Farmaceutici basati sulla ciclodestrina: passato, presente e futuro

Posted in Biomedical Research with tags , , , , on June 22, 2016 by Domenico Delfino

Riassunto. Le ciclodestrine sono oligomeri ciclici che possono formare complessi di inclusione idrosolubili con piccole molecole e con porzioni di grandi composti.  Questi oligosaccaridi ciclici biocompatibili non stimolano una risposta immune ed hanno una bassa tossicità negli uomini e negli animali.  Le ciclodestrine sono usate in applicazioni farmaceutiche con diversi scopi, incluso il miglioramento della biodisponibilità dei farmaci.  Sono descritti gli attuali terapeutici basati sulle ciclodestrine e le loro possibili applicazioni future.  Di particolare interesse è l’uso di polimeri che contengono ciclodestrine per fornire capacità uniche nella somministrazione di acidi nucleici.

Le ciclodestrine (CD) comprendono una famiglia di oligosaccaridi ciclici, e molti membri di questa famiglia sono usati industrialmente in applicazioni farmaceutiche e simili. Le CD sono prodotte dall’amido, uno dei due polimeri prodotti per fotosintesi che contengono glucosio (l’altro è la cellulosa).  L’amido consiste di D-glucopiranoside che forma dei blocchi che hanno sia α-1,4- e α-1,6-legami glicosidici.  La degradazione dell’amido (che deriva principalmente dal grano, ma anche dalle patate ed altre sorgenti) ad opera dell’enzima glucosiltransferasi genera, per divisione di catena e riarrangiamento intramolecolare, prodotti primari che sono oligomeri ciclici dell’α-1,4-D-glucopiranoside, o CD.  La figura 1 mostra molte rappresentazioni schematiche di β-CD e dell’octamero ϒ-CD (Fig. 2).  Ci sono letteralmente migliaia di variazioni delle CD che hanno una dimensione variabile dell’anello e funzionalizzazione casuale o sito-specifica.  Il primo riferimento ad una sostanza che più tardi è stata riconosciuta come una CD è stato pubblicato nel 1891.  Nel 1953, Freudenberg et al., hanno ricevuto il primo brevetto per l’uso di CD in formulazioni farmaceutiche.  Questo brevetto includeva molti dei più importanti concetti che sono usati anche oggi, tra cui il miglioramento delle proprietà dei farmaci come l’aumentata idrosolubilità e l’aumentata stabilità verso l’ossidazione del farmaco.  Attualmente, le CD trovano molte applicazioni, come in agrochimica, farmaceutica, profumeria, cibo e così via.   Questa rassegna si concentra sugli usi farmaceutici delle CD.

Figura 1. Rappresentazione schematica della β-ciclodestrina. Le frecce chiare e quelle scure indicano rispettivamente i gruppi ossidrili primari e secondari. L’architettura della ciclo destrina (CD) è una coppa di 0.79 + 0.01 nm dalla cima alla base (la faccia degli OH primari verso la faccia degli OH secondari), ed è leggermente più ampia nella faccia che contiene i gruppi ossidrilici secondari. La cavità (0.47-0.53, 0.60-0.65 e 0.75-0.83 nm per α-, β- e γ-CD, rispettivamente) ed i diametri esterni delle CD (1.46 + 0.04, 1.54 + 0.04 e 1.75 + 0.04 nm rispettivamente per α-, β- e γ-CD, per le facce che contengono i gruppi ossidrilici secondari) si espandono all’aumentare del numero delle unità di glucopiranoside.

Figura 1. Rappresentazione schematica della β-ciclodestrina. Le frecce chiare e quelle scure indicano rispettivamente i gruppi ossidrili primari e secondari. L’architettura della ciclo destrina (CD) è una coppa di 0.79 + 0.01 nm dalla cima alla base (la faccia degli OH primari verso la faccia degli OH secondari), ed è leggermente più ampia nella faccia che contiene i gruppi ossidrilici secondari. La cavità (0.47-0.53, 0.60-0.65 e 0.75-0.83 nm per α-, β- e γ-CD, rispettivamente) ed i diametri esterni delle CD (1.46 + 0.04, 1.54 + 0.04 e 1.75 + 0.04 nm rispettivamente per α-, β- e γ-CD, per le facce che contengono i gruppi ossidrilici secondari) si espandono all’aumentare del numero delle unità di glucopiranoside.

Figura 2. Rappresentazioni schematiche delle ciclo destrine. Le α-CD (a), β-CD (b) e γ-CD (c) contengono rispettivamente 6, 7 e 8 unità di glucopiranoside. Le masse molecolari dell’α-, β- e γ-CD sono rispettivamente di 972, 1135 e 1297 Da.

Figura 2. Rappresentazioni schematiche delle ciclo destrine. Le α-CD (a), β-CD (b) e γ-CD (c) contengono rispettivamente 6, 7 e 8 unità di glucopiranoside. Le masse molecolari dell’α-, β- e γ-CD sono rispettivamente di 972, 1135 e 1297 Da.

