Infermieristica e cure complementari: Studi sull’efficacia di farmaci vegetali nel trattamento della leucemia mieloide acuta

Posted in Farmaci e infermieri with tags , , , , , on February 27, 2017 by Domenico Delfino

 UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI PERUGIA

 

Dipartimento di Medicina

Mariani 

 

Corso di laurea in Infermieristica – sede Foligno

TESI DI LAUREA

“ INFERMIERISTICA E CURE COMPLEMENTARI:

STUDI SULL’EFFICACIA DI FARMACI VEGETALI NEL TRATTAMENTO DELLA LEUCEMIA MIELOIDE ACUTA

LAUREANDA

 Mencarelli Martina 

RELATORE

Prof. Domenico Vittorio Delfino

Anno accademico 2015/2016

“Ai miei genitori, che mi hanno sempre sostenuta

A mio nonno, guida e stimolo per la mia crescita personale e professionale”

INDICE

 INTRODUZIONE

MEDICINA COMPLEMENTARE ED ALTERNATIVA

IMPIEGO ATTUALE

INNOCUITA’ ED EFFICACIA

MT E MC SECONDO L’OMS

RUOLO ATTIVO E STRATEGIA DELL’OMS

 

 

LEUCEMIA MIELOIDE ACUTA

DEFINIZIONE

EPIDEMIOLOGIA

EZIOLOGIA

SINTOMI E DIAGNOSI

CLASSIFICAZIONE

TRATTAMENTI

CHEMIOTERAPIA

CATETERE VENOSO

TRASFUSIONI

TRAPIANTO DI CELLULE STAMINALI

 

 

INFERMIERISTICA E CURE COMPLEMENTARI

I MODELLI BIOMEDICO E OLISTICO

CURE COMPLEMENTARI E NURSING

INTERVENTI INFERMIERISTICI

FITOTERAPIA

FITOTERAPIA NELLA STORIA

FITOTERAPIA OGGI

PRINCIPI ATTIVI

APPLICAZIONI

PERICOLI

 

 

BURSERA MICROPHILLA

 

 

SCOPO DEL LAVORO

MATERIALI E METODI

CELLULE E COLTURE CELLULARI

ANALISI CITOFLUORIMETRICA

WESTERN BLOTTING

RISULTATI

DISCUSSIONE 

 

RIFERIMENTI BIBLIOGRAFICI/SITOGRAFICI

  1. INTRODUZIONE

Nel corso degli ultimi decenni si stanno diffondendo nel mondo occidentale, in misura sempre più estesa, diversi tipi di trattamenti, rimedi e filosofie terapeutiche che non sono riconosciuti nel contesto della medicina ufficiale. Queste pratiche, nel loro insieme, sono di volta in volta connotate come alternative, complementari, integrative, tradizionali, non ortodosse, olistiche, naturali, dolci, ecc.

Prendendo come esempio la Medicina Tradizionale Messicana (MTM), è possibile affermare che questa è stata usata per secoli dal popolo messicano e che rappresenta ancor oggi un’importante risorsa per la salute pubblica [1].

Purtroppo, gli scritti originali non esistono più a causa dell’invasione spagnola del XVI Secolo che ha imposto le credenze della medicina europea soffocando quella locale, e anche a causa dello sviluppo della medicina moderna. Fortunatamente, le conoscenze mediche indigene non sono andate perdute del tutto, in quanto una considerevole porzione dell’intero corpus è stata tramandata oralmente di generazione in generazione.

Gli stessi Spagnoli, dopo il loro arrivo, si resero subito del carattere molto avanzato della medicina che avevano dinnanzi, se pur fosse indigena; in effetti, vi si potevano trovare i medicamenti più differenti, dai lassativi agli emetici ed anti-emetici, dai diuretici ai farmaci per sudare, a quelli abortivi o anti-abortivi, alle sostanze antiasmatiche. Tutto ciò veniva somministrato dopo cottura o macerazione, o sotto forma di polvere od olio. Persino la rapidità d’azione e l’efficacia delle pratiche chirurgiche nel trattare ferite fu testimoniata. Un aspetto però non marginale era dato dalle straordinarie proprietà delle erbe curative, impiegate soprattutto nel trattamento delle ulcere, ascessi e tumori; perfino la guarigione delle fratture ossee veniva accelerata dal loro utilizzo.

Ancora oggi, buona parte della popolazione, soprattutto nelle campagne, utilizza pratiche mediche che derivano e ricalcano quelle dell’antica tradizione messicana, particolarmente nelle zone dove la presenza dei medici è scarsa.

Nelle aree urbane del Messico, più del 30% dei pazienti con diagnosi di cancro utilizza estratti di piante come terapia alternativa o complementare. In uno stato come questo, contraddistinto da forti disuguaglianze economiche, potrebbe risultare difficoltoso ricevere un trattamento medico, e proprio tali disparità potrebbero essere una spiegazione del perché una popolazione con risorse limitate si avvale della medicina alternativa che è meno onerosa e più accessibile rispetto ad un trattamento biomedico. Inoltre, è opportuno ricordare che i pazienti che ricorrono a trattamenti standard quali le onerose chemio e radioterapia, sono sottoposti a diversi effetti collaterali [2]; al contrario, si ritiene che le terapie alternative abbiano poche conseguenze per il corpo, e la loro vicinanza alle credenze di percezione di malattia e percezione di benessere le rendono più popolari.

L’umanità, in ogni tempo ed in ogni cultura, si è servita delle piante con lo scopo di curare le malattie: non è quindi inaspettato che il 60% degli odierni farmaci utilizzati nel trattamento del cancro derivino da fonti trovate in natura. Infatti, studi etnofarmacologici hanno contribuito alla realizzazione di databases di piante medicali che vengono usate come fonte di molecole con attività antineoplastica: ad esempio i ben noti alcaloidi viinblastina e vincristina.

2. MEDICINA COMPLEMENTARE ED ALTERNATIVA

Trovare una definizione di Medicina Complementare e Alternativa risulta piuttosto difficoltoso, perché si tratta di un campo molto ampio e in costante evoluzione.

NCCAM (National Center for Complementary and Alternative Medicine) [3] definisce la Medicina Complementare e Alternativa (in seguito MCA) l’insieme di sistemi, pratiche e rimedi che in genere non vengono considerati come parte della medicina convenzionale. La medicina convenzionale, chiamata anche medicina occidentale o allopatica è la medicina praticata da tutti coloro che sono in possesso del titolo di dottore in medicina e chirurgia e da coloro in possesso di una laurea nel campo delle professioni sanitarie (es. infermieri, tecnici della riabilitazione, psicologi ecc). I limiti di separazione tra la MCA e la medicina convenzionale non sono assoluti, tanto che con il tempo certe pratiche di MCA sono state accettate anche dalla medicina convenzionale.

In sintesi, è possibile dunque affermare che la medicina complementare si riferisce all’uso congiunto della MCA e della medicina convenzionale, ad esempio l’agopuntura usata in forma addizionale nella terapia del dolore.

La medicina alternativa invece si riferisce all’uso della MCA in sostituzione della medicina convenzionale.

2.1 IMPIEGO ATTUALE

 

L’interesse per i prodotti naturali di MCA ha avuto un considerevole incremento nelle ultime decadi.

Uno studio condotto dal NHIS (National Health Interview Surwey) nel 2007 rivelò che negli Stati Uniti il 17,7% degli adulti aveva fatto uso di un prodotto naturale né vitaminico né minerale. Questi prodotti furono la forma più utilizzata di MCA in adulti e bambini. Il prodotto più utilizzato dagli adulti fu l’olio di pesce/omega 3 (impiegato dal 37,7% di tutti gli adulti utilizzatori di prodotti naturali); i prodotti di più comune impiego tra i bambini furono l’echinacea utilizzata dal 37,2% e l’olio di fegato di pesce/omega 3 dal 30,5%.

2.2 INNOCUITA’ ED EFFICACIA

Al giorno d’oggi mancano studi clinici rigorosi e ben strutturati per molte terapie di MCA; di conseguenza, non si conosce con certezza l’innocuità e l’efficacia di molte terapie di MCA . A tal proposito, NCCAM incoraggia ricerche finalizzate a colmare questo vuoto, a creare delle solide prove scientifiche sulle MCA, ed in particolare sulla loro innocuità e sulla loro efficacia per il trattamento dei problemi di salute per i quali sono utilizzati dalla gente e in tal caso su come funzionano.

Cosi come qualsiasi trattamento medico, le terapie di MCA presentano possibili rischi tanto che sarebbe opportuno adottare alcune precauzioni quali un’attenta scelta del professionista in MCA al quale ci si vuole affidare, una verifica delle sue capacità e della sua esperienza professionale.

E’ opportuno tener conto del fatto che certi integratori dietetici, così come certi estratti vegetali, possono interagire con altre medicine o altri integratori, possono avere effetti secondari propri, o contenere ingredienti che non sono riportati nel foglietto esplicativo e che potrebbero essere nocivi.

2.3 MT E MC SECONDO L’OMS

 

L’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha recentemente emanato il tanto atteso “World Health Organization Traditional Medicine Strategy 2014-2023,  un rapporto sulle strategie in tema di Medicine tradizionali e non convenzionali (T&CM)[4].

Come si legge nel rapporto, la medicina tradizionale (MT) ha una lunga storia e si occupa di difendere la salute attraverso la prevenzione, la diagnosi, il trattamento e il miglioramento delle malattie di origine fisica e mentale. Di essa fanno parte anche la medicina tradizionale cinese, l’Ayurveda e la medicina Unani, praticata da persone di religione musulmana. “Per milioni di persone, la medicina a base di erbe, i trattamenti e le competenze delle medicine tradizionali sono la risorsa principale dell’assistenza sanitaria e spesso l’unica fonte di questa assistenza”, ha illustrato il Direttore Generale dell’OMS Chan parlando delle T&CM. La medicina tradizionale è comoda, facilmente raggiungibile e accessibile a livello economico, oltre ad essere una sorgente di aiuto nel caso di malattie croniche non contagiose. Accanto alla TM, c’è la “medicina complementare” (MC) o “alternativa”, cioè non convenzionale, che comprende una vasta gamma di pratiche di assistenza sanitaria. Tali pratiche non fanno parte di tutte le tradizioni e non sono completamente integrate all’interno del sistema sanitario predominante. Tra queste, la medicina antroposofica, l’omeopatia, la fitoterapia (medicina a base di erbe), la chiropratica, la naturopatia, l’osteopatia. Ad esempio in molti paesi europei e in Nord America, queste tecniche sono inserite all’interno di programmi a livello universitario. In maniera simile, in Cina, Repubblica di Corea, India e Vietnam, i dottori che esercitano un certo tipo di pratiche devono possedere un diploma universitario. Un ampio numero di pazienti con la sclerosi multipla, ad esempio, ricorrono alla Medicina complementare e alternativa (CAM), con una prevalenza in Spagna (41%), Canada (70%) e Australia (82%). L’uso di questo approccio varia notevolmente tra i 39 paesi presi in considerazione. Il rapporto sottolinea come ciascuna area geografica abbia la sua regolazione in materia di CAM e come quindi il paziente, spostandosi dal proprio paese, possa incontrare differenze sostanziali all’interno del sistema tra i professionisti di questo settore.

2.4 RUOLO ATTIVO E STRATEGIA DELL’OMS

Il compito dell’OMS nella politica di gestione dei farmaci di prima necessità è quello di aiutare a salvare vite umane e migliorare lo stato di salute generale, colmando il grande divario tra il potenziale che i farmaci di prima necessità hanno da offrire e la realtà che accomuna milioni di persone, in special modo i poveri e coloro che vivono in condizioni di inferiorità, che non hanno disponibilità di farmaci sicuri e assunti correttamente.

A tal fine, l’OMS promuove il raggiungimento dei seguenti obiettivi:

  • Facilitare l’integrazione della MT e della MCA nei sistemi sanitari nazionali, aiutando gli Stati membri a definire il proprio profilo politico nazionale in questo settore;
  • Produrre delle linee guida per la MT e la MCA sviluppando e fornendo norme internazionali e direttive tecniche-metodologiche per la ricerca dei prodotti, delle pratiche e degli specialisti del settore [5];
  • Stimolare la ricerca strategica per la MT e la MCA finanziando i progetti di ricerca clinica per garantire la loro sicurezza ed efficacia;
  • Sostenere l’uso razionale della MT e della MCA promuovendo un impiego delle stesse basandosi sulle evidenze scientifiche disponibili;
  • Mediare le informazioni sulla MT e sulla MCA agendo come “clearing-house”, ovvero come un punto di smistamento per agevolare lo scambio di notizie.

Inoltre, con la strategia“World Health Organization Traditional Medicine Strategy 2014-2023 precedentemente elencata, che mira a sostenere gli Stati membri nello sviluppo di politiche dinamiche e nella messa in atto di piani d’azione che avranno come scopo quello di rafforzare l’utilizzo sicuro ed efficace delle Medicine Tradizionali nel Mondo, si aiuteranno i responsabili dell’assistenza sanitaria nello sviluppo di soluzioni che contribuiranno a migliorare la salute generale e stimoleranno l’autonomia del paziente informato.

Per rendere possibile l’attuazione di questi obiettivi sarà necessario anche applicare delle procedure strategiche:

  • Costruire delle conoscenze base dei prodotti e formulare politiche nazionali uguali per tutti gli Stati membri, in modo da aver un unico manuale a cui fare riferimento;
  • Rafforzare la sicurezza, la qualità e l’efficacia della MT attraverso la pianificazione e l’uso razionale dei trattamenti in modo da renderli idonei ed affidabili;
  • Promuovere una copertura sanitaria universale integrando i servizi della MT e della MCA ed introducendo un’”auto-assistenza” [6] nei sistemi sanitari nazionali.A tal proposito gli Stati membri stanno continuando a riscontrare dei problemi relativi, ad esempio, all’istruzione e alla formazione degli operatori del settore, all’informazione e alla comunicazione (condivisione delle informazioni, divulgazione dei regolamenti, acquisizione di risorse informatiche oggettive affidabili per i consumatori). Si prevede inoltre che l’OMS avvierà un riesame dell’attuazione della presente strategia per valutare tutti i relativi esiti raggiunti, dopo la prima metà della sua durata.
  • Per cercare di ovviare a queste difficoltà le attività degli Stati Membri dovrebbero convergere maggiormente sulla costruzione di una conoscenza base tale da permettere di gestire attivamente e in modo adeguato il potenziale della MT e della MCA, sul rafforzamento della qualità, della sicurezza, dell’uso corretto ed dell’efficacia della MT e della MCA, ed infine sulla promozione della copertura sanitaria mondiale attraverso l’integrazione dei servizi della MT nell’assistenza sanitaria di base.
  • Dal momento che il rapporto strategico ha decorrenza dal 2014 al 2023, non è ancora possibile stabilire la sua riuscita o meno nel raggiungimento degli obiettivi fissati [6].
  • 3. LEUCEMIA MIELOIDE ACUTA

 

3.1 DEFINIZIONE

La leucemia è una neoplasia ematologica (tumore del sangue) che si sviluppa nel midollo osseo, nel sangue, nel sistema linfatico e in altri tessuti. Le leucemie sono comunemente distinte in acute e croniche, a seconda della velocità di progressione della malattia.

In generale, si parla di leucemia in presenza di alterazioni biologiche nelle cellule del sangue (globuli rossi, globuli bianchi e piastrine) che provocano una crescita e una proliferazione incontrollata delle cellule stesse.

Il nome leucemia deriva dalla parola greca leucos = bianco proprio perché la malattia ha inizio nei globuli bianchi, le cellule incaricate di combattere le infezioni, che normalmente si riproducono secondo le necessità dell’organismo.

Nei pazienti affetti da leucemia, il midollo osseo produce un elevato numero di globuli bianchi anomali, che presentano mutazioni genetiche nel DNA e che non funzionano correttamente. Le cause di questa malattia non sono ancora note con esattezza, ma sembra che vi siano implicati sia fattori genetici sia ambientali.

La leucemia acuta origina dal midollo osseo, la sede in cui risiedono i progenitori (cellule immature) delle cellule del sangue e dove queste stesse cellule giungono a maturazione prima di “uscire” dal midollo osseo ed entrare nella circolazione sanguigna. Il termine “acuta” si riferisce alla rapida progressione della malattia.

Quando nel midollo osseo alcune di queste cellule immature vanno incontro a gravi alterazioni genetiche , cominciano a proliferare in maniera non controllata spesso ostacolando lo sviluppo delle cellule normali. La comparsa dei sintomi è molto precoce, fin dalle prime fasi di inizio della malattia, tanto che in alcuni casi può essere fatale (in poche settimane o qualche mese) se non si interviene in tempi brevi con le terapie del caso. Ciò nonostante, una buona parte di leucemie acute, soprattutto in soggetti giovani, può essere curata e guarita.

Le leucemie acute si dividono in due principali gruppi: la leucemia linfoblastica acuta (LLA) e la leucemia mieloide acuta (LMA); quest’ultima colpisce con maggior frequenza gli adulti, e la sua incidenza cresce proporzionalmente con l’aumento dell’età.

La figura sottostante mostra un confronto tra le cellule mieloidi di un paziente sano e quelle di un paziente affetto da leucemia: si può osservare una proliferazione di globuli bianchi anormali che interferisce ed ostacola la normale emopoiesi.

Figura1: confronto tra cellule midollari di un paziente sano, a sinistra, e cellule leucemiche, a destra.

Figura1: confronto tra cellule midollari di un paziente sano, a sinistra, e cellule leucemiche, a destra.

3.2 EPIDEMIOLOGIA

La LMA è caratterizzata da un decorso molto rapido e l’incidenza è stimata intorno al 3,5 casi per 100.000 individui per anno. Si può presentare a qualsiasi età, ma la sua frequenza aumenta con l’incremento di quest’ultima, con un picco massimo intorno ai 60 anni d’età [7] ; infatti, le LMA costituiscono la quasi totalità delle leucemie acute dell’anziano.

3.3 EZIOLOGIA

Le cause determinanti della patologia sono pressoché sconosciute ma esistono vari fattori che ne possono favorire l’insorgenza:

terapie contro il cancro, come alcuni tipi di radioterapia o chemioterapia.

  • malattie genetiche [8], ad esempio la sindrome di Down.
  • malattie del sangue, come le sindromi mielodisplastiche (patologie del midollo osseo).
  • esposizione ad alti livelli di radiazioni.
  • esposizione prolungata ad elevate concentrazioni di sostanze chimiche utilizzate nell’industria, come il benzene[9] e la formaldeide.
  • fumo di sigaretta.
  • casi di leucemia in famiglia.                                                                                                                                                                                                                                            E’ opportuno ricordare che non esiste una prevenzione specifica (stili di vita, abitudini alimentari) per la LMA, dato che non se ne conoscono con certezza le cause.
  • SINTOMI E DIAGNOSI

I pazienti affetti da leucemia mieloide acuta generalmente riferiscono sintomi di malessere fin dall’esordio della malattia; i principali più spesso riscontrati sono astenia (stanchezza), febbre e facilità a sviluppare ematomi spontanei o dopo lievi traumi. In alcuni casi il sanguinamento può essere uno dei primi sintomi in relazione a bassi valori di piastrine.

Per la diagnosi di leucemia mieloide acuta vengono sempre esaminati il sangue periferico ed il midollo osseo: il ruolo di quest’ultimo è determinante in queanto viene posta diagnosi di LMA in tutti i casi in cui vi sia un numero di cellule leucemiche >20% nello stesso.

Inoltre, lo studio delle alterazioni cromosomiche e molecolari è molto importante per la definizione della categoria di rischio (elevato, intermedio e basso) e per il monitoraggio della risposta ai trattamenti.

Tra i principali esami necessari per la diagnosi di LMA si ricordano:

  • Esame emocromocitometrico/striscio di sangue periferico: misura il numero di globuli bianchi, rossi e piastrine del sangue periferico (SP) e dettaglia in percentuale e valore assoluto i 5 principali tipi di globuli bianchi (i granulociti neutrofili, eosinofili e basofili, i monociti ed i linfociti), le cui frazioni più rare ed immature (blasti, pro mielociti e mielociti) possono anche essere esaminati più approfonditamente al microscopio ottico.
  • Aspirato e Biopsia del Midollo Osseo: entrambe le procedure vengono eseguite in tutta sicurezza introducendo un ago in un osso sul retro del bacino, precisamente la spina iliaca postero-superiore. Con l’aspirato midollare (AM), una volta posizionato opportunamente l’ago in anestesia locale, si procede a 2-4 brevi ripetute aspirazioni della durata di pochi secondi, allo scopo di raccogliere adeguati campioni di midollo osseo. La biopsia osteomidollare (BOM) è una procedura che prevede l’estrazione di un piccolo cilindro d’osso con un apposito ago[10]. Viene eseguita sempre in anestesia locale. L’esecuzione della BOM per l’inquadramento clinico-prognostico nel sospetto di LMA non sempre viene ritenuta necessaria dall’oncoematologo.
  • Analisi morfologica: consiste nell’esaminare al microscopio ottico le caratteristiche morfologiche delle cellule midollari presenti in campioni di aspirato midollare e sangue periferico. Fornisce importanti informazioni per la diagnosi e la definizione della fase di malattia.
  • Analisi citogenetica: consente di esaminare il numero e la struttura dei cromosomi delle cellule midollari presenti in campioni di aspirato midollare o sangue periferico[11]. Alcune peculiari alterazioni cromosomiche possono essere associate ad una prognosi favorevole o sfavorevole per la LMA.
  • Analisi immunofenotipica: permette di esaminare le caratteristiche di superficie delle cellule leucemiche presenti in campioni di aspirato midollare e sangue periferico, facilitando la diagnosi e, in alcuni casi, permettendo di monitorare nel tempo la risposta ai trattamenti.
  • Analisi molecolare: è utile per esaminare la presenza, nelle cellule midollari di campioni di aspirato midollare e/o sangue periferico di “marcatori molecolari” di malattia che possono facilitare l’inquadramento prognostico e permettere di monitorare nel tempo la risposta ai trattamenti. I “marcatori molecolari” originano da alterazioni cromosomiche o del DNA [12].                                                                                                                                                               Nella maggior parte dei casi le cellule leucemiche invadono il midollo osseo ed il sangue periferico; molto rararamente, dunque, la leucemia mieloide acuta può manifestarsi come un tumore “extra-midollare” (cloroma o sarcoma granulocitico) e coinvolgere il sistema nervoso centrale.
  • 3.5 CLASSIFICAZIONE

La LMA si suddivide in sottotipi che vengono definiti attraverso le analisi diagnostiche su midollo osseo e sangue periferico.

Trascurando le forme più rare di LMA, la classificazione seguente (classificazione FAB [13] o French-American-British, che recentemente è stata integrata e sostituita con la classificazione WHO (World Health Organization) illustra i diversi e numerosi sottotipi che mettono in luce la complessità diagnostica:

  • MO: Mieloblastica indifferenziata
  • M1: Mieloblastica senza maturazione
  • M2: Mieloblastica con maturazione
  • M3: Promielocitica
  • M4: Mielomonocitica
  • M5: Monoblastica
  • M6: Eritroleucemia
  • M7: Megacariocitica
  • 3.6 TRATTAMENTI

Quasi la totalità dei pazienti con leucemia mieloide acuta devono essere sottoposti ad una terapia; il piano terapeutico dipende da diversi fattori tra cui:

  • età del paziente e le condizioni cliniche
  • sottotipo di LMA
  • presenza di malattia nel sistema nervoso centrale
  • presenza di gravi infezioni alla diagnosi
  • storia di precedente mielodisplasia o di precedenti terapie radio-chemioterapicheLa terapia si distingue in intensiva e conservativa; nei pazienti con età maggiore di 60-65 anni la chemioterapia intensiva ha spesso risultati inferiori rispetto ai più giovani. Questo è in relazione sia ad una maggiore frequenza di caratteristiche biologiche più aggressive rispetto alle leucemie dei soggetti più giovani, sia ad una maggiore fragilità clinica dei soggetti più anziani. Nonostante ciò, sulla scorta dei risultati clinici fino ad oggi disponibili, la possibilità di porre l’indicazione per una chemioterapia intensiva va sempre presa in considerazione anche nei soggetti di età maggiore di 60-65 anni, previa un’attenta ed approfondita valutazione delle caratteristiche della leucemia e del paziente. [14]
  • Inoltre, la chemioterapia intensiva molto spesso abbina almeno due chemioterapici allo scopo di ottenere la remissione completa di malattia e differisce da quella conservativa che ha l’obiettivo di attuare un controllo temporaneo della progressione della malattia senza cercare la remissione completa: questa prevede solitamente l’uso di un solo chemioterapico.
  • Nella maggior parte dei casi il trattamento di scelta è rappresentato dalla chemioterapia secondo schemi inseriti nell’ambito di protocolli clinici condivisi da numerosi centri di Ematologia con esperienza nel campo della cura delle leucemie acute.

3.6.1 CHEMIOTERAPIA

Ha lo scopo di eliminare le cellule leucemiche presenti nel midollo osseo e nel sangue così da permettere alle cellule immature normali residue del midollo di crescere e maturare per produrre cellule normali del sangue.[15] Nella terapia intensiva i chemioterapici sono somministrati per via endovenosa, nella terapia conservativa possono essere somministrati anche per bocca. La chemioterapia intensiva viene somministrata in regime di ricovero, durante il quale il paziente viene sottoposto ad uno stretto monitoraggio dei valori dell’emocromo che raggiungono livelli molto bassi sia di globuli bianchi, sia di rossi e piastrine (fase di aplasia). La fase di aplasia può complicarsi con infezioni talora gravi che richiedono una complessa terapia antibiotica. La fase iniziale della chemioterapia intensiva viene denominata chemioterapia di induzione mentre le fasi successive chemioterapia di consolidamento e/o di mantenimento. Nella larga maggioranza dei protocolli clinici la chemioterapia di induzione si basa sull’associazione di 2 chemioterapici, un‘antraciclina (va ricordato che le antraciclinie furono scoperte in Italia) e la citarabina.[16] La chemioterapia di consolidamento e/o di mantenimento possono avere modalità leggermente diverse in base ai diversi protocolli clinici. Al termine della chemioterapia di induzione ed in alcuni casi anche delle terapie di consolidamento/mantenimento, vengono ripetute alcune analisi sul midollo osseo e sul sangue periferico per definire la risposta al trattamento.

3.6.2 CATETERE VENOSO

Data la necessità di utilizzare molto frequente la via di somministrazione endovenosa, in particolare nella terapia intensiva, si posiziona di un catetere venoso centrale (CVC) in una vena del collo o sotto la clavicola. Il catetere è solitamente “tunnellizzato” ovvero una sua piccola porzione decorre sottocute prima di entrare nella vena succlavia, allo scopo di garantire una prolungata permanenza, una pronta accessibilità agli operatori e una più bassa incidenza di infezioni. Grazie al catetere venoso centrale vengono facilitati i prelievi di sangue, le trasfusioni di sangue e l’infusione di chemioterapici e antibiotici.[17]

3.6.3 TRASFUSIONI

A seguito della chemioterapia, i valori dell’emocromo scendono spesso a livelli molto bassi prima che le cellule normali del sangue ricomincino a crescere; in questa fase è molto frequente che i pazienti debbano ricorrere a trasfusioni di globuli rossi e di piastrine.[18]

 Se la chemioterapia di induzione ha successo, il paziente ottiene la remissione completa della malattia. I valori dell’emocromo tornano nella norma (o quasi), il numero di cellule leucemiche (blasti) all’analisi morfologica del midollo osseo è <5% ed il paziente è solitamente in grado di lasciare l’ospedale. Le terapie di consolidamento/mantenimento hanno lo scopo di mantenere la remissione completa il più a lungo possibile, e fino al trapianto per coloro che possono essere avviati a tale procedura. La durata della chemioterapia e l’indicazione al trapianto dipendono dal tipo di leucemia, dalla sua categoria di rischio e dalle condizioni del paziente.

3.6.4 TRAPIANTO DI CELLULE STAMINALI

Fino a 65 anni di età, i pazienti affetti da LMA possono essere candidati al trapianto di midollo. Il trapianto di midollo autologo (ovvero utilizzando le proprie cellule staminali emopoietiche) trova limitate indicazioni nella LMA.

Il trapianto allogenico (ovvero utilizzando le cellule staminali emopoietiche di un donatore sano) trova piena indicazione per tutte le leucemie acute ad alto rischio che raggiungono la remissione completa. La decisione di candidare un paziente con leucemia al trapianto autologo o allogenico è in relazione al tipo di leucemia, alla sua categoria di rischio, all’età del paziente, alle sue condizioni cliniche e si accompagna sempre ad un approfondito colloquio con i medici dell’Unità Trapianto su potenziali rischi e benefici. Le leucemie a buona prognosi non vengono mai candidate al trapianto, a meno che nel corso del trattamento si assista ad una ricaduta della malattia o la risposta venga giudicata insoddisfacente o incompleta.

Il trapianto allogenico resta l’unica arma in grado di offrire una speranza di guarigione anche in leucemie in fase avanzata o refrattarie ai trattamenti convenzionali.[19] Humanitas ha maturato un’adeguata esperienza in campo trapiantologico, è accreditato per il trapianto da donatore non consanguineo ed offre la possibilità del trapianto da sorgenti alternative come cordone ombelicale e donatore familiare aploidentico o parzialmente compatibile.

  1. INFERMIERISTICA E CURE COMPLEMENTARI

Nella realtà italiana non esiste ancora un’integrazione ben regolamentata delle diverse competenze sanitarie nell’utilizzo delle varie tecniche di MC. In verità, è la professione medica che nonostante un passato reticente ed ostile ultimamente rivendica l’utilizzo di tali metodologie dichiarandole come esclusivi atti medici.

Altre professioni sanitarie, come ad esempio l’ostetricia, hanno riconosciuto e regolamentato da tempo l’utilizzo di alcune tecniche di Medicina Complementare.

Come evidenziato in precedenza, la crescente domanda del mercato per questo tipo di approccio alla salute e alla persona ha condotto diversi professionisti a occuparsi di MC. Purtroppo, un tale interesse non sempre è dettato dalla consapevolezza del valore di queste terapie; l’aspetto economico, infatti, sta assumendo un significato importante, poiché l’utente è disposto a pagare tariffe “significative” in cambio di una nuova relazione terapeutica. D’altronde non bisogna nascondere che il rifiuto di finanziare e condurre una ricerca scientifica mirata, insieme al vuoto formativo-professionale e legislativo, ha prodotto un “esercito di terapisti” non sempre competenti e orientati alla persona [20].

4.1 I MODELLI BIOMEDICO ED OLISTICO

La scolarizzazione e l’informazione diffusa dai mass media nei paesi industrializzati in merito al concetto di salute hanno contribuito alla formazione di un individuo sempre meno ′′paziente′′ e sempre più desideroso di partecipare al processo di cura e al mantenimento del proprio benessere. Lo sviluppo esponenziale delle conoscenze scientifiche è riuscito a sconfiggere o trattare patologie mortali, intervenendo sempre più precocemente nei processi di diagnosi e cura. Ciò ha imposto inevitabilmente una specializzazione della conoscenza, traducibile nel frazionamento di molteplici interventi specialistici. Uno dei risultati meno auspicabili derivati dalla parcellizzazione del processo di cura è un maggior interesse verso le singole “parti” della persona, ignorandone l’integrità, come se fosse la patologia a incarnare la persona e non viceversa. Purtroppo quando ci si trova ad affrontare la malattia, l’individuo non si sofferma sui progressi della ricerca scientifica, ma focalizza tutta l’attenzione sulla propria esistenza, il proprio essere, sulla miglior qualità di vita consentita. Il concetto di salute assume toni diversi per un’utenza che oggi ha aspettative diverse, influenzate fortemente anche dalla crisi di valori alla quale è sottoposta la società.

La definizione moderna del concetto di salute come condizione di “completo benessere” dell’individuo [21] (OMS, 1986) ha modificato nella medicina occidentale anche il concetto di malattia, non più definita solo da una condizione biologica di patologia, ma da qualsiasi condizione di malessere esistenziale in conseguenza anche ad errati comportamenti e scelte di vita. Effettivamente, la malattia abbraccia tutti gli ambiti dell’esperienza umana e traccia una complessa rete di significati biologici, sociali, emotivi, psicologici e spirituali.

Da alcuni decenni, si sono sviluppate nuove correnti di pensiero e di azione che impegnano le proprie energie per ridisegnare la persona nella sua globalità, attraverso un approccio olistico. A fronte della crescente domanda dell’utenza per un approccio sanitario di questo tipo, tra gli anni Sessanta e gli anni Ottanta sono nati negli Usa e nell’Europa settentrionale i primi centri dove si attuano le Medicine Complementari.

Attraverso l’approccio olistico, la persona è considerata nella sua completezza; salute e malattia sono in equilibrio e quando questo equilibrio è perturbato si ha lo stato di malattia.

Questa visione porta alla definizione della persona come sistema unico, diverso da ogni

altro individuo perchè l’infinita complessità individuale e la sua continua trasformazione

nello spazio e nel tempo non permetteranno di identificare individui con le medesime caratteristiche. Ogni persona possiede capacità, risorse, energie che conducono alla

guarigione. Tali capacità sono innate e potenti: l’infermiere aiuta la persona ad identificarle, indirizzarle e potenziarle.[22]

4.2 CURE COMPLEMENTARI E NURSING

In un Rapporto tecnico dell’Oms stilato a Ginevra nel 1996 si può leggere:

“Gli infermieri di tutto il mondo sono divenuti sempre più consapevoli del fatto che ampi gruppi di popolazione in ogni Paese stanno usando approcci tradizionali e complementari per mantenere o recuperare la propria salute. In molti luoghi gli infermieri sono stati innovatori di questo movimento. Nei Paesi industrializzati si stima che circa la metà della popolazione ricorra regolarmente ad approcci sanitari complementari. Nei paesi in transizione ed in quelli in via di sviluppo la percentuale è addirittura superiore. Alcuni di questi approcci complementari possono far parte di un piano terapeutico con il paziente se sono appropriati ed accettabili. Il tocco terapeutico, l’uso di infusi, il massaggio ed altri approcci complementari possono favorire l’assistenza infermieristica. Il personale infermieristico deve essere preparato a guidare i clienti nella scelta tra i differenti approcci assistenziali complementari e quelli tradizionali. La formazione dovrebbe mettere gli infermieri in condizione di capire i diversi approcci, la loro compatibilità con altre forme di cura e la loro accettabilità in seno alla tradizione culturale[..] Gli infermieri condividono la responsabilità di essere aperti e consapevoli circa tutto ciò che attiene all’assistenza sanitaria in cui lavorano.”

