Farmacologia dei cannabinoidi

Posted in Farmaci e infermieri with tags , , on January 9, 2015 by Domenico Delfino

 

 

Mariani

Università degli Studi di Perugia

Dipartimento di Medicina

Corso di Laurea in Infermieristica

sede di  Foligno

Coordinatore: Prof. Domenico Delfino

TESI DI LAUREA

FARMACOLOGIA DEI CANNABINOIDI

Candidato

MICONI MARTINA

Relatore

DELFINO DOMENICO

a.a. 2013/2014

INDICE

     

        INTRODUZIONE

  • CHE COS’E’ LA CANNABIS?
  • STORIA E CULTURA DELLA MARIJUANA
  • MECCANISMO D’AZIONE DEI CANNABINOIDI
  • Il Sistema Endocannabinoide
  • GLI EFFETTI DEI CANNABINOIDI SULL’ORGANISMO
  • IMPIEGO TERAPEUTICO DEI CANNABINOIDI5.2   Nausea e Vomito nella Chemioterapia5.4   Dolore
    1. 5.5   Morbo di Parkinson
    2. 5.3   Cachessia
    3. 5.1   Glaucoma
  • IL RISCHIO DI ABUSO E DIPENDENZA
  • POSSIBILI DANNI ALLA SALUTE FISICA E PSICHICA
  • LA NORMATIVA

 

 

INTRODUZIONE

 

Fin dai tempi più antichi la pianta di Cannabis è conosciuta dall’uomo, che ha fatto di essa una fonte di svariate risorse, impiegandola in campo medico, spirituale, ricreativo e tessile. La cannabis è una pianta dalle proprietà psicoattive il cui principio attivo, il cannabinoide  THC, agisce sul nostro organismo attraverso un sistema di recettori che modulano l’attività dei cannabinoidi endogeni. In questo testo sarà spiegato il meccanismo d’azione di queste sostanze, poiché provocano una serie di risposte fisiologiche e comportamentali che sono state osservate in molti studi di ricercatori che hanno tentato di trarre dei risultati esaustivi riguardo agli effetti che i cannabinoidi provocano all’organismo. Questi effetti sono stati presi in considerazione per una potenziale proprietà terapeutica  in alcuni tipi di disturbi. Sono stati riscontrati benefici in alcuni studi ma purtroppo, per diverse cause come la difficoltà legata al proibizionismo, molti risultati sono insufficienti per avere una evidenza scientifica sull’effettiva proprietà terapeutica della cannabis. Per questo motivo le ricerche in questo campo sono ancora in via di sviluppo per raggiungere risultati sempre più chiari e soddisfacenti. Lo scopo di questa argomentazione è acquisire una conoscenza clinica riguardo a una possibile terapia alternativa che già in uso in alcune realtà,  in seguito a nuove ricerche, potrebbe far parte della quotidianità farmaceutica in un futuro non lontano. È importante per l’infermiere quanto per il medico avere tali conoscenze poiché l’infermiere è il responsabile della somministrazione della terapia e in quanto tale ha il dovere di conoscere quanto necessario in merito al farmaco somministrato. La cannabis potrà dover far parte di questo bagaglio, non facciamoci trovare impreparati!

1. CHE COS’E’ LA CANNABIS?

miconi 1

Cannabis è il nome botanico (dato da Linneo nel 1753) della Canapa, una pianta erbacea rappresentata nella figura a fianco. Caratteristica molto importante della pianta di Cannabis è quella di contenere più di 60 composti unici, che sono collettivamente conosciuti come cannabinoidi. La struttura dei cannabinoidi può essere descritta come quella di un terpene (costituente principale delle resine e degli oli essenziali delle piante, prodotto anche da alcuni insetti, conferisce a fiori e piante un caratteristico odore e aroma) unito a un resorcinolo (a temperatura ambiente si presenta come un solido cristallino bianco-trasparente, un composto nocivo ed irritante, pericoloso per l’ambiente) a sostituzione alchilica, oppure come quella di un sistema ad anello benzopiranico.

Le due descrizioni implicano anche una nomenclatura differente, con la prima il principale cannabinoide è definito come delta-1-tetraidrocannabinolo (delta-1-THC) mentre con la seconda diventa delta-9-THC (entrambi chiamati più semplicemente THC) . I cannabinoidi conosciuti sono divisi in diversi tipi chimici: tipo cannabigerolo, cannabicromene, cannabidiolo, delta-9-THC, delta-8-THC, cannabinolo, cannabinodiolo, cannabiciclolo, cannabielsoino, canabitriolo, tetraidrocannabiverina. Alcuni di questi composti hanno proprietà psicoattive, in particolare il delta-9-tetraidrocannabinolo (comunemente abbreviato con THC) (figura 1). Sebbene sia possibile ritrovare i cannabinoidi in tutte le parti della pianta, essi sono concentrati in una resina giallastra che è secreta in particolare in larga quantità dall’estremità infiorescente della femmina poiché,

Figura 1

Figura 1

essendo dioica, può avere solo fiori maschili o femminili. L’aspetto delle piante infatti è leggermente diverso in base al genere: quelle con fiori maschili sono lunghe e alte, quelle con fiori femminili sono più basse e larghe. Sono distinte tre categorie di cannabis in base al contenuto di THC: Cannabis sativa: è la più comune e contiene una percentuale minima di THC, l’elemento con proprietà inebrianti, è molto ricca di fibre ed è quindi maggiormente adatta alla produzione di carta e stoffe. Cannabis indica: è la canapa indiana che contiene la percentuale maggiore di THC ed è particolarmente adatta all’uso medico. Cannabis ruderalis: è la canapa selvatica, cresce spontaneamente e il suo contenuto di THC è maggiore di quello della canapa comune ed inferiore a quello della canapa indiana.  Possono essere ottenute diverse forme di cannabis secondo il tipo di consumo; la più familiare e conosciuta è la marijuana (dal messicano maraguanquo = pianta inebriante) che può essere consumata per via enterale come ingrediente di ricette per torte e biscotti, o per via inalatoria come sigarette rollate o sigari svuotati. La marijuana si riferisce ad una miscela grezza di foglie secche e sbriciolate, piccoli steli ed estremità fiorite. La potenza della marijuana è data dal contenuto di THC, la cui concentrazione può variare dal 7% al 14% e dipende dalla famiglia genetica della pianta e alle sue condizioni di crescita.  Un metodo per ottenere un aumento sensibile della potenza è prevenire l’impollinazione e quindi la produzione di semi da parte dei fiori femminili; la marijuana prodotta con questo metodo è chiamata sinsemilla (“senza semi”). Inoltre la tecnica di coltivazione “indoor” (all’interno di una struttura, non all’aria aperta) permette di ottimizzare la qualità del prodotto ottenendo una percentuale di THC maggiore.

Un altro derivato della Cannabis è l’hashish, che può essere ugualmente fumato o ingerito. La potenza dell’hashish dipende da come è stato preparato. Nel Medio ed Estremo Oriente, per esempio, l’hashish è una preparazione di resina relativamente pura con un elevato contenuto di cannabinoidi. Alternativamente, il termine può essere usato per descrivere estratti con solventi di foglie o resina di potenza molto variabile. Un tipo particolarmente potente di hashish è l’hash oil: è un estratto alcolico che viene ridotto a olio o liquido viscoso di colore variabile dall’ambra al nero; una goccia di olio di hashish può essere aggiunta su una sigaretta normale o una di marijuana per raddoppiarne la dose efficace.

          

 

2. STORIA E CULTURA DELLA MARIJUANA

Si hanno prove dell’utilizzo della cannabis sin dall’era del Neolitico, testimoniate dal ritrovamento di semi fossilizzati in una grotta in Romania. Il più antico manufatto ritrovato è un pezzo di stoffa in fibre di canapa risalente all’8000 a.C. La cannabis da millenni fornisce un’ottima fibra tessile, e iniziò ad essere coltivata nell’antichità dall’Asia centrale, probabilmente in Cina, e dal Medio Oriente, dove ne furono fatti i primi usi medici. Già nel XVI secolo si cominciò a coltivarla nell’Inghilterra orientale, ma la sua produzione commerciale si iniziò in Occidente nel XVIII secolo.L’uso medico e religioso della cannabis può essere fatto risalire all’antica Cina e all’India (2000 a.C.) Da qui la cannabis si diffuse al mondo arabo, dove il consumo di hashish divenne consuetudinario (1000 d.C.). Nonostante ciò, l’Occidente viene interessato solo nella prima metà del XIX secolo con Napoleone, quando alcuni suoi soldati, al ritorno dalla campagna d’Egitto, portarono con sé l’hashis in Francia. In questo periodo anche un medico francese, Jacques-Joseph Moreau, sperimentò gli effetti inebrianti dell’hashish durante alcuni viaggi nel Medio Oriente. Al suo ritorno a Parigi egli partecipò alla fondazione di una nota associazione, “il club dei consumatori di hashish”, tra cui si annoverano famose personalità come Victor Hugo, Alexandre Dumas, Théophile Gautier e Charles Beaudelaire.Negli anni ’30 nasce la famosa religione del rastafarianesimo; sebbene questo sentimento religioso sia nato in Etiopia, esso si è sviluppato primariamente grazie ad alcune personalità caraibiche e presso popolazioni non-etiopiche, e in seguito all’incoronazione di Hailé Selassié I, verificatasi nel 1930. I Rasta utilizzano la marijuana (o i suoi estratti quali l’hashish) come erba medicinale, ma anche come erba meditativa, apportatrice di saggezza, ausilio alla preghiera. Viene sostenuto che l’erba ganja sia cresciuta sulla tomba del Re Salomone, chiamato il Re Saggio, e da esso ne tragga forza. La Marijuana è anche associata all’Albero della Vita e della Saggezza che era presente nell’Eden a fianco dell’Albero della conoscenza del bene e del male.Tali presupposti non furono però confermati: con una campagna di stampa durata anni, la cannabis, da allora chiamata con il nome di “marijuana”, fu additata come causa di delitti efferati riportati dalla cronaca del tempo. Il nome messicano “marijuana” era stato probabilmente scelto al fine di mettere la canapa in cattiva luce, poiché il Messico era allora un paese “nemico” contro il quale gli Stati Uniti avevano appena combattuto una guerra di confine. “Marijuana” era un termine sconosciuto negli USA, l’opinione pubblica non sarebbe stata adeguatamente informata del fatto che il farmaco dalle proprietà rilassanti chiamato “cannabis” corrispondesse alla “marijuana”. Nel 1937 venne quindi approvata una legislazione, il Marijuana Tax Act, che istituì un sistema di registrazione e tassazione finalizzato a scoraggiare tutti gli usi della marijuana, commerciali, ricreativi e medici. Nonostante il Marijuana Tax Act sia stato ritenuto incostituzionale dalla Corte Suprema degli Stati Uniti nel 1969, la marijuana e altre forme di cannabis rimangono strettamente regolate dalle leggi statali.

