen-associated molecular pattern, PAR2 protease-activated receptor 2, PDGF platelet-derived growth factor, RANKL receptor activator of nuclear factor κB ligand, TGF-β transforming growth factor β, Th0 type 0 helper T cell, Th1 type 1 helper T cell, Th17 type 17 helper T cell, TLR toll-like receptor, TNF-α tumor necrosis factor α, e VEGF vascular endothelial growth factor.

Vie di trasduzione dell’immunità adattiva

La genetica dell’artrite reumatoide e la presenza di autoanticorpi chiaramente pone l’immunità adattiva al centro della patogenesi precoce.  Tuttavia, anche se le cellule T sono abbondanti nell’ambiente sinoviale, il ruolo funzionale delle cellule T rimane non sufficientemente compreso.  Facendo delle cellule T un bersaglio diretto tramite ciclosporina o altri terapeutici, la deplezione delle cellule T ha mostrato una efficacia limitata o addirittura nessuna efficacia.  Questa scoperta può riflettere una delezione “ad ampio spettro” di cellule T regolatorie così come effettrici e suggerisce il bisogno di colpire sottopopolazioni di cellule T.  La sinovia nell’artrite reumatoide contiene abbondanza di cellule mieloidi e cellule dendritiche plasmacitoidi che esprimono citochine (interleuchina-12, 15, 18, e 23), molecole HLA  di classe II, e molecole co-stimolatorie che sono necessarie per l’attivazione delle cellule T e la presentazione dell’antigene.  Inoltre, è efficace nell’artrite reumatoide l’uso di abatacept (una proteina di fusione che contiene cytotoxic T-lymphocyte-associate antigen 4 ed il frammento Fc dell’IgG1) per alterare la presentazione dell’antigene bloccando la costimolazione delle cellule T (attraverso l’interazione di CD28 con CD80 o CD86).  Sono state identificate cellule T autoreattive contro proteine self citrullinate.  L’oligoclonalità delle cellule T sinoviali, le reazioni dei centri germinali, e l’ipermutazione delle cellule B suggeriscono lo sviluppo locale di un help mediato da cellule T antigene specifico e di  cellule B.

                Nonostante che l’artrite reumatoide sia convenzionalmente considerata una malattia mediata da cellule T helper di tipo I, l’attenzione si concentra sempre di più sul ruolo delle cellule T helper di tipo 17 (Th17), una sottopopolazione che produce interleuchina-17A, 17F, 21 e 22 e tumor necrosis factor α (TNF-α)(Tabella 2 e appendice supplementare, disponibile con il testo completo dell’articolo a NJM.org).  Il transforming growth factor β e l’interleuchina-1β, 6, 21 e 23 derivati dai macrofagi e dalle cellule dendritiche, forniscono un ambiente che supporta la differenziazione Th17 e sopprime la differenziazione di cellule T regolatorie, facendo così slittare l’omeostasi verso l’infiammazione.  L’interleuchina-17A, che è sinergica con il TNF-α per promuovere l’attivazione dei fibroblasti e dei condrociti, è attualmente il bersaglio di studi clinici.  Sembra che cellule T regolatorie (Forkhead box P3 [Foxp3+]) che sono rilevate nei tessuti di pazienti con artrite reumatoide abbiano una capacità funzionale limitata.  Questo squilibrio tra cellule Th17 e cellule T regolatorie potrebbe anche riflettere il TNF-α locale, che blocca l’attivazione delle cellule T regolatorie.  Una ulteriore via patogenetica comprende l’attivazione, non specifica per l’antigene, mediata dal contatto con cellule T,  dei macrofagi e dei fibroblasti, che operano attraverso interazioni tra il CD40 ed il CD40 ligando, il CD200 ed il CD200 ligando, e intracellular adhesion molecule 1 e leukocyte-function-associated antigen 1.