L’infermieristica, nata per essere scienza olistica, risponde effettivamente ai requisiti proposti dalle Medicine Complementari: l’infermiere, proprio per le caratteristiche del modello di cura di riferimento che pone al centro della relazione terapeutica la persona con i suoi bisogni e le sue potenzialità, si muove in un’ottica di integrazione, utilizzando le risorse della persona per il raggiungimento del benessere per lei possibile.

E’ una professione in lenta ma continua evoluzione. Questa crescita non può ignorare né la situazione dei colleghi a livello internazionale né le direttive e le indicazioni dell’OMS, che nel testo sopracitato ha richiamato l’attenzione della professione infermieristica invitando a “guidare i clienti nelle scelte tra i diversi approcci assistenziali” e sottolineando che “la formazione dovrebbe mettere gli infermieri in condizione di capire i diversi approcci”.[23]

Nel 2002 la Federazione Nazionale dei Collegi IPASVI, all’interno dell’articolo Linee guida per un percorso di alta formazione, Infermieristica e Cure complementari, ha delineato i postulati dell’applicazione delle Medicine Complementari nell’assistenza infermieristica come rappresentato nella figura 1.

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  • 4.3 INTERVENTI INFERMIERISTICI

Esistono oltre 300 tipi di approcci per l’applicazione delle Medicine Complementari.

Tuttavia esiste una classificazione stilata nel 1999 dall’ente statunitense della medicina alternativa (NIH, National Istitute of Health), che prevede le seguenti categorie:

  • alimentazione e nutrizione;
  • terapie psicocorporee (meditazione, bio-feedback, ipnosi)
  • terapie tradizionali (medicina cinese, metodi di guarigione autoctoni);
  • trattamento farmacologico o biologico (omeopatia);
  • guarigione manuale (massaggi, chiropratica, riflessologia, reiki, shiatsu, tocco terapeutico);
  • fitoterapia (erbe medicinali, aromaterapia).

Prendendo come punto di riferimento quest’ultima classificazione, nel 1999 Paola Ripa e Elisabetta Baffi, dopo aver identificato le tecniche e le metodologie di Medicina Complementare applicabili allo specifico ambito assistenziale, le suddivisero in tre gruppi principali:[24]

  1. Massaggio:          a) infant massage; b) massaggio ayurvedico; c) Massaggio cinese; d) riflessologia plantare; e) Shiatzu
  2. Tecniche di rilassamento: a) musicoterapia; b) tecniche di respirazione; c) training autogeno; d) visualizzazione creativa/pensiero positivo
  3. Altre tecniche: a) auricoloterapia/Acudetox; b) aromaterapia; c) cromoterapia; d) fitoterapia; e) tocco terapeutico.

Quest’ultima classificazione è la stessa adoperata nei prossimi paragrafi per ordinare sistematicamente le principali tecniche e terapie di Medicina Complementare adottabili nell’assistenza infermieristica.

Gli ambiti operativi d’intervento dell’infermiere esperto in Cure Complementari sono rappresentati dall’ampia gamma di servizi ospedalieri e domiciliari in cui l’infermiere opera in regime di dipendenza o come libero professionista. Si identificano inoltre gli ambulatori infermieristici, gli studi medici associati, le strutture educative, i luoghi di lavoro.

Nella figura 1 si evidenziano i possibili ambiti d’intervento dell’infermiere esperto in Cure Complementari.

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Figura 3: ambiti d’intervento dell’infermiere esperto in Cure complementari

4.4 FITOTERAPIA

La fitoterapia è la scienza medica che studia il corretto utilizzo delle piante medicinali e dei loro derivati, allo scopo di trattare o prevenire svariate malattie e condizioni di interesse prettamente medico (farmaci) o salutistico (integratori).[25] Il termine “fitoterapia” deriva dal greco “phytòn”, che significa “pianta”, ma allo stesso tempo anche “creatura”: è curioso come questo duplice significato nasconda un concetto profondo. La radice, infatti, deriva dal verbo “phyto” (generare ed essere generati), che  indica il processo della fertilità, della creazione: si può notare un evidente parallelismo che accomuna una pianta all’essere, cioè all’uomo e alla vita.

4.4.1 FITOTERAPIA NELLA STORIA

Questa premessa è necessaria per far capire come la fitoterapia sia stata interpretata, nel corso della storia, come la terapia delle piante medicinali, sfruttate ad uso farmacologico. Già nel Medioevo le piante venivano utilizzate nel trattamento di molti disturbi e per alleggerire le sofferenze dei malati. Un tempo non esistevano le attuali molecole di sintesi (peraltro in gran parte derivate da molecole naturali): per curarsi ci si avvaleva di piante e si sfruttavano i doni che la natura offriva all’uomo, come erbe medicinali coltivate e spontanee. Pur non essendo a conoscenza delle ragioni scientifiche d’efficacia, anche i nostri antenati praticavano la fitoterapia, seppur in modo semplicistico rispetto all’attuale. I rimedi naturali venivano tramandati da generazione a generazione, rappresentando un patrimonio di esperienza allo scopo di mantenere il corpo in salute. È comprensibile che la terapia delle piante medicinali fosse adatta per alleviare i mali minori, mentre per le patologie più gravi rimaneva solo la fede, la preghiera o la rassegnazione.

FITOTERAPIA OGGI

Se la medicina naturale in generale, e la fitoterapia in particolare, sono state abbandonate per un breve periodo, in coincidenza col “boom” della medicina moderna convenzionale, in questi ultimi anni si è registrato il fenomeno contrario: gli effetti collaterali determinati dai medicinali di sintesi hanno rinnovato l’interesse per l’approccio “naturale”. Una buona fetta della popolazione ha quindi registrato una maggiore attenzione ed una spiccata sensibilizzazione nei confronti della fitoterapia.[26]

 Per definire natura e trattamento delle patologie, la fitoterapia moderna fa riferimento agli stessi principi della medicina convenzionale basata su prove di efficacia, impiegando però soltanto rimedi di origine vegetale. Secondo L’OMS sono da considerarsi fitomedicine “i prodotti medicinali finiti, provvisti di etichetta, che contengono come principi attivi esclusivamente delle piante o delle associazioni di piante allo stato grezzo, sottoforma di preparati. Comprendono anche succhi, gomme, frazioni lipidiche, oli essenziali e tutte le altre sostanze di questo genere”. Spesso, queste fitomedicine sono a tutti gli effetti dei farmaci di origine vegetale, perché finalizzati a svolgere un’azione terapeutica. Il loro effetto dipende dalla natura e dalla concentrazione dei costituenti chimici farmacologicamente attivi: sebbene per ogni fonte vegetale siano stati grossomodo identificati dei principi attivi caratteristici, a cui si ascrive una certa azione terapeutica, nella fonte vegetale sono presenti altre straordinarie miniere di sostanze complementari che contribuiscono a modularne l’azione.

Proprio come i farmaci di sintesi, i rimedi fitoterapici vengono assunti in quantità ponderali, commisurate al peso corporeo e non fortemente diluite com’è il caso dei rimedi omeopatici. Non si deve mai dimenticare, però, un concetto importantissimo: la fitoterapia non va intesa come una vera “medicina che cura il male”, bensì come un rimedio per alleggerire il disturbo od un espediente per mantenere la salute del corpo e dello spirito.

4.4.3 PRINCIPI ATTIVI

Le piante sono fra le principali fornitrici di sostanze medicamentose e vanno per ciò considerate veri e proprie produttrici e contenitrici dinamiche di sostanze chimiche.[27]

Nella loro evoluzione esse hanno sviluppato innumerevoli metaboliti secondari che svolgono per la pianta varie funzioni ecologiche (repellenza, difesa dagli erbivori, lotta contro altre specie vegetali per il controllo delle risorse, difesa dai parassiti, attrazione degli impollinatori, ecc.). Questi stessi metaboliti secondari hanno mostrato importanti attività farmacologiche nell’uomo. Ecco una lista esemplificativa dei vari principi attivi:

  • fenoli semplici
  • polifenoli – tannini e flavonoidi
  • glicosidi (fenilpropanoidi, antrachinoni, glucosinolati, iridoidi, glicosidi cianogeniche )
  • terpeni
  • terpenoidi e saponine (fitosteroli, glicosidi cardioattive, triterpeni)
  • olii essenziali e resine
  • alcamidi
  • alcaloidi

Le attività che questi metaboliti possono esercitare sulla fisiologia umana sono molteplici e sarebbe impossibile riassumerle brevemente, tuttavia una lista sommaria comprenderebbe:

  • sostanze tossiche
  • sostanze con attività ormonoregolatrici
  • sostanze ad attività antimicrobica (battericidi, virostatici, fungicidi)
  • sostanze lassative
  • sostanze antinfiammatorie
  • sostanze attive sul sistema nervoso centrale e periferico
  • sostanze antiossidanti

Le moderne preparazioni fitoterapiche sono ottenute a partire dal materiale vegetale, sia fresco che essiccato, tramite estrazioni con solventi e metodiche diverse: se il solvente è l’etanolo in percentuali diverse si parla di estratti idroalcolici, solitamente chiamati tinture madri (o, tinture officinali, o estratti fluidi); se il solvente è l’acqua si parla di infusi, decotti o macerati a freddo; se il solvente è un olio grasso si parla di oleoliti; l’estrazione con solventi diversi e non alimentari (esano, cloroformio, ecc.), che vengono poi eliminati, permette la preparazione di estratti molli e secchi. Alcune preparazioni sono costituite da estratti di singole piante, altri da combinazione di estratti da diverse piante. In particolare i medici hanno la possibilità non di preparare ma di prescrivere preparazioni vegetali che poi prepara il farmacista (medicinali galenici magistrali) Le preparazioni in libera vendita devono sottostare a vari standard di tipo qualitativo, mentre gli standard di efficacia e tossicologici vengono applicati (nella UE) solo a quei preparati ai quali venga riconosciuto lo status di farmaci vegetali (herbal medicines). Per i preparati che non rientrano in questa categoria valgono le regolamentazioni dei singoli stati membri.

4.4.4 APPLICAZIONI

La fitoterapia può trovare un’importante applicazione accostandosi all’uso dei farmaci convenzionali: è buona regola, comunque, attenersi sempre ai consigli del medico, per evitare conseguenze spiacevoli di interferenza. Per fare un esempio, non si dovrebbe mai assumere l’iperico (Hypericum Perforatum) con altre medicine, perché potrebbe modulare l’assorbimento dei farmaci assunti. Ecco perché la fitoterapia è anche competenza del medico, oltre che dell’erborista. La competenza e la responsabilità rappresentano due qualità indispensabili per un medico, anche in ambito fitoterapico,  perché, talvolta, è proprio dal medico stesso che dipende la vita e la salute delle persone.

Per rendere ancor più chiaro il concetto, si deve sottolineare che il farmaco di sintesi, protagonista della medicina convenzionale, spesso si limita a curare i sintomi senza agire sulle cause; l’erba, figura di spicco nel panorama fitoterapico, e la medicina alternativa in genere, si pongono invece l’obiettivo di alleviare la causa che sta alla base del disturbo, occupandosi dell’individuo in toto e della sua salute a 360 gradi (importanza di un corretto stile alimentare e di vita, meditazione, attività fisica ecc.). Probabilmente, è proprio per questo motivo che l’uomo del terzo millennio si è maggiormente avvicinato alla fitoterapia e alle medicine complementari o non convenzionali, allo scopo di sradicare il disturbo alle sue fondamenta.

La riscoperta della fitoterapia, negli ultimi due decenni, ha portato gli studiosi ad analizzare con occhio più critico ed attento le piante medicinali: nonostante i rimedi a base di erbe esistano dagli albori della vita, in alcuni casi non si è ancora raggiunta una certezza scientifica che giustifichi gli effetti terapeutici dimostrati dall’uso empirico e dalla tradizione popolare. Ecco che molte persone scelgono l’auto-medicazione con erbe dalle supposte proprietà terapeutiche: così facendo, commettono l’errore di basarsi su concezioni personali, filosofiche ed idee prive di fondamento scientifico, che come tali non portano a nessun risultato concreto, se non, talvolta, al peggioramento della situazione pre-esistente. Quindi è corretto l’uso della fitoterapia a supporto della medicina convenzionale, ma sempre sotto il consiglio di una persona competente ed esperta, perché anche le piante possono nascondere degli effetti secondari indesiderati.

4.4.5 PERICOLI

L’uso di piante e dei loro derivati può essere utile nella terapia e nella prevenzione di molte malattie. Talvolta tuttavia si possono verificare anche “sfruttamenti promozionali” di piante ed erbe delle quali si vantano proprietà terapeutiche non documentate e delle quali talvolta si ignorano i possibili pericoli, ma fortunatamente esiste oggi in Italia una specifica regolamentazione dei prodotti naturali) [28].

L’equazione “naturale = benefico” è infatti spesso un semplice tranello atto ad abusare della credulità di alcune persone: anche i virus, difatti, sono naturali, come pure i funghi velenosi o la cicuta con cui Socrate si suicidò.

Anche le interazioni con i farmaci tradizionali devono essere valutate con attenzione così come gli effetti collaterali, ampiamente descritte fin dal 1996 e poi successivamente approfondite.[29] Attenzione va ad esempio posta al sistema enzimatico epatico ed intestinale P450 e alle sue varie isoforme, oltre che alla proteina di trasporto denominata P-gp.[30] In particolare oggi sappiamo che esistono molte piante che interagiscono con i farmaci, riducendone l’attività o al contrario aumentandone la tossicità, tutte situazioni che devono essere ben conosciute onde prevenire interazioni pericolose o al contrario sfruttarne tutte le sinergie.

5. BURSERA MICROPHILLA

 

La Bursera microphylla è una specie nordamericana di pianta appartenente alla famiglia franchincense del genere “Bursera”, comunemente conosciuta con il nome di “albero elefante” in lingua inglese o “Torote” in spagnolo.

Caratterizzata da una forma scultorea distintiva, essa è l’unico esemplare della specie in grado di vivere più a nord e forse anche il più xeromorfico, ovvero in grado di adattarsi alla vita estremamente arida delle colline del deserto del Sonora ma anche a quella delle alte montagne.

La Bursera è originaria del Messico nord-occidentale, una vasta zona comprendente la Baja California, Baja California Sur, Sinaloa, il deserto del Sonora e Zacatecas[31], ed è anche presente nel sud-ovest degli Stati Uniti, quindi a sud della California e dell’Arizona,con una prevalenza nelle aree desertiche.[32]

figura 4: area geografica in cui è presente la Bursera Microphilla

figura 4: area geografica in cui è presente la Bursera Microphilla

In genere si presenta come un albero dal tronco ispessito ma caratterizzato da una struttura di ramificazione relativamente piccola rispetto alle sue proporzioni; questa, inoltre, ospita acqua nei tessuti conduttivi e parenchimali del tronco, dei rami inferiori, e del legno stesso[33] tanto da essere classificata come pianta sarcocaulescente. L’appellativo si riferisce quindi alla sua attitudine nell’agire come un cuscinetto rispetto alle variazioni del bilancio idrico ambientale. Le foglie nascono alternate, prive di escrescenze ai lati, lunghe, piatte e dritte, e possono apparire per lo più mono-pennate o bi-pennate; in alcune specie, però, la foglia può anche assumere una morfologia unifoliata o addirittura trifoliata.

La Bursera è in grado di crescere fino a raggiungere i 10 m di altezza [34] e la sua corteccia può variare dal grigio chiaro al bianco, con i rami più giovani caratterizzati invece da un colorito rossastro. Sono presenti anche dei piccoli fiori bianchi o color crema a forma di stella che si aprono da boccioli gialli, mentre il frutto è una drupa che contiene una pietra gialla.[35]

Questa pianta viene adottata per svariati utilizzi, tra cui:

  • Gli indiani Cahuilla, popolazione del deserto del Colorado, in California, secondo la leggenda, utilizzano la linfa rossa dell’albero elefante come panacea, un rimedio per molteplici malanni.
  • I Seri, altro popolo indigeno, l’impiega in molti modi ma tuttavia essa resta la prima fonte di legno utilizzato poi nella costruzione di materiali o attrezzi di cui si servono nella quotidianità.[36]

Non meno marginale è l’utilizzo delle varie componenti di questa pianta (linfa, frutti, corteccia, foglie) per la cura di molti disturbi, come il mal di gola e il mal di testa, e per favorire la guarigione delle ferite.[37] Le foglie vengono usate per ottenere dei decotti utili per favorire l’espettorato durante bronchiti e per lenire il dolore da infezione alle vie urinarie; la gomma dell’albero viene invece utilizzata nel trattamento di malattie veneree.[38] Inoltre varie componenti della B. Microphylla vengono fatte macerare in bevande alcoliche per realizzare lozioni da applicare su ulcere gengivali, lesioni da Herpes labiale e ascessi dentali.

Fin dal 1968 vari gruppi di ricerca hanno isolato ed estratto dalla Bursera microphylla composti organici, testandone le proprietà terapeutiche, come ad esempio la “frazione esanica” (BM-H) di cui parlerò in seguito.

In un recente studio [39] è stata analizzata la frazione apolare di un estratto metanolico di B. microphylla: in essa sono stati identificati 15 composti differenti, la maggior parte dei quali appartenenti alla famiglia chimica dei di- e triterpenoidi; di questi, tre erano del tutto sconosciuti prima di questa ricerca (malabaricatrienone, malabaricatrienolo, microfillanina). Tre composti (ariensina, burserano e diidroclusina diacetato) hanno dimostrato di possedere una significativa attività antiproliferativa nei confronti di cellule neoplastiche murine.

Figura 5: Bursera Microphilla

Figura 5: Bursera Microphilla

  1. SCOPO DEL LAVORO

 

Lo scopo del mio lavoro di tesi è stato quello di testare i possibili effetti di un composto isolato dalla pianta Bursera Microphylla sulla linea cellulare di leucemia mieloide acuta, OCI-AML3. Il composto in esame è la frazione esanica (BM-H).

7. MATERIALI E METODI

 

7.1 CELLULE E COLTURE CELLULARI

Per questo lavoro abbiamo utilizzato una linea cellulare di leucemia mieloide acuta, OCI-AML3.

Le OCI sono cellule in sospensione, per la loro crescita è necessario un terreno di coltura (RPIM 1640) addizionato con siero fetale bovino 10%, che serve per apportare fattori di crescita e proteine, e l’1% di una miscela di antibiotici (penicillina e streptomicina) necessari per evitare eventuali contaminazioni batteriche. Le cellule sono state mantenute in coltura e utilizzate durante la loro fase logaritmica di crescita.

Al giorno zero abbiamo piastrato le nostre cellule alla concentrazione di 200.000 c/ml e aggiunto la nostra sostanza di interesse. Abbiamo utilizzato i seguenti gruppi sperimentali:

  • Gruppo 1: è il gruppo controllo. Alle nostre cellule non abbiamo aggiunto nessuna sostanza
  • Gruppo 2: DMSO (dimetilsulfossido) Il gruppo con DMSO è essenziale per capire se gli eventuali effetti della nostra sostanza siano dovuti alla sostanza stessa o al DMSO usato come solvente
  • Gruppo 3: alle nostre cellule abbiamo aggiunto la nostra frazione esanica (BH-M) alla concentrazione di 25 μg/ml

Abbiamo valutato gli eventuali effetti della nostra sostanza a 4,8,14, e 24 ore. Alla fine di ogni tempo di cinetica abbiamo effettuato una conta cellulare ad esclusione vitale utilizzando la camera di Burker ed il colorante trypan blue, in modo da valutare un’eventuale variazione tra il numero di cellule piastrate inizialmente e il numero di cellule dopo il trattamento con la sostanza.

7.2 ANALISI CITOFLUORIMETRICA

L’analisi in citofluorimetria permette di analizzare il ciclo cellulare e discriminare tra cellule vive e apoptotiche. Nel nostro caso, le cellule recuperate sono state lavate con PBS, risospese in 500 μl di ioduro di propidio (PI) e mantenute a 4 oC per 30 minuti. Abbiamo quindi effettuato una lettura al citofluorimetro che ci ha permesso di valutare la percentuale di morte cellulare e le fasi del ciclo cellulare Go/G1, S e G2/M.

7.3 WESTERN BLOTTING

Le proteine estratte sono state poi separate su gel di poliacrilammide (SDS-PAGE) ed esaminate tramite western blotting, permettendo un’analisi qualitativa e quantitativa delle proteine, separandole in base al loro peso molecolare. Dopo la corsa elettroforetica e il blottaggio, che permette il trasferimento del gel su nitrocellulosa, abbiamo incubato il filtro overnight a 4°C con diversi anticorpi primari.

Il giorno dopo abbiamo effettuato dei lavaggi vigorosi con TBSt per allontanare l’anticorpo in eccesso, e incubato con gli anticorpi secondari alla concentrazione di 1:5000 in latte per un’ora a temperatura ambiente. Abbiamo coperto il filtro con ECL (Ehnanced ChemiLuminescence) in modo da far avvenire una reazione di chemiluminescenza che ci ha permesso di visualizzare le bande di nostro interesse su lastre di sviluppo.  Le proteine sono state estratte utilizzando RIPA Lysis buffer, contenente sali per regolare l’acidità e l’osmolarità del lisato, e detergenti che rompono le strutture membranacee cellulari, con l’aggiunta di un inibitore di serina-proteasi, il PMSF (Fenilmetilsulfonilfluoruro) alla concentrazione di 1:100, e degli inibitori delle proteasi cellulari, alla concentrazione di 1:1000, che bloccano l’attività di questi enzimi lisosomiali i quali, altrimenti, degraderebbero le proteine estratte dalle cellule.

8. BIBLIOGRAFIA

 

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SITOGRAFIA

 

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[34] http://ucjeps.berkeley.edu/cgi-bin/get_JM_treatment.pl?2696,2697,2698

(Tratto da Martina Mencarelli, Tesi di Laurea in Infermieristica, anno accademico 2015-16 “Infermieristica e cure complementari: studi sull’efficacia di farmaci vegetali nel trattamento della leucemia mieloide acuta”, Corso di Laurea in Infermieristica, Università di Perugia, sede di Foligno (PG))

Umbria & Jazz – 25 anni di musica

Posted in libri with tags , , on February 23, 2017 by Domenico Delfino
Chet Baker photo by Mimmo Rossi

Chet Baker
photo by Mimmo Rossi

(Tratto da “Umbria & Jazz – 25 anni di musica”, Testi di Paolo Occhiuto, Regione Dell’Umbria, Assessorato Turismo e Cultura, Comunità Europea)

Auguri Paolo Conte

Posted in Uncategorized with tags on January 7, 2017 by Domenico Delfino

paolo-conte

Farmaci colinergici: implicazioni infermieristiche

Posted in Farmaci e infermieri with tags , , , , on January 4, 2017 by Domenico Delfino

 

UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI PERUGIA

Dipartimento di Medicina

Corso di Laurea in INFERMIERISTICA

Mariani

ELABORATO FINALE

 

 

Titolo

Farmaci Colinergici

Laureanda: Syomochkina Nadejda

Relatore: Prof. Domenico Vittorio Delfino

Anno Accademico 2015/2016

Indice

 

 

  • 1 Introduzione ai farmaci colinergici

 

  • 2 Agonisti muscarinici

2.1 Betanecolo

2.1.1 Meccanismo d’azione

2.1.2 Effetti farmacologici

2.1.3 Farmacocinetica

2.1.4 Usi terapeutici

2.1.5 Effetti indesiderati

2.1.6 Forma farmaceutica

2.2 Altri agonisti muscarinici

2.2.1 Cevimelina

2.2.2 Pilocarpina

2.2.3 Acetilcolina

2.2.4 Muscarina

2.3 Tossicologia degli agonisti muscarinici

 

  • 3 Antagonisti muscarinici (farmaci anticolinergici)3.1.1 Meccanismo d’azione3.1.3 Farmacocinetica3.1.5 Effetti indesiderati3.1.7 Forma farmaceutica3.2 Farmaci anticolinergici per vescica iperattiva3.2.2. Introduzione alla terapia anticolinergica della vescica iperattiva3.3.1 Scopolamina3.3.3 Antisecretivi anticolinergici3.3.5 Pirenzepina3.3.7 Anticolinergici centrali3.5 Riepilogo delle maggiori implicazioni infermieristiche 
  •  
  • 3.4 Tossicologia degli antagonisti muscarinici
  • 3.3.6 Midriatici cicloplegici
  • 3.3.4 Diciclomina
  • 3.3.2 Ipratropio bromuro
  • 3.3 Altri antagonisti muscarinici
  • 3.2.1 Vescica iperattiva: caratteristiche e panoramica sul trattamento
  • 3.1.8 Dose e modo di somministrazione
  • 3.1.6 Interazioni
  • 3.1.4 Usi terapeutici
  • 3.1.2 Effetti farmacologici
  • 3.1 Atropina
  • 4 Inibitori della colinesterasi e loro impegno nel trattamento di miastenia gravis4.1.1 Chimica4.1.3 Proprietà farmacologiche4.1.5 Indicazioni terapeutiche4.1.7 Precauzioni e controindicazioni4.1.9 Tossicità acuta4.2. Altri inibitori reversibili della colinesterasi4.2.2 Ambenonio edrofonio e piridostigmina4.2.4 Farmaci per il morbo di Alzheimer4.3.1 Chimica4.3.3 Effetti farmacologici4.3.5 Tossicologia4.4.1 Patofisiologia
  •      4.4.2 Trattamento con inibitori della colinesterasi
  • 4.4 Miastenia gravis
  • 4.3.4 Usi terapeutici
  • 4.3.2 Meccanismo d’azione
  • 4.3 Inibitori irreversibili della colinesterasi
  • 4.2.3 Ecotiopato
  • 4.2.1 Fisostigmina
  • 4.1.10 Forma farmaceutica, dose e modo di somministrazione
  • 4.1.8 Interazioni
  • 4.1.6 Effetti indesiderati
  • 4.1.4 Farmacocinetica
  • 4.1.2 Meccanismo d’azione
  • 4.1 Inibitori riversibili della colinesterasi: Neostigmina

4.5 Riepilogo delle maggiori implicazioni infermieristiche

 

 

  • 5 Farmaci che bloccano la trasmissione colinergica nicotinica: agenti bloccanti neuromuscolari e agenti bloccanti gangliari

 

  • 5.1 Agenti bloccanti neuromuscolari

5.1.1 Concetti di base: polarizzazione, depolarizzazione e ripolarizzazione

5.1.2 Fasi della contrazione muscolare

5.1.3 Classificazione dei bloccanti neuromuscolari

5.2 Bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti I: tubocurarina

5.2.1 Chimica

5.2.2 Meccanismo d’azione

5.2.3 Effetti farmacologici

5.2.4 Farmacocinetica

5.2.5 Usi terapeutici

5.2.6 Effetti indesiderati

5.2.7 Precauzioni e controindicazioni

5.2.8 Interazioni del farmaco

5.2.9 Tossicologia

5.2.10 Forma farmaceutica, dose e modo di somministrazione

 

5.3 Bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti II: Altri

5.3.1 Agenti a lunga durata d’azione

5.3.2 Agenti a durata d’azione intermedia

5.3.3 Agenti a breve durata d’azione

5.4 Bloccanti neuromuscolari depolarizzanti: Succinilcolina

5.4.1 Meccanismo d’azione

5.4.2 Effetti farmacologici

5.4.3 Farmacocinetica

5.4.4 Usi terapeutici

5.4.5 Effetti indesiderati

5.4.6 Interazioni

5.4.7 Tossicologia

5.4.8 Forma farmaceutica dose e modo di somministrazione

5.4.9 Usi terapeutici dei bloccanti neuromuscolari

5.5 Agenti bloccanti gangliari. Mecamilamina

5.5.1 Meccanismo d’azione

5.5.2 Effetti farmacologici

5.5.3 Farmacocinetica

5.5.4 Usi terapeutici

5.5.5 Effetti indesiderati

5.5.6 Forma farmaceutica, dose e modo di somministrazione

5.6 Riepilogo delle maggiori implicazioni infermieristiche

 

Riassunto

 

La molecola della acetilcolina è stata il primo neurotrasmettitore ad essere individuato. È responsabile in molti organismi, tra cui l’uomo, della trasmissione nervosa sia a livello di Sistema nervoso centrale sia del Sistema nervoso periferico.

La colina acetiltrasferasi viene sintetizzata nel soma e migra poi nella terminazione nervosa. Nelle terminazioni nervose i mitocondri sintetizzano acetilcolina dall’acetilcoenzima A. L’ acetilcolina è depositata in vescicole in cui entra per trasporto attivo. Nel momento in qui arriva uno stimolo ACh viene liberata e ha un effetto eccitatorio.

Si distinguono 2 principali tipi di recettori: 1. Nicotinici Ce ne sono 3 sottotipi: gangliari, muscolari, neuronali. L’attivazione del recettore avviene quando 2 molecole di ACh si legano a 2 subunità  del recettore 2. Muscarinici Sono localizzati in strutture effettrici autonome e nel SNC. Sono stati clonati 5 sottotipi di recettore muscarinico (m1-m5), però la caratterizzazione farmacologica è buona solo per 3 sottotipi (M1-M3).

         I farmaci colinergici sono sostanze naturali o sintetiche che  stimolano il sistema parasimpatico, quindi sono capaci di riprodurre in tutto o in parte gli effetti prodotti dalla stimolazione delle fibre nervose colinergiche che, a livello  delle loro terminazioni, trasmettono l’impulso nervoso mediante la liberazione di acetilcolina. Tali sostanze possono agire direttamente sui recettori che vengono stimolati dall’acetilcolina, mimando o bloccando la sua azione, oppure possono agire indirettamente potenziando gli effetti dell’acetilcolina prodotta dall’organismo. Alcuni di questi sono inibitori  della colinesterasi, cioè farmaci capaci di inibire selettivamente questo enzima. Gli inibitori della colinesterasi determinano un accumulo di acetilcolina nelle sedi in cui questa viene normalmente liberata: acetilcolina è in gran parte responsabile dei loro effetti farmacologici.

         I farmaci colinergici hanno sia un effetto terapeutico che tossico.  Le loro applicazioni terapeutiche sono limitate ma molto preziose. La tossicologia dei farmaci colinergici è ampia e comprende agenti come nicotina, insetticidi e composti progettati per la guerra chimica.

Ci sono 6 categorie dei farmaci colinergici:

Agonisti muscarinici– rappresentati da betanecolo, mimano in modo selettivo gli effetti di acetilcolina sui recettori muscarinici; betanecolo viene utilizzato nel  trattamento della ritenzione urinaria non ostruttiva.

Antagonisti muscarinici, rappresentati dall’atropina, che selettivamente bloccano gli effetti dell’ acetilcolina (e di altri agonisti) sui recettori muscarinici. L’atropina ha diverse applicazioni, inclusa la medicazione preanestetica e il trattamento di bradicardia, coliche biliari, ipertonia e ipermotilità intestinale e avvelenamento da agonisti muscarinici. Esistono numerosi farmaci che, pur non essendo classificati come antagonisti muscarinici, riescono a produrre dei significativi blocchi muscarinici. Questi includono gli antistaminici, antipsicotici fenotiazinici e gli antidepressivi triciclici. Per questa ragione, è raccomandabile non combinare l’utilizzo di atropina con farmaci capaci di innescare un blocco muscarinico.

 

Gangliostimolanti, rappresentati dalla nicotina stessa, che selettivamente mimano gli effetti dell’acetilcolina sui recettori nicotinici dei gangli autonomi.

Gangliobloccanti, rappresentati dalla mecamilamina, che bloccano i recettori nicotinici dei gangli. La mecamilamina è indicata nei casi di ipertensione essenziale in pazienti selezionati. Infatti è riservata a quei rari casi in cui la pressione sanguigna non può essere abbassata con medicinali più adeguati.

Bloccanti neuromuscolari, rappresentati dalla d-tubocucarina e dalla succinilcolina, che bloccano gli effetti  dell’acetilcolina sui recettori nicotinici delle giunzioni neuromuscolari. I bloccanti neuromuscolari vengono impiegati come miorilassanti durante la chirurgia, intubazione endotracheale, ventilazione artificiale e terapia dell’elettroshock.

Importante ricordarsi che essi non riducono lo stato di coscienza o la percezione del dolore anche  somministrati in dose che inducono paralisi totale;

Inibitori delle colinesterasi, rappresentati da neostigmina e fisostigmina, la cui azione è di prevenire la degradazione dell’acetilcolina da parte dell’acetilcolinesterasi e quindi aumentare l’attivazione di tutti i recettori colinergici.

L’uso principale degli inibitori reversibili della colinesterasi è nella terapia della miastenia gravis. I benefici derivano dall’accumulo di ACh nella GNM.

Impieghi secondari prevedono l’inversione del blocco neuromuscolare competitivo (non depolarizzante) e la terapia del glaucoma, del morbo di Alzheimer, del morbo di Parkinson e l’avvelenamento da antagonisti muscarinici.

         Tutti i farmaci colinergici, dal punto di vista del impiego infermieristico richiedono accurata valutazione pre-somministrazione, in quando possono essere pericolosi nei pazienti con determinati patologie; di un monitoraggio durante il trattamento; di regolazione del dosaggio per una possibile tossicità del farmaco, e quindi maggior impegno per minimizzare gli effetti indesiderati. Alcuni di questi farmaci sono farmaci pericolosi che dovrebbero essere somministrati soltanto da medici specializzati.