Da allora negli USA e nel resto del mondo sono state arrestate centinaia di migliaia di persone per reati connessi al consumo, alla coltivazione o alla cessione di canapa. Un effetto del proibizionismo è stato quello di ridurne l’uso medico e industriale.Contemporaneamente, ci fu un rinnovato interesse per gli usi industriali della canapa. Furono studiati nuovi materiali ad alto contenuto di fibra, materie plastiche, cellulosa e carta di canapa. Con l’olio si producevano già in grande quantità vernici e carburante per auto. In quegli anni il magnate dell’automobile Henry Ford costruì un prototipo di automobile (la cosiddetta Ford Hemp Body Car), in cui parte della carrozzeria era realizzata in fibra di canapa rendendo l’auto molto più leggera della media delle auto allora diffuse. Inoltre il motore funzionava a etanolo di canapa. Negli anni trenta la tecnologia eco-sostenibile della canapa appariva quindi in grado di fornire materie prime a numerosi settori dell’industria.Alcuni storici ritengono che la pratica sociale del consumo di cannabis, attraverso il fumo di marijuana, sia stata introdotta negli Stati Uniti all’inizio del 1900 da immigrati messicani che avevano attraversato la frontiera e dai marinai caraibici ed immigrati provenienti dalle Indie occidentali entrati nel Paese da New Orleans o altri porti del golfo del Messico.La coltura della canapa per usi tessili ha un’antica tradizione in Italia, in gran parte legata all’espandersi delle Repubbliche marinare, che l’utilizzavano grandemente per le corde e le vele delle proprie flotte di guerra. La tradizione di utilizzarla per telerie ad uso domestico è molto antica, e oggetti di artigianato che continuano ad essere prodotti ancora oggi sono per esempio le tovaglie di canapa, tipiche della Romagna, decorate con stampi di rame nei due classici colori ruggine e verde.

3. MECCANISMO D’AZIONE DEI CANNABINOIDI

La farmacologia moderna dei cannabinoidi nasce nel 1964 con Raphael Mechoulam, biologo e chimico israeliano che identificò il THC come il maggior principio attivo della cannabis, inoltre condusse anche degli studi sul sistema endocannabinoide.

La cannabis si assume convenzionalmente per via inalatoria: una sigaretta di marijuana (chiamata “joint”) tipicamente contiene 0,5-1 g di cannabis. Se il contenuto di THC è del 4%, ad esempio, 1 g di marijuana contiene 40 mg di principio attivo, però, per vari fattori, solo il 20% del prodotto originale è assorbito dai polmoni. Questa quantità  è influenzata dal modo in cui viene fumata la sigaretta di marijuana, oltre che dalla quantità di prodotto utilizzato. I fumatori abituali di cannabis regolano con cura gli effetti comportamentali causati dalla droga, controllando il volume e la frequenza delle aspirazioni: una tecnica ad esempio è quella di trattenere il fumo all’interno dei polmoni in modo da amplificarne gli effetti. Gli studi sperimentali sul fumo controllato di marijuana non sono riusciti a dimostrare l’efficacia di questa tecnica. Block et al. (1998) hanno comunque rilevato un modesto, ma statisticamente significativo, incremento dello “sballo” trattenendo il fumo per 15 secondi rispetto a 7 secondi; di conseguenza è possibile che trattenere il respisro a lungo abbia già qualche influenza sul fumatore.

Il THC è facilmente assorbito per via inalatoria, ciò permette di rilevarne la concentrazione plasmatica (figura 2): dopo aver raggiunto il picco le concentrazioni di THC diminuiscono a causa di alcuni fattori, tra cui il metabolismo epatico e l’accumulo di sostanza nel tessuto adiposo.

La marijuana però può essere anche assunta per via orale, utilizzandola in diversi modi in cucina. In questo caso la percentuale di THC assorbita è minore ma molto più prolungata, quindi troveremo concentrazioni basse e variabili di principio attivo nel plasma. Ciò è dovuto alla degradazione da parte dello stomaco e da parte del metabolismo epatico di primo passaggio, infatti il THC che è stato assorbito dal tratto gastrointestinale deve passare per il fegato, dove viene in gran parte metabolizzato, per poi entrare nella circolazione sistemica.

Il THC viene convertito in diversi metaboliti, in particolare l’11-idrossi-THC e l’11-nor-carbossi-THC (THC-COOH). Queste sostanze vengono escrete attraverso le feci (due terzi della dose assorbita) e le urine (un terzo). Come abbiamo visto i livelli di THC plasmatico decadono velocemente dopo aver fumato una sigaretta di marijuana, tuttavia la totale eliminazione del principio attivo dall’organismo è molto più lenta a causa dell’accumulo nel tessuto adiposo.

Figura 2

Figura 2

Quindi l’emivita del THC è stimata intorno alle 20/30 ore, ma il graduale movimento del THC e dei suoi metaboliti solubili nei lipidi fuori dai depositi di grasso permette ai test di screening di rilevare la presenza di THC-COOH nelle urine anche a distanza di due settimane dopo un singolo uso di marijuana.

Nel 1988 un gruppo di ricercatori, tra cui William Devane e Allyn Howlett della St. Louis University e Lawrence Melvin e M. Ross Johnson dell’industria farmaceutica Pfizer, definirono la caratterizzazione farmacologica di un recettore cannabinoide nel sistema nervoso centrale. Altri studi in seguito mostrarono una significativa espressione dei recettori cannabinoidi in molte aree cerebrali, come i gangli della base (lo striato, il globus pallidus, il nucleo entopeduncolare e la parte reticolata della sostanza nera), il cervelletto, l’ippocampo, la corteccia cerebrale e l’ipotalamo. Effettivamente la localizzazione dei recettori cannabinoidi in queste aree del cervello è coerente con gli effetti comportamentali riconosciuti sull’attività locomotoria, sulla coordinazione e sulla memoria.

Nello stesso periodo della scoperta del recettore cannabinoide, un altro gruppo di ricercatori del National Institute of Mental Health (NIMH)  clonarono un nuovo gene dalla corteccia cerebrale di ratto che codificava per una proteina di membrana con caratteristiche di recettore accoppiato a proteina G. Ulteriori studi osservarono che questi ricercatori avevano in realtà clonato il gene di un recettore cannabinoide del cervello di un ratto. Questo recettore cannabinoide è attualmente denominato CB1 (più tardi fu scoperto un ulteriore recettore, il CB2, espresso nel sistema immunitario) (figura 3).

I recettori CB1 fanno parte della famiglia dei recettori metabotropici, che sono situati sulla membrana plasmatica e una volta legato il ligando avviano una serie di reazioni intracellulari a cascata mediata da un secondo messaggero ed alla base della traduzione del messaggio.

Nella varietà di effetti innescati dai recettori CB1 vi è l’inibizione della formazione di adenosina monofosfato ciclico (cAMP, la cui funzione è quella di attivare la protein chinasi A per regolare il passaggio di ioni calcio attraverso i canali ionici di membrana, ed è responsabile di un aumento di glucosio disponibile attraverso la glicogenolisi), l’inibizione dei canali del calcio voltaggio-dipendenti e l’attivazione dei canali del potassio.

Figura 3

Figura 3

Grazie alla microscopia elettronica in associazione con anticorpi contro il recettore CB1, è stato possibile rilevarne la collocazione all’ interno della sinapsi. In molti casi i recettori sono stati individuati nel terminale assonico piuttosto che nella cellula post-sinaptica; ne consegue che attivando questi recettori presinaptici i cannabinoidi possono inibire il rilascio di molti neurotrasmettitori, tra cui l’acetilcolina, la dopamina, la noradrenalina, la serotonina, il glutammato e il GABA.

Il THC è il classico agonista del recettore CB1 scoperto nel 1969, nonostante ciò il primo antagonista efficace per questo recettore è stato prodotto solo nel 1994. Questo composto, sviluppato da un gruppo di scienziati dell’azienda farmaceutica francese Sanofi Recherche, si chiama SR 141716, più comunemente chiamato rimonabant (viene utilizzato contro l’obesità perché riduce l’appetito, ma è stato ritirato dal commercio).