Le basi delle CD come eccipienti farmaceutici. La struttura tridimensionale delle CD assegna loro proprietà che sono utili per applicazioni farmaceutiche. A causa del grande numero di gruppi idrossili, le CD sono idrosolubili.  L’idrosolubilità delle α-, β- e ϒ-CD in condizioni ambiente sono approssimativamente il13%, il 2% e il 26% [Peso su peso(w/w)], rispettivamente (per le β-CD è circa 18.8 g a 1 o 16.6 mM).  La solubilità più bassa delle β-CD in paragone alle α-CD, anche se le prime contengono un numero più alto di ossidrili interni,  è dovuta alla relativa apolarità che crea un microambiente idrofobico.  Quindi, le CD hanno cavità idrofiliche esterne e cavità idrofobiche interne.  Queste proprietà sono responsabili della loro solubilità in acqua e della capacità di incapsulare le metà idrofobiche all’interno delle loro cavità, e l’incorporazione delle molecole “ospiti” in complessi di inclusione delle CD in mezzi acquosi ha costituito la base per molte applicazioni farmaceutiche.  Se le molecole farmacologiche sono di dimensioni sufficienti ed hanno proprietà giuste per la formazione di complessi d’inclusione si stabilisce un equilibrio dinamico tra CD libere, molecole farmacologiche libere e i loro complessi d’inclusione.  La figura 3 mostra schematicamente l’equilibrio dinamico al rapporto 1:1 e 1:2 dei complessi farmaco-CD.  La formazione dei complessi d’inclusione è possibile con l’intera molecola farmacologica o solo con una sua porzione.  La figura 3C presenta modelli di come le α-, β- e ϒ-CD possano formare complessi d’inclusione con la prostaglandina E2.  A causa delle dimensioni della cavità, le α-CD si complessano bene con catene e molecole alifatiche come polietilenglicole (PEG), mentre la β-CD è appropriata per anelli aromatici, come il paclitaxel.

Figura 3. Illustrazione schematica dell’associazione tra ciclodestrina (CD) libera e farmaco per formare i complessi farmaco-CD. A. Complesso farmaco-CD 1:1. B. Complesso farmaco-CD 1:2. C. Modelli proposti di complessi d’inclusione tra prostaglandina E2 e (a) α-CD, (b) β-CD e (c) γ-CD.

Figura 3. Illustrazione schematica dell’associazione tra ciclodestrina (CD) libera e farmaco per formare i complessi farmaco-CD. A. Complesso farmaco-CD 1:1. B. Complesso farmaco-CD 1:2. C. Modelli proposti di complessi d’inclusione tra prostaglandina E2 e (a) α-CD, (b) β-CD e (c) γ-CD.

Perché le CD siano farmacologicamente utili, devono essere compatibili. Le CD mostrano  resistenze alla degradazione da parte degli enzimi umani; le CD iniettate per via endovenosa in uomini sono quindi essenzialmente escreti immodificati attraverso il rene.  Tuttavia, gli enzimi batterici e fungini (amilasi) possono degradare le CD.  Le CD ingerite possono quindi essere metabolizzate nel colon prima dell’escrezione.  Le tossicità delle CD sono dipendenti dalla via di somministrazione.  Per esempio, la dose che causa il valore del 50% di morte (LD50) delle α-, β- e ϒ-CD somministrate per via endovenosa in topi è approssimativamente 1.0 g per Kg5, 0.79 g per kg5e più di 4.0 g per kg6, rispettivamente.  Le β-CD hanno affinità per il colesterolo e possono estrarlo o estrarre altri componenti lipidici di membrana dalle cellule.  Ad una concentrazione sufficientemente alta, la β-CD può causare emolisi degli eritrociti.  In aggiunta, la somministrazione parenterale di β-CD non è possibile a causa della sua scarsa solubilità (che porta a precipitazione microcristallina nel rene), così come il fatto che forma complessi con il colesterolo che si accumulano nel rene e producono danno al tubulo renale.  Le β-CD funzionalizzate possono mitigare questi problemi.  CD modificate chimicamente risultano dalla eterificazione o dall’introduzione di altri gruppi funzionali nei gruppi 2-, 3- e 6-ossidrile dei residui di glucosio.  Questi cambiamenti migliorano la solubilità attraverso due meccanismi: la rottura dei legami ad idrogeno 2-OH-3-OH e prevenendo la cristallizzazione a causa della creazione di materiale statisticamente sostituto che è fatto di molti componenti isomerici e dà luogo ad un prodotto amorfo.