tabella 2

                L’immunità adattiva umorale è integrante nell’artrite reumatoide.  Le cellule B sinoviali sono localizzate principalmente in aggregati di cellule B e T – infatti, alcuni tessuti hanno follicoli linfoidi ectopici – che sono supportati dall’espressione di fattori che includono un ligando che induce la proliferazione (APRIL), uno stimolatore del linfociti B (BLyS), e chemochine CC e CXC (per es., CXC ligand chemochine 14 e CC chemokine ligand 21).  I plasmablasti e le plasmacellule sono distribuite più ampiamente nella sinovia ed anche nel midollo osseo iuxta articolare.  Un ruolo patogenetico delle cellule B CD20+ è confermato dall’efficacia del rituximab nell’artrite reumatoide.  Siccome le plasmacellule non sono colpite dagli anticorpi anti-CD20, ed i livelli di autoanticorpi sono variabilmente alterate dopo il trattamento, queste osservazioni cliniche suggeriscono che il ruolo delle cellule B e della loro progenie nella patogenesi dell’artrite reumatoide vada oltre la produzione di autoanticorpi ed includa la presentazione dell’autoantigene e la produzione di citochine (per es., interleuchina-6, TNF-α, e linfotossina-β).

Attivazione del sistema immune innato

Una varietà di cellule effettrici innate, incluse macrofagi, mastcellule, e cellule natural killer, si trovano nella membrana sinoviale, mentre i neutrofili risiedono principalmente nel liquido sinoviale.  Il Macrophage colony-stimulating factor, il granulocyte colony-stimulating factor, ed il granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) aumentano la maturazione di altre cellule, la loro fuoriuscita dal midollo osseo, ed il traffico verso la sinovia.  In particolare, i macrofagi sono effettori centrali nella sinovite; agenti biologici clinicamente efficaci riducono consistentemente l’infiltrazione macrofagica nella sinovia.  I macrofagi agiscono attraverso il rilascio di citochine (per es., TNF-α e interleuchina-1, 6, 12, 15, 18 e 23), intermedi reattivi dell’ossigeno, intermedi dell’azoto, produzione di prostanoidi ed enzimi di degradazione della matrice, fagocitosi, e presentazione dell’antigene.

                Questo quadro di espressione di citochine pro-infiammatorie e della sintasi dell’ossido nitrico inducibile suggerisce un fenotipo predominante di macrofagi M1.  I macrofagi sono attivati da recettori Toll-like (TLR)(per es., TLR 2/6, 3, 4, e 8) e nucleotide-binding oligomerization domain (NOD)-like receptors (NLR) che riconoscono un intervallo di quadri molecolari associati a patogeni e quadri molecolari associati al danno che potenzialmente includono ligandi endogeni putativi, batterici, virali.  L’attivazione macrofagica è guidata anche da citochine, interazioni affini con cellule T, immunocomplessi, particelle lipoproteiche, e agonisti del liver X-receptor (per es., ossisteroli, lipoproteine a bassa densità (LDL) ossidate, e lipoproteine ad alta densità [HDL] ricche di amiloide A serica), ed il microambiente ricco di proteasi attraverso il protease-activated receptor 2.  Inoltre, le specie di microRNA (per es., microRNA-155) sono state implicate nella regolazione dell’espressione sinoviale delle citochine.

                I neutrofili contribuiscono alla sinovite attraverso la sintesi di prostaglandine, di proteasi, e di intermedi reattivi dell’ossigeno.  Le mastcellule che producono alti livelli di amine vasoattive, citochine, chemochine, e proteasi, attraverso il legame di TLR, giocano un ruolo anche suppression tumorigenicity 2(ST2), Fc receptor γ, ed Fc receptor ε.  Una frazione degli ACPA appartengono alla classe IgE, che può determinare attivazione delle mastcellule attraverso l’Fc receptor ε.  Queste scoperte, che forniscono evidenze che l’attivazione della via immune innata contribuisce alla sinovite, potrebbe portare allo sviluppo di trattamenti che modulano le vie dipendenti da TLR, da NLR e dall’inflammasoma.