 4. Il Sistema Endocannabinoide

Con la scoperta dei recettori cannabinoidi fu possibile ai farmacologi studiare i meccanismi cellulari causati dalla marijuana che provocano i classici effetti comportamentali. E nacque la stessa domanda posta per la scoperta degli oppioidi quando furono identificati i recettori oppioidi come mediatori della morfina che è contenuta nella pianta papaver somniferum: perché possediamo recettori per una sostanza che proviene da una pianta? La risposta ipotetica fu la stessa, cioè esistono delle sostanze endogene che agiscono sugli stessi recettori in maniera analoga. Raphael Mechoulam, colui che trent’anni prima aveva scoperto il THC, dichiarò di aver rilevato nel cervello del maiale una sostanza che aveva un’attività analoga a quella cannabinoide, e tramite analisi chimiche è stato dimostrato che questa sostanza era un lipide bioattivo con una struttura simile all’acido arachidonico. Quest’ultimo è normalmente legato ai fosfolipidi di membrana, da cui, durante l’infiammazione si libera per trasformarsi, ad opera dell’enzima COX-2, in prostaglandine e tromboxani, responsabili dei sintomi dell’infiammazione.

La sostanza similare è l’arachidonoil-etanolamide, ma il nome più comune che preferirono darle i ricercatori fu anandamide, che deriva dal sanscrito ananda che ha il significato di “portatore di profonda beatitudine e tranquillità”.

In seguito fu dimostrata l’esistenza di altri derivati arachidonici, come il 2-arachidonoil-glicerolo (2-AG), più recentemente il 2-arachidonil-gliceril-etere (2-AGE), la virodamina e la N-arachidonoil-dopamina. Nell’insieme queste sostanze vanno a costituire il cosiddetto sistema endocannabinoide.

Gli endocannabinoidi sono molto solubili nei lipidi quindi, a differenza degli altri neurotrasmettitori, non vengono racchiusi in vescicole poiché attraverserebbero facilmente la membrana fosfolipidica, ma vengono prodotti e rilasciati quando è necessario a partire dai precursori fosfolipidici di membrana. Il meccanismo di biosintesi è provocato da un aumento dei livelli intracellulari degli ioni calcio che causa la depolarizzazione della membrana cellulare.

Una volta rilasciati nello spazio extracellulare, gli endocannabinoidi si legano a una proteina specifica di trasporto; processo importante per il compimento dell’azione biologica di queste sostanze, poiché l’inibizione della captazione degli endocannabinoidi da parte dell’ N-(4-idrossifenil) arachidonilamide (AM404) aumenta gli effetti dell’anandamide negli animali e nelle colture cellulari.

All’interno della cellula poi gli endocananbinoidi possono essere metabolizzati da diversi enzimi; quello più conosciuto è l’acido grasso amide idrolasi (FAAH). L’importanza del ruolo di questo enzima nel catabolismo dell’anandamide è stato accertato, dimostrando che topi geneticamente mancanti di questo enzima presentano livelli molto elevati di anandamide nel cervello.

In seguito alla scoperta che molti recettori per i gli endocannabinoidi sono situati a livello presinaptico, si può affermare che gli endocannabinoidi siano spesso rilasciati dalle cellule postsinaptiche.

Quando il segnale viene trasportato in direzione opposta alla norma da una molecola di segnale (dalla cellula postsinaptica a quella presinaptica), essa viene chiamata messaggero retrogrado.

È stato ipotizzato da studi recenti (Piomelli nel 2003; Wilson e Nicoll nel 2002) che gli endocannabinoidi siano anche messaggeri retrogradi in specifiche sinapsi dell’ippocampo e del cervelletto.

Essi sono sintetizzati e rilasciati in risposta alla depolarizzazione delle cellule postsinapitiche in seguito all’afflusso di ioni calcio attraverso i canali calcio voltaggio-dipendenti. Gli endocannabinoidi attraversano poi lo spazio sinaptico e si legano ai recettori CB1 sui terminali nervosi e inibiscono il rilascio dei neurotrasmettitori da questi terminali nervosi.

Figura 4

Figura 4

Gli endocannabinoidi nell’ippocampo sono prodotti dai neuroni piramidali, le principali vie efferenti dell’ippocampo; essi diffondono ai terminali nervosi di interneuroni GABAergi che normalmente inibiscono le cellule piramidali. Gli endocannabinoidi attivano i recettori presinaptici CB1, i quali a loro volta inibiscono l’apertura dei canali calcio attraverso un meccanismo mediato dalla proteina G. di conseguenza vi è una diminuzione nell’ingresso di calcio nei terminali nervosi, che provoca un ridotto rilascio di GABA, che permette alle cellule piramidali di attivarsi più rapidamente (figura 4).

4. GLI EFFETTI DEI CANNABINOIDI SULL’ORGANISMO

i primi studi clinici sulle proprietà psicoattive della cannabis furono sviluppati dal medico citato precedentemente, Jacques-Joseph Moreau, il quale introdusse l’hashish nella società parigina del 1800. Moreau, da alcuni considerato il padre della psicofarmacologia, era interessato alla possibile relazione tra l’intossicazione da hashish e alcuni aspetti delle malattie mentali.Reazioni più modeste sono invece causate da basse dosi di cannabis, associate al fumo di una o due sigarette di marijuana, tuttavia alcuni effetti dello stesso tipo di quelli menzionati sono riscontrabili attraverso la curva dose-risposta. Gli effetti soggettivi e comportamentali comunemente associati all’uso della marijuana possono essere distinti in quattro livelli: “leggero stato di euforia”, “sballo”, stadio dell’ “essere fatto” e infine la “discesa”. Il primo è un breve periodo di risposta iniziale durante il quale il consumatore può avere una sensazione di testa leggera o anche un lieve capogiro. Altro effetto comune è la sensazione di formicolio alle estremità e in altre parti del corpo.Oltre queste reazioni comportamentali, la marijuana provoca diverse risposte fisiologiche dell’organismo: una di queste è l’aumento di apporto sanguigno alla cute, che provoca arrossamento e sensazione di calore; aumenta anche la frequenza cardiaca fino ad avvertire le pulsazioni; infine la marijuana sembra incrementare l’appetito, provocando il cosiddetto “buco nello stomaco”; questo effetto è molto più che una credenza diffusa tra i consumatori, esso è stato addirittura documentato in studi diretti di laboratorio sia nell’uomo che nei ratti. Occasionalmente l’uso della marijuana evoca una risposta fisiopatologica caratterizzata da sensazioni sgradevoli quali ansia, paranoie o anche stato di delirio. Queste reazioni sono riportate da soggetti che fanno uso di cannabinoidi per la prima volta o da consumatori abitudinali che assumono eccezionalmente una dose alta. I flashback (sperimentare nuovamente, in seguito alla cessazione del consumo di un allucinogeno, uno o più sintomi percettivi che erano stati presenti durante l’intossicazione), tipici dei consumatori di LSD, sono stati riportati occasionalmente anche dopo l’uso di cannabis, di conseguenza alcuni autori hanno ipotizzato l’esistenza di una specifica psicosi da cannabis, ma questa supposizione rimane ancora incerta.L’intossicazione da marijuana causa deficit nei processi mentali e nei comportamenti verbali, che si manifestano con pensieri illogici o disordinati, discorsi frammentari e difficoltà nel mantenere una conversazione sullo stesso argomento. L’assunzione di THC non sembra danneggiare la capacità soggettiva di richiamare alla mente semplici informazioni sull’ambiente reale. Tuttavia sono state dimostrate diminuzioni delle prestazioni per una varietà di valutazioni verbali, spaziali, temporali e per i tempi di reazione nello svolgimento di attività. L’University College, ad esempio, ha rilevato in uno studio un deficit dose-dipendente della memoria in due momenti differenti, uno a due ore e uno a sei ore dopo la somministrazione di THC per via orale a soggetti che non facevano uso abituale di cannabis.Oltre che sulle funzionalità cognitive, la marijuana può avere effetti negativi anche sulle funzioni psicomotorie: ciò è stato dimostrato in sede di laboratorio, ma anche nella vita quotidiana, come durante la guida di un’automobile. Anche se una bassa dose di marijuana, soprattutto in un soggetto con precedenti esposizioni al THC, provoca relativamente pochi effetti psicomotori, i consumatori abituali mostrano alterazioni delle funzioni psicomotorie nel compimento di azioni impegnative (come la guida) dopo una moderata o alta dose di marijuana. In effetti è stato reputato che fare uso di cannabis poco prima di mettersi alla guida sia un fattore di rischio per incidenti stradali. Su questa base dunque è sconsigliato a chi fa uso di marijuana, di mettersi alla guida o di svolgere altre attività che richiedono l’impiego di macchinari per un periodo di tempo significativo dopo aver assunto una dose di cannabis.