  1. Introduzione ai farmaci colinergici.

         I farmaci colinergici sono sostanze naturali o sintetiche che  stimolano il sistema parasimpatico, quindi sono capaci di riprodurre in tutto o in parte gli effetti prodotti dalla stimolazione delle fibre nervose colinergiche che, a livello  delle loro terminazioni, trasmettono l’impulso nervoso mediante la liberazione di acetilcolina. Tali sostanze possono agire direttamente sui recettori che vengono stimolati dall’acetilcolina, mimando o bloccando la sua azione, oppure possono agire indirettamente potenziando gli effetti dell’acetilcolina prodotta dall’organismo. Alcuni di questi sono inibitori  della colinesterasi, cioè farmaci capaci di inibire selettivamente questo enzima. Gli inibitori della colinesterasi determinano un accumulo di acetilcolina nelle sedi in cui questa viene normalmente liberata: acetilcolina è in gran parte responsabile dei loro effetti farmacologici.

I farmaci colinergici hanno sia un effetto terapeutico che tossico. Le loro applicazioni terapeutiche sono limitate ma molto preziose. La tossicologia dei farmaci colinergici è ampia e comprende agenti come nicotina, insetticidi e composti progettati per la guerra chimica.

Ci sono 6 categorie dei farmaci colinergici:

Agonisti muscarinici– rappresentati da betanecolo, mimano in modo selettivo gli effetti di acetilcolina sui recettori muscarinici;

Antagonisti muscarinici, rappresentati dall’atropina, che selettivamente bloccano gli effetti dell’ acetilcolina (e di altri agonisti) sui recettori muscarinici.

Gangliostimolanti, rappresentati dalla nicotina stessa, che selettivamente mimano gli effetti dell’acetilcolina sui recettori nicotinici dei gangli autonomi

Gangliobloccanti, rappresentati dalla mecamilamina, che bloccano i recettori nicotinici dei gangli.

Bloccanti neuromuscolari, rappresentati dalla d-tubocucarina e dalla succinilcolina, che bloccano gli effetti  dell’acetilcolina sui recettori nicotinici delle giunzioni neuromuscolari.

Inibitori delle colinesterasi, rappresentati da neostigmina e fisostigmina, la cui azione è di prevenire la degradazione dell’acetilcolina da parte dell’acetilcolinesterasi e quindi aumentare l’attivazione di tutti i recettori colinergici.

  1. Agonisti muscarinici

 

Gli agonisti muscarinici si legano ai recettori muscarinici determinandone l’attivazione. Data la loro quasi totale associazione al sistema nervoso parasimpatico, la risposta agli agonisti muscarinici è molto simile a quella provocata dalla stimolazione dei nervi parasimpatici. Per questa ragione, gli agonisti muscarinici vengono anche detti agenti parasimpaticomimetici.

2.1 Betanecolo

Il betanecolo (urocolina) racchiude tutte le qualità che caratterizzano gli agonisti muscarinici e servirà quindi come prototipo per l’intero gruppo.

2.1.1 Meccanismo d’azione

Il betanecolo è un agonista muscarinico di tipo diretto e si lega reversibilmente ai recettori muscarinici colinergici, provocandone l’attivazione. Alle dosi terapeutiche, il betanecolo agisce in maniera selettiva sui recettori muscarinici ed ha effetti lievi o nulli sui recettori nicotinici gangliari o del muscolo scheletrico.

2.1.1 Effetti farmacologici

Il betanecolo può indurre tutte le risposte tipiche dell’attivazione dei recettori muscarinici. Per tale ragione, conoscendo le informazioni sulle risposte muscariniche riassunte nella tabella 2, possiamo facilmente prevederne gli effetti.

Le principali strutture interessate dall’attivazione muscarinica sono il cuore, le ghiandole esocrine, il tessuto muscolare liscio e l’occhio. Gli agonisti agiscono sul cuore inducendo bradicardia (battito cardiaco rallentato) e sulle ghiandole esocrine incrementando la sudorazione, la salivazione, le secrezioni bronchiali e la secrezione di acidi gastrici. Favoriscono inoltre la contrazione della muscolatura liscia dei polmoni e del tratto gastrointestinale.

Il risultato di questa azione è la costrizione dei bronchi e un aumento del tono e della motilità dell’apparato gastrointestinale. Per quanto concerne la vescica, l’attivazione muscarinica provoca la contrazione del muscolo detrusore e il rilassamento del trigono e dello sfintere vescicale, determinando lo svuotamento della vescica. Sulla muscolatura liscia vascolare, questi farmaci provocano invece il rilassamento e la conseguente vasodilatazione può portare all’ipotensione.

L’attivazione dei recettori muscarinici nell’occhio ha due effetti:

miosi (costrizione delle pupille);

         contrazione del muscolo ciliare che ha come risultato l’accomodazione per la visione da vicino. (Il muscolo ciliare, collegato al cristallino, mette a fuoco la vista per la visione da vicino alterando la curvatura della lente).

2.1.3 Farmacocinetica

Il betanecolo è disponibile soltanto per la somministrazione orale. (La formulazione per somministrazione sottocutanea è stata ritirata.) Con l’uso orale, i primi effetti si hanno dopo 30 – 60 minuti e permangono per circa un’ora. Essendo un composto dell’ammonio quaternario (fig.2), il betanecolo permea scarsamente le membrane. Di conseguenza, viene assorbita soltanto una piccola parte di ogni dose.

2.1.4 Usi terapeutici

Nonostante il betanecolo possa avere una vasta gamma di effetti farmacologici, le sue applicazioni cliniche sono limitate. La principale indicazione è la ritenzione urinaria.

Ritenzione urinaria. Il betanecolo allevia la ritenzione urinaria, attivando i recettori muscarinici del tratto urinario. L’attivazione di questi recettori rilassa i muscoli del trigono e dello sfintere vescicale e incrementa la pressione di svuotamento (contraendo il muscolo detrusore che costituisce la parete della vescica). A questo scopo, il betanecolo viene utilizzato nel periodo postoperatorio e postpartum, ma non dovrebbe essere usato per trattare la ritenzione urinaria causata da un’ostruzione fisica del tratto urinario. Questo perché l’aumento della pressione, in presenza di un blocco, potrebbe causare dei danni. Inoltre, quando i pazienti vengono trattati con il betanecolo, dovrebbero avere sempre a disposizione una padella o un orinatoio.

Usi gastrointestinali. Il betanecolo è stato utilizzato a scopi investigativi per trattare il reflusso gastroesofageo perché potrebbe portare dei benefici grazie all’aumento della motilità esofagea e della pressione nello sfintere esofageo inferiore.

Il betanecolo può inoltre aiutare nel trattamento di disordini associati alla paralisi gastrointestinale. Altri benefici derivano dall’incremento del tono e della motilità del muscolo liscio dell’intestino. Le applicazioni specifiche del farmaco riguardano l’ileo dinamico, l’atonia intestinale e la distensione addominale postoperatoria. Non dovrebbe invece essere somministrato se è presente un’ostruzione fisica del tratto gastrointestinale perché, in presenza di un blocco, l’aumento delle contrazioni propulsive potrebbe apportare dei danni alle pareti intestinali.

Figura 2: Strutture degli agonisti muscarinici Da notare che, fatta eccezione per la pilocarpina, tutti gli agenti sono composti dell’ammonio quaternario, di conseguenza hanno sempre carica positiva. Per tale motivo, questi composti permeano scarsamente le membrane.

Figura 2: Strutture degli agonisti muscarinici
Da notare che, fatta eccezione per la pilocarpina, tutti gli agenti sono composti dell’ammonio quaternario, di conseguenza hanno sempre carica positiva. Per tale motivo, questi composti permeano scarsamente le membrane.

2.1.5 Effetti indesiderati

Teoricamente, il betanecolo potrebbe produrre l’intera gamma delle risposte muscariniche come effetti collaterali. Tuttavia, se somministrato per via orale, tali effetti sono relativamente rari. (Quando il medicinale era disponibile per la somministrazione sottocutanea, gli effetti collaterali erano molto più comuni.)

Sistema cardiovascolare. Il betanecolo può provocare ipotensione (secondaria alla vasodilatazione) e bradicardia. Di conseguenza, è controindicato nei pazienti che soffrono di pressione bassa o bassa gittata cardiaca.

Apparato digerente. Nelle consuete dosi terapeutiche, il betanecolo può provocare salivazione eccessiva, incremento della secrezione di succhi gastrici, crampi addominali e diarrea. Dosi più elevate possono causare incontinenza fecale. È inoltre controindicato nei pazienti con ulcere gastriche perché la stimolazione nella produzione degli acidi potrebbe intensificare l’erosione della mucosa dello stomaco, portando al sanguinamento e ad una probabile perforazione. Il medicinale è altresì sconsigliato nei pazienti con ostruzioni intestinali e per quelli in convalescenza dopo interventi al tratto intestinale. In entrambi i casi, la capacità del betanecolo di incrementare il tono e la motilità del muscolo liscio intestinale può portare alla rottura delle pareti dell’intestino.

Tratto urinario. A causa della sua capacità di contrarre il detrusore vescicale e quindi aumentare la pressione all’interno del tratto urinario, il betanecolo può essere pericoloso per i pazienti con ostruzioni delle vie urinarie o debolezza delle pareti vescicali. In entrambi i casi, l’incremento della pressione nel tratto urinario potrebbe provocare la rottura della vescica. Per queste motivazioni, il betanecolo è controindicato nei pazienti che soffrono di entrambe le patologie.

Esacerbazione dell’asma. Attivando i recettori muscarinici nei polmoni, il betanecolo può causare broncocostrizione. Per questa ragione, è inadatto ai pazienti che soffrono di asma attiva o latente.

Aritmia nei pazienti con ipertiroidismo. Il betanecolo può provocare aritmia nei pazienti che soffrono di ipertiroidismo. Pertanto, è controindicato per queste persone. Qui di seguito, viene spiegato il meccanismo di induzione della aritmia.

Se somministrato a pazienti affetti da ipertiroidismo, il betanecolo può aumentare il battito cardiaco fino a indurre una aritmia. (Notare che il battito cardiaco accelerato è un effetto opposto a quello che gli agonisti muscarinici hanno nella maggioranza dei pazienti.) Nei pazienti ipertiroidei, la risposta cardiovascolare iniziale alla somministrazione del betanecolo è uguale a quella di chiunque altro: bradicardia e ipotensione. In risposta all’ipotensione, il riflesso del barocettore tenta di riportare la pressione sanguigna alla normalità. Parte di questo riflesso comporta il rilascio di norepinefrina da parte del sistema nervoso simpatico che regola il battito cardiaco. Nei pazienti non ipertiroidei, il rilascio di norepinefrina contribuisce ad aumentare la gittata cardiaca e quindi aiuta a ristabilire la pressione sanguigna. Tuttavia, nei pazienti ipertiroidei, il rilascio di norepinefrina può indurre aritmia cardiaca. La ragione di questa risposta insolita è che, in quest’ultima tipologia di pazienti, il cuore è molto sensibile agli effetti della norepinefrina. Per tale motivo, anche delle quantità relativamente piccole di norepinefrina possono provocare una stimolazione sufficiente a indurre aritmia.

2.1.6 Forma farmaceutica, dose e modo di somministrazione

Il betanecolo (Urecolina) è disponibile in compresse (5, 10, 25 e 50 mg) per terapia orale. (Il betanecolo in soluzione per terapia sottocutanea è stato ritirato.) Negli adulti, il dosaggio per terapia orale va dai 10 ai 50 mg per 3 o 4 volte al giorno. L’assunzione del farmaco durante i pasti può provocare nausea e vomito, quindi andrebbe somministrato un’ora prima dei pasti o 2 ore dopo.

2.2. Altri agonisti muscarinici

 

2.2.1 Cevimelina

Meccanismo d’azione e utilizzi. La cevimelina (Evoxac) è un agonista muscarinico che agisce come il betanecolo. Questo medicinale relativamente nuovo, derivato dell’acetilcolina, è indicato per l’alleviamento della xerostomia (secchezza delle fauci) nei pazienti affetti da sindrome di Sjögren, una malattia autoimmune caratterizzata da secchezza della mucosa orale, cheratocongiuntivite secca (infiammazione della cornea e della congiuntiva) e patologie del sistema connettivo (tipicamente artrite reumatoide). La secchezza delle fauci dipende da danni estesi alle ghiandole salivari. Se non trattata, si può andare incontro a diverse complicazioni, inclusi disturbi periodontali, carie, gusto alterato, ulcere orali, candidosi e difficoltà a mangiare e parlare. La cevimelina allevia la secchezza del cavo orale, attivando i recettori muscarinici presenti sul tessuto sano residuo presente sulle ghiandole salivari e quindi incentivando la salivazione. Oltre a ciò, aumenta anche la produzione lacrimale che può aiutare ad attenuare la cheratocongiutivite. Stimolando la salivazione, la cevimelina potrebbe giovare anche ai pazienti affetti da xerostomia indotta dalla radioterapia per tumori della testa o del collo, anche se non è stata approvata per questo utilizzo.

Effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati si hanno quando si attivano i recettori muscarinici e sono quindi simili a quelli relativi al betanecolo. Gli effetti più comuni sono sudorazione eccessiva (18,9%), nausea (13,8%), rinite (11,2%) e diarrea (10,3%). Per compensare la perdita di fluidi causata dalla sudorazione e dalla diarrea, i pazienti dovrebbero aumentare l’assunzione di liquidi. Come il betanecolo, la cevimelina favorisce la miosi (costrizione delle pupille) e potrebbe anche offuscare la vista. Entrambi gli effetti potrebbero risultare pericolosi durante la guida, soprattutto di notte.

L’attivazione dei recettori muscarinici cardiaci può ridurre il battito e rallentare la conduzione cardiaca. Per questa ragione, la cevimelina dovrebbe essere utilizzata con prudenza nei pazienti che hanno una storia di malattie cardiache.

Dal momento che l’attivazione muscarinica può anche aumentare la resistenza delle vie aeree, la cevimelina è controindicata nei pazienti che soffrono di asma incontrollata e dovrebbe essere somministrata con cautela ai pazienti con asma controllata, bronchite cronica o malattia polmonare cronica ostruttiva.

Inoltre, la miosi potrebbe inasprire i sintomi sia del glaucoma ad angolo chiuso che dell’irite (infiammazione dell’iride), di conseguenza la cevimelina è sconsigliata anche in questi casi.

Interazioni. Il farmaco può intensificare l’effetto depressore cardiaco dei beta-bloccanti (entrambi provocano una diminuzione del battito e della conduzione cardiaca).

Gli effetti benefici della cevimelina possono essere contrastati dai farmaci che bloccano i recettori muscarinici. Tra questi troviamo l’atropina, gli antidepressivi triciclici (es. imipramina), gli antistaminici (es. difenidramina) e neurolettici (es. clorpromazina).

2.2.2 Pilocarpina

La pilocarpina è un agonista muscarinico principalmente adoperato nella terapia topica del glaucoma, un disturbo oftalmico caratterizzato da elevata pressione intraoculare con conseguente danno al nervo ottico.

Oltre all’impiego appena descritto, il medicinale è stato approvato anche per la terapia orale della secchezza delle fauci, derivante dalla sindrome di Sjögren o da danni alle ghiandole salivari provocati dalla radioterapia per i tumori di testa e collo. Per questi utilizzi, la pilocarpina è disponibile in compresse da 5 mg con il nome commerciale di Salagen. La dose raccomandata è 5 mg per 3 o 4 volte al giorno. In queste quantità, il principale effetto indesiderato è l’aumento della sudorazione, che avviene nel 29% dei pazienti. Tuttavia, se il dosaggio è eccessivo, si potrebbe attuare l’intera gamma degli effetti muscarinici.

2.2.3 Acetilcolina

L’uso terapeutico dell’acetilcolina [Miochol] ha come principale e quasi unico obiettivo quello di creare una rapida miosi (costrizione della pupilla) in seguito all’impianto della nuova lente durante l’intervento di cataratta. L’impiego limitato del farmaco viene spiegato da due fattori. In primo luogo, manca di selettività (oltre ad attivare i recettori muscarinici colinergici, può attivare anche tutti i recettori nicotinici colinergici). In secondo luogo, a causa della rapida distruzione da parte della colinesterasi, ha un’emivita estremamente corta, troppo corta per la maggior parte delle applicazioni mediche.

2.2.4 Muscarina

Nonostante la muscarina non sia utilizzata clinicamente, ha una valenza sia storica che tossicologica. Dal punto di vista storico, ha svolto un ruolo importante nella scoperta dei sottotipi dei recettori colinergici, mentre dal punto di vista tossicologico ha particolare rilevanza perché è contenuta in alcuni funghi velenosi.

2.3. Tossicologia degli agonisti muscarinici

         Fonti di avvelenamento da muscarine. L’avvelenamento da muscarina può verificarsi tramite l’ingestione di alcuni funghi e con il sovradosaggio di due tipi di farmaci: (1) agonisti muscarinici diretti (es. betanecolo, pilocarpina) e (2) inibitori della colinesterasi.

         Tra i funghi che provocano intossicazione, soltanto alcuni agiscono attraverso l’attivazione muscarinica. I funghi delle specie Inocybe e Clitocybe contengono una dose elevata di questa sostanza, di conseguenza la loro ingestione può produrre i tipici segni di tossicità muscarinica. Stranamente, l’Amanita muscaria, il fungo dal quale è stata estratta originariamente la muscarina, ne contiene solo una piccola quantità. L’avvelenamento in questo caso è dovuto a tossine diverse dagli agonisti muscarinici.

         Sintomi. Le manifestazioni dell’avvelenamento muscarinico sono la conseguenza di un’eccessiva attivazione dei recettori muscarinici. Sintomi evidenti sono una salivazione abbondante, lacrimazione, disturbi visivi, broncospasmo, diarrea, bradicardia e ipotensione. Un’intossicazione grave può portare al collasso cardiovascolare.

         Trattamento. L’intervento è diretto e specifico: somministrare atropina (un agente muscarinico bloccante selettivo) e fornire una terapia di supporto. Bloccando l’accesso degli agonisti muscarinici ai recettori, l’atropina può far regredire gran parte dei sintomi.

  1. Antagonisti Muscarinici (Farmaci anticolinergici)

 

Gli antagonisti muscarinici bloccano in maniera competitiva l’azione dell’acetilcolina sui recettori muscarinici. Dal momento che la maggior parte di tali recettori si trova su strutture innervate dal sistema parasimpatico, gli antagonisti muscarinici sono anche conosciuti come farmaci parasimpaticolitici. Altre denominazioni per questi agenti sono medicinali antimuscarinici, bloccanti muscarinici e medicinali anticolinergici.

         La parola anticolinergico potrebbe essere fonte di confusione e richiede delle spiegazioni. È un termine impreciso in quanto implica il blocco di tutti i recettori colinergici. Tuttavia, nell’accezione normalmente utilizzata, denota solamente il blocco dei recettori muscarinici. Pertanto, anche se un farmaco viene definito come anticolinergico, ci si riferisce al fatto che mette in atto un blocco muscarinico selettivo e non di tutti i recettori colinergici. In questo capitolo, impiegheremo i termini antagonista muscarinico e agente anticolinergico in modo intercambiabile.

3.1. Atropina

L’atropina [Sal-Tropine, AtroPen] è l’antagonista muscarinico più conosciuto e servirà come prototipo del gruppo. Le azioni di tutti gli altri bloccanti muscarinici sono simili a quelli di questo farmaco.

         L’atropina in natura si trova in una varietà di piante, inclusa l’Atropa belladonna (belladonna mortale) e la Datura stramonium (nota anche come erba di Jimson, erba fetida, mela del diavolo). A causa della sua presenza nella Belladonna, ci si riferisce all’atropina come alcaloide Belladonna.

3.1.1 Meccanismo d’azione

L’atropina mette in atto i suoi effetti attraverso il blocco competitivo dei recettori muscarinici. Come tutti gli altri recettori antagonisti, la sostanza non ha effetti diretti di per sé. Piuttosto, tutte le risposte all’atropina derivano dall’impedimento dell’attivazione dei recettori da parte dell’acetilcolina endogena (o da farmaci che agiscono come agonisti muscarinici).

         Alle dosi terapeutiche, l’atropina produce un blocco selettivo dei recettori muscarinici colinergici. Tuttavia, se il dosaggio è sufficientemente alto, il farmaco riesce a bloccare anche alcuni recettori nicotinici.

3.1.2 Effetti farmacologici

Poiché l’atropina agisce inducendo il blocco dei recettori muscarinici, i suoi effetti sono opposti a quelli provocati dall’attivazione muscarinica. Per questa ragione, se ne possono facilmente prevedere gli effetti conoscendo anche le normali risposte all’attivazione dei recettori muscarinici e sapendo che l’atropina invertirà tali risposte. Come gli agonisti muscarinici, gli antagonisti esercitano la loro influenza soprattutto sul cuore, ghiandole esocrine, muscolatura liscia e occhi.

Cuore. L’atropina aumenta il battito cardiaco. Dato che l’attivazione dei recettori muscarinici cardiaci diminuisce le pulsazioni, il blocco di tali recettori ne causerà un incremento.

Ghiandole esocrine. L’atropina riduce le secrezioni delle ghiandole salivari, bronchiali, sudoripare e degli acidi nello stomaco. Da notare che tali effetti sono opposti a quelli degli agonisti muscarinici che invece le aumentano.

Muscolo liscio. Prevenendo l’attivazione dei recettori muscarinici sul muscolo liscio, il medicinale causa il rilassamento dei bronchi, la diminuzione del tono del detrusore vescicale e anche del tono e della motilità del tratto gastrointestinale. In assenza di un agonista muscarinico esogeno, (p. es. betanecolo), il blocco muscarinico non ha effetto sul tono del muscolo liscio vascolare. Questo perché non c’è innervazione parasimpatica dei recettori muscarinici nei vasi sanguigni.

Occhio. Il blocco dei recettori muscarinici presenti sul muscolo sfintere dell’iride e sul muscolo ciliare provoca, rispettivamente, midriasi (dilatazione della pupilla) e cicloplegia (rilassamento del muscolo ciliare) paralizzando quindi l’accomodazione visiva.

Sistema Nervoso Centrale (SNC). L’atropina, somministrata in dosi terapeutiche, determina solo una leggera eccitazione del SNC; dosi tossiche possono indurre allucinazioni e delirio, che potrebbero assomigliare alla psicosi. Dosi estremamente alte possono portare al coma, arresto respiratorio e morte.

Blocco muscarinico dipendente dalla dose. È importante notare che non tutti i recettori muscarinici sono ugualmente sensibili al blocco provocato dall’atropina e dalla maggior parte degli altri farmaci colinergici. In alcuni casi sono sufficienti dosi minime, in altri si rendono necessarie dosi più importanti. La tabella-3.1 indica in quale sequenza vengono bloccati i recettori mano a mano che aumenta la dose di atropina.

Le differenze nella sensibilità dei recettori all’atropina sono significative a livello clinico. Come indicato in tabella, le quantità richieste per bloccare i recettori di stomaco e bronchi sono più elevate rispetto a quelle relative alle altre aree. Di conseguenza, se si vuole utilizzare l’atropina per trattare l’ulcera peptica (sopprimendo la secrezione di acidi gastrici) e l’asma (dilatando i bronchi), si andranno a colpire anche il cuore, le ghiandole esocrine, buona parte del tessuto muscolare licio e l’occhio. A causa di questi effetti collaterali inevitabili, il medicinale in questione e molti altri antagonisti muscarinici non rientrano ai primi posti tra i farmaci utilizzati per il trattamento delle patologie sopra elencate.

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Da notare che le dosi di atropina necessarie per diminuire la secrezione di succhi gastrici o dilatare i bronchi, andranno ad interessare anche tutte le altre aree sotto il controllo muscarinico. Ragione per cui, l’atropina e la maggior parte degli altri antagonisti muscarinici non sono propriamente adatti al trattamento dell’ulcera peptica e dell’asma.

3.1.3 Farmacocinetica.

L’atropina può essere somministrata per via orale, per via locale (nell’occhio) e tramite iniezione (intramuscolare IM, intravascolare IV, e sottocutanea SC). Con la somministrazione orale, viene assorbita rapidamente e si distribuisce a tutti i tessuti, incluso il SNC. Ha un’emivita di circa 3 ore e lo smaltimento avviene in parte tramite metabolismo epatico e in parte attraverso l’escrezione urinaria.

3.1.4 Usi terapeutici.

Medicazione preanestetica. Gli effetti cardiaci dell’atropina possono essere utili nelle fasi operatorie. Le procedure che stimolano i barocettori del corpo carotideo possono dare il via a una reazione riflessa di rallentamento del battito, sfociando in bradicardia grave. In questi casi, il farmaco può prevenire la pericolosa riduzione del battito cardiaco agendo sui recettori muscarinici presenti nel cuore.

Alcuni anestetici, soprattutto l’etere che ormai è obsoleto, irritano l’apparato respiratorio e quindi stimolano la secrezione dalle ghiandole salivari, nasali, faringee e bronchiali. Se tali secrezioni sono sufficientemente abbondanti, potrebbero interferire con la respirazione. Bloccando i recettori muscarinici delle ghiandole secretorie, l’atropina può aiutare a prevenire questi effetti. Fortunatamente, gli anestetici moderni sono molto meno irritanti rispetto all’etere ed è stato quindi possibile ridurre l’uso di atropina come antisecretivo durante l’anestesia.

         Disturbi dell’occhio. Bloccando i recettori muscarinici dell’occhio, l’atropina può provocare midriasi e paralisi del muscolo ciliare. Entrambe le reazioni possono essere d’aiuto durante un esame dell’occhio e in fase operatoria.

Bradicardia. In alcuni pazienti che soffrono di bradicardia, l’atropina può accelerare il battito. Questo avviene perché il blocco dei recettori muscarinici cardiaci impedisce al sistema nervoso parasimpatico di rallentare il battito.

Ipertonia e ipermotilità intestinale. Bloccando i recettori muscarinici dell’intestino, l’atropina può ridurre sia il tono che la motilità del muscolo liscio intestinale. Questo potrebbe apportare dei benefici nei casi di eccessiva motilità dell’intestino, come una lieve dissenteria o una diverticolite. Quando assunta in relazione a questi disturbi, la sostanza può ridurre sia la frequenza dei movimenti intestinali che i crampi addominali associati.

Avvelenamento da agonisti muscarinici. L’atropina è un antidoto specifico per l’intossicazione derivante da agenti che attivano i recettori muscarinici. Come già sottolineato, l’avvelenamento muscarinico può derivare da un sovradosaggio di farmaci che promuovono l’attivazione muscarinica (p. es. betanecolo, inibitori delle colinesterasi) o dall’ingestione di alcuni tipi di funghi.

Ulcera peptica. Potendo sopprimere la secrezione di succhi gastrici, l’atropina è stata usata nella terapia dell’ulcera peptica. Sfortunatamente, quando somministrata in dosi sufficienti a bloccare i recettori muscarinici che regolano la produzione di acidi gastrici, blocca anche la maggior parte degli altri recettori muscarinici. Per questo, la cura delle ulcere è necessariamente legata a una vasta gamma di effetti collaterali antimuscarinici (secchezza delle fauci, vista offuscata, ritenzione urinaria, costipazione e così via). Proprio a causa di questi effetti collaterali, l’atropina non rientra tra le prime scelte di farmaci per il trattamento dell’ulcera. Prevalentemente, viene riservata ai casi in cui i sintomi non possono essere alleviati con altri farmaci (p. es. antibiotici, istamina, antagonisti dei recettori, inibitori della pompa protonica).

Asma. Bloccando i recettori muscarinici dei bronchi, l’atropina può promuovere la dilatazione bronchiale, migliorando così la respirazione nei pazienti che soffrono di asma. Malauguratamente, oltre a questa azione, il farmaco provoca anche disidratazione e ispessimento delle secrezioni bronchiali, effetto dannoso per chi soffre di asma. Inoltre, quando somministrata nelle dosi necessarie a dilatare i bronchi, determina anche una serie di effetti collaterali antimuscarinici. A causa di questi potenziali danni e dell’esistenza di farmaci più consoni, l’atropina ha un ruolo molto marginale nel trattamento dell’asma.

Colica biliare. La colica biliare è caratterizzata da un intenso dolore addominale provocato dal passaggio di un calcolo attraverso il dotto biliare. Il dolore viene solitamente trattato con la morfina che, in alcuni casi, può essere combinata con l’atropina per rilassare il muscolo liscio del tratto biliare e alleviare così il disagio.

3.1.5 Effetti indesiderati

La maggior parte degli effetti indesiderati dell’atropina e di altri farmaci anticolinergici sono il risultato diretto del blocco dei recettori muscarinici. Per questa ragione, possono essere previsti conoscendo le funzioni dei suddetti recettori.

         Xerostomia (secchezza della fauci). Il blocco dei recettori muscarinici che si trovano sulle ghiandole salivari può inibire la salivazione, provocando quindi secchezza delle fauci. Non solo è sgradevole, ma può anche impedire la deglutizione. I pazienti dovrebbero essere informati che la secchezza può essere alleviata masticando un chewing gum, succhiando una caramella dura oppure sorseggiando delle bevande.

         Vista offuscata e fotofobia. Il blocco dei recettori muscarinici del muscolo ciliare e dello sfintere dell’iride può paralizzare questi muscoli. La paralisi del muscolo ciliare accomoda l’occhio per la visione da lontano, facendo apparire sfocati gli oggetti vicini. I pazienti dovrebbero essere avvertiti in anticipo e dovrebbero evitare di fare attività pericolose se la vista è compromessa.

         Inoltre, la paralisi dello sfintere dell’iride previene la costrizione della pupilla e rende quindi l’occhio incapace di adattarsi alla luce. Se la fotofobia (intolleranza alla luce) diventa un problema, i pazienti dovrebbero indossare occhiali scuri. Per i pazienti ricoverati bisogna mantenere un’illuminazione tenue.

         Incremento della pressione intraoculare. La paralisi dello sfintere dell’iride può provocare anche un innalzamento della pressione intraoculare (IOP). Proprio a causa di questo aumento della IOP, i farmaci anticolinergici sono controindicati nei pazienti che soffrono di glaucoma, un disturbo caratterizzato da una pressione intraoculare insolitamente alta. Per di più, tali farmaci dovrebbero essere utilizzati con cautela nei pazienti che, pur non soffrendo di glaucoma, potrebbero essere predisposti. In questo gruppo rientra tutta la popolazione al di sopra dei 40 anni.

         Ritenzione urinaria. Il blocco dei recettori muscarinici del tratto urinario riduce la pressione all’interno della vescica e aumenta il tono del trigono e dello sfintere vescicale. Questi effetti potrebbero provocare esitazione della minzione o ritenzione urinaria. Nel caso di ritenzione urinaria grave, potrebbe rendersi necessario il trattamento con agonisti muscarinici (p. es. betanecolo) oppure l’uso di un catetere. I pazienti dovrebbero essere avvertiti che la ritenzione urinaria può essere ridotta svuotando la vescica subito prima di assumere il medicinale.

         Costipazione. Il blocco muscarinico diminuisce il tono e la motilità del muscolo liscio dell’intestino. Il conseguente ritardo nel transito intestinale può provocare costipazione e sarebbe bene informare i pazienti che la stitichezza può essere minimizzata aumentando l’assunzione di fibre e liquidi. I lassativi possono essere di aiuto nel caso in cui la costipazione sia grave. A causa di questi effetti, gli antagonisti muscarinici sono controindicati nei pazienti che soffrono di atonia intestinale, una condizione che vede il tono muscolare già compromesso.

         Anidrosi. Il blocco dei recettori muscarinici delle ghiandole sudoripare può portare all’anidrosi (deficienza o assenza di sudore). Poiché la sudorazione è necessaria per l’abbassamento della temperatura corporea, le persone che non possono sudare sono a rischio di ipertermia. I pazienti dovrebbero essere messi al corrente di questa possibilità e dovrebbero evitare attività che possono condurre al surriscaldamento (p. es. fare esercizi in una giornata calda).

         Tachicardia. Il blocco dei recettori muscarinici cardiaci elimina l’influenza del sistema parasimpatico sul cuore. Rimuovendo la sua funzione frenante, gli agenti anticolinergici possono provocare tachicardia (battito cardiaco accelerato). Nei pazienti già soggetti a tachicardia, bisogna prestare particolare attenzione.

         Asma. Nei pazienti affetti da asma, i farmaci antimuscarinici hanno la capacità di determinare disidratazione e ispessimento delle secrezioni bronchiali portando così all’ostruzione bronchiale. Di conseguenza, nonostante gli antagonisti muscarinici possano essere utilizzati per la terapia dell’asma, possono allo stesso tempo risultare dannosi.

3.1.6 Interazioni

Esistono numerosi farmaci che, pur non essendo classificati come antagonisti muscarinici, riescono a produrre dei significativi blocchi muscarinici. Questi includono gli antistaminici, antipsicotici fenotiazinici e gli antidepressivi triciclici. Grazie alla loro elevata azione anticolinergica, questi farmaci sono in grado di ampliare enormemente gli effetti antimuscarinici dell’atropina e dei relativi agenti. Per questa ragione, è raccomandabile non combinare l’utilizzo di atropina con farmaci capaci di innescare un blocco muscarinico.

3.1.7 Forma farmaceutica, dose e modo di somministrazione

         Terapia sistemica generale. Il solfato di atropina è disponibile in compresse da 0,4 mg (nome commerciale Sal-Tropine) per somministrazione orale e in soluzione (da 0,05 a 1 mg/ml) per somministrazione IM, IV e SC. La dose media per gli adulti è di 0,5 mg.

         AtroPen per avvelenamento da inibitori della colinesterasi. AtroPen è una penna autoiniettabile indicata per il trattamento intramuscolare di un avvelenamento da organofosfati, inibitori della colinesterasi (nervini o insetticidi).  Sono disponibili tre diversi dosaggi: 0,5 mg (per bambini da 7 a 18 kg), 1 mg (per bambini da 18 a 40 kg) e 2 mg (per gli adulti e i bambini sopra i 40 kg). Le iniezioni vanno fatte sul lato   della coscia, se necessario attraverso i vestiti.