Citochine e vie intracellulari di segnale

La produzione di citochine che deriva da numerose popolazioni cellulari sinoviali è centrale nella patogenesi dell’artrite reumatoide.  I quadri citochinici potrebbero slittare nel tempo; l’artrite reumatoide precoce ha un profilo di citochine apparentemente distinto, che coinvolge l’espressione di interleuchina-4, 13, e 15, che evolve successivamente in malattia cronica.  Il TNF-α gioca un ruolo fondamentale attraverso l’attivazione di citochine e l’espressione di chemochine, l’espressione di molecole d’adesione delle cellule endoteliali, la protezione dei fibroblasti sinoviali, la promozione dell’angiogenesi, la soppressione delle cellule T regolatorie, e l’nduzione del dolore.  Allo stesso modo, l’interleuchina-6 guida l’attivazione locale dei leucociti e la produzione di autoanticorpi media gli effetti sistemici che promuovono le risposte di fase acuta, anemia, disfunzioni cognitive, e la disregolazione del metabolismo lipidico.  Il ruolo centrale di queste due citochine è stato confermato dal riuscito blocco terapeutico del TNF-α di membrana e solubile e del recettore dell’interleuchina-6 in pazienti con artrite reumatoide (Tabella 3).

tabella 3

                Le citochine della famiglia dell’interleuchina-1 (per es., interleuchina-1α, 1β, 18, e 33) sono espresse abbondantemente nell’artrite reumatoide.  Promuovono l’attivazione dei leucociti, cellule endoteliali, condrociti, ed osteoclasti.  Tuttavia, i benefici clinici dopo l’inibizione dell’interleuchina-1 sono stati modesti.  Nonostante questo paradosso non sia completamente compreso, ciò potrebbe riflettere la ridondanza funzionale nelle vie di segnale canoniche TLR e del recettore dell’interleuchina-1.  Sono in corso altri sforzi per colpire le citochine (per es., interleuchina-17 ed il suo recettore, BLyS, APRIL, e GM-CSF) con l’uso di approcci biologici.  L’intervallo di terapeutici disponibili basati su caratteristiche biologiche delle citochine sinoviali probabilmente si espanderà (Tabella 2).

                La delucidazione del complesso delle molecole intracellulari di segnale (particolarmente le chinasi) che regolano le funzioni mediate da recettori delle citochine potrebbe facilitare lo sviluppo di piccole molecole inibitrici specifiche.  Nonostante che molte vie di segnale intracellulari siano attive nella sinovia, indizi su quelle con importanza gerarchica sono stati forniti da studi clinici.  Risultati clinici positivi in studi di fase 2 sull’inibitore di Janus kinase (JAK) 1 e 3 tofacitinib implicano le vie JAK che mediano la funzione di molte citochine, interferoni, e fattori di crescita nella patogenesi dell’artrite reumatoide (Tabella 2).  Inoltre, l’inibizione della spleen tyrosine kinase da parte di fostamatinib, che è efficace in alcuni sottogruppi di pazienti, è commisurata al suo ruolo nella funzione delle cellule B e dei recettori Fc.  Altri bersagli intracellulari, inclusi fosfatidilinositolo 3-chinasi, tirosin chinasi di Bruton, ed altri componenti della via di NF-κB, offrono possibilità intriganti di strategie terapeutiche.  Al contrario, nonostante un razionale preclinico forte, colpire la protein chinasi attivata da mitogeni p38 è stato deludente in contesti clinici, il chè probabilmente indica che la rete molecolare di segnale nell’artrite reumatoide ha una ridondanza funzionale.

Risposte tessutali mesenchimali

La sinovia normale contiene sinoviociti simil-fibroblasti (FLS), derivati dal mesenchima e macrofagi residenti.  Nell’artrite reumatoide, lo strato di membrana è espanso, e le FLS assumono un fenotipo semiautonomo caratterizzato da un ancoraggio indipendente, da perdita di inibizione da contatto, e dall’espressione di alti livelli di citochine e chemochine rilevanti per la malattia, molecole d’adesione, metallo proteinasi della matrice (MMP), ed inibitori tessutali di metallo proteinasi (TIMP).  Le FLS quindi contribuiscono direttamente alla distruzione locale di cartilagine della sinovia infiammata, e promuovono un microambiente permissivo che sostiene la sopravvivenza delle cellule T e B e l’organizzazione immune adattiva.