Dati gli effetti collaterali dei cannabinoidi sulla funzione cognitiva dell’uomo, alcuni scienziati hanno sperimenti primi studi clinici sulle proprietà psicoattive della cannabis furono sviluppati dal medico citato precedentemente, Jacques-Joseph Moreau, il quale introdusse l’hashish nella società parigina del 1800. Moreau, da alcuni considerato il padre della psicofarmacologia, era interessato alla possibile relazione tra l’intossicazione da hashish e alcuni aspetti delle malattie mentali.Reazioni più modeste sono invece causate da basse dosi di cannabis, associate al fumo di una o due sigarette di marijuana, tuttavia alcuni effetti dello stesso tipo di quelli menzionati sono riscontrabili attraverso la curva dose-risposta. Gli effetti soggettivi e comportamentali comunemente associati all’uso della marijuana possono essere distinti in quattro livelli: “leggero stato di euforia”, “sballo”, stadio dell’ “essere fatto” e infine la “discesa”. Il primo è un breve periodo di risposta iniziale durante il quale il consumatore può avere una sensazione di testa leggera o anche un lieve capogiro. Altro effetto comune è la sensazione di formicolio alle estremità e in altre parti del corpo.Oltre queste reazioni comportamentali, la marijuana provoca diverse risposte fisiologiche dell’organismo: una di queste è l’aumento di apporto sanguigno alla cute, che provoca arrossamento e sensazione di calore; aumenta anche la frequenza cardiaca fino ad avvertire le pulsazioni; infine la marijuana sembra incrementare l’appetito, provocando il cosiddetto “buco nello stomaco”; questo effetto è molto più che una credenza diffusa tra i consumatori, esso è stato addirittura documentato in studi diretti di laboratorio sia nell’uomo che nei ratti. Occasionalmente l’uso della marijuana evoca una risposta fisiopatologica caratterizzata da sensazioni sgradevoli quali ansia, paranoie o anche stato di delirio. Queste reazioni sono riportate da soggetti che fanno uso di cannabinoidi per la prima volta o da consumatori abitudinali che assumono eccezionalmente una dose alta. I flashback (sperimentare nuovamente, in seguito alla cessazione del consumo di un allucinogeno, uno o più sintomi percettivi che erano stati presenti durante l’intossicazione), tipici dei consumatori di LSD, sono stati riportati occasionalmente anche dopo l’uso di cannabis, di conseguenza alcuni autori hanno ipotizzato l’esistenza di una specifica psicosi da cannabis, ma questa supposizione rimane ancora incerta.L’intossicazione da marijuana causa deficit nei processi mentali e nei comportamenti verbali, che si manifestano con pensieri illogici o disordinati, discorsi frammentari e difficoltà nel mantenere una conversazione sullo stesso argomento. L’assunzione di THC non sembra danneggiare la capacità soggettiva di richiamare alla mente semplici informazioni sull’ambiente reale. Tuttavia sono state dimostrate diminuzioni delle prestazioni per una varietà di valutazioni verbali, spaziali, temporali e per i tempi di reazione nello svolgimento di attività. L’University College, ad esempio, ha rilevato in uno studio un deficit dose-dipendente della memoria in due momenti differenti, uno a due ore e uno a sei ore dopo la somministrazione di THC per via orale a soggetti che non facevano uso abituale di cannabis.Oltre che sulle funzionalità cognitive, la marijuana può avere effetti negativi anche sulle funzioni psicomotorie: ciò è stato dimostrato in sede di laboratorio, ma anche nella vita quotidiana, come durante la guida di un’automobile. Anche se una bassa dose di marijuana, soprattutto in un soggetto con precedenti esposizioni al THC, provoca relativamente pochi effetti psicomotori, i consumatori abituali mostrano alterazioni delle funzioni psicomotorie nel compimento di azioni impegnative (come la guida) dopo una moderata o alta dose di marijuana. In effetti è stato reputato che fare uso di cannabis poco prima di mettersi alla guida sia un fattore di rischio per incidenti stradali. Su questa base dunque è sconsigliato a chi fa uso di marijuana, di mettersi alla guida o di svolgere altre attività che richiedono l’impiego di macchinari per ato se queste sostanze influenzino anche la memoria e l’apprendimento negli animali da laboratorio. Gli esperimenti dimostrano un deficit della memoria in diversi tipi di compiti di apprendimento, come il Labirinto con bracci radiali (figura 5), il Labirinto acquatico di Morris e il deleyed non-matched-to-position task, in cui appunto viene testata la memoria spaziale e l’apprendimento del roditore; in particolare nel labirinto con bracci radiali viene compromessa la prestazione se il THC viene iniettato direttamente nell’ippocampo, zona del cervello con un ruolo importante nell’apprendimento e ricca di recettori CB1. Quando questi recettori vengono attivati, diminuisce la trasmissione sinaptica del’ippocampo e viene inibito il potenziamento a lungo termine, importante forma di trasmissione sinaptica che si ritiene alla base dell’apprendimento. Di seguito è possibile che gli effetti cognitivi acuti del fumo di marijuana nell’uomo siano attribuibili all’azione del THC sull’ippocampo. In seguito alla scoperta dell’anandamide e gli altri cannabinoidi, sono state sollevate questioni riguardo alla possibilità che gli endocannabinoidi possano regolare le funzioni cognitive e fisiologiche che sono influenzate da una somministrazione di un cannabinoide esogeno, come il THC. Tali questioni sono state risolte esaminando gli effetti della somministrazione dell’antagonista SR 141716 senza somministrare un cannabinoide agonista esogeno, ed è stata rilevata un’iperalgesia (sensibilità al dolore aumentata), così è stato ipotizzato che il rilascio di endocannabinoidi possa diminuire in risposta agli stimoli dolorosi.Paradossalmente un precedente uso significativo di cannabis può ridurre gli effetti avversi cognitivi di un’unica esposizione acuta alla marijuana. Questa valutazione ha condotto all’ipotesi che nei fumatori abituali di marijuana si sviluppi una tolleranza a livello comportamentale.Essendo la marijuana una droga psicoattiva, i suoi effetti sono influenzati ampiamente dalla dose assunta, dal contesto, dall’esperienza del soggetto con la droga, e dalle sue aspettative rispetto agli effetti prodotti dalla droga. L’influenza di questa aspettativa è stata dimostrata con un esperimento nel quale vengono somministrate ai soggetti partecipanti delle capsule contenenti THC o placebo. Questi sono stati messi al corrente della possibilità che la capsula somministrata contenesse una sostanza psicoattiva o placebo, ma solo ad un gruppo di soggetti era stato somministrato THC come sostanza psicoattiva (“gruppo informato”). Al momento del riscontro del risultato dell’esperimento, i soggetti del “gruppo informato” riportavano una valutazione più alta per le categorie “piacere della sostanza” e “desiderio di una maggiore quantità”, rispetto al gruppo “non informato”. L’aspettativa di ricevere cannabinoidi non solo aumentava gli effetti della somministrazione reale di cannabinoidi, ma suscitava una risposta affermativa anche quando i soggetti erano trattati con placebo. I livelli plasmatici di THC raggiungono il picco molto più rapidamente se la somministrazione avviene per via endovenosa o attraverso il fumo rispetto alla via orale, quindi lo “sballo” viene raggiunto prima se il consumatore assume marijuana attraverso le prime due vie di somministrazione. Però il picco di “sballo” arriva solo qualche tempo dopo aver terminato la sigaretta di marijuana, ciò significa che il livello massimo di intossicazione si verifica quando la concentrazione plasmatica di THC sta già diminuendo. Di conseguenza si ritiene che i livelli plasmatici e cerebrali di THC non siano ancora in equilibrio nel momento in cui il livello è al picco.È stato dimostrato dal National Institute on Drug Abuse (2001) che i recettori CB1 non sono i soli mediatori degli effetti soggettivi provocati dal fumo di marijuana. In questi studi è stato riscontrato che sensazioni auto-riferite come il “sentirsi fatto” erano significativamente, ma non completamente, inibite dall’antagonista dei recettori CB1, con una precedente somministrazione di 90 mg di questa sostanza. Gli stessi risultati sono stati rilevati per l’aumento della frequenza cardiaca. Dunque o è necessaria una dose di antagonista più elevata per bloccare completamente i recettori CB1, oppure esiste qualche altro meccanismo in aggiunta all’attivazione dei recettori che contribuisce a provocare gli effetti della marijuana.Durante lo “sballo” il soggetto avverte sensazioni di euforia e divertimento, inoltre si sente disinibito e ciò viene manifestato attraverso il riso. Con una quantità di marijuana sufficientemente elevata si raggiunge lo stato che viene definito come “essere fatto”: in questa fase il consumatore si sente rilassato e tranquillo, quasi in uno stato di sogno; infatti, come è stato rilevato da sondaggi basati su domande aperte, il rilassamento è l’effetto più comune riportato da chi fa uso di cannabis. Tra le reazioni sensoriali sperimentate dai consumatori durante questo stadio vi è la sensazione di galleggiamento, un aumento della percezione visiva ed uditiva, illusioni visive e un forte rallentamento della percezione temporale. Viene influenzata anche la socievolezza del soggetto, che può essere alterata sia con l’incremento del desiderio di stare con la gente, sia con la voglia di stare solo.Così registrava meticolosamente, insieme ai suoi studenti, le esperienze soggettive provocate dal consumo di varie quantità di hashish: poiché i loro preparati erano troppo potenti, essi riportarono profondi cambiamenti di personalità e distorsioni della percezione (illusioni), se non addirittura allucinazioni. Queste ultime sono state rilevate sia in seguito all’assunzione di un’alta dose di THC puro in uno studio, sia come effetto occasionale correlato alla somministrazione di un cannabinoide sintetico per scopi farmacologici.

Figura 5

Figura 5

Esperimenti eseguiti sia sull’ uomo che sugli animali hanno mostrato che questo antagonista riduce anche l’appetito, ciò indica che gli endocannabinoidi hanno un possibile ruolo nella stimolazione del senso di fame; questo risultato ha portato all’idea di impiegare l’SR 141716 come terapia contro l’obesità.

Gli esperimenti messi in atto per scoprire il coinvolgimento degli endocannabinoidi nei processi di apprendimento hanno comportato l’impiego di topi knockout per i recettori CB1 e topi wild-type, che invece presentano i recettori. Sono stati svolti due studi che hanno analizzato la partecipazione degli endocannabinoidi al processo di dimenticanza ed estinzione. Il primo studio condotto da Varvel e Lichtman nel 2002, ha rilevato che i topi knockout, hanno avuto un comportamento normale nel labirinto acquatico di Morris, ma hanno mostrato una prestazione più scarsa nel compito inverso, cioè quando viene spostata la piattaforma dalla parte opposta della vasca, impiegando molto più tempo del previsto. Ciò dimostra che gli endocannabinoidi contribuiscono all’eliminazione della memoria delle risposte precedentemente apprese, adattandole a nuovi stimoli.