3.2. Farmaci anticolinergici per la vescica iperattiva (incontinenza da urgenza)

3.2.1 Vescica iperattiva: caratteristiche e panoramica sul trattamento

La vescica iperattiva è un disturbo che presenta quattro sintomi principali: urgenza di urinare (un improvviso e impellente bisogno di urinare), maggiore frequenza della minzione (bisogno di andare in bagno più di 8 volte nell’arco delle 24 ore), nicturia (bisogno di urinare 2 o più volte durante la notte) e incontinenza da urgenza (perdita di urina involontaria accompagnata da un bisogno urgente di urinare). In quasi tutti i casi, l’incontinenza da urgenza è il risultato di contrazioni involontarie del detrusore della vescica (un componente del muscolo liscio della parete vescicale). Solitamente, ci si riferisce a queste contrazioni involontarie con l’espressione “instabilità del detrusore” oppure “iperattività del detrusore”. L’incontinenza da urgenza non dovrebbe essere confusa con l’incontinenza da stress, definita come involontaria perdita di urina dovuta ad attività che aumentano la pressione nella cavità addominale (p. es. esercizi, starnuti, tosse, risate).

         L’iperattività della vescica è un disturbo comune, colpisce circa 17 milioni di americani. Tuttavia, un numero relativamente esiguo (circa il 15%) richiede aiuto medico. La patologia può insorgere a qualunque età, ma è prevalente negli anziani. Tra i 40 e i 44 anni, i sintomi sono riportati dal 3% degli uomini e dal 9% delle donne. Facendo un confronto, dai 75 anni in poi, i sintomi vengono riportati dal 31% delle donne e dal 42% degli uomini. A causa dell’incontinenza da urgenza, il sintomo più fastidioso e allo stesso tempo imprevedibile e imbarazzante, molte persone riducono viaggi, attività sociali e perfino il lavoro.

         La vescica iperattiva può essere trattata con terapie comportamentali e con i farmaci. La terapia comportamentale può essere molto efficiente, anche più dei farmaci, e quindi dovrebbe essere tentata per prima. Gli interventi comportamentali includono esercizi per i muscoli pelvici, minzione e assunzione di liquidi programmate, insegnamenti sulla funzione della vescica e astensione dalla caffeina (diuretica). Di norma, i farmaci dovrebbero essere riservati ai pazienti che non rispondono adeguatamente alle terapie alternative.

3.2.2 Introduzione alla terapia anticolinergica della vescica iperattiva

Quando viene prescritta una terapia farmacologia, si dà la precedenza agli agenti anticolinergici, che bloccano i recettori muscarinici del detrusore vescicale e quindi inibiscono le contrazioni della vescica che stimolano la minzione.

         Purtroppo, questi farmaci hanno la facoltà di bloccare i recettori muscarinici in generale, dando così luogo ai tipici effetti collaterali degli anticolinergici. La secchezza delle fauci è la prima preoccupazione. Altri possibili effetti includono stitichezza, ritenzione urinaria, vista offuscata, fotofobia, tachicardia ed effetti cognitivi (confusione, allucinazioni). Tutti questi disturbi possono essere intensificati dall’uso concomitante di altri farmaci ad azione anticolinergica (p. es. antistaminici, antidepressivi triciclici, agenti antipsicotici fenotiazinici).

         Gli effetti collaterali degli anticolinergici possono essere arginati in almeno tre modi: (1) utilizzando formulazioni a lunga durata d’azione, (2) assumendo medicinali che non attraversano la barriera ematoencefalica e (3) usando farmaci selettivi verso i recettori muscarinici della vescica. Le formulazioni a lunga durata d’azione (p. es. capsule a rilascio prolungato, cerotti transdermici) riducono gli effetti collaterali, rilasciando continuamente una quantità relativamente piccola di principi attivi ed evitando livelli di picco che potrebbero provocare intensi effetti collaterali. I medicinali che non riescono ad attraversare la barriera ematoencefalica non sono in grado di agire sul sistema nervoso centrale (SNC).

         Cosa succede invece nel caso dei farmaci selettivi verso i recettori muscarinici nella vescica? Per rispondere a questa domanda dobbiamo prima parlare dei sottotipi dei recettori muscarinici. Ne sono stati rintracciati cinque, ma si conoscono le funzioni di soltanto tre di questi, denominati rispettivamente M1, M2 e M3. Le aree in cui si trovano e le relative risposte all’attivazione e al blocco vengono riassunte nella tabella 3-1. Come indicato, i recettori M3 sono quelli distribuiti su più vasta scala, trovandosi nelle ghiandole salivari, nel detrusore vescicale, nel muscolo liscio gastrointestinale e nell’occhio. Gli M2 sono stati localizzati soltanto nel cuore e gli M1 nelle ghiandole salivari e nel sistema nervoso centrale.

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Ossibutinina. L’ossibutinina è un agente colinergico che agisce principalmente sui recettori muscarinici M3, che si trovano nel detrusore vescicale, ed è approvato soltanto per il trattamento della vescica iperattiva.

         Il farmaco è disponibile in quattro formulazioni diverse: due hanno breve durata d’azione (sciroppo e compresse a rilascio immediato), mentre le altre due sono a lunga durata (cerotti transdermici e compresse a rilascio prolungato). Gli effetti collaterali colinergici di quest’ultima tipologia sono meno intensi.

         Compresse a rilascio immediato. Le compresse a rilascio immediato di ossibutinina (Ditropan) sono in grado di diminuire l’incidenza dell’urgenza minzionale, la frequenza e l’incontinenza da urgenza. Tuttavia, i benefici sono modesti e poco più che significativi rispetto a quelli ottenuti con i farmaci placebo.

         Il principio attivo viene assorbito rapidamente dal tratto gastrointestinale, raggiungendo livelli di concentrazione plasmatica massima circa un’ora dopo l’assunzione. Nonostante ciò, la biodisponibilità è bassa (circa 6%) perché l’ossibutinina è soggetta a esteso metabolismo di primo passaggio, sia nelle pareti dell’intestino che nel fegato, attraverso CYP3A4, isoenzima 3A4 del citocromo P450. Un metabolita, N-desmetilossibutinina, è altamente attivo, soprattutto contro i recettori muscarinici delle ghiandole salivari.  L’ ossibutinina è liposolubile e può quindi permeare la barriera ematoencefalica. Inoltre, ha un’emivita corta (dalle 2 alle 3 ore), perciò sono necessarie più dosi giornaliere.

         Gli effetti anticolinergici sono comuni. L’incidenza della secchezza della bocca è molto alta, in parte a causa del blocco muscarinico provocato dall’ossibutinina stessa e in parte a causa del blocco causato da N-desetilossibutinina. Altri effetti collaterali comuni includono stitichezza, tachicardia, esitazione minzionale, ritenzione urinaria, midriasi, vista offuscata e secchezza oculare. L’ossibutinina può anche provocare effetti sul SNC che comprendono confusione, allucinazioni, insonnia e nervosismo. L’uso concomitante con altri agenti anticolinergici (es. antistaminici, antidepressivi triciclici, antipsicotici fenotiazinici) può intensificarne gli effetti. I farmaci che inibiscono o inducono CYP3A4 possono alterare i livelli della sostanza nel sangue e possono quindi incrementarne la tossicità (inibitori di CYP3A4) o ridurne l’efficacia (induttori di CYP3A4).

         L’ossibutinina a rilascio immediato è disponibile in compresse da 5 mg e la dose abituale è di 5 mg per 2 o 3 volte al giorno. Il dosaggio massimo è di 5 mg per 4 volte al giorno.

         Sciroppo. La farmacologia clinica e di base dello sciroppo (Ditropan) è identica a quella delle compresse a rilascio immediato. L’incidenza della secchezza della fauci e di altri effetti collaterali anticolinergici è alta. Lo sciroppo contiene 5 mg di ossibutinina per 5 ml. La dose abituale è di 5 mg per 2 o 3 volte al giorno. Il dosaggio massimo è di 5 mg per 4 volte al giorno.

Compresse a rilascio prolungato. Le compresse a rilascio prolungato (Ditropan XL) hanno la stessa efficacia di quelle a rilascio immediato, ma una migliore tollerabilità. Nonostante si riduca, l’incidenza della secchezza della bocca rimane comunque alta (circa il 60%). Altri effetti indesiderati includono stitichezza (13%), dispepsia (7%), vista offuscata (8%), secchezza oculare (6%) ed effetti avversi anche sul SNC: sonnolenza (12%), mal di testa (10%) e vertigini (6%).

         Le compresse a rilascio prolungato sono disponibili in tre diversi dosaggi: 5, 10 e 15 mg. La dose iniziale è di 5 mg una volta al giorno e può essere aumentata settimanalmente di 5 mg alla volta fino a un massimo di 30 mg al giorno. L’obiettivo è quello di raggiungere un equilibrio tra la riduzione dei sintomi e la tollerabilità degli effetti anticolinergici.  Questa tipologia di compresse ha un guscio non solubile che viene eliminato intatto attraverso le feci e i pazienti dovrebbero esserne informati.

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Cerotti transdermici. Il cerotto transdermico di ossibutinina (Oxytrol) ha un dosaggio di 39 mg e ne rilascia 3,9 al giorno. Grazie alla sua elevata liposolubilità, il principio attivo viene assorbito direttamente attraverso la pelle. Si applica un cerotto nuovo due volte a settimana sulla pelle asciutta e intatta dell’addome, del fianco o della natica, collocandolo in punti diversi ad ogni applicazione. La riduzione dei sintomi da vescica iperattiva è pressoché identica a quella ottenuta con le compresse a rilascio prolungato.

         A livello farmacocinetico, il medicinale è unico per due motivi. Innanzitutto l’assorbimento è lento ma costante, quindi il livello nel sangue rimane stabile. Inoltre, passando attraverso la pelle, non viene metabolizzato dall’intestino e in maniera ritardata dal fegato. Come risultato, i livelli del metabolita attivo N-desetilossibutinina sono inferiori del 20% rispetto a quelli raggiunti con la terapia orale.

L’ossibutinina transdermica è solitamente ben tollerata. L’effetto collaterale più comune è l’irritazione della zona di applicazione (prurito) che si sviluppa nel 15% dei pazienti. L’incidenza della secchezza della bocca è più bassa rispetto a quella derivante dal trattamento per via orale (e leggermente maggiore rispetto a quella originata dal placebo) probabilmente a causa di due motivazioni: (1) la formazione di N-desetilossibutinina è bassa e (2) vengono evitate alte concentrazioni di ossibutinina. Altrettanto basso è il tasso di costipazione, vista offuscata ed effetti sul SNC.

         Darifenacina. Di tutti gli agenti anticolinergici utilizzati per il trattamento della vescica iperattiva, la darifenacina (Enablex) manifesta il più alto grado di selettività per M3. Il farmaco quindi riduce i sintomi della vescica iperattiva e non ha effetti sui recettori M1 del cervello o sugli M2 nel cuore. Tuttavia, blocca i recettori M3 fuori dalla vescica e può comunque determinare secchezza della bocca, stitichezza e atri effetti collaterali legati agli M3.

         I benefici clinici sono simili a quelli dell’ossibutinina e della tolterodina. Mediamente, il trattamento diminuisce gli episodi di incontinenza da urgenza da 15 a settimana fino a 7 (utilizzando 7,5 mg/giorno) e da 17 a settimana fino a 6 (con 15 mg/giorno), in confronto alla diminuzione da 16 a settimana fino a 9 ottenuta con i placebo. Come con gli altri farmaci destinati al trattamento della vescica iperattiva, la risposta è relativamente modesta e solo leggermente maggiore rispetto a quella proveniente dall’utilizzo di placebo.

         La darifenacina viene somministrata oralmente in compresse RP. L’assorbimento è accettabile (dal 15% al 19%) e non influenzato dal cibo. Nel sangue, la sostanza è legata alle proteine per il 98% e viene metabolizzata in maniera estesa per via epatica, principalmente attraverso CYP3A4. I conseguenti metaboliti inattivi vengono espulsi con l’urina (il 60%) e le feci (il 40%). L’emivita è di circa 12 ore.

         La darifenacina è relativamente ben tollerata. L’effetto collaterale più comune è la secchezza delle fauci, che ricorre nel 35% dei pazienti che assumono 15 mg/giorno e nel 20% di coloro che assumono 7,5 mg/giorno, in confronto all’8% dei pazienti trattati con farmaci placebo. Nella sperimentazione animale, l’inibizione della salivazione è minore rispetto a quella provocata dall’ossibutinina, probabilmente perché la darifenacina blocca soltanto i recettori M3 delle ghiandole salivari e permette agli M1 di funzionare correttamente. Anche la costipazione è comune e si riscontra nel 21% dei pazienti a cui vengono somministrati 15 mg/giorno e nel 15% dei pazienti che assumono 7,5 mg/giorno, in confronto al 6% dei pazienti che assumono placebo. Altri effetti avversi includono dispepsia, gastrite e mal di testa. Il medicinale ha scarsi o inesistenti effetti sulla memoria, tempi di reazione, riconoscimento delle parole e capacità cognitive. Inoltre, non incrementa il battito cardiaco.

         La concentrazione di darifenacina può essere aumentata da forti inibitori di CYP3A4. Tra questi troviamo gli antimicotici azolici (es. ketoconazolo, itraconazolo), alcuni inibitori della proteasi utilizzati nella terapia dell’HIV/AIDS (es. ritonavir, nelfinavir) e la claritromicina (un antibiotico macrolide). Se la darifenacina viene assunta in concomitanza con questi farmaci, il dosaggio deve essere mantenuto basso.

         La darifenacina (Enablex) è disponibile in compresse RP da 7,5 e 15 mg che dovrebbero essere ingerite intere insieme a del liquido. La dose iniziale è di 7,5 mg una volta al giorno e, dopo due settimane, può essere raddoppiata a 15 mg una volta al giorno. Nei soggetti con lievi danni epatici e in quelli che assumono forti inibitori di CYP3A4, il dosaggio dovrebbe essere mantenuto basso (7,5 mg al giorno o meno), mentre dovrebbe essere evitato del tutto nei pazienti con danni epatici gravi.

         Solifenacina. La solifenacina (VESIcare) è molto simile alla darifenacina, anche se non è altrettanto selettiva per M3. Nella sperimentazione clinica, riduce gli episodi di incontinenza da urgenza da 18 a 8 alla settimana (assumendo 5 mg/giorno) e da 20 a 8 alla settimana (utilizzando 10 mg/giorno), in confronto ai 21 fino a 10 alla settimana con l’uso di placebo indicando che, come gli altri farmaci per il trattamento della vescica iperattiva, la solifenacina è soltanto moderatamente più efficace.

         La sostanza viene quasi completamente assorbita tramite l’assunzione orale e raggiunge livelli massimi di concentrazione plasmatica dopo 3-6 ore. Nel sangue, si lega alle proteine per il 98%. Come la darifenacina, la solifenacina viene metabolizzata in maniera estesa per via epatica attraverso CYP3A4 e i risultanti metaboliti inattivi vengono espulsi tramite urina (62%) e feci (23%). Ha una lunga emivita (circa 50 ore) è quindi può essere somministrata soltanto una volta al giorno.

         Gli effetti indesiderati più comuni sono secchezza della bocca (28% con 10 mg/giorno), stitichezza (13% con 10 mg/giorno) e vista offuscata (5% con 10 mg/giorno). Dispepsia, ritenzione urinaria, mal di testa e secchezza nasale sono infrequenti. Ad alti dosaggi (dai 10 ai 30 mg/giorno), la solifenacina può prolungare l’intervallo QT, innescando il rischio di aritmia fatale. Per questa ragione, è necessario fare attenzione nei pazienti con precedenti episodi di prolungamento dell’intervallo QT o che stanno assumendo farmaci per favorire tale prolungamento. Come nel caso della darifenacina, le concentrazioni di solifenacina possono essere incrementate da forti inibitori di CYP3A4 (es. ketoconazolo, ritonavir e claritromicina).

         La solifenacina (VESIcare) è disponibile in compresse rivestite con film da 5 e 10 mg e dovrebbero essere ingerite intere insieme a dei liquidi, sia durante che lontano dai pasti. La dose iniziale è di 5 mg una volta al giorno e, se il trattamento è ben tollerato, è possibile raddoppiare la dose a 10 mg una volta al giorno. Nei soggetti con lievi danni epatici o gravi danni renali e in quelli che assumono forti inibitori di CYP3A4, la dose non dovrebbe eccedere i 5 mg al giorno, mentre dovrebbe essere evitata del tutto nei pazienti con danni epatici gravi.

         Tolterodina. La tolterodina (Detrol) è un antagonista muscarinico non selettivo approvato soltanto per la terapia della vescica iperattiva. Come l’ossibutinina, è disponibile in formulazioni a lunga e breve durata d’azione. Gli effetti collaterali anticolinergici sono meno intensi nella formulazione a lunga durata d’azione.

         Compresse a rilascio immediato. Nei pazienti che soffrono di vescica iperattiva, le compresse a RI di tolterodina (Detrol) possono ridurre l’incidenza dell’incontinenza da urgenza, la frequenza urinaria e l’urgenza minzionale. Tuttavia, come nel caso di altri farmaci per il trattamento del disturbo, i benefici sono modesti.

         La tolterodina viene assorbita rapidamente ma in maniera variabile dal tratto gastrointestinale e i livelli di concentrazione plasmatica raggiungono i picchi massimi entro 1 o 2 ore dopo l’assunzione. Nella maggior parte dei pazienti, la sostanza è soggetta a esteso metabolismo di primo passaggio epatico, principalmente attraverso CYP2D6 (isoenzima 2D6del citocromo P450) che converte la maggior parte del medicinale in un metabolita attivo. Nelle persone in cui manca CYP2D6 (circa il 7% della popolazione), la tolterodina viene metabolizzata da CYP3A4 che non produce il metabolita attivo. In tutte le persone, il farmaco parentale e i metaboliti vengono eliminati attraverso l’urina (77%) e le feci (17%). Ha un’emivita relativamente corta ed è quindi necessaria l’assunzione due volte al giorno.

         Gli effetti collaterali anticolinergici ricorrono meno spesso rispetto all’ossibutinina a rilascio immediato. Con un dosaggio di 2 mg due volte al giorno, gli effetti collaterali più comuni sono secchezza della bocca (35% contro il 70% con ossibutinina a rilascio immediato), stitichezza (7%) e secchezza oculare (3%). Gli effetti sul SNC (sonnolenza, vertigini, spossatezza) ricorrono raramente. L’insorgenza di tachicardia e ritenzione urinaria è inferiore all’1%. Gli effetti anticolinergici possono essere intensificati dall’uso concomitante di altri farmaci ad azione anticolinergica (es. antistaminici, antidepressivi triciclici, antipsicotici fenotiazinici) e quelli che inibiscono CYP3A4 (es. eritromicina, ketoconazolo) possono innalzare i livelli di tolterodina.

         Le compresse a rilascio immediato sono disponibili in dosaggi da 1 e 2 mg. La dose iniziale è di 2 mg due volte al giorno, assunta durante o lontano dai pasti. Se questo dosaggio è poco tollerato, dovrebbe essere ridotto a 1 mg due volte al giorno. La stessa quantità è indicata per i pazienti con danni epatici o renali significativi e per coloro che assumono inibitori di CYP3A4.

         Capsule a rilascio prolungato. Le capsule a rilascio prolungato di tolterodina (Detrol LA) sono efficaci quanto le compresse a RI e danno origine a un minor numero di casi di secchezza delle fauci (23% contro 35%). L’incidenza degli altri effetti anticolinergici è quasi la stessa con entrambe le formulazioni. Detrol LA è disponibile in dosaggi da 2 e da 4 mg. La dose raccomandata è di 4 mg una volta al giorno e come per le compresse a rilascio immediato, nei pazienti con danni epatici o renali significativi e in coloro che assumono inibitori di CYP3A4, dovrebbe essere ridotta a 2 mg una volta al giorno.

         Trospio. Il trospio (Sanctura) è un bloccante muscarinico non selettivo indicato soltanto per la terapia della vescica iperattiva. Il trattamento riduce gli episodi di incontinenza da urgenza da 27 a 12 alla settimana (in confronto al placebo che riducono gli episodi da 30 a 16 alla settimana). La riduzione della frequenza urinaria è minima. Se paragonato ad altri farmaci destinati al trattamento dell’iperattività della vescica, il trospio è rilevante per la sua bassa biodisponibilità, mancanza di effetti sul SNC e di interazioni con altri medicinali e legate al metabolismo.

         Il trospio è un composto dell’ammonio quaternario (ha sempre carica positiva) e quindi permea scarsamente le membrane. La somministrazione avviene per via orale e l’assorbimento è basso, solo il 10 %, ed è ampiamente ridotto (dal 70% all’80%) dal cibo. I livelli di massima concentrazione plasmatica vengono raggiunti dalle 3,5 alle 6 ore dopo l’assunzione e calano con un’emivita di 18 ore. Il trospio non è soggetto a metabolizzazione epatica e viene quindi espulso immodificato attraverso l’urina.

         Generalmente, è ben tollerato e gli effetti collaterali più comuni sono secchezza della bocca (20% contro 6% con placebo) e costipazione (10% contro 5%), più o meno gli stessi che si hanno con l’ossibutinina e la tolterodina in formulazioni a lunga durata d’azione. Raramente provoca secchezza oculare e ritenzione urinaria.

         A causa della sua carica positiva, il trospio non può attraversare la barriera ematoencefalica ed è quindi privo di effetti sul SNC.

         Non sono stati effettuati studi sulle interazioni del farmaco. Tuttavia, essendo eliminato attraverso i reni, compete con altre sostanze soggette ad escrezione attraverso i tubuli renali. Tra queste troviamo vancomicina (un antibiotico), metformina (per il trattamento del diabete), digossina e procainamide (entrambi utilizzati per il trattamento di disturbi cardiaci). Inoltre, dal momento che non viene metabolizzato, è improbabile che influenzi il metabolismo epatico di altri agenti.

         Il trospio (Sanctura) è disponibile in compresse per somministrazione orale da 20 mg. La dose abituale è di 20 mg due volte al giorno, assunta almeno un’ora prima dei pasti o a stomaco vuoto. Nei pazienti che soffrono di gravi danni renali, la dose raccomandata è di 20 mg una volta al giorno prima di coricarsi.

3.3 Altri antagonisti muscarinici

 

         3.3.1 Scopolamina. La scopolamina è un farmaco anticolinergico antagonista con azione simile a quella dell’atropina, ma con due eccezioni: (1) mentre dosi terapeutiche di atropina provocano una lieve eccitazione del SNC, le stesse quantità di scopolamina provocano sedazione; (2) la scopolamina sopprime l’emesi e la chinetosi, al contrario dell’atropina. I principali impieghi terapeutici consistono nel trattamento della chinetosi, nell’indurre cicloplegia e midriasi durante i controlli oculistici, nella sedazione preanestetica e durante il parto.

         3.3.2 Ipratropio bromuro. L’ipratropio (Atrovent) è un farmaco anticolinergico utilizzato per trattare asma, ostruzioni polmonari croniche e riniti allergiche o comuni raffreddori. Viene somministrato per via aerea e l’assorbimento sistemico è minimo. Di conseguenza, la terapia non è associata ai tipici effetti collaterali muscarinici (bocca secca, vista offuscata, esitazione urinaria, stitichezza e così via).

         3.3.3 Antisecretivi anticolinergici. I bloccanti muscarinici possono essere impiegati per sopprimere la produzione di acido gastrico nei pazienti che soffrono di ulcera peptica. Tuttavia, la maggior parte di queste sostanze è stata ritirata dal mercato, innanzitutto grazie alla disponibilità di farmaci migliori per il trattamento dell’ulcera e, in aggiunta, anche in ragione della loro capacità di originare significativi effetti collaterali (secchezza delle fauci, vista offuscata, ritenzione urinaria e così via). Oggi ne restano sul mercato soltanto 4: glicopirrolato (Robinul), mepenzolato (Cantil), metscopolamina (Pamine) e propantelina (Pro-Banthine). Tutti e quattro vengono somministrati per via orale e il glicopirrolato anche per via IM e IV.

         3.3.4 Diciclomina. Questo medicinale è indicato per la sindrome dell’intestino irritabile (colon spastico, colite mucosa) e altri disturbi funzionali dell’intestino (diarrea, ipermotilità). La somministrazione può avvenire per via orale (40 mg per 4 volte al giorno) oppure per via IM (20 mg 4 volte al giorno). I nomi commerciali includono Antispas, Bentyl e Dibent.

         3.3.5 Pirenzepina e telenzepina. Pirenzepina e telenzepina operano un blocco selettivo dei recettori muscarinici M1, il sottotipo coinvolto nella regolazione delle secrezioni di acidi gastrici. Entrambi possono sopprimere efficacemente la produzione di acido gastrico nei pazienti con ulcera peptica, ma nessuno dei due è disponibile negli Stati Uniti. Data la loro capacità di bloccare selettivamente i recettori M1, l’incidenza di secchezza della bocca, vista offuscata e altri tipici effetti collaterali muscarinici è bassa.

         3.3.6 Midriatici cicloplegici. Nelle procedure oculari vengono impiegati cinque antagonisti muscarinici per indurre midriasi e cicloplegia: atropina, omatropina, scopolamina, ciclopentolato e tropicamide.

         3.3.7 Anticolinergici centrali. Per trattare il morbo di Parkinson e il parkinsonismo indotto da farmaci, vengono utilizzati diverse sostanza anticolinergiche come il triesifenidile (Artane) e la benzatropina (Cogentin). I benefici derivano dal blocco dei recettori muscarinici del SNC.

3.4 Tossicologia degli antagonisti muscarinici

         Fonti di avvelenamento antimuscarinico. Le fonti di avvelenamento antimuscarinico includono prodotti naturali (Belladonna, stramonio), farmaci antimuscarinici selettivi (atropina, scopolamina) e altri con spiccate proprietà antimuscariniche (antistaminici, fenotiazine, antidepressivi triciclici).

         Sintomi. I sintomi da avvelenamento muscarinico, diretto risultato di un blocco muscarinico eccessivo, includono secchezza delle fauci, vista offuscata, fotofobia, ipertermia, effetti sul SNC (allucinazioni e delirio) e pelle calda, secca e arrossata. In caso di blocco dei recettori colinergici nel cervello, può verificarsi insufficienza respiratoria e morte.

         Trattamento. Il trattamento consiste in (1) minimizzare l’assorbimento intestinale dell’agente muscarinico e (2) somministrare un antidoto. L’assorbimento può essere ridotto ingerendo del carbone attivo che assimilerà il veleno nell’intestino prevenendone la diffusione nel sangue.

         L’antidoto più efficace è la fisostigmina, un inibitore dell’acetilcolinesterasi. Inibendo la colinesterasi, provoca un accumulo di acetilcolina nelle sinapsi colinergiche, che compete con gli agenti antimuscarinici per legarsi ai recettori, invertendo così l’eccessivo blocco muscarinico.

         Avvertenze. È importante operare una distinzione tra avvelenamento antimuscarinico, che spesso assomiglia alla psicosi (allucinazioni, delirio), e un reale episodio di psicosi. È necessaria una diagnosi differenziale poiché i farmaci antipsicotici, che di per sé hanno proprietà antimuscariniche, intensificherebbero i sintomi dell’avvelenamento. Fortunatamente, dal momento che un reale episodio psicotico non è comunemente associato ai segni di un blocco muscarinico eccessivo (secchezza della bocca, ipertermia, pelle secca e così via), la differenziazione non è solitamente difficoltosa.

 

3.5 Riepilogo delle maggiori implicazioni infermieristiche

Betanecolo

Valutazione pre-somministrazione.

Scopo terapeutico Trattamento della ritenzione urinaria non ostruttiva.

Dati di riferimento – Registrare assunzione ed espulsione di liquidi.

Individuazione dei pazienti ad alto rischio

Il betanecolo è controindicato nei pazienti che soffrono di ulcera peptica, ostruzione del tratto urinario, insufficienza coronarica, ipotensione, asma e ipertiroidismo.

Applicazione: Somministrazione

Via –Orale

Somministrazione – È consigliabile assumere il betanecolo un’ora prima dei pasti o due ore dopo per ridurre i disturbi gastrici.

Dal momento che gli effetti sull’intestino e sul tratto urinario possono essere rapidi e rilevanti, è bene avere sempre a disposizione un bagno o un orinale.

Valutazione sul campo e interventi

Monitoraggio dell’assunzione e dell’espulsione dei liquidi per valutare il trattamento della ritenzione urinaria.

 

Minimizzazione degli effetti indesiderati

Un’eccessiva attivazione muscarinica può provocare aumento di salivazione, sudorazione, urgenza minzionale, bradicardia e ipotensione. Monitorare pressione sanguigna e battito. Rilevare eventuali segnali di eccesso muscarinico e riportarli al medico. Informare i pazienti sulle manifestazioni dell’eccesso muscarinico e fare presente di riportare tutto all’infermiera o al medico.

Controllo della tossicità acuta

Il sovradosaggio causa manifestazioni di stimolazione muscarinica eccessiva (salivazione, sudorazione, minzione e defecazione involontaria, bradicardia, ipotensione grave). Trattare con atropina per via parenterale e con altre misure di supporto.

 

 

Atropina e altri antagonisti muscarinici (farmaci anticolinergici)

Valutazione pre-somministrazione

Scopo terapeutico

L’atropina ha diverse applicazioni, inclusa la medicazione preanestetica e il trattamento di bradicardia, coliche biliari, ipertonia e ipermotilità intestinale e avvelenamento da agonisti muscarinici.

Individuazione dei pazienti ad alto rischio

L’atropina e altri antagonisti muscarinici sono controindicati nei pazienti che soffrono di glaucoma, atonia intestinale, ostruzione del tratto urinario e tachicardia. Usare con cautela nei pazienti con asma.

Applicazione: Somministrazione

Vie – L’atropina può essere somministrata OS, EV, IM e SC.

Somministrazione- La secchezza delle fauci dovuta al blocco muscarinico potrebbe interferire con la deglutizione. Consigliare ai pazienti di inumidire la bocca con l’acqua prima di assumere il farmaco.

  1. Inibitori della colinesterasi e loro impegno nel trattamento di miastenia gravis

 

         Gli inibitori della colinesterasi prevengono la degradazione dell’acetilcolina (ACh) da parte dell’acetilcolinesterasi [più semplicemente conosciuta anche come colinesterasi (ChE)], potenziandone l’azione quando viene liberata dai neuroni colinergici. Per tale ragione, gli inibitori della colinesterasi possono essere visti come agonisti colinergici ad azione indiretta. Considerando che possono intensificare la trasmissione tra le sinapsi colinergiche (muscariniche, gangliari e neuromuscolari), questi farmaci possono stimolare un vasto spettro di risposte. Gli inibitori della colinesterasi, conosciuti anche come agenti anticolinesterasici, mancano di selettività e pertanto hanno limitati impieghi terapeutici.

         Esistono due categorie di base di inibitori: (1) reversibili e (2) irreversibili. Quelli reversibili presentano effetti di breve durata. Al contrario, quelli irreversibili producono effetti che permangono a lungo.

 

4.1 inibitori reversibili della colinesterasi. Neostigmina

         La neostigmina (Prostigmin) rappresenta gli inibitori reversibili della colinesterasi e servirà da prototipo per il gruppo. Il principale campo di applicazione del farmaco è nel trattamento della miastenia gravis.

 

4.1.1 Chimica

Come indicato in figura 4-1, la neostigmina contiene un atomo di azoto quaternario e ha quindi sempre carica positiva. Per questa ragione, non può attraversare facilmente le membrane, incluse quelle del tratto gastrointestinale, della barriera ematoencefalica e della placenta. Di conseguenza, la neostigmina viene scarsamente assorbita tramite somministrazione orale ed ha effetti minimi su cervello e feto.

4.1.2 Meccanismo d’azione

Ci si può aspettare che la neostigmina e gli altri inibitori reversibili della colinesterasi possano costituire un substrato povero per la ChE. La normale funzione della ChE è quella di scomporre l’acetilcolina in colina e acido acetico. Questo processo viene chiamato idrolisi perché è presente anche una molecola di acqua. L’idrolisi dell’ACh avviene in due fasi: (1) l’acetilcolina si lega al centro attivo della ChE e (2) scissione della ACh che rigenera colinesterasi libera. La reazione tra ACh e ChE è estremamente veloce. Il risultato è che una molecola di ChE può idrolizzare una grande quantità di ACh in un brevissimo lasso temporale.

Figura 4-1: Formule strutturali degli inibitori reversibili della colinesterasi. Notare che la neostigmina e l’edrofonio, ma non la fisostigmina, sono composti dell’ammonio quaternario. Cosa implica questa differenza rispetto alle capacità dei farmaci di attraversare le membrane, compresa quella ematoencefalica?

Figura 4-1: Formule strutturali degli inibitori reversibili della colinesterasi.
Notare che la neostigmina e l’edrofonio, ma non la fisostigmina, sono composti dell’ammonio quaternario. Cosa implica questa differenza rispetto alle capacità dei farmaci di attraversare le membrane, compresa quella ematoencefalica?

Figura 4-2: Idrolisi dell’acetilcolina da parte della colinesterasi

Figura 4-2: Idrolisi dell’acetilcolina da parte della colinesterasi

Come rappresentato in figura 4-3B, la reazione tra la neostigmina e la ChE è molto simile a quella tra l’ACh e la ChE. La differenza tra le due risiede nel fatto che la ChE scinde la neostigmina più lentamente rispetto all’ACh. Pertanto, una volta che la neostigmina si lega al centro attivo della ChE, vi rimane per un tempo relativamente lungo, evitando così che la ChE catalizzi l’idrolisi della ACh. La ChE rimane inibita finché non riesce a scindere la neostigmina.

figura-4-3-nadia

4.1.3 Proprietà farmacologiche

Prevenendo la disattivazione dell’ACh, la neostigmina e gli altri inibitori colinesterasici possono intensificare la trasmissione praticamente a livello di tutte le sinapsi dove l’acetilcolina è il trasmettitore. In dosi sufficienti, gli inibitori della colinesterasi possono provocare stimolazione del muscolo scheletrico, attivazione dei recettori muscarinici, stimolazione gangliare e attivazione dei recettori colinergici del SNC. Tuttavia, quando utilizzati a scopi terapeutici, gli inibitori solitamente colpiscono soltanto i recettori muscarinici e nicotinici della giunzione neuromuscolare (GNM). La trasmissione gangliare e le funzioni del SNC, di norma, rimangono inalterate.