                I meccanismi molecolari che sostengono l’iperplasia sinoviale sono incompletamente compresi.  L’aumentata capacità proliferativa delle FLS non è chiarificatrice.  Una possibilità maggiore è data dall’alterata resistenza all’apoptosi, che è mediata da vie diverse, incluse le mutazioni del gene di soppressione tumorale p53; da espressione di proteine dello stress (per es., la heat-shock protein 70), che sostengono la sopravvivenza delle FLS; e dalla modulazione della funzione del reticolo endoplasmico da parte della sinoviolina, una ligasi E3 dell’ubiquitina che regola l’equilibrio tra proliferazione cellulare ed apoptosi.  La sinoviolina regola negativamente l’espressione di p53 e le sue funzioni biologiche.  In aggiunta, l’attivazione delle vie NF-κB indotta dalle citochine nelle FLS favorisce la sopravvivenza dopo il legame del recettore del TNF-α.  La metilazione e l’acetilazione dei geni che regolano il ciclo cellulare e l’espressione di microRNA possono essere dei fattori critici.

                L’iperplasia sinoviale potrebbe anche riflettere un aumentato afflusso di cellule mesenchimali.  In un modello murino di artrite con immunodeficienza combinata severa, è stato mostrato che le FLS migrano e quindi promuovono il coinvolgimento articolare.  Un avanzamento cruciale è stato la delucidazione delle vie molecolari che sostengono la struttura integrale delle membrane nell’artrite reumatoide.  La caderina-11 e la β-catenina mediano le interazioni omotipiche tra FLS che sono essenziali per la formazione della membrana e la conseguente infiammazione.

DANNO STRUTTURALE

Danno della cartilagine

Una sinovia iperplastica è la maggiore contributrice al danno cartilagineo nell’artrite reumatoide.  La perdita del normale effetto protettivo della sinovia (per es., la ridotta espressione di lubricina) altera le caratteristiche di legame proteico della superficie cartilaginea, promuovendo l’adesione e l’invasione dei FLS.  La sintesi da parte dei FLS di MMP (particolarmente MMP-1, 3, 8, 13, 14, e 16) promuove il disassemblaggio della rete del collagene di tipo II, un processo che altera il contenuto di glicosaminoglicani e la ritenzione di acqua e porta direttamente ad una disfunzione biodinamica.  Sembra che MMP-14 sia la MMP prevalente espressa dai FLS nel degradare la matrice di collagene cartilaginea.  Altri enzimi della matrice (per es., ADAMTS 5) degradano aggregan e così diminuiscono l’integrità della cartilagine.

                Gli inibitori endogeni degli enzimi, come i TIMP, non riescono ad invertire la cascata distruttiva.  Inoltre, la stessa cartilagine articolare ha un potenziale rigenerativo limitato.  I condrociti regolano fisiologicamente la formazione ed il clivaggio della matrice: sotto l’influenza delle citochine sinoviali (soprattutto l’interleuchina-1 e 17A) e degli intermedi reattivi dell’azoto, la cartilagine viene progressivamente deprivata dai condrociti, che vanno incontro ad apoptosi.  Questi processi in ultima analisi portano alla distruzione della superficie cartilaginea ed alla apparenza radiografica della riduzione dello spazio articolare.

Erosione ossea

L’erosione ossea avviene rapidamente (colpendo l’80% dei pazienti entro 1 anno dalla diagnosi) ed è associata con un prolungato aumento dell’infiammazione.  Le citochine sinoviali, particolarmente il macrophage colony-stimulating factor ed il receptor activator of NF-κB ligand (RANKL), promuovono la differenziazione e l’invasione degli osteoclasti della superficie periostea adiacente alla cartilagine articolare.  Il TNF-α e le interleuchine-1, 6, e potenzialmente la 17 amplificano la differenziazione e l’attivazione degli osteoclasti.  Inoltre, l’inibizione clinica del TNF-α, interleuchina-6, e RANKL ritarda l’erosione nell’artrite reumatoide.  E’ degno di nota che il blocco di RANKL agisca solo sull’osso, con nessun effetto sull’infiammazione e sulla degradazione della cartilagine.  Gli osteoclasti hanno un macchinario enzimatico acido necessario a distruggere i tessuti mineralizzati, incluse la cartilagine mineralizzata e l’osso subcondrale; la distruzione di questi tessuti porta a nicchie profonde di riassorbimento, che sono riempite da tessuto infiammato.