(Tratto da Mark E. Davis e Marcus E. Brewster “Cyclodextrin-based pharmaceutics: past, present and future“, Nat rev drug discov, 2004; 3:1023-1035)

Diclofenac

Posted in Farmaci in Anestesiologia, Farmaci in Odontoiatria with tags , , , , on June 20, 2016 by Domenico Delfino
Struttura del diclofenac

Struttura del diclofenac

Il diclofenac è il FANS più frequentemente usato in Europa. L’inibitore selettivo di COX-2 lumiracoxib è un analogo del diclofenac

Proprietà farmacologiche. Il diclofenac ha attività analgesica, antipiretica, ed antiinfiammatoria.  La sua potenza contro la COX-2 è sostanzialmente più grande di quella dell’indometacina, naproxene, e molti altri FANS.  In aggiunta, sembra che il diclofenac riduca le concentrazioni intracellulari dell’Acido Arachidonico (AA) libero nei leucociti, forse alterando il suo rilascio o la sua ricaptazione.  La selettività del diclofenac per COX-2 assomiglia a quella del celecoxib.  Infatti, l’incidenza di effetti avversi gastrointestinali seri tra diclofenac e celecoxib non differiva nello studio CLASS.  Inoltre, studi osservazionali hanno sollevato la possibilità di pericolo cardiovascolare nella terapia cronica con diclofenac.  Un paragone a larga scala randomizzato tra diclofenac ed inibitore selettivo di COX-2 etoricoxib è attualmente in corso.

Farmacocinetica. Il diclofenac ha un assorbimento rapido, un esteso legame alle proteine, ed una emivita breve (tabella-1).  C’è un sostanzioso effetto di primo passaggio, tale che solo circa il 50% è biodisponibile sistemicamente.  Il diclofenac si accumula nel liquido sinoviale dopo somministrazione orale, il chè spiega perché la durata del suo effetto terapeutico è considerevolmente più lunga rispetto alla emivita plasmatica.  Il diclofenac è metabolizzato nel fegato da un membro della sottofamiglia del CYP2C a 4-idrossidiclofenac, il metabolita principale, ed altre forme idrossilate; dopo glucuronazione e solfatazione i metaboliti sono escreti nelle urine (65%) e nella bile (35%).

tabella 1

Usi terapeutici. Il diclofenac negli USA è approvato per il trattamento sintomatico a lungo termine dell’artrite reumatoide, osteoartrite, e spondilite anchilosante.  Sono disponibili tre formulazioni: un sale di potassio a rilascio intermedio (CATAFLAM), una forma a rilascio ritardato (VOLTARIN, VOLTAROL [UK]), ed una forma a rilascio esteso (VOLTARIN-XR).  Il dosaggio giornaliero usuale per queste indicazioni è da 100 a 200 mg, suddiviso in molte dosi.  Il diclofenac è anche utile per il trattamento a breve termine del dolore muscolo-scheletrico acuto, dolore post-operatorio, e dismenorrea.  Il diclofenac è anche disponibile in associazione a misoprostolo, un analogo della PGE1 (ARTHROTEC).  Questa combinazione, che mantiene l’efficacia del diclofenac mentre riduce la frequenza di ulcere ed erosioni gastrointestinali, ha un buon rapporto costo-efficacia in paragone agli inibitori selettivi della COX-2 nonostante il costo aggiuntivo del misoprostolo.  In aggiunta, è disponibile una soluzione oftalmica del diclofenac per il trattamento dell’infiammazione post-operatoria in seguito ad estrazione di catarratta.

Effetti avversi frequenti. Il diclofenac produce effetti avversi (soprattutto gastrointestinali) nel 20% circa dei pazienti, e circa il 2% dei pazienti interrompono la terapia in conseguenza di essi.  C’è un modesto aumento delle transaminasi epatiche nel plasma nel 5-15% dei pazienti.  Nonostante siano di solito moderati, i valori di transaminasi possono aumentare più di tre volte in una piccola percentuale di pazienti.  L’innalzamento è di solito reversibile.  Un altro membro di questa famiglia dell’acido feniacetico di FANS, bromfenac, è stato ritirato dal mercato a causa della sua associazione con danno epatico grave, irreversibile in alcuni pazienti.  Quindi, le transaminasi dovrebbero essere misurate durante le prime 8 settimane di terapia con diclofenac, ed il farmaco dovrebbe essere interrotto se persistono valori anormali o se compaiono altri segni e sintomi.  Altre risposte non volute al diclofenac includono effetti al SNC, eruzioni cutanee, reazioni allergiche, ritenzione liquida, ed edema, e raramente alterazione della funzione renale.  Il farmaco non è raccomandato nei bambini, nelle donne che allattano, e in gravidanza.  In linea con la sua preferenza per COX-2, e differentemente dall’ibuprofene, il diclofenac non interferisce con l’effetto antipiastrinico dell’aspirina.  A causa di questa osservazione, il diclofenac non è un’alternativa adatta ad un inibitore selettivo della COX-2 in individui a rischio di malattia cardiovascolare o cerebrovascolare.

(Tratto da Laurence Brunton, John Lazo, Keith Parker, Iain Buxton, Donald Blumenthal, “Goodman & Gilman’s – The pharmacological basis of therapeutics, evelenth edition, McGraw Hill, 2006)

La cerimonia del massaggio

Posted in libri with tags , , on June 8, 2016 by Domenico Delfino

“…Oggi però ne approfittarono tutti per considerare cosa avrebbero potuto dire su Clive, e forse per questo, dopo i dodici rintocchi, le persone non tardarono a farsi avanti.