Risposte muscariniche. Gli effetti muscarinici degli inibitori della colinesterasi sono identici a quelli degli agonisti muscarinici ad azione diretta. Evitando la degradazione dell’acetilcolina, gli inibitori della colinesterasi possono determinare un incremento delle secrezioni ghiandolari, un aumento del tono e della motilità del muscolo liscio gastrointestinale, urgenza minzionale, bradicardia, costrizione bronchiale, miosi e accomodazione dell’occhio per la visione da vicino.

Effetti neuromuscolari. Gli effetti degli inibitori della colinesterasi sul muscolo scheletrico variano al variare della dose. Alle dosi terapeutiche, questi farmaci aumentano la forza di contrazione. Al contrario, dosi tossiche la riducono. La forza contrattile diminuisce perché quantità eccessive di ACh nella GNM mantengono la placca motrice in uno stato di costante depolarizzazione, depolarizzando quindi il blocco neuromuscolare.

Sistema nervoso centrale. Gli effetti sul SNC mutano in base alla concentrazione del medicinale. A livelli terapeutici si può verificare una lieve stimolazione, mentre a livelli di tossicità si ha una depressione del SNC, incluse le aree che regolano la respirazione. Tuttavia, è importante notare che, per dare origine a effetti sul SNC, gli inibitori devono prima penetrare nella barriera ematoencefalica. Alcuni inibitori della colinesterasi possono riuscirci soltanto se in concentrazioni molto alte.

4.1.4 Farmacocinetica

La neostigmina può essere somministrata oralmente o iniettata (via IM, EV, SC). Avendo carica positiva, viene scarsamente assorbita dopo somministrazione orale. Una volta assorbita, può raggiungere i siti di azione nella GNM e nei recettori muscarinici periferici, ma non può attraversare la barriera ematoencefalica per colpire il SNC. La durata d’azione va dalle 2 alle 4 ore e viene eliminata attraverso degradazione enzimatica: la colinesterasi, l’enzima inibito dalla neostigmina, converte la neostigmina stessa in un prodotto inattivo.

4.1.5 Indicazioni terapeutiche

Miastenia gravis. La miastenia gravis è una delle principali indicazioni della neostigmina e di numerosi altri inibitori reversibili della colinesterasi. Il trattamento della miastenia gravis verrà discusso separatamente più avanti.

Inversione del blocco neuromuscolare non depolarizzante. Causando l’accumulo di ACh nella GNM, gli inibitori della colinesterasi possono invertire gli effetti degli agenti bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti (es. tubocurarina). Questa capacità ha due applicazioni mediche: (1) inversione del blocco neuromuscolare in fase post-operatoria; (2) terapia in caso di sovradosaggio da bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti. Quando la neostigmina viene impiegata per la terapia del sovradosaggio, la respirazione artificiale deve essere mantenuta fino a completo recupero delle funzioni muscolari. Nelle dosi utilizzate per invertire il blocco neuromuscolare, è probabile che la neostigmina solleciti considerevoli risposte muscariniche. In caso di necessità, queste possono essere ridotte grazie all’atropina. È importante notare che gli inibitori della colinesterasi non possono essere usati per contrastare gli effetti della succinilcolina, un bloccante neuromuscolare depolarizzante.

4.1.6 Effetti indesiderati

Eccessiva stimolazione muscarinica. L’accumulo di ACh nei recettori muscarinici può comportare una salivazione eccessiva, un incremento delle secrezioni gastriche, un aumento del tono e della motilità del tratto GI, urgenza minzionale, bradicardia, sudorazione, miosi e spasmo accomodativo dell’occhio (il cristallino si contrae per la visione da vicino). Se necessario, tali risposte possono essere soppresse tramite l’atropina.

Blocco neuromuscolare. Se somministrati in dosi tossiche, gli inibitori della colinesterasi possono determinare un accumulo di ACh in quantità sufficienti a indurre un blocco neuromuscolare depolarizzante. La paralisi dei muscoli respiratori può essere fatale.

4.1.7 Precauzioni e controindicazioni

La maggior parte delle precauzioni e delle controindicazioni riguardanti gli inibitori della colinesterasi corrispondono a quelle degli agonisti muscarinici ad azione diretta e includono: (1) ostruzione del tratto GI, (2) ostruzione del tratto urinario, (3) ulcera peptica, (4) asma, (5) insufficienza coronarica e (6) ipertiroidismo. Oltre agli accorgimenti legati alla stimolazione muscarinica, esistono anche delle controindicazioni per gli inibitori della colinesterasi in riferimento ai pazienti che assumono succinilcolina.

4.1.8 Interazioni

Antagonisti muscarinici. Gli effetti degli inibitori della colinesterasi sui recettori muscarinici sono opposti a quelli dell’atropina (e altri antagonisti muscarinici). Di conseguenza, gli inibitori possono essere utilizzati per superare un blocco muscarinico eccessivo dovuto a questa sostanza. Viceversa, l’atropina può essere impiegata per ridurre un’eccessiva stimolazione muscarinica provocata dagli inibitori.

Bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti. Provocando un accumulo di ACh nella GNM, gli inibitori della colinesterasi possono invertire il rilassamento muscolare indotto dalla tubocurarina e dagli altri agenti bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti.

Bloccanti neuromuscolari depolarizzanti. Gli inibitori non invertono il rilassamento muscolare indotto dalla succinilcolina, un bloccante neuromuscolare depolarizzante. Al contrario, intensificano il blocco rallentando la degradazione della succinilcolina per mezzo della colinesterasi.

 

4.1.9 Tossicità acuta

Sintomi. Il sovradosaggio da inibitori della colinesterasi provoca un’eccessiva stimolazione muscarinica e insufficienza respiratoria. (L’insufficienza respiratoria ha origine dalla combinazione del blocco neuromuscolare depolarizzante con la depressione del SNC). Lo stato provocato dall’avvelenamento da inibitori della colinesterasi viene anche chiamato crisi colinergica.

Trattamento. L’atropina, se somministrata per via endovenosa, può alleviare gli effetti muscarinici derivanti dall’inibizione della colinesterasi. L’insufficienza respiratoria, dovuta agli inibitori, non può essere risolta con i farmaci, ma piuttosto attraverso la ventilazione artificiale con ossigeno. Se l’atropina non riesce a sopprimere le secrezioni bronchiali, si rende necessaria l’aspirazione dei liquidi.

4.1.10 Forma farmaceutica, dose e modo di somministrazione

         Composizione. La neostigmina (Prostigmin) si può reperire in due diverse formulazioni saline: Neostigmina bromuro (per uso orale) e neostigmina metilsolfato (per iniezione IM, IV e SC). La neostigmina bromuro è disponibile in compresse da 15 mg, mentre la neostigmina metilsolfato è commercializzata in soluzione da 0,25, 0,5 e 1 mg/ml.

         Posologia e modo di somministrazione. Il dosaggio per il trattamento della miastenia gravis è altamente soggettivo, da un minimo di 15 a un massimo di 375 mg al giorno per via orale, suddivisi in dosi da assumere ogni 3-4 ore. È importante ricordare che la somministrazione orale richiede dosi maggiori rispetto a quella parenterale.

Per il trattamento dell’avvelenamento da bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti la dose iniziale è di 0,5 – 2,0 mg somministrati per via EV lenta. Se necessario, possono essere somministrate dosi aggiuntive fino a un massimo di 5 mg.

4.2 Altri inibitori reversibili della colinesterasi

 

4.2.1 Fisostigmina

         Le proprietà farmacologiche della fisostigmina sono identiche a quelle della neostigmina ma la prima, al contrario della seconda, riesce ad attraversare facilmente le membrane. Ciò è dovuto al fatto che la fisostigmina non è un composto dell’ammonio quaternario e di conseguenza non ha carica positiva o negativa. Essendo priva di carica, può penetrare le membrane con facilità.

         La fisostigmina è la sostanza indicata per il trattamento dell’avvelenamento da atropina e da altri farmaci che provocano un blocco muscarinico (es. antistaminici, antidepressivi triciclici, antipsicotici fenotiazinici). Per contrastare l’avvelenamento, agisce sull’acetilcolina facendola accumulare nelle sinapsi muscariniche. L’accumulo di ACh compete con i bloccanti muscarinici per legarsi ai recettori e ne inverte quindi il blocco. La fisostigmina viene preferita alla neostigmina nei casi di avvelenamento antimuscarinico perché, essendo priva di carica, è in grado di attraversare la barriera ematoencefalica per invertire il blocco muscarinico nel SNC. La dose abituale per la terapia dell’avvelenamento è di 2 mg somministrati per via IM o endovenosa lenta.

         4.2.2 Ambenonio, edrofonio e piridostigmina

Questi tre inibitori hanno effetti farmacologici molto simili a quelli della neostigmina, il nostro prototipo per gli anticolinesterasici. Uno di questi, l’edrofonio, è degno di nota per la sua breve durata d’azione. Tutti e tre vengono impiegati nel trattamento della miastenia gravis. Indicazioni terapeutiche e modo di somministrazione vengono illustrati in tabella 4-1.

 

         4.2.3 Ecotiopato

L’ecotiopato viene usato per ridurre la pressione intraoculare nei pazienti che soffrono di glaucoma ed è l’unico inibitore irreversibile della colinesterasi che trova applicazione a livello terapeutico.

 

         4.2.4 Farmaci per il morbo di Alzheimer

Nel trattamento del morbo di Alzheimer vengono utilizzati quattro inibitori: donepezil (Aricept), galantamina (Reminyl), rivastigmina (Exelon) e tacrina (Cognex). I benefici derivano dall’inibizione della colinesterasi nel SNC.

tabella-4-1-nadia

4.3 Inibitori irreversibili della colinesterasi

          Gli inibitori irreversibili della colinesterasi sono altamente tossici e vengono commercializzati principalmente sotto forma di insetticidi. Durante la seconda Guerra Mondiale, ne sono state prodotte grandi quantità per eventuali impieghi come agenti nervini, ma non sono mai stati utilizzati. Al giorno d’oggi, invece, c’è una grande preoccupazione per i possibili risvolti terroristici. Trovano applicazione medica soltanto nel trattamento del glaucoma.

4.3.1 Chimica

Tutti gli inibitori irreversibili della colinesterasi contengono un atomo di fosforo (Fig. 4-4) e, per questa ragione, sono conosciuti come inibitori organofosforici.

         Quasi tutti sono altamente liposolubili e perciò possono essere facilmente assorbiti attraverso le diverse vie di somministrazione, perfino attraverso la cute. Grazie a questa capacità e all’alta tossicità, gli inibitori irreversibili sono utili nel campo degli insetticidi ed hanno un grande potenziale in ambito bellico. Una volta assorbiti, hanno un facile accesso a tutti i tessuti e agli organi, incluso il SNC.

4.3.2 Meccanismo d’azione

Gli inibitori irreversibili si legano al centro attivo della colinesterasi, impedendo all’enzima di idrolizzare l’ACh. Nonostante questi farmaci possano essere separati dalla ChE, il processo avviene in maniera estremamente lenta (vedi fig. 4-3C) e pertanto, in condizioni normali, il legame con la ChE può essere considerato irreversibile. Per spezzarlo e invertire l’inibizione della colinesterasi è necessaria la somministrazione di pralidossima (vedi sotto).

Fig. 4-4. Formula strutturale degli inibitori irreversibili della colinesterasi Notare che tutti gli inibitori irreversibili della colinesterasi contengono un atomo di fosforo. Grazie a questo, tali farmaci sono conosciuti come inibitori organofosforici. Ad eccezione dell’ecotiopato, sono tutti altamente liposolubili, di conseguenza si diffondono nel corpo con facilità.

Fig. 4-4. Formula strutturale degli inibitori irreversibili della colinesterasi
Notare che tutti gli inibitori irreversibili della colinesterasi contengono un atomo di fosforo. Grazie a questo, tali farmaci sono conosciuti come inibitori organofosforici. Ad eccezione dell’ecotiopato, sono tutti altamente liposolubili, di conseguenza si diffondono nel corpo con facilità.

4.3.3 Effetti farmacologici

Gli inibitori irreversibili della colinesterasi producono essenzialmente la stessa gamma di effetti che hanno gli inibitori reversibili. La differenza principale è che la risposta ai primi ha una durata maggiore rispetto a quella derivante dai secondi.

 

 

4.3.4 Usi terapeutici

Gli inibitori irreversibili hanno soltanto un tipo di applicazione medica, la terapia del glaucoma e, anche in questo caso, è disponibile soltanto un farmaco, l’ecotiopato. Ciò non dovrebbe stupire data la loro elevata tossicità.

 

4.3.5 Tossicologia

Fonti di avvelenamento. L’avvelenamento da organofosforici è piuttosto frequente. In agricoltura sono numerosi i casi di intossicazione per ingestione o assorbimento accidentale di questi composti diffusi come insetticidi. Inoltre, essendo facilmente reperibili, possono essere sfruttati per mettere in atto propositi omicidi e suicidi. L’esposizione è probabile anche in casi di impiego bellico o terroristico.

Sintomi. Una dose tossica di inibitori irreversibili della colinesterasi comporta una crisi colinergica, condizione caratterizzata da stimolazione muscarinica eccessiva e blocco neuromuscolare depolarizzante. L’iperstimolazione dei recettori muscarinici dà luogo ad abbondanti secrezioni salivari e bronchiali, minzione e defecazione involontaria, laringospasmo e broncocostrizione. Il blocco neuromuscolare può portare alla paralisi preceduta da convulsioni a carico del SNC e seguita da morte per apnea.

Terapia. La terapia prevede le seguenti procedure: (1) ventilazione artificiale con ossigeno; (2) somministrazione di atropina per ridurre la stimolazione muscarinica; (3) somministrazione di pralidossima per invertire l’inibizione della colinesterasi (principalmente a livello dalla GNM); (4) somministrazione di diazepam per interrompere le convulsioni.

Pralidossima. La pralidossima (Protopam) è un antidoto specifico per l’avvelenamento da inibitori organofosforici. Questi farmaci non hanno effetto sull’intossicazione da inibitori reversibili. La pralidossima fa regredire l’avvelenamento facendo separare gli inibitori organofosforici dal centro attivo della colinesterasi. L’inversione è più efficace sulla GNM, mentre lo è di meno nell’inibizione della colinesterasi nei siti muscarinici e gangliari. Inoltre, essendo un composto dell’ammonio quaternario, la pralidossima non riesce ad attraversare la barriera ematoencefalica e quindi non è in grado di invertire l’inibizione della colinesterasi nel SNC.

Per essere efficace, la pralidossima deve essere somministrata prima possibile. Se trascorre troppo tempo, si avvia il processo chiamato invecchiamento e il legame tra l’inibitore organofosforico e la colinesterasi incrementa la sua forza. Una volta avvenuto l’invecchiamento, la pralidossima non è più in grado di separare l’inibitore dall’enzima. Il tempo necessario per l’invecchiamento dipende dall’agente coinvolto. Ad esempio, se l’agente fosse un nervino chiamato soman, l’invecchiamento avverrebbe in soli due minuti. Al contrario, con un altro agente nervino chiamato tabun (vedi fig. 4-4), l’invecchiamento richiederebbe 13 ore.

La dose abituale di pralidossima è di 1-2 g somministrati per via intramuscolare o endovenosa lenta (dai 20 ai 30 minuti) per evitare ipertensione. Nel caso di trattamenti prolungati, si può procedere con l’infusione continua (500 mg/ora) oppure ripetere la somministrazione ogni ora.

4.4 Miastenia gravis

4.4.1 Patofisiologia

La miastenia gravis (MG) è un disturbo neuromuscolare caratterizzato da debolezza muscolare fluttuante e dalla predisposizione a una rapida affaticabilità. I sintomi comuni includono ptosi palpebrale (palpebra cadente), difficoltà nella deglutizione e debolezza dei muscoli scheletrici. Nei casi più gravi, i pazienti potrebbero avere difficoltà respiratorie a causa dell’affaticamento dei muscoli della respirazione.

I suddetti sintomi derivano da un processo autoimmune, durante il quale gli anticorpi del paziente attaccano i recettori nicotiniciM del muscolo scheletrico. Di conseguenza, il numero di recettori funzionali della GNM si riduce dal 70% al 90%, provocando debolezza muscolare.

 

4.4.2 Trattamento con inibitori della colinesterasi

            Benefici. Gli inibitori reversibili della colinesterasi (es. neostigmina) sono il pilastro della terapia. Prevenendo la disattivazione dell’ACh, gli agenti anticolinesterasici possono intensificare gli effetti dell’ACh rilasciata dai neuroni motori, aumentando la forza muscolare. Tuttavia, gli inibitori della colinesterasi non curano la miastenia, ma ne alleviano soltanto i sintomi. Di conseguenza, i pazienti solitamente necessitano di una terapia per tutta la vita.

Nel caso di soggetti ricoverati, va ricordato che la forza muscolare potrebbe essere insufficiente per permettere la deglutizione. Per questa ragione, bisogna verificare tale capacità prima di somministrare farmaci per via orale. La verifica può essere effettuata dando ai pazienti alcuni sorsi d’acqua. Se il paziente non riesce a deglutirla, bisogna sostituire la terapia orale con farmaci parenterali.

Effetti collaterali. Inibendo l’acetilcolinesterasi in ogni area, gli inibitori provocano un accumulo di ACh nelle sinapsi muscariniche e neuromuscolari. Se le risposte muscariniche sono eccessive, può essere somministrata atropina per sopprimerle. Tuttavia, non dovrebbe essere utilizzata abitualmente perché potrebbe nascondere le prime avvisaglie di sovradosaggio da agenti colinesterasici.

Adattamento del dosaggio. Nel trattamento della MG, stabilire un dosaggio ottimale di inibitori della colinesterasi potrebbe essere difficoltoso. L’adattamento del dosaggio avviene attraverso la somministrazione di una piccola dose iniziale seguita da dosi simili fino al raggiungimento di un livello ideale della funzionalità muscolare. Importanti segni di miglioramento includono facilità nella deglutizione e una maggiore capacità di alzare le palpebre. Un valido aiuto nello stabilire il dosaggio corretto può essere registrare (1) gli orari di somministrazione del farmaco (2) in quali di questi si manifesta l’affaticamento (3) lo stato della forza muscolare prima e dopo la somministrazione e (4) segnali di stimolazione muscarinica eccessiva.

Per mantenere risposte ottimali, i pazienti stessi devono occasionalmente modificare il dosaggio. Per farlo, devono imparare a riconoscere le avvisaglie di un quantitativo insufficiente (deglutizione difficoltosa, ptosi) o eccessivo (salivazione eccessiva e altre risposte muscariniche) di medicinale. I pazienti potrebbero dover modificare il dosaggio anche prima di uno sforzo fisico. Per esempio, potrebbero assumere dosi supplementari 30-60 minuti prima dell’attività, come mangiare o andare a fare spese.

Negli adulti, la dose abituale dei tre agenti usati nel trattamento della miastenia sono:

  1. Ambenomio – da 15 a 100 mg al giorno suddivisi in più dosi
  2. Neostigmina – da 15 a 375 mg al giorno suddivisi in più dosi
  3. Piridostigmina – da 60 a 1500 mg al girono suddivisi in più dosi

 

         Crisi miastenica e crisi colinergica. Crisi miastenica. I pazienti curati inadeguatamente potrebbero incorrere in una crisi miastenica, uno stato caratterizzato da un’estrema debolezza muscolare (provocata da un’insufficienza di ACh nella GNM). Se non trattata, la crisi miastenica potrebbe portare alla morte in seguito alla paralisi dei muscoli respiratori. Per alleviare la crisi viene utilizzato un inibitore della colinesterasi (es. neostigmina).

Crisi colinergica. Come già detto, il sovradosaggio di anticolinesterasici può portare alla crisi colinergica. Come la crisi miastenica, è caratterizzata da un’estrema debolezza muscolare o paralisi. Inoltre, è anche accompagnata da segni di eccessiva stimolazione muscarinica. La terapia consiste nel supporto ventilatorio e nella somministrazione di atropina. L’inibitore della colinesterasi deve essere trattenuto fino al ritrovamento della forza muscolare.

Distinzione tra crisi miastenica e crisi colinergica. Pur condividendo sintomi simili (debolezza muscolare e paralisi), le due patologie vengono trattate in maniera molto diversa ed è importante saperle distinguere. Solitamente, la comparsa di segnali da eccessiva stimolazione muscarinica e la storia medica del paziente costituiscono una base sufficiente per formulare una diagnosi. Tuttavia, se questi indizi non dovessero bastare, si può effettuare una diagnosi differenziale somministrando una dose test di edrofonio, un inibitore della colinesterasi a brevissima durata d’azione. Se l’aumento dei livelli di ACh indotto dall’edrofonio allevia i sintomi, si tratta di una crisi miastenica. Viceversa, se l’edrofonio li intensifica, la crisi è colinergica. Considerando questo secondo esito, durante il test è fondamentale disporre immediatamente di atropina e ossigeno.

Identificazione del paziente. A causa della possibile confusione tra crisi miastenica e crisi colinergica e del fatto che entrambe possono essere fatali, i pazienti che soffrono di MG dovrebbero essere incoraggiati a indossare un braccialetto di allerta medica o qualche altra forma di segnalazione, per informare il personale medico della propria condizione.

4.5 Riepilogo delle maggiori implicazioni infermieristiche

Inibitori reversibili della colinesterasi

Ambenonio

Donepezil

Edrofonio

Galantamina

Neostigmina

Fisostigmina

Piridostigmina

Rivastigmina

Tacrina

 

Valutazione pre-somministrazione

Scopo terapeutico

Gli inibitori della colinesterasi vengono utilizzati nella terapia della miastenia gravis, del glaucoma, del morbo di Alzheimer, del morbo di Parkinson, dell’avvelenamento da antagonisti muscarinici e per invertire il blocco neuromuscolare competitivo (non depolarizzante). Le applicazioni mediche dei singoli agenti sono indicate nella tabella 4-1.

Dati di riferimento

Miastenia gravis. Determinare l’estensione della disfunzione neuromuscolare valutando la forza muscolare, l’affaticamento, la ptosi e la capacità di deglutizione.

Individuazione dei pazienti ad alto rischio

Gli inibitori della colinesterasi sono controindicati nei pazienti con ostruzione meccanica dell’intestino e delle vie urinarie. Prestare attenzione nei pazienti con ulcera peptica, bradicardia, asma e ipertiroidismo.

 

Applicazione: Somministrazione

Vie – Questi farmaci possono essere somministrati per via orale, per via topica e per via parenterale (IM, IV, SC). Le vie di somministrazione per ogni agente sono riassunte nella tabella 4-1.

Somministrazione e dosaggio per la miastenia gravis

         Somministrazione. Valutare la capacità di deglutizione del paziente prima di procedere alla somministrazione orale. Se la deglutizione è compromessa, sostituirla con la somministrazione parenterale.

Ottimizzazione del dosaggio. Monitorare la risposta alla terapia (vedi sotto) e regolare il dosaggio di conseguenza.

Insegnare ai pazienti a distinguere tra dosaggio eccessivo e insufficiente in modo che possano partecipare attivamente all’ottimizzazione.

 

Invertire il blocco neuromuscolare non depolarizzante

Per invertire gli effetti tossici del sovradosaggio da agente bloccante neuromuscolare non depolarizzante (es. tubocurarina), somministrare per via endovenosa piridostigmina ed edrofonio. Supportare la respirazione fino a completo recupero della funzionalità muscolare.

 

Trattamento dell’avvelenamento da antagonisti muscarinici

Il farmaco scelto in questi casi è la fisostigmina. La dose abituale è di 2 mg somministrati per via intramuscolare o endovenosa lenta.

 

Applicazione: misure per potenziare gli effetti terapeutici

 

Miastenia gravis

Promuovere la collaborazione. Informare i pazienti che la MG solitamente non è curabile e quindi il trattamento si protrae per tutta la vita. Incoraggiarli ad assumere i farmaci come prescritto e ad assumere un ruolo attivo nella regolazione del dosaggio.

         Utilizzo dell’identificazione. Essendo a rischio di complicazioni fatali (crisi colinergica o miastenica), i pazienti che soffrono di MG dovrebbero essere incoraggiati a indossare un braccialetto di allerta medica o simili per informare il personale medico della propria condizione.

 

Valutazione degli effetti terapeutici

         Miastenia gravis. Monitorare e registrare (1) orari di somministrazione del farmaco; (2) orari in cui insorge l’affaticamento; (3) condizioni di forza della muscolatura, della ptosi e capacità di deglutizione; (4) segnali di eccessiva stimolazione muscarinica. Il dosaggio va aumentato o diminuito in base a tali osservazioni.

Monitorare le crisi miasteniche (estrema debolezza muscolare, paralisi dei muscoli respiratori) che possono ricorrere quando il dosaggio di inibitori colinesterasici è insufficiente. Tenere sotto controllo con supporto respiratorio e aumento del dosaggio.

Per essere certi di distinguere tra crisi miastenica e crisi colinergica bisogna verificare la presenza di manifestazioni da eccessiva stimolazione muscarinica che accompagnano la crisi colinergica ma non miastenica. Se necessario, è possibile differenziare le crisi grazie all’edrofonio che riduce i sintomi della crisi miastenica e intensifica quelli della crisi colinergica.

 

Minimizzare gli effetti indesiderati

 

         Stimolazione muscarinica eccessiva. L’accumulo di ACh nei recettori muscarinici può provocare abbondante salivazione, aumento del tono e della motilità intestinale, urgenza minzionale, sudorazione, miosi, spasmo dell’accomodazione, broncocostrizione e bradicardia. Informare i pazienti sulle avvisaglie di un’eccessiva stimolazione muscarinica e consigliare di consultare il medico, se necessario. Le eccessive risposte muscariniche possono essere tenute sotto controllo con l’atropina.

Crisi colinergica. Questa condizione ha origine dal sovradosaggio di inibitori colinesterasici. Si manifesta attraverso la paralisi del muscolo scheletrico (dovuta al blocco neuromuscolare depolarizzante) e segnali di eccessiva stimolazione muscarinica (salivazione, sudorazione, miosi, bradicardia).

Tali effetti possono essere tenuti sotto controllo grazie alla ventilazione artificiale e all’atropina. La crisi colinergica deve essere distinta dalla crisi miastenica.

  1. Farmaci che bloccano la trasmissione colinergica nicotinica: agenti bloccanti neuromuscolari e agenti bloccanti gangliari

 

I farmaci discussi in questo capitolo agiscono attraverso il blocco dei recettori nicotinici colinergici. Gli agenti bloccanti neuromuscolari bloccano i recettori nicotiniciM della GNM e hanno importanti applicazioni mediche. Al contrario, gli agenti bloccanti gangliari, che bloccano i recettori nicotiniciN dei gangli autonomi e che venivano largamente utilizzati per curare l’ipertensione, sono stati sostituiti da nuovi farmaci.

 

5.1 Agenti bloccanti neuromuscolari

 

Gli agenti bloccanti neuromuscolari evitano che l’acetilcolina attivi i recettori nicotiniciM dei muscoli scheletrici e provocano quindi rilassamento muscolare. Questi farmaci vengono impiegati in caso di interventi chirurgici, intubazione endotracheale, ventilazione artificiale e altre procedure mediche.

 

Prima di affrontare il discorso dei bloccanti neuromuscolari, è necessario esaminare il controllo fisiologico della contrazione muscolare. In particolare, bisogna comprendere l’accoppiamento eccitazione-contrazione, il processo attraverso il quale un potenziale d’azione in un neurone motorio si trasforma nella contrazione del muscolo.

 

5.1.1 Concetti di base: polarizzazione, depolarizzazione e ripolarizzazione

I concetti di polarizzazione, depolarizzazione e ripolarizzazione sono importanti per capire la contrazione muscolare e i farmaci bloccanti neuromuscolari. Nei muscoli a riposo, la distribuzione di carica elettrica non è uniforme sulle superfici, interne ed esterne, delle membrane cellulari, le cariche positive prevalgono nella membrana esterna, mentre le cariche negative prevalgono in quella interna. A causa di questa distribuzione irregolare, la membrana a riposo viene detta polarizzata.

Quando la membrana si depolarizza, le cariche positive si spostano dall’esterno all’interno, fino a rendere la membrana interna più positiva dell’esterna.

In condizioni fisiologiche, la depolarizzazione della membrana muscolare è seguita quasi istantaneamente dalla ripolarizzazione. Questo processo avviene tramite l’espulsione di ioni a carica positiva verso l’esterno della cellula e riporta la membrana nello stato di riposo originale, nel quale le cariche positive si trovavano all’esterno e quelle negative sulla superficie interna.

 

 

 

 

5.1.2 Fasi della contrazione muscolare

 

Il processo inizia con l’arrivo di un potenziale d’azione al terminale del motoneurone, provocando un rilascio di acetilcolina (ACh) nello spazio intersinaptico. L’acetilcolina si lega reversibilmente ai recettori nicotiniciM della placca motrice (una regione specializzata della membrana muscolare che contiene i recettori dell’ACh) facendola depolarizzare. La depolarizzazione innesca un potenziale d’azione muscolare (un’onda di depolarizzazione che si diffonde rapidamente su tutta la membrana muscolare) che a sua volta dà il via al rilascio di calcio da parte del reticolo sarcoplasmatico (RS) del muscolo. Il calcio permette l’interazione tra actina e miosina, provocando la contrazione.  L’ACh si separa molto velocemente dalla placca motrice che si ripolarizza, così come la membrana del muscolo e il calcio viene riassorbito dal RS. Non essendoci più il calcio a supportare l’interazione tra actina e miosina, il muscolo si rilassa.

Un’attività muscolare sostenuta richiede una continua serie di potenziali d’azione da parte dei motoneuroni. Questi potenziali d’azione provocano un rilascio ripetuto di ACh che, a sua volta, causa una ripetuta attivazione dei recettori nicotinici della placca motrice. In questo modo, la placca motrice è soggetta a cicli incessanti di depolarizzazione e ripolarizzazione che portano a un rilascio di calcio sufficiente a supportare la contrazione. Se per qualche ragione la placca motrice non riesce a ripolarizzarsi, e rimane quindi in uno stato depolarizzato, il segnale per il rilascio di calcio si ferma, il calcio viene riassorbito dal RS e la contrazione cessa.

 

5.1.3 Classificazione dei bloccanti neuromuscolari

 

I bloccanti neuromuscolari possono essere classificati in base al meccanismo d’azione e alla durata d’azione. Se classificati in base al meccanismo, si dividono in agenti depolarizzanti e non depolarizzanti. Se invece vengono classificati attraverso la durata, si suddividono in quattro categorie: a lunga durata, a durata intermedia, a breve durata e a durata brevissima.

5.2 Bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti I: tubocurarina

 

La tubocurarina è il bloccante neuromuscolare non depolarizzante più a lungo conosciuto e servirà da prototipo per il gruppo. Il potere farmacologico della tubocurarina era già noto ai cacciatori primitivi, ben prima che attirasse l’attenzione dei moderni scienziati. La sostanza è uno dei diversi principi attivi che si trovano nel curaro, un veleno applicato sulle frecce dagli indiani del Sud America durante la caccia. Quando le frecce avvelenate colpivano una scimmia o un piccolo animale, il curaro provocava rilassamento (paralisi) dei muscoli scheletrici. La morte sopraggiungeva per la paralisi dei muscoli respiratori.

L’utilità clinica della tubocurarina si basa sullo stesso tipo di azione: induzione di rilassamento dei muscoli scheletrici. Tale rilassamento è utile nei pazienti che devono subire interventi chirurgici, intubazione endotracheale, ventilazione artificiale e altre procedure mediche.

 

5.2.1 Chimica

La tubocurarina, come tutti gli altri agenti bloccanti neuromuscolari, contiene un atomo di azoto quaternario (Fig. 5-1). Di conseguenza, questi farmaci hanno tutti carica positiva e non riescono ad attraversare facilmente le membrane.

La suddetta incapacità ha tre conseguenze mediche. Per prima cosa, i bloccanti neuromuscolari non possono essere somministrati oralmente, ma devono essere somministrati tutti per via parenterale (quasi sempre per via EV). Secondo, questi farmaci non riescono ad attraversare la barriera ematoencefalica, quindi non hanno effetti sul SNC. Terzo, i bloccanti neuromuscolari non riescono ad attraversare facilmente la placenta, quindi le conseguenza sul feto sono minime.

Figura 5-1: formule strutturali degli agenti bloccanti neuromuscolari rappresentativi Notare che tutti questi agenti contengono atomi di azoto quaternario e pertanto permeano scarsamente le membrane. Di conseguenza, devono essere somministrati per via parenterale ed hanno effetti minimi sul SNC e sullo sviluppo del feto.

Figura 5-1: formule strutturali degli agenti bloccanti neuromuscolari rappresentativi
Notare che tutti questi agenti contengono atomi di azoto quaternario e pertanto permeano scarsamente le membrane. Di conseguenza, devono essere somministrati per via parenterale ed hanno effetti minimi sul SNC e sullo sviluppo del feto.

5.2.2 Meccanismo d’azione

La tubocurarina agisce in competizione con l’ACh per legarsi ai recettori nicotiniciM della placca motrice (Fig. 5-2), ma non li attiva. Pertanto, il legame non dà luogo alla contrazione. Il rilassamento muscolare persiste fino a che la quantità di sostanza nella GNM è sufficiente a evitare che l’ACh occupi i recettori. La funzionalità muscolare può essere ripristinata eliminando la tubocurarina dall’organismo o aumentando la quantità di ACh nella GNM.