Il secondo studio, condotto da Marsicano et al. nello stesso anno, ha esaminato il ruolo degli endocannabinoidi nell’estinzione e nell’acquisizione della paura nei topi: è stato associato uno stimolo uditivo a uno stimolo doloroso, ciò viene ripetuto un certo numero di volte dopo le quali il topo associa il suono alla paura di provare dolore mettendo in atto un comportamento paralizzante, tipica risposta dei topi a una situazione di pericolo. In questa fase sia il topo knockout che quello wild-type hanno risposto normalmente allo stesso modo, ciò indica che i cannabinoidi nn sono coinvolti nell’acquisizione della paura condizionata. Se lo stimolo uditivo viene riproposto a lungo senza essere associato allo stimolo doloroso, normalmente il topo dovrebbe estinguere gradualmente la risposta alla paura; ciò accadeva per i topi wild-type, al contrario, nei topi knockout l’estinzione della risposta alla paura era inibita, non solo, questo meccanismo era inibito anche per i topi wild-type ai quali era stato somministrato l’SR141716. Occorrono ulteriori analisi per giungere a conclusioni accertate, ma questi risultati affermano il ruolo dei cannabinoidi nell’estinzione e nella dimenticanza.

5. IMPIEGO TERAPEUTICO DEI CANNABINOIDI

 La cannabis è una delle droghe psicoattive più antiche conosciute dall’umanità, il suo impiego medico risale a migliaia di anni fa. A cavallo tra il XIX e il XX secolo alcuni estratti grezzi di cannabis erano riconosciuti nella medicina europea e statunitense, infatti sei tipi di preparati a base di cannabis comparivano nella prima edizione di The Merck Index del 1886, la famosa enciclopedia di composti chimici e biologici. In seguito l’utilizzo medico della cannabis è andato diminuendo, poiché i preparati disponibili erano poco maneggevoli in quanto molto instabili e con una potenza non uniforme.

Più tardi, con la scoperta del THC come principio attivo di base della cannabis, fu ripresa l’ipotesi sui suoi possibili benefici terapeutici e sulla eventuale produzione di derivati sintetici. Dal 1985 il dronabinolo (figura 6) e il nabilone, forme sintetiche del THC, vengono prescritti ai pazienti oncologici per il trattamento di nausea e vomito provocati dalla chemioterapia e anche per la stimolazione dell’appetito nei pazienti con sindrome da deperimento nella malattia di AIDS. Esiste anche il Levonantradolo, che è un farmaco cannabinoide affine al dronabinolo, è trenta volte più potente del THC ed ha effetti antiemetici e analgesici. Questo farmaco non viene più utilizzato in medicina in quanto il nabilone e il dronabinolo sono più efficaci per le stesse indicazioni terapeutiche, tuttavia viene ampiamente utilizzato nella ricerca delle potenziali applicazioni terapeutiche dei cannabinoidi. Inoltre troviamo il Bedrocan, un farmaco galenico (preparato in farmacia) che consiste nelle infiorescenze femminili essiccate di cannabis Sativa.(figura 7)

 I pazienti che adottano questa terapia vanno informati sugli eventuali effetti collaterali di questi farmaci, quali capogiri, euforia, secchezza della mucosa orale, può insorgere anche senso di depressione e irritabilità in persone non abituate al fumo di marijuana.  La frequenza con cui questi effetti si manifestano è maggiore alla prima assunzione del farmaco, poi fortunatamente tendono a diminuire in genere entro pochi giorni o settimane.

Grazie a testimonianze, studi di laboratorio e in modo limitato studi clinici, hanno prospettato un potenziale impiego terapeutico dei cannabinoidi in altri disturbi oltre quelli descritti:

Figura 6

Figura 6

Figura 7

Figura 7

tra i quali il dolore cronico, in particolare quello neuropatico; disturbi spastici come la sclerosi multipla o le lesioni parziali del midollo spinale, o il glaucoma. L’indicazione dei cannabinoidi per il trattamento di alcuni di questi disturbi, come il glaucoma, era conosciuta in realtà da molti anni. Una dimostrazione recente di Mechoulam et al. (2002) afferma inoltre che i cannabinoidi hanno benefici su lesioni traumatiche del cervello in alcuni animali, dando la possibilità di sperimentare nuovi trattamenti per pazienti con lesioni cerebrali.

Lo sviluppo di nuove applicazioni cliniche di queste sostanze è stato molto rallentato a causa di tre fattori principali. Il primo è la mancanza di studi clinici sufficienti per affermare la validità dei risultati, ciò è attribuito all’atteggiamento del governo federale e le politiche riguardo alla cannabis negli Stati Uniti; di conseguenza i tentativi di sviluppare e autorizzare terapie a base di cannabinoidi sono stati ostacolati.

Il secondo fattore riguarda la preoccupazione per gli effetti collaterali, infatti come spiegato in precedenza, anche i farmaci disponibili a somministrazione orale, hanno un grado di psicoattività, che impedisce la formazione di un consenso ampliato, poiché c’è il timore che i pazienti sottoposti a terapia con cannabinoidi possano sviluppare dipendenza. Tuttavia è stato dimostrato che la somministrazione orale di THC con dronabinolo non comporta il rischio di abuso. Inoltre in Israele è stato creato un cannabinoide alternativo che non si lega al recettore CB1 e quindi non produce gli effetti cognitivi e comportamentali, esso è un antagonista non competitivo dei recettori del glutammato ed è un potente antiossidante. Grazie a queste proprietà, il preparato ha potere neuroprotettivo ed è studiato in campo clinico per la terapia nelle lesioni cerebrali.

Infine, motivo del ridotto sviluppo dell’utilizzo clinico della cannabis è la diatriba sulla via di somministrazione. Molti risultati occasionali hanno testimoniato che fumare marijuana sia più efficace della terapia con dronabinolo e nabilone per quanto riguarda la cura degli effetti avversi delle chemioterapie o del deperimento legato alla malattia di AIDS. Ciò è confermato dal lento e variabile assorbimento di THC attraverso l’apparato gastroenterico, inoltre questa via di somministrazione ha come possibile effetto collaterale la disforia.

Di seguito a queste considerazioni, in alcuni stati americani  sono state istituite legislature che regolamentano l’utilizzo di marijuana per scopi medici. Il fumo di marijuana però non è indicato per trattamenti duraturi, poiché può causare danni all’apparato respiratorio. Inoltre la marijuana non trattata contiene batteri e funghi, pericolosi per i pazienti immunodepressi come i malati di AIDS. Quindi l’utilizzo di marijuana è raccomandato solo per trattamenti di breve durata (non oltre i sei mesi), solo laddove altre terapie non hanno avuto benefici ed esclusivamente su prescrizione medica. Per risolvere il problema della via di assorbimento, è stato pensato di utilizzare altri presidi, come inalatori e cerotti, che garantiscono la sicurezza della via orale e l’efficacia del fumo di marijuana, come inalatori e cerotti e permettono una maggiore biodisponibilità di farmaco.

I prossimi paragrafi riportano le categorie patologiche per cui può essere indicata una terapia con cannabinoidi.

5.1   Glaucoma

il glaucoma è una patologia oculare cronico-degenerativa che danneggia il nervo ottico causando danni alla vista, fino alla cecità, se trascurato o non diagnosticato tempestivamente. Le cause non sono ben definite ma sono stati individuati dei fattori di rischio, come l’età (maggiore insorgenza dopo i 40 anni), la familiarità, la concomitanza di altre patologie quali il diabete e l’ipertensione, infine, il più importante, l’ipertensione oculare (valore normale tra 10 e 21 mmHg).

Circa 30 anni fa è stato osservato per la prima volta che fumare marijuana determina un abbassamento della pressione endooculare. Questo effetto è stato successivamente confermato da molti studi, sia con il fumo di marijuana, che con la somministrazione farmacologica di THC. Questo effetto purtroppo ha una durata limitata, mentre la riduzione della pressione oculare deve essere costante, quindi il raggiungimento di questo risultato richiederebbe una somministrazione di cannabis molto frequente nell’arco della giornata, ciò comporterebbe la presenza di marcati effetti collaterali cognitivi comportamentali, che sarebbero mal tollerati dal paziente, soprattutto dagli anziani. Il meccanismo di azione dei cannabinoidi sulla pressione endooculare non è ancora del tutto chiarito: la presenza di recettori CB1, scoperta di recente prima nel ratto poi nell’uomo, fa intuire che il THC agisca in loco, a livello dell’umore acqueo, da non trascurare inoltre il potere neuroprotettivo e antiossidante dei cannabinoidi, svolgendo un ruolo di prevenzione del danno al nervo ottico.

Purtroppo i cannabinoidi naturali non sono idrosolubili, e non è stato possibile realizzare un collirio a base di THC naturale. Ci sono però alcuni preparati sintetici analoghi ai cannabinoidi che sono solubili in acqua e sono stati sperimentati in studi clinici; è stato creato un collirio a base di WIN 55212-2, un agonista dei recettori CB1, in uno studio clinico aperto su pazienti glaucomatosi, si è rivelato efficace a dosi minime (25-50 milionesimi di grammo). La pressione intraoculare dei pazienti con glaucoma trattati con questo collirio si è abbassata del 30% dopo circa un’ora dalla somministrazione nei pazienti che non hanno risposto alle terapie convenzionali, risultato importante visto che solo in un caso su 10 si riesce ad evitare la cecità per neuropatia ottica. «Questi dati», commenta Gennaro Schettini, presidente del congresso nazionale della Società Italiana di Farmacologia, «confermano un coinvolgimento diretto dei recettori cellulari per i cannabinoidi nella regolazione della pressione intraoculare e rafforzano le possibili proprietà antiglaucoma della marijuana, suggerendo ulteriori approfondimenti anche in Italia sia farmacologici che clinici». Resta però il problema della scarsa durata dell’effetto del farmaco, che quindi non è ancora sfruttabile clinicamente.