Un uomo balzò subito in piedi per raccontare l’abilità e l’allegria di Clive durante una gara transoceanica di yacht; un altro parlò delle sue insospettabili capacità di cuoco d’alta cucina, testimonianze accolte da alcuni con incredulità (“Clive?”), ma da altri senza il minimo stupore.  Una donna raccontò quant’era bravo come giardiniere e di quella volta che aveva finito per dipingerle anche la cucina, mentre una giornalista di “Donna oggi” lo descrisse come “vulcanico”, e citò i presenti come testimoni di quanto fosse eccezionale come amico, e così aperto…qualità, guarda caso, che si scoprono sempre postume.  D’altra parte a tutti venne risparmiato un altro tormentone funebre come “perdeva la pazienza solo davanti alla stupidità”, anche perché Clive aveva sopportato gli stupidi come un male necessario: in un certo senso era pagato per quello…”

(Tratto da Alan Bennett, “La cerimonia del massaggio”, Piccola Biblioteca 476, Adelphi, 2002)

Guida all’ipnosi

Posted in libri with tags , , , , on May 28, 2016 by Domenico Delfino
L’ autoipnosi (tecnica introduttiva e suo sviluppo)

“…La capacità di auto-ipnotizzarsi è un rimedio efficace per la stanchezza, l’ansia, l’angoscia e l’insonnia.  Costituisce un ottimo rimedio, a livello di anestesia, per esempio, nel campo dell’odontoiatria, dove il soggetto può indursi l’anestesia limitatamente alla zona della bocca…”

(Tratto da D.M. Hengel, “Guida all’ipnosi”, Ghibli, 2014)

NEUROFOBIA – Chi ha paura del cervello?

Posted in libri with tags , , , , on May 10, 2016 by Domenico Delfino
I NEURONI SPECCHIO

“…La teoria tradizionale sull’organizzazione del cervello prevedeva che le regioni posteriori della corteccia cerebrale avessero a che fare con le informazioni sensoriali che riceviamo dal mondo esterno, mentre quelle anteriori con le informazioni che inviamo al mondo, in primo luogo i movimenti.  Con una certa dose di semplificazione, per esempio, si assumeva che le cortecce occipitale, temporale e parietale ricevessero informazioni visive, uditive e somatosensoriali mentre la corteccia frontale fosse coinvolta nel controllo  dei movimenti.  Tra le scoperte di rilievo nelle neuroscienze della fine del secolo scorso ve ne fu una effettuata all’Istituto di fisiologia di Parma da un gruppo di neurofisiologi guidato da Giacomo Rizzolatti, ossia la descrizione di un tipo di neurone con proprietà molto particolari.  Questi neuroni, originariamente individuati in regioni tradizionalmente considerate motorie, presentavano proprietà sia motorie sia sensoriali.  In particolare essi aumentavano la propria attività non solo durante l’esecuzione di una determinata azione ma anche quando la stessa azione era osservata o ne veniva udito il suono.  Gli scopritori di queste cellule le chiamarono “neuroni specchio” (Rizzolatti, Sinigaglia, 2006, 2008).  L’interesse suscitato dalla scoperta è stato enorme non solo nel campo della neurofisiologia e delle neuroscienze cognitive ma anche nel campo delle scienze umane.  A queste cellule è stato attribuito un possibile ruolo in una grandissima quantità di processi, dall’attaccamento materno alla comprensione degli stati fisici e mentali degli altri individui, dall’anticipazione degli stati altrui alle patologie della socialità (come per esempio i disturbi dello spettro autistico) all’evoluzione del linguaggio.  Eppure le accuse di neuromania non hanno sfiorato il dibattito su come una manciata di cellule possa rivestire un ruolo così fondamentale nel determinare l’essenza dell’umanità…”

(Tratto da Salvatore M. Aglioti, Giovanni Berlucchi “Neurofobia – Chi ha paura del cervello?”, Raffaello Cortina Editore, Scienza e Idee, collana diretta da Giulio Giorello, 2013)

Iliade

Posted in libri with tags , , , , on April 22, 2016 by Domenico Delfino

“…Elena, divina fra le donne, gli rispondeva così:

“Venerazione provo per te, suocero caro, e soggezione:

così mi fosse piaciuto morire in malo modo, quando fin qui

con tuo figlio sono venuta, lasciando marito e parenti

e una figlia in tenera età e le mie care coetanee!

Ma questo non è avvenuto: perciò mi consumo nel pianto.

Ti dirò comunque la cosa che vuoi sapere e mi chiedi:

quello è il figlio di Atreo, il molto potente Agamennone,

sovrano valente ad un tempo e forte guerriero;

mio cognato era anche, di me faccia di cagna, seppur lo fu mai”….”