Figura 5-2 . Meccanismo del blocco neuromuscolare non depolarizzante. La tubocurarina compete con l’ACh per legarsi ai recettori nicotiniciM sulla placca motrice. Il legame non depolarizza la placca motrice e quindi non provoca nessuna contrazione. Allo stesso tempo, la presenza di tubocurarina evita che l’ACh si leghi al recettore, impedendo anche la contrazione.

Figura 5-2 . Meccanismo del blocco neuromuscolare non depolarizzante.
La tubocurarina compete con l’ACh per legarsi ai recettori nicotiniciM sulla placca motrice. Il legame non depolarizza la placca motrice e quindi non provoca nessuna contrazione. Allo stesso tempo, la presenza di tubocurarina evita che l’ACh si leghi al recettore, impedendo anche la contrazione.

5.2.3 Effetti farmacologici

         Rilassamento muscolare. L’effetto primario della tubocurarina è il rilassamento del muscolo scheletrico che induce uno stato conosciuto come paralisi flaccida.

Nonostante la tubocurarina possa paralizzare tutti i muscoli scheletrici, non è detto che vengano colpiti tutti insieme. I primi a paralizzarsi sono il muscolo elevatore della palpebra e quelli adibiti alla masticazione. La paralisi poi coinvolge la muscolatura degli arti, dell’addome e della glottide. Infine vengono coinvolti anche i muscoli respiratori intercostali e il diaframma.

Ipotensione. La tubocurarina può ridurre la pressione sanguigna attraverso due meccanismi: (1) rilascio di istamina; (2) blocco gangliare parziale. L’istamina abbassa la pressione sanguigna provocando vasodilatazione, mentre il blocco gangliare diminuisce il tono venoso e delle arteriole. La tubocurarina sopprime la trasmissione gangliare causando un blocco parziale dei recettori nicotiniciN nei gangli autonomi.

Sistema nervoso centrale. Come già specificato, la tubocurarina e gli altri agenti bloccanti neuromuscolari non sono in grado di attraversare la barriera ematoencefalica. Di conseguenza, non si  hanno effetti sul SNC.

Nota bene: i bloccanti neuromuscolari non riducono lo stato di coscienza o la percezione del dolore, anche se somministrati in dosi che inducono paralisi totale.

 

5.2.4 Farmacocinetica

         Dopo un’iniezione EV, la paralisi si diffonde rapidamente (pochi minuti) e il picco massimo persiste da 35 a 60 minuti e poi cala. Un recupero completo può richiedere diverse ore. La tubocurarina viene eliminata sia attraverso il metabolismo epatico, sia attraverso escrezioni renali.

 

5.2.5 Usi terapeutici

La tubocurarina può essere utilizzata come miorilassante durante interventi chirurgici, ventilazione artificiale, intubazione endotracheale e terapia elettroconvulsivante.  Tali applicazioni vengono illustrate più avanti, nel paragrafo Usi terapeutici dei bloccanti neuromuscolari.

 

5.2.6 Effetti indesiderati

I principali effetti indesiderati della tubocurarina riguardano il sistema respiratorio e cardiovascolare.

Arresto respiratorio. La paralisi dei muscoli respiratori può provocare un arresto respiratorio. A causa di questo rischio, è necessario che siano subito disponibili delle attrezzature per la ventilazione artificiale. I pazienti devono essere strettamente e costantemente controllati e quando viene interrotta la somministrazione di tubocurarina, è necessario monitorare i segni vitali fino al completo recupero della funzionalità muscolare.

Effetti cardiovascolari. Come già indicato, la tubocurarina può provocare ipotensione, in seguito al rilascio di istamina, e un parziale blocco gangliare. Inoltre, il farmaco può determinare bradicardia, aritmie e arresto cardiaco. Il meccanismo che dà luogo a questi ultimi effetti non è ancora chiaro.

 

 

5.2.7 Precauzioni e controindicazioni

         Miastenia grave. Gli agenti bloccanti neuromuscolari devono essere utilizzati con particolare cautela nei pazienti affetti da miastenia gravis, una condizione caratterizzata da debolezza del muscolo scheletrico. L’origine di questa fiacchezza risiede nella riduzione del numero dei recettori nicotiniciM sulla placca motrice, che permette l’ottenimento del blocco neuromuscolare con maggiore facilità. Inoltre, dosi che in alcuni pazienti hanno un effetto minimo possono provocare la paralisi totale nei soggetti che soffrono di miastenia. Per questa ragione, il dosaggio deve essere regolato con estrema attenzione.

Disturbi elettrolitici. Le risposte alla tubocurarina possono essere alterate da anomalie elettrolitiche. Per esempio, livelli bassi di potassio possono intensificare la paralisi, mentre livelli alti possono ridurla. Considerando che lo stato degli elettroliti può influenzare la profondità del blocco neuromuscolare, è importante mantenerli in equilibrio.

 

5.2.8 Interazioni del farmaco

La tubocurarina può interagire con diversi farmaci. Qui di seguito vengono discusse le interazioni di primario interesse.

Anestetici generali. Tutti gli anestetici inalatori possono determinare un minimo rilassamento del muscolo scheletrico ed amplificare l’azione della tubocurarina e di altri bloccanti neuromuscolari. Di conseguenza, quando si combinano anestetici generali e bloccanti neuromuscolari (come spesso accade), il dosaggio dei secondi dovrebbe essere ridotto per evitare un blocco eccessivo.

Antibiotici. Numerosi antibiotici possono intensificare le risposte ai bloccanti neuromuscolari. Tra questi troviamo gli aminoglicosidi (es. gentamicina), le tetracicline e altri antibiotici non contenenti penicillina.

Inibitori della colinesterasi. Gli inibitori della colinesterasi possono arginare gli effetti della tubocurarina e di altri bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti. (Come verrà illustrato più avanti nel capitolo, gli anticolinesterasici hanno un effetto opposto sulle risposte alla succinilcolina, un bloccante neuromuscolare depolarizzante.)

Per comprendere il meccanismo di tale limitazione, bisogna ricordare che i bloccanti non depolarizzanti competono con l’ACh per legarsi ai recettori nicotiniciM. Riducendo la degradazione dell’ACh, gli inibitori della colinesterasi aumentano il quantitativo di ACh disponibile per competere con la tubocurarina. Più ACh (e meno tubocurarina) occupa i recettori nicotiniciM, più diminuisce il grado del blocco neuromuscolare.

La capacità degli anticolinesterasici di ridurre le risposte ai bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti ha due applicazioni mediche: (1) controllo del sovradosaggio da bloccante neuromuscolare non depolarizzante e (2) inversione del blocco neuromuscolare in seguito a interventi chirurgici e altre procedure mediche.

 

5.2.9 Tossicologia

         Il sovradosaggio di tubocurarina ha tre effetti principali: apnea prolungata, rilascio massiccio d’istamina e collasso cardiovascolare. L’apnea si può risolvere con il supporto respiratorio e la somministrazione di inibitori della colinesterasi (es. neostigmina) per invertire il blocco neuromuscolare. Gli antistaminici vengono dati per contrastare il rilascio di istamina. Bisogna valutare la tossicità cardiovascolare e trattarla come indicato.

 

5.2.10 Forma farmaceutica, dose e modo di somministrazione

La tubocurarina viene sempre somministrata per via parenterale, mentre le iniezioni intramuscolari vengono usate raramente.

A causa del loro potenziale dannoso, la tubocurarina e gli altri bloccanti neuromuscolari vengono somministrati soltanto da medici specializzati. Ogniqualvolta vengono somministrati questi farmaci, si devono avere a disposizione immediata attrezzature per la respirazione artificiale e per complicazioni cardiovascolari.

 

La tubocurarina è distribuita in soluzione (20 unità/ml) per somministrazione IM e IV e il dosaggio dipende dalle indicazioni. Il dosaggio tipico per un paziente adulto sottoposto a intervento chirurgico è di 40-60 unità per via IV al momento dell’incisione iniziale, seguite da 20-30 unità alcuni minuti dopo. Negli interventi più lunghi, possono essere aggiunte dosi di 20-30 unità in base alle necessità.

 

 

5.3 Bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti II: Altri

 

Oltre alla tubocurarina, negli Stati Uniti sono stati approvati altri 9 bloccanti neuromuscolari e, proprio come la tubocurarina, agiscono in competizione con l’ACh per legarsi ai recettori nicotiniciM sulla placca motrice. Le differenze tra i farmaci sono principalmente legate alla durata d’azione (Tabella 5-1) e agli effetti cardiovascolari. Per tutti gli agenti, la maggiore preoccupazione è la depressione respiratoria in seguito al blocco neuromuscolare, che può essere invertita grazie agli inibitori della colinesterasi.

tabella-5-1-nadia

5.3.1 Agenti a lunga durata d’azione

 

         Doxacurio. Il Doxacurio [Nuromax] è un bloccante neuromuscolare a lunga durata utilizzato come miorilassante durante l’anestesia totale e l’intubazione. Il farmaco viene eliminato attraverso i reni, quindi il rilassamento muscolare è prolungato nei pazienti con insufficienza renale. La sostanza è priva di effetti indesiderati a livello cardiovascolare.

         Metocurina. La metocurina [Metubine] è un derivato semisintetico della tubocurarina ed ha una simile durata d’azione. Il farmaco viene usato soprattutto come miorilassante durante gli interventi chirurgici. La metocurina provoca un minor rilascio di istamina rispetto alla tubocurarina e un minor blocco gangliare. Per questo, il rischio di ipotensione è basso.

         Pipecuronio. Il pipecuronio [Arduan] è indicato come miorilassante in fase operatoria e per l’intubazione. Data la sua lunga durata d’azione, non è consigliato per le procedure che durano meno di 90 minuti. Inoltre, non rilascia istamina, non dà luogo a blocco vagale e solitamente non ha effetti cardiovascolari indesiderati. Nei pazienti obesi e nei soggetti con disfunzioni renali, la durata della paralisi può essere prolungata e imprevedibile.

 

5.3.2 Agenti a durata d’azione intermedia

 

         Atracurio. L’atracurio [Tracrium] è stato approvato per il rilassamento muscolare durante gli interventi chirurgici, l’intubazione e la ventilazione artificiale. Il farmaco può provocare ipotensione in seguito al rilascio di istamina. Come la succinilcolina, l’atracurio viene eliminato attraverso la colinesterasi plasmatica e non dal fegato o dai reni. Per questa ragione, è adatto ai pazienti con disfunzioni epatiche o renali poiché queste patologie non prolungano gli effetti del farmaco.

         Cisatracurio. Il cisatracurio [Nimbex], un parente stretto dell’atracurio, è stato approvato come miorilassante in caso di intervento chirurgico, intubazione e ventilazione artificiale. L’eliminazione avviene per degradazione spontanea e non attraverso il metabolismo epatico o per escrezione renale. Di conseguenza, come l’atracurio, è consigliabile nei pazienti che soffrono di disfunzioni renali o epatiche. Il rilascio di istamina è minimo.

         Pancuronio. Il pancuronio, disponibile in precedenza sotto al nome di Pavulon, è approvato per il rilassamento muscolare durante l’anestesia totale, intubazione e ventilazione artificiale. Il farmaco non provoca rilascio di istamina, blocco gangliare o ipotensione. Gli effetti vagolitici possono indurre tachicardia. L’eliminazione avviene principalmente per via renale.

         Rocuronio. Il rocuronio [Zemuron] ha un rapido inizio e una durata d’azione intermedia. Gli unici bloccanti neuromuscolari con inizio più rapido sono il rapacuronio e la succinilcolina. Mentre gli effetti di questi ultimi svaniscono molto rapidamente, quelli del rocuronio persistono dai 20 ai 40 minuti. Inoltre, non provoca rilascio di istamina. L’eliminazione avviene attraverso il metabolismo epatico ed il farmaco è stato approvato come miorilassante per favorire l’intubazione, la ventilazione artificiale e durante gli interventi chirurgici.

         Vecuronio. Il vecuronio [Norcuron], analogo del pancuronio, viene impiegato come rilassante muscolare durante l’intubazione e l’anestesia totale. Il farmaco non induce blocco gangliare o vagale e non libera istamina. Di conseguenza, gli effetti cardiovascolari sono minimi. Il vecuronio viene eliminato soprattutto per via epatobiliare, quindi la paralisi può essere prolungata nei pazienti con disfunzioni epatiche e nei pazienti affetti da obesità.

5.3.3 Agenti a breve durata d’azione

 

         Mivacurio. Il mivacurio [Mivacron] è il bloccane neuromuscolare non depolarizzante con durata d’azione più breve. L’unico con una durata ancora più breve è la succinilcolina, un bloccante neuromuscolare depolarizzante. La paralisi è massima 2 o 3 minuti dopo l’iniezione IV e permane per 10-15 minuti. Come la succinilcolina, il mivacurio viene metabolizzato dalla colinesterasi plasmatica e di conseguenza, nei pazienti con livelli bassi di colinesterasi, gli effetti sono più prolungati. Può inoltre provocare arrossamento cutaneo in seguito al rilascio di istamina. Altri effetti cardiovascolari sono pressoché minimi.

 

 

 

 

 

 

 

5.4 Bloccanti neuromuscolari depolarizzanti: succinilcolina

 

La succinilcolina, un farmaco a brevissima durata d’azione, è l’unico bloccante neuromuscolare depolarizzante usato per scopi medici. Questo farmaco differisce dai bloccanti non depolarizzanti nel meccanismo d’azione, nelle modalità di eliminazione, nell’interazione con gli inibitori della colinesterasi e nel controllo della tossicità.

5.4.1 Meccanismo d’azione

La succinilcolina induce uno stato conosciuto come blocco neuromuscolare depolarizzante. Come l’acetilcolina, si lega ai recettori nicotiniciM sulla placca motrice e ne provoca la depolarizzazione. Tale depolarizzazione produce contrazioni muscolari transitorie (fascicolazione). In seguito, invece di dissociarsi rapidamente dal recettore, la succinilcolina rimane legata ed evita che la placca motrice si ripolarizzi. Pertanto, mantiene la placca motrice in uno stato di costante depolarizzazione, provocando la paralisi (dopo un breve periodo iniziale di contrazione). Infatti, per mantenere la contrazione muscolare, la placca motrice ha bisogno di depolarizzarsi e ripolarizzarsi ripetutamente. La paralisi permane finché i livelli di succinilcolina nel plasma non calano, permettendo al farmaco di dissociarsi dal recettore.

5.4.2 Effetti farmacologici

         Rilassamento muscolare. Gli effetti miorilassanti della succinilcolina assomigliano molto a quelli della tubocurarina: entrambe inducono uno stato di paralisi flaccida. Tuttavia, nonostante questa somiglianza, sussistono due importanti differenze: (1) la paralisi da succinilcolina è preceduta da contrazioni transitorie e (2) si placano molto più rapidamente.

         Sistema nervoso centrale. Come la tubocurarina, la succinilcolina non ha effetti sul SNC. La sostanza può indurre paralisi totale senza provocare incoscienza o senza ridurre la capacità di provare dolore.

5.4.3 Farmacocinetica

La succinilcolina ha una durata d’azione estremamente breve, il picco massimo di paralisi viene raggiunto dopo 1 minuto dalla somministrazione IV e svanisce completamente dopo 4-10 minuti.

         La paralisi è breve perché la succinilcolina viene rapidamente degradata dalla pseudocolinesterasi, un enzima presente nel plasma. (Viene chiamato pseudocolinesterasi per distinguerlo dalla “vera” colinesterasi, l’enzima che si trova nelle sinapsi, dove l’ACh è il trasmettitore.) A causa della sua presenza nel plasma, la pseudocolinesterasi è anche conosciuta come colinesterasi sierica. Nella maggior parte degli individui, è altamente attiva e può eliminare la succinilcolina in pochi minuti.

5.4.4 Usi terapeutici

La succinilcolina viene principalmente impiegata come miorilassante durante l’intubazione endotracheale, la terapia elettroconvulsiva, l’endoscopia e altre procedure brevi. A causa della sua breve durata, la succinilcolina è meno appetibile, rispetto alla tubocurarina e altri bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti, nel caso di procedure più lunghe (es. chirurgia e ventilazione artificiale). Le applicazioni cliniche di questo farmaco vengono discusse più avanti al paragrafo Usi terapeutici dei bloccanti neuromuscolari.

5.4.5 Effetti indesiderati

         Apnea prolungata in pazienti con ridotta attività della pseudocolinesterasi. Alcune persone, a causa del proprio corredo genetico, producono un tipo di pseudocolinesterasi con ridotta attività. Di conseguenza, non sono in grado di degradare la succinilcolina con rapidità. Pertanto, se a questi soggetti viene somministrata succinilcolina, la paralisi può persistere per ore invece che per pochi minuti. Come è prevedibile, la succinilcolina è controindicata in questi individui.

         I pazienti sospettati di avere una ridotta attività della pseudocolinesterasi, dovrebbero essere sottoposti a dei controlli prima di ricevere dosi piene di succinilcolina. L’attività della pseudocolinesterasi può essere valutata attraverso l’analisi di un campione di sangue oppure somministrando una dose minima di verifica. Se tale dose induce un rilassamento muscolare inaspettatamente intenso e lungo, significa che l’attività della pseudocolinesterasi è ridotta.

         Ipertermia maligna. L’ipertermia maligna è una patologia rara e potenzialmente letale che può essere scatenata dalla somministrazione di succinilcolina e dagli anestetici inalatori. La sindrome è caratterizzata da rigidità muscolare associata a significativo innalzamento della temperatura corporea, a volte fino a 43°. L’innalzamento è dovuto a un’attività metabolica muscolare eccessiva e incontrollata. Se non trattato, il disturbo può portare rapidamente alla morte. L’ipertermia maligna è una reazione determinata geneticamente in 1 su 25.000 casi. Gli individui con una storia familiare di ipertermia maligna non dovrebbero ricevere succinilcolina.

         La terapia include: (1) interruzione immediata della somministrazione di succinilcolina e anestetici associati; (2) raffreddare il paziente con ghiaccio o soluzione salina fredda; (3) somministrare dantrolene, un farmaco che arresta la produzione di calore agendo direttamente sul muscolo scheletrico per ridurre l’attività metabolica.

         Dolori muscolari post-operatori. Nei pazienti a cui viene somministrata succinilcolina, tra il 10% e il 70% sperimentano dolori muscolari post-operatori, soprattutto nelle zone di collo, spalle e schiena. Il dolore si sviluppa tra le 12 e le 24 ore che seguono l’intervento e possono persistere per diverso tempo, addirittura giorni. La causa può risiedere nelle contrazioni che hanno luogo nella fase iniziale di azione del medicinale.

         Iperpotassiemia. La succinilcolina promuove il rilascio di potassio dai tessuti. Raramente il potassio rilasciato è sufficiente a causare iperpotassiemia grave. Si sono comunque verificati casi di morte per arresto cardiaco. Un’iperpotassiemia significativa è più probabile nei pazienti con gravi ustioni, traumi multipli, denervazione del muscolo scheletrico o con danni al motoneurone superiore, pertanto il farmaco è sconsigliato per questi individui.

5.4.6 Interazioni

         Inibitori della colinesterasi. Questi farmaci potenziano (intensificano) gli effetti della succinilcolina, diminuendo l’attività della pseudocolinesterasi, l’enzima che la disattiva. È importante notare che gli effetti che gli inibitori della colinesterasi hanno sulla succinilcolina sono opposti a quelli dei bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti.

         Antibiotici. Gli effetti della succinilcolina, come quelli della tubocurarina, possono essere intensificati da alcuni antibiotici. Tra questi troviamo gli aminoglicosidi, le tretracicline e altri antibiotici privi di penicillina.

5.4.7 Tossicologia

Il sovradosaggio può provocare apnea prolungata e, data l’inesistenza di un antidoto per l’avvelenamento da succinilcolina, la terapia ha solo una funzione di supporto. Bisogna anche tenere a mente che nel caso di sovradosaggio da tubocurarina, la paralisi può essere invertita con un inibitore della colinesterasi. Gli inibitori però ritardano la degradazione della succinilcolina, quindi l’impiego di questi agenti prolungherebbe la tossicità della succinilcolina e non il contrario.

5.4.8 Forma farmaceutica, dose e modo di somministrazione

La succinilcolina cloruro [Anectine, Quelicin] è disponibile in soluzione e in polvere. Il farmaco viene solitamente somministrato per via IV, ma anche IM. Se in soluzione, la succinilcolina è poco stabile e deve essere utilizzata entro 24 ore. Le fiale multidose sono stabili fino a 2 settimane.

         Il dosaggio varia in base all’individuo e dipende dalla tipologia di impiego. La dose tipica per un trattamento breve in un adulto varia da 25 a 75 mg somministrati con un’unica iniezione IV. Nel caso di trattamenti prolungati, la succinilcolina può essere somministrata per infusione con una frequenza di 2,5-4,3 mg al minuto.

5.4.9 Usi terapeutici dei bloccanti neuromuscolari

Qui di seguito vengono discussi i principali utilizzi dei bloccanti neuromuscolari. Nessun agente viene impiegato in tutti i casi descritti.

  1. Rilassamento muscolare durante la chirurgia

L’induzione di rilassamento muscolare durante gli interventi chirurgici ha due benefici. Innanzitutto, il rilassamento dei muscoli scheletrici, soprattutto quelli della parete addominale, facilita il lavoro del chirurgo. Inoltre, permette di ridurre il dosaggio degli anestetici, diminuendo quindi anche i rischi connessi all’anestesia. Prima che fossero commercializzati i bloccanti neuromuscolari, il rilassamento muscolare necessario doveva essere raggiunto soltanto con gli anestetici generali di cui, spesso, erano richieste dosi piuttosto elevate. (Come già evidenziato, gli anestetici inalatori stessi hanno delle proprietà miorilassanti.) Combinando un bloccante neuromuscolare con gli anestetici generali, è possibile raggiungere uno stato di rilassamento muscolare adeguato con una quantità minore di anestetico. Grazie a questa diminuzione, sono stati ridotti i rischi di insufficienza respiratoria durante l’anestesia e il recupero è più veloce.

         Ogniqualvolta vengano impiegati bloccanti neuromuscolari durante la chirurgia, è molto importante che i livelli di anestetico vengano mantenuti tali da conservare lo stato di incoscienza. Infatti, va ricordato che i bloccanti neuromuscolari non penetrano nel SNC e quindi non hanno effetto sull’udito, sulle capacità cognitive e sulla capacità di provare dolore, ma servono soltanto per indurre la paralisi. Di conseguenza, non possono essere considerati un sostituto dell’anestesia. Non occorre molta immaginazione per comprendere lo spavento di un paziente che si ritrova completamente paralizzato dal blocco neuromuscolare, ma del tutto sveglio a causa di un’anestesia inadeguata. Questo accade nello 0,1-0,2% degli interventi chirurgici nei quali vengono utilizzati i bloccanti neuromuscolari. Ovviamente, per i pazienti sotto l’effetto di bloccanti neuromuscolari, deve essere somministrata l’anestesia generale.

         Il recupero completo dai bloccanti neuromuscolari richiede da una a diverse ore e durante questo periodo, i pazienti devono essere monitorati costantemente per assicurare una ventilazione adeguata. È importante mantenere libere le vie aeree finché il paziente non riesce a deglutire o parlare. Il recupero dagli effetti dei bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti (es. tubocurarina) può essere accelerato con gli inibitori della colinesterasi.

  1. Facilitazione della ventilazione artificiale

Alcuni individui che necessitano la ventilazione artificiale hanno ancora dei movimenti respiratori spontanei che interferiscono con il ritmo del respiratore. Sopprimendo questo riflesso, gli agenti bloccanti sono in grado di ridurre la resistenza alla ventilazione.

         In questi casi, i pazienti dovrebbero essere trattati come se fossero svegli, anche se sembrano addormentati. (Va ricordato che sono paralizzati e non c’è modo di valutare lo stato di coscienza.) Considerando quindi che potrebbero essere completamente svegli, bisogna assicurarsi che siano sempre a proprio agio. Inoltre, visto che il blocco neuromuscolare non influisce sull’udito, non dovrebbe essere detto niente di inappropriato in loro presenza.

         Restare svegli, ma completamente paralizzati può essere un’esperienza orribile e frustrante. Di conseguenza, molti medici non consigliano di utilizzare i bloccanti neuromuscolari abitualmente durante i periodi di ventilazione meccanica prolungata in terapia intensiva.

  1. Coadiuvante nella terapia elettroconvulsivante

La terapia elettroconvulsivante è efficace nei casi di depressione grave. I benefici derivano dall’effetto che l’elettroshock ha sul cervello; le convulsioni che accompagnano la terapia, non aiutano ad alleviare la depressione. Per prevenirle, data la loro inutilità e dannosità, vengono somministrati i bloccanti neuromuscolari. Il farmaco che si predilige in questi casi è la succinilcolina, proprio per la sua breve durata d’azione.

 

  1. Intubazione endotracheale

Il tubo endotracheale è un grosso catetere inserito oltre la glottide fino alla trachea per facilitare la ventilazione. Il riflesso faringeo può intralciare l’inserimento del tubo e qui intervengono i bloccanti neuromuscolari, sopprimendo questo riflesso. Grazie alla sua breve durata d’azione, la succinilcolina è l’agente scelto per questo impiego.

  1. Diagnosi della miastenia grave

Nella diagnosi della miastenia gravis, la succinilcolina entra in gioco quando le procedure diagnostiche più sicure non hanno dato risultati. Per diagnosticare la patologia in questione, viene somministrata una piccolissima dose di tubocurarina che, nei pazienti sani, non provoca nessun effetto. Al contrario, nei soggetti malati determina una riduzione significativa della forza muscolare. Se la dose non dà luogo a nessun effetto, deve essere somministrata immediatamente la neostigmina (inibitore della colinesterasi). Il conseguente incremento di ACh nella GNM inverte fin da subito il blocco neuromuscolare. Va comunque evidenziato che l’uso di tubocurarina per la diagnosi della miastenia gravis non è privo di rischi: se il paziente è malato, anche la piccola dose di verifica può essere sufficiente a indurre una notevole insufficienza respiratoria. Per questa ragione è necessario avere a disposizione delle attrezzature per la ventilazione artificiale.

5.5 Agenti bloccanti gangliari. Mecamilamina

Gli agenti bloccanti gangliari producono una vasta gamma di effetti farmacologici e, mancando di selettività, hanno limitati campi di applicazione. Questi farmaci vengono utilizzati soltanto per abbassare la pressione sanguigna, pertanto solo in circostanze particolari. In questo momento, l’unico bloccante gangliare disponibile negli Stati Uniti è la mecamilamina, mentre è stato ritirato da poco un altro agente, il trimetafano.

 

5.5.1 Meccanismo d’azione

La mecamilamina [Inversine] interrompe la trasmissione degli impulsi attraverso i gangli del sistema nervoso autonomo. La sostanza compete con l’ACh per legarsi ai recettori nicotiniciN dei gangli del SNA. Dato che i recettori nicotiniciN dei gangli simpatici e parasimpatici sono gli stessi, la mecamilamina blocca la trasmissione a tutti i gangli autonomi. In questo modo, può bloccare l’intero SNA, privando gli organi della regolazione autonomica.

5.5.2 Effetti farmacologici

Per prevedere gli effetti della mecamilamina, bisogna tenere a mente che essa agisce privando gli organi della regolazione autonomica e dobbiamo sapere come il SNA interessa specifici organi quando viene somministrato il farmaco. In altre parole, dobbiamo sapere quale ramo del SNA conferisce il tono dominante a specifici organi. Sapendo questo e sapendo che il blocco gangliare rimuove il tono dominante, possiamo prevedere gli effetti che avrà il blocco.

         La tabella 5-2 indica (1) le principali strutture innervate dai nervi autonomici, (2) il ramo del SNA che conferisce il tono dominante a quelle strutture e (3) le risposte al blocco gangliare. Come specificato, il tono dominante della maggior parte degli organi viene definito dal SNA. L’innervazione simpatica conferisce il tono dominante soltanto alle ghiandole sudoripare, alle arteriole e alle vene.

         Dato che il sistema nervoso parasimpatico determina il tono dominante della maggior parte degli organi e visto che agisce attraverso i recettori muscarinici per influenzarne la funzione, gran parte delle risposte al blocco gangliare assomiglia a quelle prodotte dagli antagonisti muscarinici. Queste risposte includono secchezza della bocca, vista offuscata, fotofobia, ritenzione urinaria, stitichezza, tachicardia e anidrosi.

         Oltre agli effetti parasimpaticolitici, i bloccanti gangliari provocano ipotensione attraverso il blocco della trasmissione tra l’innervazione simpatica e arteriole e vene, causando così vasodilatazione.

tabella-5-2-nadia

5.5.3 Farmacocinetica

La mecamilamina viene assorbita senza problemi attraverso la somministrazione orale. Gli effetti cominciano a manifestarsi entro 2 ore e persistono fino a 12 ore. Il farmaco è liposolubile, quindi riesce ad attraversare facilmente la placenta e la barriera ematoencefalica e viene eliminato immodificato attraverso le urine.

5.5.4 Usi terapeutici

La mecamilamina è indicata nei casi di ipertensione essenziale in pazienti selezionati. Infatti è riservata a quei rari casi in cui la pressione sanguigna non può essere abbassata con medicinali più adeguati.

5.5.5 Effetti indesiderati

La mecamilamina può produrre una vasta gamma di effetti indesiderati, tutte le conseguenze prevedibili dell’inibizione generalizzata del SNA. Gli effetti indesiderati possono essere raggruppati in due categorie: (1) effetti antimuscarinici, provocati dal blocco parasimpatico; (2) ipotensione, provocata in gran parte dal blocco simpatico.

         Effetti antimuscarinici. Il blocco gangliare parasimpatico induce le tipiche risposte antimuscariniche: secchezza delle fauci, vista offuscata, fotofobia, ritenzione urinaria, stitichezza, tachicardia e anidrosi.

         Ipotensione ortostatica. L’ipotensione ortostatica, definita come un brusco calo della pressione che avviene quando ci si alza in piedi, è la principale preoccupazione derivante da questo farmaco. Il meccanismo consiste nella dilatazione dei vasi sanguigni che fa “accumulare” il sangue all’interno delle vene quando da una posizione sdraiata si passa a una posizione eretta. A causa di questo accumulo, il ritorno di sangue al cuore è molto ridotto, provocando un calo nella gittata cardiaca e, di conseguenza, della pressione sanguigna. È necessario informare i pazienti che l’ipotensione ortostatica può essere alleviata muovendosi lentamente quando si passa alla posizione eretta. Inoltre, è altrettanto importante informarli che l’ipotensione può causare lo svenimento, quindi è consigliabile sedersi o distendersi se ci si sente frastornati o storditi.

         Il sovradosaggio può indurre un calo drastico della pressione. Se accade, la pressione può essere riportata alla normalità con un vasocostrittore (es. norepinefrina).

         Effetti sul SNC. La mecamilamina attraversa facilmente la barriera ematoencefalica e quindi può provocare effetti sul SNC, inclusi tremore, convulsioni e aberrazione mentale. Tuttavia, tali reazioni sono rare.

5.5.6 Forma farmaceutica, dose e modo di somministrazione.

La mecamilamina [Inversine] è disponibile in compresse da 2,5 mg per uso orale. La dose iniziale è di 2,5 mg due volte al giorno da aumentare gradualmente fino a raggiungere la pressione sanguigna desiderata. La dose media giornaliera di mantenimento è di 25 mg.

5.6 Riepilogo delle maggiori implicazioni infermieristiche

Agenti bloccanti neuromuscolari:

Atracurio

Cisatracurio

Doxacurio

Metocurina

Mivacurio

Pancuronio

Pipecuronio

Rocuronio

Succinilcolina

Tubocurarina

Vecuronio

Tranne quando specificato, le implicazioni sotto riassunte si applicano a tutti gli agenti bloccanti neuromuscolari.

Valutazione pre-somministrazione

Scopo terapeutico

Induzione del rilassamento muscolare durante interventi chirurgici, intubazione endotracheale, ventilazione artificiale, terapia elettroconvulsiva e altre procedure.

Individuazione dei pazienti ad alto rischio

Utilizzare con cautela tutti i bloccanti neuromuscolari nei pazienti affetti da miastenia gravis.

         La succinilcolina è controindicata nei pazienti con ridotta attività pseudocolinesterasica, con storia personale o familiare di ipertermia maligna o patologie che li predispongono all’ipertermia (ustioni gravi, traumi multipli, denervazione del muscolo scheletrico e danni al neurone motorio superiore).

 

Applicazione: somministrazione

Vie

Intravenosa: Tutti i bloccanti neuromuscolari

Intramuscolare: Tubocurarina e succinilcolina

Somministrazione

I bloccanti neuromuscolari sono farmaci pericolosi che dovrebbero essere somministrati soltanto da medici specializzati.

Applicazione: provvedimenti per potenziare gli effetti terapeutici

I bloccanti neuromuscolari non influiscono sullo stato di coscienza o sulla capacità di provare dolore. Quando vengono impiegati in ambito chirurgico, devono essere accompagnati da un’anestesia adeguata. Se vengono utilizzati per indurre paralisi durante la ventilazione artificiale, bisogna prestare attenzione a garantire il benessere del paziente (es. posizionarlo correttamente, inumidire periodicamente la bocca). Considerando che i pazienti potrebbero essere svegli (anche se a volte non sembra), è consigliabile che le conversazioni fatte in loro presenza contengano informazioni appropriate.

 

 

Valutazioni e interventi sulla terapia in corso

Minimizzare gli effetti indesiderati

         Apnea. Tutti i bloccanti neuromuscolari possono provocare l’arresto respiratorio. Per questo dovrebbero essere sempre disponibili attrezzature per la ventilazione artificiale.

         Durante il picco massimo di azione del farmaco, è bene monitorare la respirazione costantemente. Quando si interrompe la somministrazione, rilevare i parametri vitali ogni 17 minuti fino al completo recupero.