 

5.2  Nausea e Vomito nella Chemioterapia

Come tutti sappiamo, la chemioterapia è il trattamento più usato per combattere i tumori maligni. Altrettanto risaputi sono i numerosi e intollerabili effetti collaterali che causa, come la nausea e il vomito. I farmaci antiemetici non sono sempre efficaci, in più possono avere anch’essi effetti collaterali sul sistema nervoso e causano sedazione.

Negli anni settanta vi erano già testimonianze sui benefici che l’inalazione di derivati della cannabis aveva sulla nausea causata dalla chemioterapia. In seguito è stato mosso l’interesse di alcuni scienziati su questi riferimenti, che hanno messo a confronto l’efficacia del THC con i farmaci antiemetici convenzionali o placebo. I risultati di questo esperimento hanno mostrato che l’efficienza del THC è superiore al placebo e al pari dei farmaci antiemetici, anche se questi ultimi hanno maggiori effetti collaterali. In più, di recente, è stato rilevato che gli endocannabinoidi hanno un ruolo importante nell’area postrema, deputata al controllo del vomito, dove infatti si trovano i recettori CB1. Allo stesso modo i cannabinoidi sintetici o naturali agiscono proprio in quelle aree stimolando i recettori CB1.

Nel 2001 è stata fatta una revisione sistematica di tutti gli studi pubblicati sull’argomento, e ne furono selezionati almeno trenta che rispondevano a criteri di estremo rigore scientifico che coinvolgono circa 1400 pazienti. In questi studi l’efficacia antiemetica dei cannabinoidi si è rivelata maggiore a quella dei farmaci convenzionali, come la proclorperazina (Stemetil), metoclopramide (Plasil), clorpromazina (neurolettico), tietilperazina (Torecan), aloperidolo (Serenase), domperidone (Peridon), alizapride (Litican).

Nonostante gli effetti collaterali fossero più frequenti nei pazienti trattati con i cannabinoidi, essi li preferivano ad altri farmaci. Alcuni di questi effetti, tra l’altro, erano graditi da alcuni pazienti (euforia, sedazione, leggerezza del capo). I dati statistici risultati da questi studi ci dicono che il 38-90% dei pazienti ha preferito i cannabinoidi, a discapito del 4-22% del placebo e il 3-46% degli altri farmaci. Più recentemente è stato osservato che il dronabinolo, che abbiamo trattato in precedenza, è risultato efficace come l’ondansetron nel trattamento di nausea e vomito correlati alla chemioterapia, la nausea è stata significativamente diminuita maggiormente nei pazienti sottoposti a terapia con dronabinolo (71%) rispetto a l’ondansetron (64%) e il placebo (15%).

Ancora una volta nel 2006 è stata effettuata un’altra revisione degli studi eseguiti fino a quell’anno ed è stata ribadita la superiorità dei cannabinoidi rispetto ai farmaci convenzionali e il placebo. Sono state eseguite cinque meta-analisi: dronabinolo contro placebo, dronabinolo contro neurolettici, levonantradolo contro neurolettici, e preferenza dei pazienti per la cannabis o per gli altri farmaci. Queste meta-analisi hanno di nuovo dimostrato che i cannabinoidi sono più efficaci nel trattamento di nausea e vomito.

 

5.3   Cachessia

La cachessia è una forma di deperimento sistemico dell’organismo, caratterizzata da un deficit delle funzioni metaboliche, quindi una marcata astenia, dimagrimento, escavazione dei tratti somatici; è tipica della fase terminale nei pazienti oncologici. I cannabinoidi agiscono sulle fibre nervose della dopamina degli oppioidi, della noradrenalina, e della serotonina che connettono il mesencefalo all’ipotalamo modulando la funzione dell’appetito e della sazietà. Il sistema mesolimbico dopaminergico ha il ruolo principale nella regolazione dell’appetito: qui i cannabinoidi incrementano i livelli di dopamina extracellulare e dei suoi metaboliti nel nucleus accumbens, una zona del cervello deputata ai meccanismi di rinforzo, alla risata, alla gratificazione, sensazione di piacere e di paura, dove è stata dimostrata una relazione tra il sistema endocannabinoide e il sistema oppioide che opera nella pulsione verso l’apporto nutrizionale. È stato studiato anche il rapporto tra l’azione degli  endocannabinoidi  e il sistema serotoninergico, poiché la serotonina è coinvolta nel comportamento alimentare. Il controllo della nausea, del vomito, dell’appetito e del dolore sono mediati da diversi neurotrasmettitori (serotonina, dopamina, sostanza P, endorfina, acetilcolina, istamina) che si legano a diversi recettori. Si pensa quindi che i cannabinoidi si leghino anche a tutti questi recettori oltre che ai CB1 e CB2. Perciò è stato attribuito il termine “Omnineuromodulation” al meccanismo d’azione dei cannabinoidi sulla nausea e il vomito indotti dalla chemioterapia.

C’è stato uno studio clinico che ha riportato come risultato la parità di efficacia tra THC, placebo e farmaci convenzionali. In seguito sono stati pubblicati invece alcuni studi aperti che riportavano un risultato positivo, in particolare lo studio di Haney et al. nel quale si dimostrava che cannabis e THC causavano un aumento dell’ introito di calorie e del peso corporeo.

5.4   Dolore

Il dolore oncologico è considerato uno dei sintomi più rilevanti nella malattia neoplastica, e quello più debilitante per il paziente. Secondo l’OMS il 60-90% dei pazienti affetti da cancro riferiscono dolore moderato o grave nella fase avanzata. La persistenza del dolore aumenta con l’avanzare della malattia, e si stima che 55-80 mila pazienti oncologici all’anno, solo in Italia, presentano dolore importante. Per dolore neoplastico non si intende solo quello strettamente legato al tipo di lesione (46-92%), ma anche quello legato a spasmi muscolari e stipsi (12-29%), e quello secondario alla terapia antitumorale stessa (20-25%).

Il dolore può localizzarsi a livello di strutture somatiche superficiali, come la cute o le mucose, o profonde, visceri ossa e muscoli. Oppure può interessare il sistema nervoso, causando un dolore neuropatico. Un paziente in fase terminale soffre di più tipi di dolore, per questo si trova in uno stato confusionale, depressivo, di disperazione e rabbia, in cui intervengono gli stessi neurotrasmettitori che operano nel dolore (serotonina e adrenalina), diminuendo la soglia del dolore e contribuendo nel quadro olistico del dolore neoplastico, che comprende diverse componenti: fisica, psicologica, spirituale e sociale.

Le aree del cervello deputate al controllo del dolore sono molto ricche di recettori per i cannabinoidi e stimolandoli si attiva un meccanismo di riduzione del dolore. L’azione antinocicettiva dei cannabinoidi agisce su vari livelli delle vie sensitive del dolore: a livello spinale, l’effetto analgesico sembra essere ottenuto dall’attivazione dei recettori K per gli oppioidi. Ciò è provato dal fatto che l’effetto analgesico viene annullato dalla somministrazione di antagonisti del recettore K direttamente nel liquor e anche di antisiero per questo recettore.

la sostanza grigia periacqueduttale (PAG) è una delle aree prevalentemente coinvolte nel meccanismo di analgesia provocato dai cannabinoidi. Ciò può essere correlato in parte all’inibizione di rilascio di GABA nel PAG e nel midollo, in parte all’inibizione del rilascio di glutammato. Infatti l’iperalgesia causata dall’antagonista dei recettori CB1 viene attenuata dalla somministrazione di antagonisti del recettore NMDA. L’attività dei recettori CB1 ha un feedback positivo per gli stimoli nocicettivi.

Un altro meccanismo analgesico indotto dai cannabinoidi è mediato dall’azione della dopamina sui recettori D2, essendo potenziata da agonisti e attenuata da antagonisti selettivi. In più il sistema endocannabinoide e oppioide, come già accennato, mostrano una relazione mediata dai recettori a livello spinale e sovraspinale: a livello spinale i cannabinoidi attivano i recettori K, mentre gli oppioidi attivano i recettori µ (Mu) e δ (delta); a livello sovraspinale l’azione dell’oppioide che viene mediata prevalentemente dal recettore µ, viene aumentata dai cannabinoidi che attivano i recettori K.

I cannabinoidi, affermano i ricercatori, riducono la necessità di morfina: il THC riesce a ridurre la dose minima efficace della morfina del 55%, del metadone del 75%, e della codeina del 95%. Poiché il sistema endocannabinoide è più vasto di quello oppioide, il sistema cannabinoide può avere una più ampia gamma di applicazioni terapeutiche; in più i cannabinoidi hanno un vantaggio sugli oppioidi, che è quello dell’assenza dei loro recettori specifici nelle aree dei centri del respiro, quindi non c’è il rischio di depressine respiratoria.

Di recente è stato osservato che i cannabinoidi sono più efficaci nel trattamento del dolore neuropatico: si ipotizza che nel dolore neuropatico siano coinvolte maggiormente le fibre Aδ, che sono mieliniche, di piccolo calibro, sono connesse ai meccanocettori che rilevano la sensazione tattile alla pressione e sono presenti solo nella cute. Su queste fibre vi è una prevalenza di recettori per i cannabinoidi rispetto a quelli per gli oppioidi che sono maggiori nelle fibre C.