(Tratto da Omero, “Iliade”, I classici blu, BUR)

La terapia farmacologica nei pazienti pediatrici

Posted in Farmaci e infermieri with tags , , , , on April 18, 2016 by Domenico Delfino

Farmacocinetica: neonati ed infanti

            Assorbimento

            Distribuzione

            Metabolismo epatico

            Escrezione renale

Farmacocinetica: bambini da 1 anno in avanti

Reazioni avverse ai farmaci

Determinazione del dosaggio

Promuovere l’aderenza

I pazienti molto giovani o molto anziani rispondono ai farmaci diversamente dal resto della popolazione. La maggior parte delle differenze sono quantitative. Cioè, i pazienti di entrambi i gruppi sono più sensibili ai farmaci rispetto agli altri pazienti, e mostrano una maggiore variabilità individuale.  La sensibilità farmacologica nei soggetti molto giovani dipende largamente dall’immaturità dei sistemi d’organo.  La sensibilità farmacologica negli anziani dipende largamente dalla degenerazione dei sistemi d’organo. A causa della elevata sensibilità farmacologica, i pazienti di entrambi i gruppi d’età corrono un aumentato rischio di reazioni avverse ai farmaci.  In questo articolo discuteremo i fattori fisiologici che sono alla base della elevata sensibilità farmacologica nei pazienti pediatrici, così come le vie per promuovere un uso sicuro ed efficace dei farmaci.

            La pediatria copre tutti i pazienti al di sotto dei 16 anni.  A causa della crescita e dello sviluppo in corso, i pazienti pediatrici nei diversi gruppi d’età presentano differenti problemi terapeutici.  Tradizionalmente, la popolazione pediatrica si divide in sei gruppi:

  • Neonati prematuri (meno di 36 settimana di gravidanza)
  • Neonati a termine (da 36 a 40 settimane di gravidanza)
  • Neonati (prime 4 settimane di vita)
  • Infanti (dalla 5a alla 52a settimana di vita)
  • Bambini (da 1 a 12 anni)
  • Adolescenti (da 12 a 16 anni)

            Non sorprendentemente, mano a mano che i giovani pazienti crescono, diventano sempre più fisiologicamente simili agli adulti, e quindi sempre più simili agli adulti riguardo alla terapia farmacologica.  Al contrario, i molto giovani – quelli con meno di 1 anno, e soprattutto quelli con meno di 1 mese d’età – sono molto diversi dagli adulti.  Se la terapia farmacologica in questi pazienti deve essere sicura ed efficace, dobbiamo tener conto di queste differenze.

            La terapia farmacologica pediatrica è resa ancora più difficoltosa dalle insufficienti informazioni sui farmaci.  Fino a poco tempo fa, La Food and Drug Administration (FDA) poteva non richiedere studi farmacologici nei bambini.  Di conseguenza, su molti farmaci dati a giovani pazienti, non abbiamo buone informazioni su dosi, farmacocinetica ed effetti, sia terapeutici che avversi.  Nonostante la mancanza di informazioni utili, dobbiamo usare comunque farmaci per trattare pazienti pediatrici.  Quindi, similmente a ciò che avviene nella terapia durante la gravidanza, i clinici devono provare ad equilibrare benefici e rischi senza conoscere con precisione quali sono realmente i benefici ed i rischi.

FARMACOCINETICA: NEONATI ED INFANTI

I fattori farmacocinetici determinano la concentrazione di un farmaco nei suoi siti d’azione, e quindi determinano l’intensità e la durata delle risposte. Se i livelli di farmaco sono elevati, le risposte saranno più intense.  Se l’eliminazione del farmaco è ritardata, le risposte si prolungheranno.  Poiché i sistemi d’organo che regolano i livelli farmacologici non si sono completamente sviluppati nei molto giovani, questi pazienti sono a rischio per entrambe le possibilità: gli effetti farmacologici sono insolitamente intensi e prolungati.  Tenendo conto delle differenze farmacocinetiche nei molto giovani, possiamo aumentare le possibilità che la terapia farmacologica sia efficace e sicura.

            La figura 1 illustra quanto i livelli farmacologici differiscono tra infanti ed adulti in seguito alla somministrazione di dosi equivalenti (per es., dosi aggiustate in relazione al peso corporeo).  Quando un farmaco viene somministrato per via endovenosa (Fig. 1A), i livelli declinano più lentamente nell’infante rispetto all’adulto.  Di conseguenza, i livelli farmacologici nell’infante rimangono al di sopra della concentrazione minima efficace (MEC) per un tempo più lungo che nell’adulto, e quindi causano un prolungamento dell’effetto.  Quando un farmaco è somministrato per via sottocutanea (Fig. 1B), non solo i livelli nell’infante rimangono al di sopra della MEC più a lungo che nell’adulto, ma questi livelli sono anche più alti, determinando un effetto più intenso e più prolungato.  Da queste figure, è chiaro che l’aggiustamento della dose per gli infanti sulla base solo delle dimensioni corporee non è sufficiente per ottenere risultati sicuri.

Figura 1. Paragone dei livelli farmacologici plasmatici negli adulti e negli infanti. A, livelli farmacologici plasmatici dopo iniezione IV. Il dosaggio è stato aggiustato per peso corporeo. Si noti che i livelli plasmatici rimangono al di sopra della concentrazione minima efficace (MEC) molto più a lungo nell'infante. B, livelli farmacologici plasmatici dopo iniezione subQ. Il dosaggio è stato aggiustato per peso corporeo. Si noti che sia il livello farmacologico massimo che la durata dell'azione sono più grandi nell'infante.