                I fattori meccanici predispongono all’erosione siti particolari.  Quindi, siti “meccanicamente vulnerabili” come il secondo e terzo metacarpo sono proni a modificazioni erosive.  Brecce nell’osso corticale permettono l’accesso sinoviale al midollo osseo, che causa infiammazione del midollo osseo (osteite come si osserva nelle immagini di risonanza magnetica), in cui aggregati di cellule T e cellule B gradualmente sostituiscono il grasso midollare.  Non è chiaro se queste lesioni avvengono in congiunzione con erosioni indotte dalla sinovia o se l’osteite preceda l’erosione necessariamente o indipendentemente.  E’ ragionevole che l’artrite reumatoide parta dal midollo osseo e successivamente coinvolga la membrana sinoviale.

                L’osso periarticolare eroso mostra scarse evidenze di riparazione nell’artrite reumatoide, differentemente dall’osso in altre artropatie infiammatorie.  I mediatori indotti dalle citochine, come dickkopf-1 e frizzled-related protein 1, inibiscono potentemente la differenziazione di precursori mesenchimali in condroblasti ed osteoblasti (CD271+).  Le cellule staminali mesenchimali, che hanno il potenziale per differenziarsi in adipociti, condrociti, ed osteoblasti, possono essere evidenziate nella sinovia.  Tuttavia, le caratteristiche biologiche delle cellule staminali mesenchimali della sinovia, la loro relazione con le FLS ed altre cellule stromali, e l’effetto dell’infiammazione locale sulla loro attività rimangono sconosciute, e la comprensione di questi fattori darà informazioni cruciali per strategie terapeutiche riparative.

CONSEGUENZE SISTEMICHE DELL’ARTRITE REUMATOIDE

L’artrite reumatoide è associata con un aumentato ritmo di disturbi cardiovascolari (ritmo standardizzato di mortalità, 1,5 circa), inclusi infarto miocardico, eventi cerebrovascolari, ed insufficienza cardiaca (Fig. 3).

Figura 3.  Meccanismi che contribuiscono alle complicazioni a lungo termine osservate clinicamente in pazienti con artrite reumatoide. I mediatori infiammatori, incluse le citochine, i complessi immuni, e l’alterato metabolismo lipidico, circolano per promuovere molte condizioni coesistenti in pazienti con artrite reumatoide.  CRP denota la proteina C-reattiva, HDL lipoproteine ad alta densità, HPA ipotalamo-ipofisi-surrene, LDL lipoproteine a bassa densità, e SERT trasportatore della serotonina.

Figura 3. Meccanismi che contribuiscono alle complicazioni a lungo termine osservate clinicamente in pazienti con artrite reumatoide.
I mediatori infiammatori, incluse le citochine, i complessi immuni, e l’alterato metabolismo lipidico, circolano per promuovere molte condizioni coesistenti in pazienti con artrite reumatoide. CRP denota la proteina C-reattiva, HDL lipoproteine ad alta densità, HPA ipotalamo-ipofisi-surrene, LDL lipoproteine a bassa densità, e SERT trasportatore della serotonina.

Questi ritmi aumentati non sono spiegati dai fattori di rischio tradizionali, dall’uso di glucocorticoidi o di farmaci antiinfiammatori non steroidei, o da caratteristiche genetiche comuni.  Le vie infiammatorie circolanti che sono implicate includono citochine (interleuchina-6 e TNF-α), reattivi di fase acuta, complessi immuni, e particelle lipidiche alterate (per es., HDL ricchi di amiloide A serica) che aumentano l’attivazione endoteliale e rendono potenzialmente ateromatose placche instabili.  Aumentati livelli di reattivi di fase acuta sono un fattore di rischio cardiovascolare indipendente nella popolazione generale.  Le citochine rendono anche i muscoli ed il tessuto adiposo resistente all’insulina, portando ad una sindrome “metabolica infiammatoria”.  Inoltre, il rischio vascolare è aumentato precocemente nel corso dell’artrite reumatoide, forse in quanto riflette l’infiammazione subclinica in fase pre-articolare.