Alcuni autori hanno concluso che i cannabinodi non erano più efficaci della codeina, e che il loro utilizzo era associato a numerosi effetti collaterali. In realtà l’articolo in questione, che oltretutto si basava su dati disomogenei e insufficienti a trarre una conclusione, da un lato ridimensionava l’efficacia analgesica dei cannabnoidi paragonata agli oppioidi deboli, nel dolore acuto; dall’altro però, riconosceva il potere terapeutico di questi farmaci in alcuni tipi di dolore cronico che non sempre rispondono alle terapie convenzionali, come appunto il dolore neuropatico e anche il dolore da spasticità. I risultati pubblicati da Finnerup nella sua revisione sul dolore neuropatico, hanno inoltre dimostrato che i cannabinoidi hanno il Number Needed to Treat (cioè il numero di pazienti minimo da trattare per ottenere un risultato attendibile, calcolato con un’apposita formula) più basso di tutti i farmaci utilizzati nel dolore neuropatico centrale. Una meta-analisi conclude anche che i cannabinoidi sono efficaci anche nel dolore neurologico da sclerosi multipla con un punteggio di riduzione di 1,6 punti su una scala di 11, anche se il numero dei pazienti trattati era relativamente basso (298 su sette studi).

5.5  Morbo di Parkinson

Circa metà dei malati di Parkinson che hanno provato la cannabis dicono che essa è stata utile per alleviare i loro sintomi, secondo un’inchiesta fra i malati. Il dr. Evzin Ruzicka, neurologo alla Charles University di Praga, ha riferito i risultati al Settimo Congresso Internazionale su Malattia di Parkinson e Disturbi del Movimento della Movement Disorders Society. I ricercatori hanno chiesto a tutti i pazienti in cura per il Parkinson presso un centro di Praga di completare un questionario sull’uso di cannabis per i sintomi del Parkinson. Di 630 questionari inviati, 339 (54%) furono restituiti. Fra coloro che avevano risposto, il 25% riferiva di aver usato cannabis. La maggior parte l’aveva usata per bocca, come foglie fresche o secche. In questo gruppo, 39 pazienti (46%) riferirono che i sintomi della loro malattia in generale erano migliorati dopo che avevano iniziato a usare cannabis. 26 (31%) riferirono un miglioramento del tremore a riposo, e 38 (45%) un miglioramento della bradicinesia. Un sollievo della rigidità muscolare è stato riferito da 32 pazienti (38%), e 12 (14%) hanno detto di aver avuto un miglioramento nelle discinesie indotte dalla Levodopa. In genere, il miglioramento dei sintomi avvenne dopo 1-7 mesi in media dall’inizio dell’uso di cannabis. I pazienti che l’avevano usata per almeno 3 mesi avevano maggior probabilità di avere un sollievo dai sintomi di quelli che l’avevano usata per meno tempo.

Alcuni studi suggeriscono che gli endocannabinoidi, essendo prodotti nelle aree del cervello colpite dal morbo di Parkinson, possano avere un ruolo nel controllo del movimento volontario e nei disturbi del movimento correlati alla malattia.

6. IL RISCHIO DI ABUSO E DIPENDENZA

La marijuana è una sostanza illecita, ed è la più diffusa negli Stati Uniti. Molto elevato è l’uso frequente, con una stima di tre milioni di individui che, durante il periodo di osservazione, assumevano marijuana giornalmente o quasi. Il numero di nuovi consumatori ogni anno è rimasto abbastanza invariato dal 1995 al 2001, ciò indica che gli sforzi del governo per dissuadere i giovani dall’uso di marijuana non hanno avuto particolare successo. Come già accennato, il primo uso di marijuana avviene più spesso in età adolescenziale; infatti se un individuo di 25 anni non ha ancora fatto uso di cannabis è improbabile che si verifichi un’assunzione in futuro. Nella maggior parte dei casi, esperienze con alcol e /o tabacco hanno preceduto l’incontro degli adolescenti; per questo si ritiene che l’alcol e il tabacco siano il mezzo attraverso cui si giunge alla marijuana. Per lo stesso ragionamento la marijuana può rappresentare la “via” che porta ad altre sostanze illecite, come la cocaina.

Secondo un sondaggio, in Europa i paesi in cui la cannabis viene usata di più dagli adulti, tra i 15 e i 64 anni, sono la Spagna e la Polonia. L’Italia è solo al ventesimo posto in Europa. La Repubblica Ceca, la Spagna e la Francia sono i paesi in cui i giovanissimi l’uso di marijuana è più diffuso tra i giovanissimi, persone tra i 15 e i 24 anni. Il sondaggio si basa sulle dichiarazioni degli intervistati (figura 8).

Come già accennato, il primo uso di marijuana avviene più spesso in età adolescenziale; infatti se un individuo di 25 anni non ha ancora fatto uso di cannabis è improbabile che si verifichi un’assunzione in futuro. Nella maggior parte dei casi, esperienze con alcol e /o tabacco hanno preceduto l’incontro degli adolescenti; per questo si ritiene che l’alcol e il tabacco siano il mezzo attraverso cui si giunge alla marijuana. Per lo stesso ragionamento la marijuana può rappresentare la “via” che porta ad altre sostanze illecite, come la cocaina.

Figura 8

Figura 8

In realtà non è semplice i meccanismo che porta i giovani a fare uso di queste sostanze più pericolose, poiché esso è influenzato dalla combinazione di caratteristiche personali, circostanze di vita o altri fattori indipendenti dall’esposizione alla marijuana.

Un altro problema che va evidenziato è il passaggio dall’uso sporadico all’uso abituale. Sono evidenti dei fattori di rischio che includono problemi emotivi familiari, uso pesante di droga nell’ambiente familiare e scolastico, ostilità nei confronti della scuola e una precoce età associata al primo uso di marijuana. Al contrario, i giovani con rapporti familiari stabili, con aspirazioni di carriera, che si assumono responsabilità come il matrimonio o il diventare genitore, tendono a consumare quantità minori di marijuana. Un altro fattore che incide sul consumo di marijuana è il grado di piacere associato alle prime assunzioni di cannabis. Alcuni scienziati in Nuova Zelanda, hanno esaminato la relazione tra le risposte positive alla prima assunzione di cannabis in ragazzi di 14-16 anni e la probabilità di sviluppare una dipendenza dalla cannabis a 21 anni, secondo i criteri del Manuale Diagnostico e Statistico dei Disturbi Mentali (DSM-IV). I soggetti che avevano riportato maggiori risposte positive alle prime esperienze con la marijuana avevano un rischio maggiore di sviluppare dipendenza in seguito rispetto a chi ha riportato reazioni meno positive.

Ci si domanda se, come per le altre sostanze d’abuso, dopo un uso prolungato, anche la marijuana provochi tolleranza e dipendenza dalla sostanza. Nonostante alcuni ricercatori abbiano osservato tolleranza in seguito a somministrazioni ripetute di THC puro, altre relazione hanno riportato che lo “sballo” provocato da una certa dose di THC era simile in consumatori pesanti e in consumatori poco assidui (kirk and de Wilt, 1999). Altre ricerche, in contrasto con questi dati, dimostrano come invece l’animale esposto ripetutamente al THC sviluppi effetti fisiologici e una marcata tolleranza comportamentale alla droga. Questa tolleranza è di natura farmacodinamica, infatti Breivogel et al. (1999) hanno dimostrato che dopo 3 settimane di iniezioni di 10mg/kg di THC vi era una riduzione graduale della densità di recettori CB1 e dell’attività dei recettori stessi mediata dagli agonisti.

Negli anni Novanta è stata riconosciuta una dipendenza da marijuana, che si manifestava con la difficoltà nell’interromperne l’assunzione, con il desiderio per la marijuana e con sintomi spiacevoli scatenati dall’astinenza, i quali includevano irritabilità, aumento dell’ansia, depressione, disturbi del sonno, diminuzione dell’appetito (Budney et al. 2003). Questi sintomi sono più forti nelle prime due settimane, anche se alcuni sintomi possono persistere anche per un mese o più.

L’affermazione della dipendenza da cannabis ha portato alla formazione di programmi di trattamento. Gli interventi sono di supporto psicologico, inoltre è stato riscontrato un miglioramento con l’aggiunta di programmi di incentivazione basati sull’acquisizione di voucher. Tuttavia, gran parte dei soggetti dipendenti si trova in difficoltà a mantenere l’astinenza per molto tempo. Ancora in fase di sperimentazione sono gli approcci farmaco terapeutici; la somministrazione orale di THC riduce i sintomi dell’astinenza nei forti consumatori di cannabis, ma ciò non è ancora stato preso in considerazione in qualche programma di trattamento stabilito.

7. POSSIBILI DANNI ALLA SALUTE FISICA E PSICOLOGICA

Il quesito sui deficit cognitivi permanenti o semipermanenti conseguenti a un’elevata assunzione di cannabis è controverso. Le indagini si sono trovate di fronte a due problemi: possibili differenze di funzionamento cognitivo di base tra i consumatori e i soggetti di controllo; e potenziale influenza degli effetti in corso della droga, dovuti alla lenta eliminazione del THC, o dei sintomi dell’astinenza sulle prestazioni osservate. La ricercatrice Nadia Solowij in uno studio del 1998 ha esaminato le prestazioni di individui che facevano un uso corrente di cannabis, di ex consumatori abituali che avevano interrotto l’assunzione da circa due anni, e di un gruppo di controllo. Le prestazioni osservate erano relative all’attenzione e ai potenziali evento-correlati (ERP), cioè delle risposte elettrofisiologiche oggettivabili che sono tempo-correlate a uno stimolo esterno. I controlli hanno riportato risultati migliori nel gruppo di controllo, peggiori nei consumatori correnti, e medi negli ex consumatori, sia nelle risposte comportamentali che negli ERP. Inoltre è stato evidenziato un rapporto tra la durata dell’uso di marijuana e il grado di danni ai processi cognitivi. Questi risultati suggeriscono dunque che l’uso elevato a lungo termine di cannabis porti a deficit progressivi dell’attenzione che solo in parte si ripristina dopo un significativo periodo di astinenza.D’altra parte c’è una grande controversia sulla persistenza di tali deficit: Pope et al. (2001) non hanno riscontrato differenze tra il gruppo di consumatori e il gruppo di controllo a distanza di 28 giorni di astinenza. In conclusione i deficit cognitivi legati all’uso esagerato di marijuana sono riscontrabili in seguito a una recente assunzione di principio attivo e sono reversibili nel tempo.