Figura 1. Paragone dei livelli farmacologici plasmatici negli adulti e negli infanti.
A, livelli farmacologici plasmatici dopo iniezione IV. Il dosaggio è stato aggiustato per peso corporeo. Si noti che i livelli plasmatici rimangono al di sopra della concentrazione minima efficace (MEC) molto più a lungo nell’infante. B, livelli farmacologici plasmatici dopo iniezione subQ. Il dosaggio è stato aggiustato per peso corporeo. Si noti che sia il livello farmacologico massimo che la durata dell’azione sono più grandi nell’infante.

Se le piccole dimensioni corporee non sono il motivo principale per l’innalzamento della sensibilità farmacologica negli infanti, allora quale è? L’aumentata sensibilità degli infanti è largamente dovuta allo stato immaturo di cinque processi farmacocinetici: (1) assorbimento del farmaco, (2) legame dei farmaci alle proteine, (3) esclusione dei farmaci dal sistema nervoso centrale (CNS) grazie alla barriera emato-encefalica, (4) metabolismo epatico dei farmaci, e (5) escrezione renale dei farmaci.

Assorbimento

            Somministrazione orale. La fisiologia gastrointestinale nell’infante è molto diversa da quella dell’adulto. Di conseguenza, l’assorbimento dei farmaci può essere aumentato o impedito, in dipendenza delle proprietà fisico-chimiche del farmaco coinvolto.

            Il tempo di svuotamento gastrico è sia prolungato che irregolare nella prima infanzia, e quindi raggiunge gradualmente i valori dell’adulto dai 6 agli 8 mesi.  Per i farmaci che vengono assorbiti principalmente nello stomaco, il ritardato svuotamento gastrico aumenta l’assorbimento.  Dall’altro lato, per i farmaci che vengono assorbiti principalmente nell’intestino, l’assorbimento è ritardato.  A causa del fatto che il tempo di svuotamento gastrico è irregolare, l’impatto preciso sull’assorbimento non è prevedibile.

            L’acidità gastrica è molto bassa 24 ore dopo la nascita e non raggiunge i valori dell’adulto per i primi due anni.  A causa della bassa acidità, l’assorbimento di farmaci poco acidi è aumentata.

            Somministrazione intramuscolare. L’assorbimento dei farmaci dopo iniezione IM nel neonato è lento e fallace.  Il ritardato assorbimento è dovuto in parte al basso flusso sanguigno attraverso i muscoli durante i primi giorni di vita post-natale.  Nella prima infanzia, l’assorbimento IM dei farmaci diviene più rapido rispetto ai neonati ed agli adulti.

            Assorbimento percutaneo. A causa del fatto che la cute dei molto giovani è sottile, l’assorbimento percutaneo dei farmaci è significativamente maggiore che nei bambini più grandi e negli adulti.  Ciò aumenta il rischio di tossicità dei farmaci topici.

Distribuzione

            Legame alle proteine. Nell’infante il legame dei farmaci all’albumina e ad altre proteine plasmatiche è limitato. Perché? Perché (1) la quantità di albumina è relativamente bassa e (2) composti endogeni (per es., acidi grassi, bilirubina) competono con i farmaci per i siti di legame disponibili.  Di conseguenza, farmaci che ordinariamente vanno incontro ad un esteso legame proteico negli adulti, si legano molto meno negli infanti.  Come risultato, nell’infante la concentrazione dei livelli liberi di tali farmaci è relativamente alta, e quindi gli effetti si intensificano.  Per assicurare che gli effetti non siano troppo intensi, i dosaggi negli infanti dovrebbero essere ridotti.  La capacità di legame alle proteine raggiunge i valori adulti entro i 10-12 mesi.

            Barriera emato-encefalica. La barriera emato-encefalica non è pienamente sviluppata alla nascita.  Di conseguenza, farmaci ed altre sostanze chimiche hanno un accesso relativamente facile al SNC, rendendo l’infante particolarmente sensibile ai farmaci che influenzano la funzione del SNC.  Quindi, tutte le medicine impiegate per i loro effetti sul SNC (per es., morfina, fenobarbital) dovrebbero essere somministrate in dosaggi ridotti.  Il dosaggio dovrebbe essere ridotto anche per farmaci usati per azioni al di fuori del SNC se questi farmaci sono in grado di produrre tossicità al SNC come effetto collaterale.

Metabolismo Epatico

La capacità di metabolizzazione dei farmaci nei neonati è bassa. Di conseguenza, i neonati sono particolarmente sensibili ai farmaci che sono principalmente eliminati attraverso il metabolismo epatico.  Quando questi farmaci vengono utilizzati, il dosaggio va ridotto.  La capacità del fegato di metabolizzare molti farmaci aumenta rapidamente 1 mese circa dopo la nascita, e si avvicina ai livelli dell’adulto pochi mesi dopo.  La completa maturazione del fegato avviene entro 1 anno.