                Le caratteristiche lipidiche biochimiche sono intimamente, e reciprocamente, legate all’infiammazione per assicurare una difesa dell’ospite metabolicamente efficiente.  Di conseguenza, l’artrite reumatoide attiva è associata con un ridotto livello serico di colesterolo totale, HDL, ed LDL, che poi possono paradossalmente essere innalzati da una terapia efficace.  Nonostante ciò, i terapeutici efficaci diminuiscono il rischio cardiovascolare e modificano favorevolmente la fisiologia vascolare.  Anche i farmaci statine riducono surrogati di rischio vascolare e fattori infiammatori in pazienti con artrite reumatoide e adesso è propugnata la modificazione del rischio per l’uso delle statine in pazienti con artrite reumatoide.

                L’infiammazione nell’artrite reumatoide influenza anche il cervello (affaticamento e funzione cognitiva ridotta), il fegato (aumento della risposta di fase acuta ed anemia da malattia cronica), le ghiandole esocrine (sindrome di Sjogren secondaria), i muscoli (sarcopenia), e le ossa (osteoporosi).  L’osteoporosi influenza lo scheletro assiale ed appendicolare, con un solo modesto innalzamento della risposta di fase acuta o dell’infiammazione subclinica, e probabilmente avviene prima dello sviluppo della malattia articolare.  Un trattamento antiinfiammatorio efficace ritarda la perdita d’osso e sopprime l’elevato ritmo di riassorbimento osseo sistemico, misurato tramite l’uso di biomarcatori del turnover osseo.

                Il rischio di linfoma è aumentato tra i pazienti con artrite reumatoide ed è fortemente associato con l’attività infiammatoria della malattia; un’attività sostenuta della malattia conferisce un rischio più elevato.  La selezione clonale delle cellule B, il disturbo della sorveglianza immune dovuta ad alterata attività delle cellule T regolatorie, e l’alterata funzione delle cellule natural killer sono i meccanismi postulati.

                Il rischio più alto di tumore del polmone tra i pazienti con artrite reumatoide rispetto al resto della popolazione potrebbe essere spiegato in parte con l’associazione tra fumo e artrite reumatoide.  Tuttavia, l’infiammazione aumenta il rischio di tumore del polmone indipendentemente dal fumo, forse a causa degli effetti extrarticolari conosciuti da lungo tempo dell’artrite reumatoide nel rimodellamento fibrotico del tessuto polmonare interstiziale.

CONCLUSIONI

Gli avanzamenti patogenetici qui descritti sono andati in parallelo con l’introduzione di nuove, efficaci terapie e rimarchevoli miglioramenti nel risultato clinico.  Le severe manifestazioni della malattia, come vasculite, formazione di noduli, sclerite, ed amiloidosi, che sono associati ad infiammazione persistente, incontrollata, sono divenute rare.  Esiste una ricca linea commerciale di agenti biologici e piccole molecole, e di potenziali biomarcatori clinici che si aggiungerà al nostro armamentario terapeutico.  Con il tempo, tutto ciò dovrebbe rendere possibile la remissione in un numero crescente di pazienti.

                Tuttavia, molto deve ancora essere fatto.  Abbiamo bisogno di capire i fattori che portano alla perdita di tolleranza e che causano la localizzazione dell’infiammazione nelle articolazioni.  Abbiamo bisogno di scoprire nuovi modi per promuovere la risoluzione immunologica o l’omeostasi e la riparazione delle articolazioni danneggiate.  Dobbiamo delucidare i meccanismi che guidano i vari disordini sistemici che contribuiscono sostanzialmente alla riduzione della qualità e della durata della vita.  Infine, dobbiamo lottare per sviluppare terapeutici curativi e preventivi che possano trasformare la nozione di artrite reumatoide come malattia cronica.

(Tratta da Iain B. McInnes e Georg Schett “The pathogenesis of rheumatoid arthritis”, New Engl J Med, 2011;365:2205-10).

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