         Un inibitore della colinesterasi può essere utilizzato per invertire l’insufficienza respiratoria indotta dai bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti, ma non dalla succinilcolina, un bloccante depolarizzante.

         Ipotensione. Alcuni bloccanti neuromuscolari possono provocare ipotensione in seguito a un blocco gangliare o al rilascio di istamina. Gli antistaminici possono aiutare a contrastare questo effetto.

         Ipertermia maligna. La succinilcolina può innescare l’ipertermia maligna. La predisposizione a questa patologia è genetica, occorre dunque verificarne la storia familiare.

         Ipercaliemia con arresto cardiaco. La succinilcolina, se somministrata a pazienti che hanno subito gravi ustioni, traumi multipli, denervazione del muscolo scheletrico o danni al neurone motorio superiore, può causare ipercaliemia grave che, a sua volta, può portare all’arresto cardiaco. Per questa ragione, il farmaco è controindicato per queste persone.

         Dolore muscolare. La succinilcolina può indurre dolori muscolari. Rassicurare il paziente che tale risposta, anche se dolorosa, è piuttosto normale.

Minimizzare le interazioni avverse

         Antibiotici. Alcuni antibiotici, inclusi gli aminoglicosidi e le tetracicline, possono intensificare il blocco neuromuscolare. Usare con precauzione.

         Inibitori della colinesterasi. Questi farmaci ritardano la disattivazione della succinilcolina, prolungando quindi la paralisi. Di conseguenza, gli inibitori della colinesterasi sono controindicati nei pazienti che assumono succinilcolina.

 

 

Intenzionalità ed esperienza del tempo

Posted in libri with tags , , , , on January 2, 2017 by Domenico Delfino

“…Diversa è la situazione con le sensazioni propriocettive, sensazioni che attribuisco alla massa materiale del mio corpo:”Noi siamo propiocettivamente consapevoli della massa dei nostri corpi tali da riempire regioni tridimensionali dello spazio”; “è perché la consapevolezza di sé propiocettiva o somatosensoriale non è una consapevolezza di superfici ma di tale solidità 3D che si possono sentire sensazioni corporee – quali dolori o attacchi di fame – all’interno del proprio corpo, in qualche luogo intermedio  dove si sente, ad esempio, una pressione sulle proprie spalle o un prurito attorno all’ombelico” [Persson 2005, p. 247]….”

(Tratto da Luigi Cimmino “Intenzionalità ed esperienza del tempo, aguaplano, 2014)

Validazione sperimentale di piante della Medicina Tradizionale Vietnamita

Posted in Farmaci e infermieri with tags , , , , on December 5, 2016 by Domenico Delfino

UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI PERUGIA

Mariani

Dipartimento di Medicina

 

 

Corso di Laurea in Infermieristica- sede Foligno

 

TESI DI LAUREA

 

 

“ VALIDAZIONE SPERIMENTALE DI PIANTE DELLA MEDICINA TRADIZIONALE VIETNAMITA”

 

EXPERIMENTAL VALIDATION OF PLANTS FROM VIETNAMESE TRADITIONAL MEDICINE

 

 

 

       LAUREANDA                                                  RELATORE

 Claudia Spampinato          Prof. Domenico Vittorio Delfino

 

 

ANNO ACCADEMICO 2015/2016

“La vita non è facile

per nessuno di noi. E allora?

Noi dobbiamo

perseverare e soprattutto avere confidenza in noi stessi. Dobbiamo credere che

siamo dotati per qualcosa e che

questa cosa deve essere raggiunta.”

(Marie Curie)

 

 

 

Ai miei genitori,

che hanno sempre creduto in me.

A Mio marito,

che mi ha sempre sostenuto.

A mio figlio,

che ha dato un senso a tutto il mio impegno.

INDICE

 

  • LA MEDICINA TRADIZIONALE E MEDICINA COMPLEMENTARE  pag. 4
  • DEFINIZIONI                                             pag. 4
  • DIFFUSIONE, IMPIEGO ATTUALE E PROSPETTIVE FUTURE    pag.12
  • RUOLO DELLA MEDICINA                       
    1. TRADIZIONALE IN VIETNAM                        pag.18
  • ASSISTENZA INFERMIERISTICA E CURE COMPLEMENTARI      pag.24
  • ARTRITE REUMATOIDE                                         pag.38
  • DEFINIZIONE ED EPIDEMIOLOGIA       pag.38
  • EZIOLOGIA E PATOGENESI                     pag.39
  • SEGNI, SINTOMI E DIAGNOSI                pag.42
  • EVOLUZIONE E
      1. FATTORI PROGNOSTICI                                pag.45
  • TERAPIA                                                      pag.47
  • ARTOCARPUS TONKINENSIS                               pag.52
  • PROPRIETà                                                pag.52
  • SCOPO DEL LAVORO                                              pag.56
  • MATERIALI E METODI                                           pag.56
  • RISULTATI                                                               pag.59
  • DISCUSSIONE                                                         pag.62
  • RIFERIMENTI BIBLIOGRAFICI/

 

    1. SITOGRAFICI                                                               pag.64
  • RINGRAZIAMENTI                                              pag.68

 

 

  1. LA MEDICINA TRADIZIONALE E MEDICINA COMPLEMENTARE

 

1.1 DEFINIZIONI

Medicina, dal verbo latino medĕre “curare, medicare”, la cui radice med- s’incontra in tutta l’area indoeuropea, è la scienza che studia le condizioni di malattia dell’organismo e le appropriate terapie.[1]

Per poter inquadrare la Medicina Tradizionale (MT) risulta fondamentale stabilire che cosa si intende per Medicina Scientifica Ufficiale, Convenzionale od Ortodossa. Essa si fonda sullo studio dell’organismo umano sia sano che malato, sull’arte di guarire con particolare attenzione all’individuazione precoce delle cause e degli effetti dei processi morbosi, nonché alla cura degli stessi (compresa la riabilitazione e prevenzione). Chiamata anche Medicina Occidentale, questa focalizza la sua attenzione sulla struttura dell’organismo umano (anatomia, istologia, citologia), sui processi organici (fisiologia), sulle norme per la difesa dello stato di benessere fisico-psichico (igiene), sulle cause, sulle manifestazioni cliniche, anatomiche, decorso e prognosi delle forme morbose (patologia, anatomia patologica, semeiotica), nonché sulla loro cura (clinica medica e chirurgica, farmacologia).

Nella sua attività pratica la Medicina Moderna si avvale delle possibilità offerte da altre discipline e tecniche (radiologia, psicologia)[2], identificandosi sempre di più nel modello di medicina basato su prove di efficacia (Evidence Based Medicine, EBM) e sul metodo scientifico, facendo quindi riferimento alla valutazione e revisione dei migliori risultati di ricerca disponibili e praticando un’analisi critica degli studi esistenti.

Dopo questa premessa si può chiarire il significato di termini come Medicina Tradizionale, alternativa, popolare e Medicina Complementare. Poiché la medicina convenzionale molto spesso non tiene conto dell’anamnesi, della persona nella sua interezza e nella sua sofferenza e utilizza tecnologie ed analisi avanzate, efficaci ma non sempre accessibili a tutti, si riscontra un interesse crescente dell’Occidente e delle istituzioni ufficiali come l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) verso la medicina “non ortodossa”. Interesse suscitato anche dai numeri elevati riguardanti una spesa mondiale per trattamenti e terapie di Medicina Complementare che ammontano a circa 60 miliardi di dollari, 700 milioni dei quali provenienti dall’Europa, cifre stimate in aumento per i prossimi anni.[3]

Secondo la definizione dell’OMS del 2000 la MT è “la somma totale del sapere, delle abilità e delle pratiche basate su teorie, credenze ed esperienze indigene delle diverse culture.” Viene definita inoltre come un insieme di vari interventi sulla salute, di approcci, conoscenze che riguardano e includono le piante, gli animali e/o la medicina che utilizza i minerali, le terapie spirituali, le tecniche manuali e gli esercizi fisici, applicate singolarmente o in associazione tra loro allo scopo di conservare il benessere così come per trattare, diagnosticare o prevenire malattie. Tutto ciò è riportato nel documento “World Health Organization Traditional Medicine Strategy 2014-2023”, dove la MT viene affiancata alla Medicina Complementare (MC) nell’acronimo T&CM, per ovviare a fraintendimenti tra medicine tradizionali che fanno capo a popolazioni indigene e medicina tradizionale occidentalmente intesa.

La Medicina Complementare viene denominata Complementary and Alternative Medicine (CAM) nei paesi anglosassoni dalla Conferenza dell’Office of Alternative Medicine nel 1997[4]; ufficialmente qualificata come Medicine Non Convenzionali (MNC) nel contesto italiano e quello europeo (terminologia adottata dalla Comunità Europea e dalla “Federazione Nazionale degli Ordini dei Medici e Chirurghi e Odontoiatri”).[5] Inoltre è definita dall’OMS come “una vasta serie di pratiche di assistenza sanitaria che non fanno parte della tradizione di quel paese o della Medicina Convenzionale e non sono pienamente integrate nel sistema sanitario ufficiale. In alcuni paesi sono utilizzate in concomitanza con la MT”.[6] Un esempio chiarificatore è quello dell’agopuntura, caposaldo della MT all’interno della cultura cinese e considerata CAM in Occidente.

Nel mondo esistono numerosi sistemi di medicine tradizionali differenti tra loro, come la Medicina Tradizionale asiatica, cinese e l’ayurveda indiana, tra le più antiche e annoverate, la medicina arabica unani, l’antica medicina persiana, ma anche mediterranea, sviluppata nel corso dei secoli da popoli come i Romani, i Fenici, i Greci che già conoscevano le proprietà curative di molte piante, tramandata da generazione in generazione.[7] Questa varietà si ricollega alla definizione della MT come: “teorie indigene di diverse culture”, ovvero, Medicine Tradizionali sviluppatesi in contemporanea con la nascita delle diverse popolazioni e culture nel mondo.

Una classificazione ufficiale della MT non è stata ancora definita, sebbene l’OMS è in procinto di crearne una prima per unificare e rendere condivisibile una classificazione dei diversi metodi e tecniche, nonché di conoscenze e risultati/benefici. Questo servirà ad adottare una terminologia ufficiale, come espresso dalla direzione generale per l’Innovazione, Informazione, l’Evidenza e la Ricerca dell’OMS. Essa ne riconosce l’importanza, soprattutto in aree geografiche come il Sud-Est Asiatico, il Nord America ed l’Europa, nelle quali l’interesse è in costante aumento, evidenziando inoltre la mancanza di una classificazione internazionale chiara[8].

Una standardizzazione è necessaria per rendere accessibili a tutti, gli studi, i risultati e l’efficacia, nonché per garantire una maggiore sicurezza ai pazienti che ne usufruiscono, attraverso un maggiore controllo da parte delle  istituzioni governative.

Per quanto riguarda la CAM invece, vi sono diverse classificazioni in vigore. Le più rilevanti sono quelle proposte dal Centro Nazionale per la Medicina Complementare ed Alternativa (NCCAM) e quella della Camera dei Lord in Gran Bretagna [9].

Quella più frequentemente utilizzata è quella della NCCAM, schematizzata e riassunta nella figura 1.

La Camera dei Lord (UK) suddivide le CAM in tre gruppi in base al grado di organizzazione professionale e alla complessità dei trattamenti:

  1. Terapie alternative organizzate professionalmente; questo gruppo include le terapie alternative principali tra cui: osteopatia, agopuntura, chiropratica, fitoterapia ed omeopatia.
  2. Terapie Complementari, ovvero quelle tecniche che affiancano la medicina convenzionale e che non hanno approcci diagnostici, come: floriterapia, ipnoterapia, aromaterapia, massaggi, medicina narrativa etc..
  3. Discipline alternative, divise a loro volta in due sottogruppi: sistemi sanitari di lunga tradizione come la MT cinese e indiana e discipline alternative senza alcun fondamento scientifico come la iridologia, cristalloterapia.[10]

Anche in Italia è stata proposta una classificazione nel 2003 da Enzo Colombo e Paola Rebughini[11] (docenti di sociologia presso l’Università degli studi di Milano), che divide le CAM in base a due criteri: il primo si fonda sull’origine culturale, mentre l’altro sulle caratteristiche empiriche della terapia.

CATEGORIA

DEFINIZIONE ESEMPI
Sistemi medici alternativi Sistemi medici costruiti su, ed associati con, sistemi completi di teoria e pratica Omeopatia, naturopatia, Ayurvedica
Interventi psico-fisici Tecniche indicate per aumentare le capacità mentali di controllo dei sintomi e delle funzioni corporee Meditazione, preghiera, terapie che aiutano a sviluppare la creatività come arte, musica e danza
Terapie basate sulla biologia Uso di sostanze naturali come erbe, vitamine e cibo Erbe, vitamine, supplementi dietetici o altri prodotti naturali
Manipolazioni e metodi basati sul corpo Uso di manipolazioni e movimenti di una o più parti del corpo Manipolazione chiropratica od osteopata, massaggi
Terapie energetiche Particolari terapie basate sulla manipolazione dei punti energetici che avvolgono e penetrano il corpo.

Terapie bioelettromagnetiche che comportano l’uso di vari campi elettromagnetici

Qi gong, Reiki e pressioni terapeutiche.

Campi pulsatili, campi magnetici,campi a corrente continua o alternata

Figura 1: Classificazione del NCCAM delle terapie CAM.

1.2 DIFFUSIONE, IMPIEGO ATTUALE E PROSPETTIVE FUTURE

La MT riveste un ruolo importante in numerosi sistemi sanitari in tutto il mondo ed è un punto di riferimento per quanto riguarda gli accessi alle strutture sanitarie. Rispetto al continente asiatico ed in particolare alla Cina, la MT è parte integrante dell’assistenza sanitaria erogata, dato che  continua a confermare come sia fortemente radicata e rappresentativa del contesto storico-culturale e delle credenze popolari.

L’utilizzo della MT è molto diffusa, non solo nei paesi in via di sviluppo dell’Africa, dell’Asia e dell’America latina, dove in alcuni casi è l’unico riferimento sanitario proposto ed economicamente accessibile, ma anche nei paesi sviluppati, dove il suo utilizzo è in forte aumento. In Cina le visite di MT hanno rappresentato il 18% di tutte le visite mediche solo nel 2009, paese in cui i farmaci a base di erbe rappresentano circa il 30-50% di tutte le medicine utilizzate.[12] Da un recente studio del 2015, condotto da ricercatori vietnamiti del Institute for Preventive Medicine and Public Health (Hanoi Medical University), risulta che la maggior parte della popolazione che ricorre alla MT risiede nell’Asia orientale (Corea del sud:45,8-69%, Cina:90% e Laos:77%).

Nei paesi sviluppati invece, le percentuali sono molto inferiori anche se in aumento (Australia: 50%, USA e Francia:49%), e la MCA sta diventando sempre più comune, sia come trattamento di prima scelta, che come coadiuvante a trattamenti di medicina convenzionale, con percentuali che vanno dal 42% negli USA e 48% dell’Australia, al 70% e 75% rispettivamente del Canada e della Francia.

Al maggior utilizzo della MT/MCA corrisponde anche un notevole aumento della spesa nei confronti di questa con cifre che ammontano a circa 2700 milioni di dollari negli USA e a 2300 milioni di dollari solo nel Regno Unito.

Dal punto di vista finanziario è interessante notare come anche i prodotti farmaceutici della MT rappresentino una grande fetta del mercato per circa 83 miliardi di dollari investiti solo nella MT cinese e per 14 miliardi di dollari investiti negli USA per prodotti farmaceutici alternativi.[13][14][15]

Nello studio sopracitato la preferenza nell’utilizzo della MT è stata associata al sesso femminile, ad un alto livello di istruzione, ad un’elevata età e a cattive condizioni di salute.  La MT viene scelta per motivazioni differenti in tutte le regioni dove non rappresenta la fonte primaria di assistenza sanitaria, come ad esempio in Africa e in molti paesi in via di sviluppo, e che faccia parte del patrimonio culturale, fattori che risultano determinanti per la scelta della stessa. Chi la preferisce la ritiene più affidabile e accessibile in termini sia economici che logistici.

Il fattore economico gioca sicuramente un ruolo fondamentale, avendo la MT prestazioni mediche con costi notevolmente ridotti rispetto a quelli della medicina convenzionale e con possibilità di metodi di pagamento alternativi come il baratto, in paesi in cui il reddito pro-capite non permetta solo l’acquisto di medicinali e trattamenti convenzionali, ma anche il trasposto per arrivarvi anche quando le spese siano a carico dello Stato. Importante è anche la convinzione di un minor rischio di effetti collaterali attraverso l’impiego di sostanze naturali rispetto ai farmaci convenzionali, convinzione, peraltro, non sempre corretta.

Nei Paesi europei si è riscontrato che la maggior parte delle persone che scelgono la MT ha sperimentato in precedenza trattamenti convenzionali inefficaci e insoddisfacenti della Medicina Occidentale. Spesso sia in Europa che in altri paesi sviluppati la MT e CAM fanno da supporto alla medicina convenzionale.

In occidente sono le donne a far un maggior utilizzo delle CAM rispetto agli uomini, solo in Italia sono 4,7 milioni, con il 10% dei bambini e ragazzi che fino all’adolescenza vengono curati con terapie complementari, tra cui spicca l’omeopatia.

In Italia da un indagine ISTAT del 2007, che prende in esame solo le principali medicine complementari (come agopuntura, omeopatia, fitoterapia e trattamenti manuali), stima 8 milioni di fruitori e mette al primo posto l’omeopatia responsabile dell’ampio incremento delle medicine complementari in Italia tra il1994 e il 2000.

Coloro che le prediligono sono per la maggior parte laureati e diplomati. È interessante poi riportare anche i dati relativi alla differenza di percentuali tra le regioni del centro-nord e sud:

  • Trentino Alto Adige, Veneto, Valle d’Aosta e Friuli hanno utenti per oltre 20%;
  • Lombardia ed Emilia Romagna, Umbria, Marche e Lazio le percentuali oscillano tra il 12 e il 16%;
  • I numeri si abbassano procedendo verso le regioni meridionali con percentuali intorno al 5%.[16]

È evidente che ovunque è in crescita la diffusione della MT, per tale ragione e per il suo storico impiego nel trattamento di patologie croniche (soprattutto neuromuscolari) in aumento attualmente nei paesi occidentali, è stata nuovamente richiamata l’attenzione dell’OMS, che già nel 2002, con la pubblicazione del documento WHO Traditional Medicine Strategy 2002-2005, aveva descritto la diffusione della MT e CAM a livello mondiale e formulato la necessità di un suo completo riconoscimento. Punti ripresi e riproposti con nuove linee guida sulla base dei progressi raggiunti nei vari paesi, nel documento WHO Traditional Medicine Strategy 2014-2023, che ha come obiettivi:

  • Sfruttare il contributo della MT per il mantenimento della salute, per il benessere e per un’assistenza sanitaria incentrata sulla persona.
  • Promuovere l’uso sicuro ed efficace della MT attraverso la regolamentazione, la ricerca e l’integrazione nei sistemi sanitari dei suoi prodotti, dei suoi professionisti e delle sue pratiche.[17]

Tutto ciò dovrebbe avvenire attraverso sviluppo e applicazione di politiche e di regolamenti al fine di integrare la MT nell’assistenza sanitaria nazionale, garantendo sicurezza e qualità dei prodotti e servizi con la formazione di professionisti, qualificazione della metodologia e criteri per la valutazione dell’efficacia. Il fine è quello di costruire una conoscenza di base che permetterà di gestire la MT&C attraverso adeguate politiche nazionali che ne riconoscano il ruolo e le potenzialità.

1.3 RUOLO DELLA MEDICINA TRADIZIONALE IN VIETNAM

Un luogo dove MT e medicina convenzionale convivono integrandosi quanto più possibile, sia per tradizioni ormai millenarie, sia per il ruolo sempre più penetrante che ha la Medicina Occidentale all’interno del sistema sanitario ma anche nella cultura generale, è il Vietnam.

La MT vietnamita nasce con la forte influenza di quella cinese, considerando che il Vietnam è stato sotto la dominazione della Cina per circa mille anni. Con l’arrivo dei Francesi, si è verificata l’introduzione nel paese della Medicina Moderna. Il ricorso alla MT non è mai cessato e anche oggi è forte l’influenza cinese, sia per vicinanza geografica ma anche per le sue intromissioni politiche ed economiche.

In particolar modo questa si è consolidata durante e dopo l’ultimo conflitto che ha portato alla riunificazione del Vietnam in un’unica repubblica socialista.

Attualmente lo Stato vietnamita tutela la salute dei suoi cittadini attraverso una rete di servizi sanitari ben distribuiti sul territorio. In essa convivono la MT cinese, quella vietnamita e quella convenzionale.

La MT vietnamita, implementata da Ho Chi Minh, ha spinto il settore sanitario a costruire una propria MT sulla base delle conoscenze e tradizione della cultura propria del luogo. Da notare che la distribuzione territoriale della MT vietnamita riconosce una componente molto legata a quella cinese detta thuoc bac o medicina del nord, e una componente detta thuoc nam o medicina del sud, basata su un metodo completamente empirico.

I prodotti utilizzati dalla MT vietnamita provengono da foglie, tronchi, legno, fiori, frutti e animali. Il principio teorico su cui essa si basa, si avvicina molto a quello cinese dell’equilibrio tra yin e yang, in questo caso am e duong: il primo associato a luce, calore, secchezza e pienezza, come principio maschile, il secondo ad oscurità, freddo umidità e vuoto, come principio femminile. Il predominare di un elemento sull’altro provoca malattia o malessere. I farmaci utilizzati, così come i cibi, impiegati per curare, hanno il fine di ristabilire l’equilibrio perso.

L’utilizzo dei metodi e delle pratiche della MT non è delegato a “stregoni” o esclusivamente a credenze popolari, ma affidato a personale sanitario che riceve un’adeguata formazione, sia nel campo della Medicina Occidentale, sia in quello della MT.[18]

Attualmente il governo vietnamita ritiene la MT locale sia un patrimonio culturale da preservare e sviluppare, tanto che ha promosso progetti per incentivarne lo sviluppo e l’utilizzo attraverso il Master Action Plan (2010) per mezzo di iniziative che si estendono fino al 2020.

Nonostante ciò, le popolazioni situate in zone montuose e isolate, hanno ancora serie difficoltà a raggiungere le comuni stazioni sanitarie. Questo ha consolidato la preferenza nell’utilizzo della MT da parte di minoranze etniche residenti in zone rurali e sperdute.

Oltre ai fattori geografici, ce ne sono altri che influenzano la scelta della popolazione verso la MT, tra cui:

  • Un alto livello di soddisfazione verso i servizi di MT di circa il 90% dei fruitori, dovuto a un miglioramento della salute percepito.
  • L’appartenenza a specifiche minoranze etniche in cui la MT è più diffusa e maggiormente utilizzata, quale la popolazione Muonge Thai della provincia di Hoa Bing.
  • L’essere di sesso femminile, nonostante gli uomini siano disposti a pagare di più (circa 28 $ rispetto ai 6$ delle donne) per kit di MT; dato correlato anche all’autorità finanziaria degli stessi nella famiglia.
  • L’elevata scolarizzazione, con un’istruzione di scuola secondaria o superiore.
  • La diffusione delle conoscenze della MT da parte degli operatori sanitari del luogo, figura che risulta essere la principale fonte di informazione e divulgazione della MT in Vietnam, seguita dalla rete comunitaria, composta da familiari e amici.
  • Il facile utilizzo e praticità dei box di MT (contenenti una dozzina di varietà di medicine tradizionali vietnamite e alcuni piccoli dispositivi medici) che consente una possibile autogestione medica delle condizioni patologiche più comuni quali: raffreddore, influenza, infiammazione, stanchezza, dolori di stomaco e dolori articolari e per il mantenimento di uno stato di benessere.
  • L’importanza delle credenze spirituali tradizionali tra le minoranze etniche nella vita quotidiana e in particolare nella cura della salute.

La preferenza nella scelta della MT in Vietnam è strettamente collegata anche ad una corrispondente disponibilità a pagare per la stessa, ciò risulta ancora più significativo se si considera l’elevato numero di persone che vivono in una condizione di povertà (almeno il 30%).

Questo suggerisce come venga riconosciuto alla MT un buon rapporto qualità/prezzo e come ancora la soddisfazione in termini di miglioramento di salute percepita siano riconfermati come fattori determinanti per la scelta della popolazione verso la MT.[19]

Questi dati relativi alla realtà vietnamita non si discostano quindi dal contesto mondiale. Inoltre emerge come sia fondamentale, anche in Vietnam, la volontà politica di promuovere e sostenere, con appropriati investimenti questo settore che copre i bisogni di una larga fetta della popolazione confermando gli stessi obiettivi posti dall’OMS ma su scala nazionale. Per tali ragioni occorre investire nella formazione degli operatori sanitari come principali fonti di informazione e pratiche di MT. Solo incrementando conoscenze e competenze degli operatori della MT, quest’ultima potrà entrare di diritto nell’assistenza sanitaria di base.

  1. INFERMIERISTICA E CURE COMPLEMENTARI

La scolarizzazione, l’informazione diffusa dai mass media e internet nei Paesi industrializzati, in merito al concetto di salute e ai trattamenti sanitari, hanno contribuito alla formazione di soggetti sempre meno “pazienti” e sempre più consapevoli ed esigenti, convinti dell’importanza di partecipare come protagonisti al processo di cura e al mantenimento del proprio benessere. In un contesto di “crisi” della medicina convenzionale, dove l’individuo viene parcellizzato per il maggior interesse delle sue singole parti, affidate alle varie ultraspecializzazioni, ignorandone l’integrità, si diffonde una sensazione di disagio che la persona spesso prova nell’esperienza della malattia. È in questo terreno fertile che le cure complementari stanno riscuotendo sempre maggior successo nei Paesi occidentali, Italia inclusa.

La caratteristica fondamentale delle cure complementari è quella di avere una visione “globale” e “integrale” della persona, una visione olistica dell’uomo, condizione molto affine all’atteggiamento professionale infermieristico.

Il concetto di olismo ha rappresentato per anni un principio fondamentale della formazione infermieristica, al quale riferirsi per l’ottenimento di un’assistenza centrata sulla concezione della persona come soggetto unico e irripetibile.

Ci troviamo però in un periodo storico in cui la disciplina infermieristica si affianca a quella medica alla ricerca costante di evidenze scientifiche come basi dell’assistenza (Evidence Based Nursing) con il fine di aumentarne l’efficacia e l’appropriatezza; le cure complementari potrebbero quindi fornire uno stimolo per l’acquisizione di modelli assistenziali più completi, nella considerazione olistica della persona in riferimento alle sue dimensioni psicologiche e socio-culturali.

La globalizzazione, il fenomeno della migrazione di grandi masse di persone, ha portato alla vicinanza e al confronto culture e tradizioni diverse.

L’Altro non è più relegato ai libri di Marco Polo o a qualche documentario, ma ci può vivere addirittura nella porta accanto con la sua cultura, le sue credenze e le sue abitudini terapeutiche. Nasce quindi il confronto tra culture diverse in ognuna delle quali la medicina con le sue caratteristiche si pone di fronte e in alternativa alle altre.

Un esempio rappresentativo di “altra medicina” è sicuramente quello orientale per le sue peculiarità che la rendono tra le più complete in termini di modello olistico; qui salute e malattia sono in equilibrio e quando questo si spezza, si manifesta lo stato di malattia.

L’utenza, considerata nella sua completezza, ha riscoperto tutti quei fattori che influiscono sul processo di guarigione, aspetti che spesso nei nostri servizi sanitari sottovalutiamo se non addirittura ignoriamo, come:

  • l’importanza del rapporto tra operatore sanitario e assistito;
  • l’esercizio della professione sanitaria non solo come rigida scienza e tecniche applicate, ma come arte della cura e dell’assistenza;
  • la riaffermazione del valore del paziente come soggetto sofferente, che chiede il rispetto della complessità delle emozioni, delle esigenze, delle aspettative e delle preferenze di tipo soggettivo;
  • la considerazione, tra i fattori di rischio, di elementi esterni al modello biomedico, come la personalità, gli stili di vita e comportamentali, le relazioni sociali e con l’ambiente. [20] [21]

Già negli ultimi decenni tecniche e metodiche tipiche della medicina orientale si sono fatte strada nei Paesi occidentali ed anche da noi in Italia; basta pensare all’agopuntura, un tempo relegata negli studi di qualche medico esperto, ora entrata anche nei reparti ospedalieri come supporto all’analgesia e alla terapia del dolore. Anche medicina ayurvedica, reflessologia plantare, yoga, medicina cinese, ecc. sono termini ormai entrati nel nostro vocabolario e dei quali, il più delle volte, se ne ha una conoscenza solo superficiale.

Nel campo delle “medicine non convenzionali” troviamo la Medicina Tradizionale ossia “quell’insieme di metodi utili a proteggere e a ristabilire la salute prima dell’arrivo della Medicina Moderna” così almeno la definisce l’Organizzazione Mondiale della Sanità in un documento del 1996 (Fact Sheet n.134).

La MT trae origine non da provate basi scientifiche, ma dalle tradizioni storiche di ciascun paese, tramandate, che accettano principi il più delle volte non dimostrabili all’analisi scientifica biomedica, ma che trovano la loro evidenza nella storia. La MT vietnamita ne è un esempio. L’elemento centrale di queste medicine è l’approccio olistico alla ricerca di un equilibrio globale e dell’armonia con l’ambiente circostante.

La persona da uno stato di equilibrio precedente alla malattia, passa a una fase in cui questo viene a mancare. L’obiettivo dell’assistenza infermieristica è quello di riportare l’individuo ad una fase di adattamento per fargli affrontare la malattia; a tale fine le cure complementari ben si adattano a questo ruolo soprattutto per la capacità che hanno nel far emergere le risorse di guarigione che l’uomo possiede.

Sulla base delle affinità evidenziate tra infermieristica e cure complementari (CAM) e considerata la diffusione e il maggior utilizzo di queste, nasce l’esigenza di una formazione specifica affinché i professionisti che si occupano dell’assistenza della persona, possano trarre vantaggio nell’approfondimento di tali discipline, al fine di attuare una migliore risposta nel soddisfacimento dei bisogni.

  • mancanza di studi che portino all’evidenza scientifica;
  • mancanza di indicazioni e dosaggi che portino ad una standardizzazione dei principi terapeutici;
  • mancanza di confronto con placebo;
  • impossibilità o difficoltà nel reclutare i pazienti in trials clinici.[22]

Questi aspetti sono alla base delle difficoltà nella formazione degli operatori sanitari all’uso delle medicine complementari.

In ogni caso il comune modello di approccio olistico alla cura della persona, fa venire spontaneo l’interesse verso l’integrazione tra CAM ed assistenza infermieristica.

Infatti nel 2002 viene costituito il gruppo di lavoro “Cure Complementari” presso la Federazione Nazionale Collegi IPASVI, questa emette un documento che apre la professione infermieristica alle cosiddette cure complementari. In ritardo rispetto a molti altri paesi, l’infermieristica italiana ritiene opportuno inserire nel proprio processo formativo l’utilizzo di un nuovo approccio alla persona che consente di potenziare tutte le risorse teorico-pratiche della professione in armonia con i percorsi formativi di cui si è sinora avvalsa.[23]

Il che non significa l’accettazione e la messa in opera di terapie proprie della medicina complementare, ma la messa in atto di percorsi formativi che possano dare all’infermiere gli strumenti per un corretto utilizzo della medicina complementare, al fine di fornire un’assistenza più completa, efficiente e di qualità.

Ad esempio l’IPASVI nel 2002 emette delle “Linee guida per un percorso di alta formazione infermieristica e cure complementari” che definiscono le cure infermieristiche complementari come cure olistiche e naturali che possono essere utilmente affiancate alle cure ufficiali sia infermieristiche, che mediche.[24] Esse possono essere parte integrante del piano di cura in ambito preventivo, curativo, riabilitativo, non debbono essere proposte dall’infermiere in sostituzione alle cure ufficiali, ma integrate ad esse e, se opportuno, possono essere utilizzate anche da sole.

E’ auspicabile che un’adeguata formazione, un corretto utilizzo possano spingere alla ricerca ed alla sperimentazione di nuove forme di metodi qualitativi di ricerca che possano avvicinare la medicina complementare al sostegno dell’Evidence Based Nursing (EBN).

Già nel 1999 il Consiglio d’Europa, a fronte di una diffusione crescente delle CAM e per garantire ai cittadini la libertà di scelta nelle terapie, ribadisce la necessità di assicurare un elevato livello di sicurezza e una più corretta informazione.

A tal fine viene sottolineata la necessità di creare a livello universitario dei corsi adeguati al tipo di formazione, in quanto l’utente ha diritto a professionisti preparati anche nel capo delle medicine complementari, regolamentando giuridicamente le stesse.

A livello nazionale, anche sulla spinta dell’impronta data dal Consiglio Europeo, nel dicembre 1998 viene emanata una Legge quadro sulle terapie non convenzionali.

Nel 1998 un progetto di legge Galletti cita: “disciplina delle professioni sanitarie non convenzionali esercitate da non medici”.

Nel 2001 un nuovo progetto di legge è rivolto alla “disciplina delle professioni sanitarie svolte dagli operatori delle medicine non convenzionali” (progetto legge n. 7589). Si arriva così alle Linee guida sulla medicina complementare IPASVI 2002 ove viene specificato come, dopo un percorso formativo, possano essere proposti, in autonomia, dall’infermiere, in regime di dipendenza o libero professionale e come parte integrante del piano di cura, una serie ben definita di interventi che spaziano dalla riflessologia olistica al tocco-massaggio, dal training autogeno, all’aromaterapia, ecc.