La capacità minima di metabolizzazione dei farmaci da parte del neonato è illustrata dai dati della tabella I. Questi dati derivano da esperimenti sul metabolismo e sugli effetti dell’esobarbital (un depressore del SNC) in animali neonati ed adulti. Il metabolismo era misurato in preparazioni di enzimi microsomiali di fegato di porcellini d’India.  L’effetto dell’esobarbital – depressione del SNC – veniva valutato nei topi.  La durata del sonno in seguito ad iniezione di esobarbital era usata come indice della depressione del SNC.

                Come indicato nella tabella I, la capacità di metabolizzazione dei farmaci del fegato adulto è molto più grande rispetto alla capacità di metabolizzare i farmaci del fegato neonato.  Mentre la preparazione di fegato adulto ha metabolizzato in media il 33% di esobarbital somministrato, virtualmente non c’era metabolizzazione misurabile con la preparazione dei neonati.

                L’impatto fisiologico della limitata capacità di metabolizzare i farmaci è indicata dalla durata del sonno osservata nei neonati contro la durata del sonno negli adulti dopo iniezione di esobarbital.  Come si vede nella tabella I, una bassa dose (10 mg/kg) di esobarbital ha determinato una durata del sonno di meno di 5 minuti.  Al contrario, la stessa dose ha causato una durata del sonno di 6 ore nei neonati.  Gli effetti diversi negli adulti e nei neonati sono molto più drammatici a dosi più elevate (50 mg/kg): Mentre gli adulti dormivano appena 20 minuti, questa dose era letale per i neonati.

Tabella 1

Escrezione Renale

L’escrezione renale dei farmaci è significativamente ridotta alla nascita.  Il flusso sanguigno renale, la filtrazione glomerulare, e la secrezione tubulare attiva sono tutte basse durante l’infanzia.  Poiché negli infanti la capacità di escrezione dei farmaci è limitata, i farmaci che sono eliminati principalmente con l’escrezione renale devono essere somministrati a dosaggio ridotto.  Livelli adulti di funzione renale si raggiungono intorno ad 1 anno.

La relativa incapacità del rene dell’infante all’escrezione di composti estranei è illustrata dai dati della tabella 2. Questi mostrano il tasso di escrezione renale di due composti: inulina e acido para-amminoippurico (PAH).  L’inulina è escreta interamente attraverso filtrazione glomerulare.  PAH è escreta sia attraverso filtrazione glomerulare che secrezione tubulare attiva.  Si noti che l’emivita dell’inulina è di 630 minuti negli infanti ma solo di 120 minuti negli adulti.  Dal momento che l’inulina è eliminata solo per filtrazione glomerulare, questi dati dicono che il ritmo di filtrazione glomerulare nell’infante è molto più lento che nell’adulto.  Dai dati della clearance di PAH, insieme ai dati di clearance dell’inulina, possiamo concludere che anche la secrezione tubulare negli infanti è molto più lenta che negli adulti. Tabella 2

FARMACOCINETICA: BAMBINI DI 1 ANNO ED OLTRE

All’incirca verso l’età di 1 anno, molti parametri farmacocinetici nei bambini sono simili a quelli degli adulti. Quindi, la sensibilità farmacologica nei bambini con più di 1 anno è più simile a quella degli adulti che non a quella dei più giovani.  Nonostante siano farmacocineticamente simili agli adulti, i bambini ne differiscono per una importante caratteristica: metabolizzano i farmaci più velocemente degli adulti.  La capacità di metabolizzare i farmaci è marcatamente elevata fino all’età di 2 anni, e poi declina gradualmente.  Un ulteriore rapido declino si ha alla pubertà, quando vengono raggiunti i valori degli adulti.  A causa dell’aumentato metabolismo dei farmaci nei bambini, un aumento della dose o una riduzione dell’intervallo tra le dosi potrebbe essere necessario per farmaci che sono eliminati dopo metabolismo epatico.

REAZIONI AVVERSE AI FARMACI

Come gli adulti, i pazienti pediatrici sono soggetti a reazioni avverse quando i livelli dei farmaci si innalzano troppo. Oltre a queste reazioni correlate alla dose, i pazienti pediatrici sono vulnerabili verso reazioni avverse uniche correlate allo stato immaturo dei sistemi d’organo ed alla crescita e allo sviluppo in corso.  Tra questi effetti correlati all’età ci sono la soppressione della crescita (causata dai glucocorticoidi), la colorazione dei denti in sviluppo (causata dalle tetracicline), e l’ittero (causato dai sulfamidici).  La tabella 3 presenta un elenco di farmaci che possono causare effetti avversi specifici nei pazienti pediatrici a varie età.  Dovrebbe essere attuata una cura particolare per evitare la somministrazione di questi farmaci in pazienti resi vulnerabili dall’età.

SNC = sistema nervoso centrale

SNC = sistema nervoso centrale

DETERMINAZIONE DEL DOSAGGIO

A causa dei fattori farmacocinetici discussi prima, la selezione del dosaggio per i pazienti pediatrici è difficile. Selezionare un dosaggio è particolarmente difficile nei molto giovani, dal momento che i fattori farmacocinetici stanno andando incontro a cambiamenti rapidi.

            Le dosi pediatriche sono state stabilite per alcuni farmaci ma non per altri.  Per i farmaci per cui non sono state stabilite dosi pediatriche, il dosaggio può essere estrapolato dalle dosi dell’adulto.  Il metodo di conversione impiegato più comunemente si basa sull’area della superficie corporea:

                                                               Area della superficie corporea del bambino x dose dell’adulto

dose approssimativa per il bambino = _________________________________________________

                                                                                                             1,73 m2

Si deve notare che le dosi pediatriche iniziali – indipendentemente se basate su dosi pediatriche già stabilite o estrapolate dalla dose dell’adulto – sono nel migliore dei casi un’approssimazione.  Le dosi successive devono essere aggiustate sulla base del risultato clinico e delle concentrazioni plasmatiche del farmaco.  Questi aggiustamenti sono importanti soprattutto nel neonato e nell’infante più piccolo.  Chiaramente, se l’aggiustamento del dosaggio deve essere ottimale, è essenziale monitorare il paziente per le risposte terapeutiche ed avverse.

PROMUOVERE L’ADERENZA

Ottenere la somministrazione di dosaggi accurati e con la giusta tempistica richiede la partecipazione informata dei genitori del bambino o del tutor e, nei limiti del possibile, anche il coinvolgimento del bambino. Una istruzione efficace è critica.  Si dovrebbero affrontare i seguenti argomenti:

  • Entità e tempistica del dosaggio
  • Via e tecnica di somministrazione
  • Durata del trattamento
  • Conservazione del farmaco
  • La natura e la cinetica delle risposte desiderate
  • La natura e la cinetica delle risposte avverse

            Dovrebbero essere fornite delle istruzioni scritte.  Per tecniche di somministrazione difficili, dovrebbe essere fatta una dimostrazione, dopo la quale i genitori dovrebbero ripetere la procedura per assicurarsi della comprensione della stessa.  Con bambini piccoli, sversamenti e perdite sono cause frequenti di dosaggio inaccurato; i genitori dovrebbero stimare la quantità di farmaco persa e risomministrare una quantità uguale, facendo attenzione a non eccedere.  Quando è più di una persona ad occuparsi del bambino, tutti i partecipanti dovrebbero essere avvertiti del pericolo di somministrazioni multiple.  Molteplici somministrazioni dovrebbero essere evitate grazie alla compilazione di un foglio di somministrazione dei farmaci.  In alcuni disordini – soprattutto le infezioni – i sintomi potrebbero risolversi prima del completamento del corso di trattamento prescritto.  I genitori dovrebbero essere istruiti  a completare il trattamento pieno nonostante ciò.  Altre vie per promuovere l’aderenza sono (1) selezionare la forma e la posologia di dosaggio più conveniente, (2) suggerire di mischiare i farmaci orali con cibo o succhi (se è possibile) per migliorarne il sapore, (3) fornire un cucchiaio calibrato per medicine o una siringa per misurare le formulazioni liquide, e (4) avere pazienza con i bambini o genitori svantaggiati per aiutarli ad assicurare una partecipazione cosciente e competente.

Punti Chiave

▪ A causa dell’immaturità dei sistemi d’organo, i pazienti molto giovani sono altamente sensibili ai farmaci.

▪ Nei neonati e nei bambini piccoli, le risposte farmacologiche possono essere inusualmente intense e prolungate.

▪ L’assorbimento di farmaci per via IM nei neonati è più lento che negli adulti.  Al contrario l’assorbimento di farmaci IM negli infanti è più rapido che negli adulti.

▪ La capacità di legame alle proteine è limitata nei primi periodi di vita. Quindi, le concentrazioni libere di alcuni farmaci potrebbero essere particolarmente elevate.

▪ La barriera emato-encefalica non è sviluppata in modo completo alla nascita. Quindi, i neonati sono particolarmente sensibili ai farmaci che influenzano il SNC.

▪ La capacità di metabolizzare i farmaci dei neonati è bassa. Quindi, i neonati sono particolarmente sensibili ai farmaci che sono eliminati principalmente attraverso il metabolismo epatico.

▪ L’escrezione renale dei farmaci è bassa nei neonati. Quindi, i farmaci che sono eliminati principalmente dal rene devono essere dati a dosaggio ridotto.

▪ Nei bambini di 1 anno ed oltre, molti parametri farmacocinetici sono simili a quelli degli adulti. Quindi, la sensibilità ai farmaci è più simile a quella degli adulti che a quella dei bambini più piccoli.

▪ I bambini (da 1 a 12 anni) farmacocineticamente differiscono dagli adulti in quanto metabolizzano i farmaci più rapidamente.

▪ Le dosi pediatriche iniziali sono nel migliore dei casi un’approssimazione. Quindi, le dosi successive devono essere aggiustate sulla base del risultato clinico e dei livelli plasmatici del farmaco.

(Tratto da Richard A. Lehne, “PHARMACOLOGY for nursing care”, Sixth edition, Saubders Elsevier, 2007)