In ambito regionale, dal 1996, la regione Toscana sostiene iniziative di formazione ed integrazione della medicina complementare all’interno del suo piano sanitario. Dal 2014 un gruppo di 90 infermieri della ASL 10, dopo adeguata formazione, sono in grado di alleviare il dolore dei pazienti che hanno in cura, non solo praticando un’iniezione con un analgesico debitamente prescritto, ma anche con l’agopuntura, l’auricoloterapia, la moxibustione ed il massaggio tuina.[25] Si tratta della messa in atto di un progetto contenuto nel Piano Socio Sanitario integrato della Regione Toscana.

Nel 2014 la regione Piemonte emana una legge (23 giugno 2015, n.13) sulle “modalità di esercizio delle medicine non convenzionali”.

Nel 2000 la regione Lombardia delibera una fase di osservazione e valutazione di procedure terapeutiche delle cure complementari, cui fanno seguito progetti per lo sviluppo delle stesse.

Se in Italia, quindi, si muovono i primi passi verso una regolamentazione della MC, sia in risposta alle direttive formulate dall’OMS sia all’interesse crescente delle persone verso tali pratiche, in Vietnam la situazione è opposta.

La Medicina vietnamita è una armoniosa confluenza di: millenaria MT Cinese, Vietnamita e Medicina Occidentale. In questo contesto la più “recente” in via di sviluppo e di accettazione è la Medicina Occidentale. Questa viene considerata più potente ed utilizzata per trattare malattie più gravi, spesso approcciata con diffidenza per la frequente convinzione che sia stata sviluppata per gli occidentali e quindi potenzialmente forte e nociva per loro stessi. Nonostante ciò questa sta progressivamente conquistando la fiducia della popolazione e quindi la sua diffusione sta capillarmente aumentando, soprattutto nelle nuove generazioni fiduciose nella tecnologia e nell’innovazione in generale e per l’aspirazione a raggiungere gli standard di vita degli occidentali, verso i quali dimostrano una profonda ammirazione.

Se la Medicina Occidentale conquista sempre più consenso, va sottolineato che la MT rimane ben radicata in tutti i livelli del sistema sanitario, offrendo un punto di riferimento saldo per gli utenti. Utilizzata come unico approccio terapeutico per la cura di disturbi minori, collabora in maniera efficace con la Medicina Occidentale nel trattamento di numerose affezioni, integrandosi per completarsi a vicenda. Questa interazione raggiungendo validi risultati è la motivazione che spinge la ricerca e la legislazione verso questo obiettivo, che si fonda sulla complementarietà, nei paesi occidentali tra cui l’Italia.

Figura 2: Terapia intensiva presso il Friendship Hospital Hanoi.

Figura 2: Terapia intensiva presso il Friendship Hospital Hanoi.

Figura 3: Pazienti diabetici in attesa della terapia.

Figura 3: Pazienti diabetici in attesa della terapia.

Anche dal punto di vista infermieristico, in Vietnam, le due medicine si integrano sia per quanto riguarda la formazione sia nella pratica assistenziale.

Nel Corso di Laurea in Infermieristica della durata di quattro anni, la didattica è fondata su un apprendimento di stampo scientifico, che poco si discosta da quello occidentale. In aggiunta e nel rispetto di quello che rappresenta la MT, tuttora largamente diffusa e apprezzata dalla popolazione, questa trova un proprio modulo di insegnamento con circa 40 ore di lezioni frontali e tirocinio pratico, presso ospedali di MT, all’interno del piano di studi.

Figura 4: Procedura infermieristica “Igiene dei capelli al letto del paziente” presso il CDL in Infermieristica della Thang Long University

Figura 4: Procedura infermieristica “Igiene dei capelli al letto del paziente” presso il CDL in Infermieristica della Thang Long University

Questa impronta si riscontra anche nell’insegnamento di procedure infermieristiche universalmente accettate, che pur attenendosi ad una serie di passaggi standardizzati, tendono sempre al raggiungimento di uno stato di rilassamento e benessere, inserendo tecniche proprie della MT, quali il massaggio e il rispetto dei tempi della persona.

Tale tendenza è ancora più evidente nell’attività assistenziale ospedaliera, sia per una loro peculiarità culturale sia per sopperire a carenze di presidi e tecnologie; la presa in carico del paziente avviene attraverso un approccio più globale, dove tradizione e progresso si supportano e sviluppano.

Figura 5: Accertamento infermieristico

Figura 5: Accertamento infermieristico

  1. ARTRITE REUMATOIDE

3.1 DEFINIZIONE ED EPIDEMIOLOGIA

 

L’artrite reumatoide (AR) è una malattia infiammatoria cronica, a carattere sistemico ed eziologia sconosciuta, che coinvolge soprattutto le articolazioni ma che può causare anche numerose manifestazioni extra-articolari.

La AR è la più comune artrite infiammatoria ed anche la più comune malattia autoimmune. Colpisce infatti circa lo 0,5-1% della popolazione mondiale e rappresenta una delle maggiori cause di disabilità, morbilità e mortalità. L’incidenza della malattia è costante in tutte le aree del mondo con alcune eccezioni: in Cina circa lo 0,3%, in nativi del Nord America, più del 5%.[26] Grazie alla prevalenza dell’interessamento articolare e alla loro facile accessibilità, l’AR è utilizzata come modello per lo studio di malattie infiammatorie ed immuno-mediate.

I soggetti di sesso femminile sono quelli più colpiti dalla malattia (3-4 volte più frequentemente rispetto agli uomini). Nel nostro paese sono circa 400.000 le persone che ne sono affette. Nel continente europeo le popolazioni del nord sono le più colpite, mentre nel bacino mediterraneo si registrano forme meno severe caratterizzate da una minore presenza di manifestazioni extra-articolari.

La comparsa dell’AR avviene in genere tra i 35 e i 50 anni, con rari casi più precoci (artrite reumatoide infantile).

3.2 EZIOLOGIA ED ANATOMIA PATOLOGICA

 

I meccanismi eziopatogenetici dell’AR sono ancora in gran parte sconosciuti ma si ritiene l’AR una malattia a genesi multifattoriale, in cui coesistono uno stato di predisposizione genetica e fattori esterni che determinano l’istaurarsi della patologia.

Una predisposizione genetica è stata identificata e, nelle popolazioni bianche, localizzata nel sistema HLA, nel repertorio recettoriale dei linfociti T e nei meccanismi di regolazione della produzione di citochine. Infatti, già dagli studi iniziali è emerso come l’associazione tra possessori del link genetico HLA-DR e AR sia superiore al 70% nei pazienti affetti.[26] (Figura 6)

Figura 6: Associazione tra alleli HLA-DR e AR

Figura 6: Associazione tra alleli HLA-DR e AR

L’ipotesi che prevale è che la sinovite reumatoide rappresenti la conseguenza di una risposta immunologica esponenziale in individui geneticamente predisposti, con interessamento prevalentemente articolare, nei confronti di antigeni di natura virale o batterica, in particolare mycobacteri, mycoplasmi, Epstein-Barr virus, Parvovirus B-19.

La patogenesi è caratterizzata dalla formazione di immunocomplessi nelle cellule del liquido articolare. Alla loro formazione partecipano le plasmacellule che producono anticorpi (ad es. il fattore reumatoide FR). I linfociti T-helper infiltrano la sinovia e producono citochine flogogene che abbondano nella sinovia patologica. La presenza di citochine flogogene favorisce la migrazione di macrofagi e il loro deposito nel tessuto sinoviale.

La sinovia si ispessisce, assumendo un aspetto villoso a causa dell’iperplasia delle cellule di rivestimento e per la proliferazione dei linfociti e delle plasmacellule. Le cellule di rivestimento producono sostanze che contribuiscono alla distruzione della cartilagine quali la collagenasi, la stromelisina e l’interleuchina 1, che stimola la proliferazione dei linfociti, l’IL-6, l’IL-8, l’IL-15, l’IL-18 e soprattutto il TNF-alfa, importante citochina proinfiammatoria con ruolo centrale nella sinovite infiammatoria e nella degradazione della matrice articolare e le prostaglandine. La membrana sinoviale iperplastica, detta panno, può erodere la cartilagine, l’osso subcondrale, la capsula articolare ed i legamenti.

Nel 30% dei pazienti sono presenti noduli reumatoidi, costituiti da tumefazioni situate a livello sottocutaneo (es. la superficie estensoria dell’avambraccio). Si tratta di granulomi caratterizzati da una zona necrotica centrale circondata da una palizzata di cellule mononucleate, il tutto circondato ancora da una zona esterna di linfociti e plasmacellule.

3.3 SEGNI, SINTOMI E DIAGNOSI

 

All’esordio dell’AR il malato accusa dolore e tumefazione articolare. L’inizio della malattia è cruciale nel determinare l’evoluzione della stessa, in quanto è ormai comunemente accettato che la diagnosi precoce e la conseguente terapia entro i primi 3-6 mesi permette di contrastare l’evoluzione della stessa e prevenire la disabilità, offrendo al paziente una migliore qualità di vita.

I sintomi comuni della malattia sono:

  • la rigidità dell’articolazione, più evidente al mattino che si riduce con il passare delle ore;
  • dolore e tumefazione delle articolazioni causato dal versamento articolare, dall’ipertrofia e dalla iperplasia della sinovia e dall’edema dei tessuti molli circostanti;
  • le piccole articolazioni di mani polsi e piedi sono in genere le più colpite, ma possono essere interessate anche tutte le altre con la tipica disposizione simmetrica della patologia.
Figura 7: Tumefazione e deformazione delle articolazioni.[A][B]

Figura 7: Tumefazione e deformazione delle articolazioni.[A][B]

La malattia evolve con deformazione permanente dell’articolazione e perdita della funzione articolare. L’articolazione si può sub-lussare, i tendini rompersi e il dolore divenire cronico.

La malattia può dare manifestazioni extra-articolari a carico di altri organi ed apparati quali occhi, polmoni, vasi sanguigni e cuore con:

  • pleuriti e pericarditi;
  • vasculite cutanea e raramente sistemica;
  • noduli reumatoidi cutanei;
  • sindrome da compressione dei nervi periferici;
  • secchezza della mucosa orale e della congiuntiva;
  • osteoporosi anche legata alla terapia.

Sono le localizzazioni extra-articolari a ridurre anche l’aspettativa di vita del paziente.

La diagnosi della malattia nelle fasi iniziali è essenzialmente clinica: gli esami di laboratorio da soli non possono dare una diagnosi certa.

I criteri che stabiliscono la comparsa dell’AR, secondo l’American College of Reumatology, sono legati alla presenza di quattro dei seguenti sintomi:

  1. rigidità mattutina di almeno un’ora;
  2. interessamento delle articolazioni delle mani;
  3. interessamento di tre o più sedi articolari;
  4. tumefazione simmetrica delle stesse articolazioni;
  5. presenza di noduli reumatoidi;
  6. aumento del livello sierico del Fattore reumatoide FR;
  7. segni radiologici di erosione delle articolazioni della mano o del polso.

Gli esami di laboratorio VES e Proteina C-reattiva sono utili per evidenziare la presenza di uno stato infiammatorio e monitorare la sua evoluzione, non sono però specifici e quindi possono risultare essere positivi anche in altri processi infiammatori. Più utile e specifico per la diagnosi precoce di AR è la ricerca degli anticorpi anti-peptidi citrullinati (anticorpi anti-CCP).

Il Fattore Reumatoide (FR) può essere rilevato nel siero di soggetti senza artrite reumatoide. In genere è rilevabile in +/- il 70% dei casi, all’inizio in circa il 50% con incremento nelle fasi successive. Un’elevata concentrazione di FR nel siero è correlata con un decorso severo e scarsamente remittente. Il tasso di FR non è correlabile ad uno stadio di malattia, in quanto non è in ogni caso specifico di AR [27].

Gli anticorpi anti-nucleo (ANA) sono rilevabili nel 20% dei casi con AR.

L’ artrocentesi permette di valutare se il liquido è più o meno abbondante, torbido, con un’alta concentrazione proteica, dove non sono presenti cristalli (gotta) e glucosio.

3.4 EVOLUZIONE E FATTORI PROGNOSTICI

 

La malattia in genere ha un andamento variabile. Meno del 10% dei pazienti presenta un processo benigno autolimitante, ciò avviene in genere per l’effetto della terapia, in quanto le forme con remissione spontanea sono rare. La maggior parte evolve a pousseè infiammatorie con precoce ed importante danno erosivo. Si possono genericamente indicare delle percentuali nella progressione dell’AR:

  1. autolimitantesi o pauci-espressiva meno del 10%;
  2. persistente non erosiva meno del 30%;
  3. persistente erosiva circa 60%.

E’ comunque importante in ogni singolo paziente identificare quegli elementi che possono essere predittivi di persistenza di malattia o di una sua evoluzione.

Fattori predittivi di AR persistente:

  • durata dei sintomi superiore a 12 settimane;
  • positività per fattore reumatoide;
  • interessamento di polso/MCF/IFP/grosse articolazioni;
  • sesso femminile.

Invece possiamo annoverare tra i fattori predittivi di severità della malattia: la predisposizione genetica, appartenenza a HLA DR, la durata della malattia, gli indici di disabilità basale, il numero di articolazioni colpite, un basso livello socio-economico, età precoce di esordio, l’interessamento extra-articolare. Altri fattori sono correlati all’imaging, quali lo score erosivo basale (RX) e la presenza di edema osseo e sinovite alla RMN. I fattori bioumorali (FR, VES, PCR, anti CCP) con la loro presenza ed il loro andamento nel tempo concorrono a fare una previsione sull’evoluzione della malattia .

3.5 TERAPIA DELL’ARTRITE REUMATOIDE

I traguardi da raggiungere nella terapia dell’AR sono:

  • eliminare e/o modificare l’ evoluzione della malattia e della sinovite;
  • ridurre la flogosi;
  • ridurre il dolore.[28]

I farmaci comunemente utilizzati per il controllo del dolore sono il paracetamolo da solo o in associazione con codeina o tramadolo. Possono essere utilizzati da soli o in associazione con i FANS. Essi sono efficaci sia nel ridurre la flogosi che nel controllare il dolore, ma non hanno nessun effetto per quanto riguarda la modifica della malattia né il controllo del danno articolare. I FANS come noto, agiscono bloccando la sintesi delle prostaglandine controllando le ciclo-ossigenasi sia COX-1 che COX-2.

I fattori di rischio legati alla loro azione gastro-lesiva, alla durata della malattia e all’utilizzo in età avanzata, ne limitano l’utilizzo. In presenza di fattori di rischio si possono utilizzare in associazione bassi dosaggi di steroidi o considerare l’utilizzo di FANS COX-2 selettivi, i quali sono caratterizzati da un minor rischio di effetti collaterali a livello gastrico.

Tutti i FANS sono comunque gravati da tossicità renale con possibilità a lungo termine di dar luogo ad insufficienza renale. Gli anziani sono in tal senso i soggetti più a rischio.

Numerose evidenze dimostrano che essi comunque andrebbero utilizzati al dosaggio minimo, singolarmente, ridotti non appena ottenuta una buona risposta, in associazione con un’opportuna gastroprotezione, in particolare in soggetti anziani e con precedenti di pregressa ulcera. Vanno inoltre evitati nei pazienti che assumono anticoagulanti, nei cirrotici e in quelli affetti da cardiopatia congestizia e insufficienza renale.

I corticosteroidi riducono fortemente la flogosi indotta da svariati stimoli e la loro efficacia è indubbia così come i loro effetti indesiderati nella terapia a lungo termine quali: inibizione dell’asse ipotalamo-ipofisi–surrene (ipofunzione surrenale), osteoporosi, miopatie, osteonecrosi asettica, disturbi dell’appetito, effetto diabetogeno, disturbi psichici, edemi, ipertensione, cataratta, glaucoma, ecc.

Usati a basso dosaggio (10 mg prednisone die) possono produrre una rapida attenuazione della sintomatologia; recenti evidenze dimostrano anche un effetto nel rallentamento del danno articolare.

La terapia di fondo deve essere effettuata con i cosiddetti DMARDs: Disease Modifing Antirheumatic Drugs. Si tratta di farmaci in grado di modificare i meccanismi patogenetici della malattia e di ridurre e/o prevenire il danno articolare preservando la funzione. Alcuni dubbi ci sono nella possibilità che essi possano mantenere a lungo l’efficacia. I più utilizzati sono: il methotrexate (MTX), la salazopirina, l’idrossiclorochina, la ciclosporina e l’azatioprina.

Effetti significativi sulla riduzione della disabilità si sono evidenziati con l’utilizzo di sali d’oro. Il methotrexate è considerato il farmaco di riferimento per la sua efficacia, tollerabilità, basso costo e comodità d’utilizzo.

Le nuove linee giuda dell’EULAR (The European League Against Rheumatism Madrid 2013) pongono in primo piano l’indicazione all’impiego dei DMARSs come unica terapia di prima linea, la presa d’atto della simil efficacia dei nuovi farmaci biologici approvati ed il loro utilizzo in seconda linea, la raccomandazione di una terapia di combinazione  a base di farmaci biologici e MTX.[ 29]

Recentemente vengono utilizzati i cosiddetti farmaci biologici, la cui azione si estrinseca nel blocco selettivo di citochine ritenute responsabili della sequenza patogenetica della malattia.

Attualmente sono in uso l’Infliximab, anticorpo monoclonale (75% umano e 25% murino), l’Etanercept attiva nel bloccare il TNF alfa solubile, l’Adalimumab  simile alle immonoglobuline umane IgG1 che agisce bloccando l’interazione tra il TNFalfa  ed i suoi recettori specifici di superficie.

Le conoscenze attuali, ancora parziali sull’utilizzo di tali farmaci, ne condizionano l’impiego. Importante è anche il ruolo della rieducazione motoria specifica. Essa riguarda il trattamento riabilitativo individuale del danno funzionale osteoartricolare. E’ necessario valutare la ridotta motilità articolare, l’ipotrofia muscolare, i disturbi del cammino. Nel programma da effettuare si comprendono esercizi di mobilizzazione articolare e di rinforzo muscolare. E’ dimostrato che opportuni programmi riabilitativi possono migliorare la prestazione fisica e quindi l’autonomia e la qualità di vita.

  1. ARTOCARPUS TONKINENSIS

 

4.1 Proprietà

L’Artocarpus Tonkinensis è un albero, appartenente alla famiglia delle Moraceae insieme ad altre circa 50 specie, che cresce spontaneamente nelle regioni del nord del Vietnam al confine con la Cina; qui è ampiamente conosciuto ed utilizzato dalle medicine popolari tradizionali per le sue potenzialità medicali.

Esso è inoltre conosciuto come albero del pane in Laos dove viene utilizzato nella MT per la cura dell’infezione dovuta al verme solitario nano Hymenolepis Nana attraverso le sue proprietà purgative.[30]

Da secoli il decotto ottenuto con le sue foglie essiccate è utilizzato dalla minoranza etnica vietnamita Hmong per curare il mal di schiena e patologie autoimmunitarie quali l’artrite reumatoide. Successivi studi hanno portato all’isolamento e all’identificazione di numerosi flavonoli e triterpeni dalle proprietà antiproliferative e antinfiammatorie estratti dalla corteccia e dalle radici dell’Artocarpus Tonkinensis.

L’Artocarpus Tonkinensis fu portato all’attenzione di un gruppo di chimici, primo tra tutti il professore Tran Van Sung, durante la guerra che ha visto protagonista il Vietnam contro la colonizzazione da parte della Francia. Il professor Tran Van Sung prima ed ora la professoressa Trinh Thy Thuy dell’Institute of chemistry della Vietnam Academy of Science and Tecnology (VAST) di Hanoi hanno isolato dal composto grezzo alcuni composti purificati con attività antiproliferativa sui linfociti T attivati.

Tra questi glucosidi flavonoli estratti dalle foglie dell’Artocarpus Tonkinensis è stato isolato il composto purificato maesopsin-4-O-β-glucoside, chiamato TAT-2 che,  dapprima è stato testato in vitro dove mostrava promettenti proprietà anticancro e successivamente in vivo in topi affetti da carcinoma polmonare di Lewis. Anche in vivo TAT-2 ha mostrato un’evidente attività antitumorale facendo diminuire la crescita del tumore, aumentando il tasso di sopravvivenza e migliorando alcuni parametri ematologici e biochimici con bassa tossicità.[31]

Considerato l’ampio utilizzo del decotto ottenuto attraverso le foglie essiccate dell’Artocarpus Tonkinensis nella MT vietnamita per trattare malattie reumatiche, quali l’artrite reumatoide e altri disturbi articolari, e in un contesto in cui vi è un crescente interesse, di cui l’OMS ne è promotore, verso questi trattamenti utilizzati dalla MT, molti ricercatori hanno visto in questa pianta una possibile risorsa da studiare e validare.

Nel tempo è stata quindi testata anche la sua proprietà antinfiammatoria tramite uno studio in vivo utilizzando un modello sperimentale di artrite indotta da collagene, mostrando una riduzione  dell’incidenza e della severità della malattia.

Si è visto inoltre che in vitro l’Artocarpus Tonkinensis induce l’apoptosi in colture di cellule linfonodali e reagisce come modulatore di cellule T, inibendo la produzione di sostanze mitogene con conseguente inibizione della proliferazione e aumento di apoptosi.

Si è scoperto inoltre che quattro singoli componenti attivi isolati dall’Artocarpus Tonkinensis hanno effetti antinfiammatori, correlati con l’inibizione della proliferazione, mitogeno indotta, delle cellule T.

Questi inibiscono la produzione di citochine come il TNF-alfa e l’interferone-g nelle cellule T mitogeno-stimolate. Si è quindi ipotizzato che la soppressione della proliferazione dei linfociti T e della produzione di citochine da parte dei flavonoli dell’Artocarpus Tonkinensis, contribuiscono al miglioramento della severità dell’artrite.[31]

figura-8-spampinato

Figura 8: Ramo dell’Artocarpus tonkinensisInserisci una didascalia

  1. Scopo del lavoro

Lo scopo del mio lavoro di tesi è stato quello di dimostrare gli effetti farmacologici del decotto ottenuto dalle foglie dell’Artocarpus Tonkinensis, utilizzando un modello murino di artrite indotta da collagene. In questo studio i topi hanno bevuto ad libitum il decotto o l’acqua, in modo da verificare durante e alla fine dello studio, eventuali differenze, tra i vari gruppi, sull’incidenza e sulla severità dell’insorgenza dell’artrite.

  1. Materiali e Metodi

 

Modello murino di AR

Per il nostro studio abbiamo utilizzato un modello sperimentale di artrite indotta da collagene, su topi DBA1 femmine, abbiamo scelto questo ceppo in quanto sensibile all’insorgenza di questa patologia. Al giorno zero abbiamo effettuato un inoculo alla base della coda di ogni topo con un’emulsione di collagene di tipo II e adiuvante di Freund completo in rapporto 1:1. Dopo 21 giorni abbiamo effettuato un inoculo di richiamo sempre alla base della coda utilizzando collagene di tipo II e adiuvante di Freund incompleto in rapporto 1:1. Dopo due giorni dal secondo inoculo i topi sono stati controllati giornalmente per monitorare l’eventuale insorgenza della malattia.

Ogni esperimento prevede i seguenti gruppi sperimentali:

  • Gruppo 1: i topi di questo gruppo non sono stati inoculati con l’emulsione di collagene e adiuvante.
  • Gruppo 2: i topi di questo gruppo sono stati inoculati con l’emulsione di collagene e adiuvante, e hanno bevuto per tutta la durata dell’esperimento H2O.
  • Gruppo 3: i topi di questo gruppo sono stati inoculati con l’emulsione di collagene e adiuvante, hanno bevuto per tutta la durata dell’esperimento il decotto delle foglie di Artocarpus Tonkinensis (AT).

Preparazione del decotto dell’Artocarpus Tonkinensis

Per la preparazione del decotto si utilizzano 5 grammi di foglie dell’Artocarpus Tonkinensis ogni 100 ml d’acqua. Si effettuano 3 ebollizioni di dieci minuti ciascuna delle stesse foglie, il decotto viene filtrato e lasciato raffreddare prima di essere dato ai topi ad libitum.

Sacrificio degli animali e prelievo organi

I topi sono stati sacrificati tramite dislocazione cervicale, da ogni topo abbiamo prelevato i seguenti organi e/o tessuti: sangue, milza, linfonodi e zampe.

Il siero isolato dal sangue verrà utilizzato successivamente per la valutazione degli anticorpi anti-collagene di tipo II tramite ELISA.

Milza e linfonodi sono stati processati e ridotti a singole cellule, utilizzate in parte per un’analisi citofluorimetrica e in parte per l’estrazione di RNA. Le zampe invece sono state in parte messe in fissativo per una successiva analisi istologica, e in parte processate per l’estrazione di RNA e proteine.

Staining cellulari e analisi in citofluorimetria

Le colorazioni cellulari permettono di analizzare il livello di espressione di una particolare proteina, tramite il riconoscimento della proteina di interesse da parte di uno specifico anticorpo legato ad una proteina fluorescente (fluorocromo). Nel nostro caso, gli anticorpi utilizzati sono stati anti-CD4, anti-CD8, anti-B220, anti-CD5, anti-FOXP3 e anti-CD25, che permettono di distinguere le cellule B e le cellule T tra loro e caratterizzarne le rispettive sottopopolazioni. Le cellule recuperate vengono lavate con PBS con FCS 2%, centrifugate e risospese in PBS. Gli anticorpi vengono aggiunti ad una diluizione 1:200 e tenuti a 4°C per 30’. Dopodiché, si effettua un lavaggio in PBS e successivamente i campioni vengono acquisiti al citofluorimetro.

  1. RISULTATI

Per verificare gli effetti del decotto dell’Artocarpus Tonkinensis abbiamo utilizzato un modello murino sperimentale di artrite indotta da collagene.

Valutazione della morfologia delle zampe

Come prima cosa abbiamo rilevato l’eventuale insorgenza della malattia tramite una valutazione delle zampe, sia anteriori che posteriori, assegnando uno score a ciascun arto. Gli score assegnati vanno da zero a quattro. Con uno score pari a zero la zampa appare sana, più lo score è alto, maggiore è il grado di infiammazione presente esternamente sulla zampa, caratterizzata da edema e gonfiore.

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Figura 9: A) zampa topo gruppo 1, score zero. B) zampa topo gruppo 2, score 4. C) zampa topo gruppo 3, score 1.

Come mostrato in figura, i topi trattati con l’AT (figura 9c) mostrano una diminuzione del rossore e del gonfiore caratteristico di un topo affetto da artrite, rispetto ai topi che hanno bevuto acqua (figura 9b).

Analisi istologica

Dopo aver prelevato le zampe dai topi, sono state messe in fissativo ed è stata effettuata un’analisi istologica. Le immagini mostrano un’evidente infiltrato infiammatorio nei topi del gruppo 2 (figura 10b), caratterizzato da una massiccia distruzione della cartilagine. I topi del gruppo 3 invece, trattati con AT dall’inizio dell’esperimento (figura 10c), hanno un profilo istologico molto simile a quello di un topo sano (figura 10a), la cartilagine è integra e non c’è l’evidente presenza di cellule infiltranti.

figura-10-spampinato

Figura 10: Profilo istologico delle zampe dei topi dei 4 gruppi sperimentali. A) gruppo 1, B) gruppo 2, C) gruppo 3.

8. Discussioni

La MT rappresenta l’unica possibilità di cura per una gran parte della popolazione mondiale. Nel corso dei secoli, ogni popolo ha imparato ad utilizzare le risorse naturali proprie del suo territorio per la cura e la prevenzione delle patologie.

L’Artocarpus Tonkinensis è un albero che cresce in alcune regioni dell’Africa e dell’Asia, il decotto ottenuto per infusione delle foglie di questo albero viene utilizzato come rimedio per alcune patologie, tra cui l’artrite reumatoide.

Nel nostro lavoro abbiamo studiato gli effetti del decotto su un modello murino di artrite sperimentale. Dopo aver indotto la patologia su un ceppo di topi sensibile a questa malattia, abbiamo valutato l’eventuale insorgenza dell’artrite sui diversi gruppi sperimentali trattati con acqua o con il decotto durante l’esperimento. I gruppi che hanno bevuto il decotto mostrano una netta riduzione nella manifestazione della malattia. Le zampe di questi topi infatti, hanno uno score compreso tra 1 e 2, l’edema e il gonfiore articolare sono nettamente minori rispetto al gruppo di controllo. Anche l’analisi istologica mostra come le articolazioni dei topi trattati con AT non presentino né una distruzione della cartilagine né una massiccia presenza di cellule infiammatorie infiltranti.

Tramite il nostro studio possiamo quindi confermare gli effetti del decotto delle foglie di AT.

Gli studi successivi si concentreranno sull’analisi dell’RNA e delle proteine estratte dalle cellule degli organi linfoidi dei topi del nostro esperimento.

  1. RIFERIMENTI BIBLIOGRAFICI/SITOGRAFICI

 

    1. Dizionario etimologico della lingua italiana, Zanichelli 1991.
    2. Dizionario medico Dompè, Dompè farmaceutici 1992.
    3. Roberto di Sarsina P. L’offerta tra SSN e mercato e le sue forme organizzative e di coordinamento, le Medicine non Convenzionali in Italia.
    4. Dal 1998 National Center for Complementary and Alternative Medicine NCCAM.
    5. Giarelli G. Verso una “medicina integrata”? lo stato dell’arte e un’ipotesi di lavoro. Le medicine non convenzionali in Italia, 2007.
    6. World Health Organization Traditional Medicine Strategy 2014-2023”, 2013.
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    8. http://www.quotidianosanita.it/mobile/lavoro-e-professioni/articolo.php?articolo_id=2094
    9. http://www.farmacovigilanza.org/fitovigilanza/corsi/220831.03.asp
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    11. La medicina contesa-cure non convenzionali e pluralismo medico, E. Colombo e P. Rebughini 2006 Carocci.
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    22. Terapie non convenzionali e gli operatori. Studio sulle opinioni e le conoscenze del personale dell‘AOU Meyer- Firenze a cura di Beatrice Ferrari (fisioterapista).
    23. Le cure complementari e l’infermiere, Paola Ripa ed Elisabetta Baffi, Carocci Editore, 2004.
    24. Linee guida per un percorso di alta formazione “infermieristica e cure complementari” IPASVI, 2002.
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    26. Kelley’s Textbook of Reumathology Sixth Edicion. Etilogy and pathogenesis of rheumatoid artritis.
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    29. Linee guida EULAR (The European League Against Rheumatism) sulla gestione e trattamento dell’AR Madrid 2013.
    30. Pharmaceutical Biology, Recent findings on natural drugs from Vietnamese traditional medicine and its relationship with Western medicine 2015: Adorisio Sabrina, Rosseto Ariele, Muscari Isabella, Nardicchi Vincenza, Liberati Anna, Riccardi Carlo, Domenico Vittorio Delfino Università degli Studi di Perugia, Fierabracci Alessandra Ospedale Bambino Gesù, Sung Tran e Thuy Trinh della Vietnam Academy of Science and Technology.
    31. In vivo anticancer activity of maesopsin 4-O-β-glucoside isolated from leale of Artocarpus Tonkinensis A. Chev. Ex Gagnep. Trinh Thi Thuy, Dao Duc Thien, Tran Quang Hung, Nguyen Thanh Tam, Nguyen Thi Hoang Anh, Nguyen Thi Nga, Nguyen Thi Cuc, Le Phuong Mai, Tran Van Sung, Domenico Vittorio Delfino, Do Thi Thao. Asian Pacific Journal Medicine (2016
    32. http://www.praxisvita.de/deformierungen-der-haende-rheumatoide-arthritis-symptome-das-sind-die

 

 

 

 

http://www.riabilitazionereumatologica.org/?5-d-La-riabilitazione-del-piede-e-il-trattamento-podologico-nel-malato-di

  1. RINGRAZIAMENTI

 

        Ringrazio sentitamente il Prof. Domenico Vittorio Delfino, sia come relatore di questa tesi, che ha suscitato in me curiosità ed interesse per la Medicina Tradizionale, sia come promotore e guida “dell’esperienza vietnamita” che ha concluso e dato valore aggiunto a questo lavoro.

 

        Un doveroso ringraziamento va alla Dott.ssa Sabrina Adorisio per la pazienza, disponibilità e professionalità dimostratami nella stesura della tesi e nell’attività di laboratorio.

 

        Ringrazio inoltre la Dott.ssa Roberta Amodeo e le mie compagne di viaggio per aver condiviso e reso indimenticabile questa avventura.

 

        La mia gratitudine è rivolta anche a Teresa, a Valentina e a tutti coloro che mi hanno aiutato a raggiungere questo traguardo.

 

(continua…)

 

Qigong

Posted in libri with tags , , , , on November 21, 2016 by Domenico Delfino
Radice e tronco La spina dorsale è come il tronco di un albero che vi alza fino al cielo in modo che le mani entrino in contatto con l'energia del cosmo attirandola verso il basso.  Quando vi alzate e camminate, i piedi si ramificano nel suolo, sfruttando a fondo l'energia terrestre

Radice e tronco
La spina dorsale è come il tronco di un albero che vi alza fino al cielo in modo che le mani entrino in contatto con l’energia del cosmo attirandola verso il basso. Quando vi alzate e camminate, i piedi si ramificano nel suolo, sfruttando a fondo l’energia terrestre

Il cielo e la terra

Postura e movimento

Il concetto di postura e movimento del qigong si rifà a quello degli antichi taoisti che, nel corpo in posizione eretta con i piedi a terra e la testa rivolta al cielo, vedevano un conduttore naturale di energia tra terra e cosmo.  Attraverso i loro esercizi, miravano a mantenere e a far risaltare questo allineamento naturale, per cui nel qigong il corpo rimane ben saldo a terra (“grounding”) e la sua naturale spinta all’insù, sostenuta dai muscoli attivi, è ottimizzata in modo che la corona tenda verso l’alto.  Alzando le braccia al cielo e aprendole, si invita l’energia del cosmo a scendere attraverso la testa in tutto il corpo.  Muovendosi in posizione eretta si sfrutta il ricco potenziale di energia terrestre, che in questo caso parte dai piedi e sale.

(Tratto da Angus Clark “I segreti del Qigong”, Logos, 2010)