Resta comunque incerta la determinazione degli effetti duraturi dell’uso di marijuana a lungo termine e, data la difficoltà nell’affrontare questo problema, tale incertezza non sarà risolvibile a breve. Fino a quel momento i fumatori di marijuana dovrebbero essere informati che l’uso esagerato e a lungo termine di THC provoca, come minimo, deficit temporanei dell’apprendimento, della memoria e dell’attenzione.Questi risultati contrastano con quelli di due gruppi di ricerca che hanno eseguito dei lavori su questo campo, uno guidato da Harrison pope l’altro dalla stessa Nadia Solowij. Entrambi hanno rilevato deficit cognitivi nei forti consumatori di marijuana sottoposti a test neuropsicologici standard per l’apprendimento, la memoria, e l’attenzione. Questi effetti si manifestavano per almeno un giorno e anche fino a una settimana dall’ultima esposizione alla droga. Indicando che i consumatori potrebbero subire diminuzioni delle prestazioni cognitive anche a distanza dall’uso effettivo di cannabis.Alcuni studi hanno tentato di risolvere il primo problema controllando statisticamente le differenze del Quoziente Intellettivo precedentemente all’esperimento, o raggruppando soggetti simili in termini di QI. Questo metodo presuppone che il QI sia un ragionevole indicatore della funzione cognitiva. Il secondo problema può essere risolto esaminando i soggetti in più tempi distinti durante l’astinenza o prendendo in esame ex consumatori dopo un lungo periodo di astinenza.Era inevitabile che ci si ponesse il problema degli effetti avversi che un uso cronico di cannabis potrebbe causare. Come citato in precedenza, l’assunzione di cannabis provoca danni ad alcune funzioni cognitive per un breve periodo di tempo dopo l’assunzione. Se la marijuana venisse usata solo al di fuori dei momenti nei quali è richiesto un certo grado di attenzione (guida, lavoro, scuola) e i deficit cognitivi non durano oltre l’effetto della droga, si potrebbe sostenere che tali deficit sarebbero innocui. Tuttavia ci si domanda se un pesante e prolungato uso di cannabis non comprometta le funzioni cerebrali in maniera permanente o comunque oltre l’interruzione dell’assunzione.

8. LA LEGISLAZIONE

Per avere un’idea generale della situazione mondiale riguardo alla legalità della cannabis, considerata droga leggera, ecco un’immagine che riporta con le zone in blu i paesi in cui la cannabis è legale, in arancione dove la cannabis è illegale ma depenalizzata, in rosa le zone dove è illegale ma spesso la legge è inapplicata, in rosso dove è strettamente illegale, mentre in grigio dove non vi è informazione (figura 9).

Figura 9

Figura 9

In Italia la marijuana È disciplinata dal D.P.R. n. 309/1990, che costituisce il “Testo Unico delle leggi in materia di disciplina degli stupefacenti e sostanze psicotrope, prevenzione, cura e riabilitazione dei relativi stati di tossicodipendenza”, la normativa, in parte cambiata dai referendum abrogativi del 1993, che resero la posizione dei consumatori ancora più leggera, è stata modificata nuovamente dalla legge n. 49/2006, la cosiddetta Legge Fini-Giovanardi, che si caratterizza per l’inasprimento delle sanzioni, già elevate nel 1990, relative alle condotte di produzione, traffico, detenzione illecita ed uso di sostanze stupefacenti, e per la contestuale abolizione delle distinzioni tra “droghe leggere”, quali la cannabis pura, ossia di origine completamente naturale e senza aggiunte di altre sostanze, e “droghe pesanti“, quali cocainaeroinaecstasyLSD, ecc. Tuttavia il 12 febbraio 2014 la legge Fini-Giovanardi viene decretata incostituzionale con la sentenza 32/14 della Corte Costituzionale, e ritorna in vigore la precedente legge, che  re-introduce la differenza tra droghe leggere e pesanti, e diminuisce il carcere previsto per il reato di spaccio di droghe leggere (aumentando invece quello per le droghe pesanti).

È teoricamente consentito l’uso terapeutico di preparati medicinali a base di marijuana debitamente prescritti secondo le necessità di cura. In Italia la prima Regione ad avviare una fase di regolamentazione dell’uso terapeutico della Marijuana è stata la Puglia con la delibera della Giunta regionale n.308 del 9 febbraio 2010, firmata dall’attuale presidente della Regione PugliaNichi Vendola, che stabilisce l’erogazione a carico del servizio sanitario regionale.  Secondo la delibera pugliese i derivati della Cannabis, sotto forma di farmaci speciali o di preparati galenici magistrali, anche in associazione, possono essere prescritti dal medico specialista in neurologiaoncologia o preposto al trattamento della terapia del dolore cronico e acuto, alle dipendenze di strutture sanitarie pubbliche, nei casi in cui altri farmaci disponibili si siano dimostrati inefficaci o inadeguati al bisogno terapeutico, condizioni che possono verificarsi nei casi descritti nel capitolo 5. La certificazione ha una validità di sei mesi e la prescrizione (Ricetta non ripetibile) trenta giorni. La delibera autorizza le Farmacie Ospedaliere delle Aziende Sanitarie a garantire l’erogazione dei cannabinoidi a carico del Servizio Sanitario Regionale.

Il 2 maggio 2012, il consiglio regionale della Toscana ha approvato la legge che autorizza l’utilizzo della cannabis a scopo terapeutico nella regione], seguita il 31 luglio dello stesso anno da una legge regionale della Liguria. Nonostante ciò la situazione è tale che per via della difficoltà effettiva dell’ottenere una regolare prescrizione o per i costi notevoli del farmaco a base di marijuana, in Italia moltissimi malati, per curarsi, sono costretti a comprarla dagli spacciatori o a coltivarla in proprio, rischiando il carcere. Nel settembre 2014 i ministri della Salute e della Difesa hanno autorizzato la coltivazione di cannabis a uso medico, autorizzando la coltivazione di piante per realizzare medicine all’interno dello stabilimento chimico-militare di Firenze; i nuovi farmaci potrebbero entrare in commercio già dal 2015. Durante il 2014 a Palermo è stata approvata una filiera composta da dei coltivatori per la coltivazione di cannabis da usare per fini terapeutici e per la fornitura di materia prima a vari comparti, tra cui quello tessile e della bio-edilizia.

 RIASSUNTO

La cannabis è una pianta che contiene più di 60 composti chiamati cannabinoidi, il più conosciuto con proprietà psicoattive è il THC. La cannabis si assume come hashish o marijuana fumandola o ingerendola. La storia della cannabis ha inizio nell’8000 A.C. quando veniva usata come fibra tessile, poi si scoprì l’uso medico in Estremo Oriente e nel mondo arabo, e fu portata in Occidente nel VI secolo; dopo la scoperta della sua psicoattività, la cannabis arrivò anche negli Stati Uniti, dove nel 1937 si sancì il Marijuana Tax Act che ne proibiva l’uso diminuendo cosi qualsiasi impiego medico ed industriale. I cannabinoidi agiscono sui recettori CB1situati in alcune zone del cervello sui terminali assonici ed inibiscono il rilascio di neurotrasmettitori che attivano i canali potassio ed inibiscono quelli per il calcio. Anche il nostro cervello produce cannabinoidi che agiscono analogamente a quelli esogeni. Il primo endocannabinoide scoperto è l’anandamide. Noi li produciamo in base alla necessità partendo dall’acido arachidonico, vengono rilasciati nello spazio sinaptico dove vengono poi captati e degradati da enzimi come il FAAH (acido grasso amide idrolasi). In alcune zone gli endocannabinoidi sono prodotti dalle cellule postsinaptiche e agiscono così da messaggeri retrogradi. Gli effetti provocati dalla cannabis hanno un intensità variabile in base alla dose. Una dose bassa di THC provoca una serie di risposte di tipo comportamentale e sensoriale (senso di galleggiamento, aumentata percezione uditiva e visiva, illusioni, rallentata percezione temporale, socievolezza alterata); di tipo fisiologico (aumentato apporto sanguigno alla cute, aumento della frequenza cardiaca, aumento dell’appetito); occasionalmente di tipo psicologico (ansia, paranoie, delirio); di tipo cognitivo (pensieri illogici, discorsi frammentari, influenza sull’apprendimento, sui meccanismi di dimenticanza e di estinzione della paura condizionata); e di tipo psicomotorio (difficoltà nel compiere azioni che richiedono concentrazione).  Negli anni ’80 nascono i primi farmaci a base di THC (Nabilone e Dronabinolo). Lo sviluppo di applicazioni cliniche della cannabis è stato rallentato da tre fattori: insufficienza di studi clinici, a causa del proibizionismo; gli effetti collaterali, il timore di sviluppo di dipendenza; il problema della via di somministrazione, in quando il fumo di cannabis sembra più efficace della via orale ma è dannoso per il sistema respiratorio. I disturbi per cui l’assunzione di cannabis è indicata sono diversi. Nel glaucoma i cannabinoidi abbassano la pressione endooculare agendo in loco con dei colliri (non ancora in commercio) poiché i recettori CB1 si trovano nell’umor acqueo, in più hanno potere neuroprotettivo e antiossidante. Secondo alcuni studi i cannabinoidi si sono rivelati più efficaci dei farmaci convenzionali nella nausea e vomito causati dalla chemioterapia, anche se con più effetti collaterali, molti pazienti hanno preferito i cannabinoidi agli antiemetici tradizionali. Per la cachessia il THC agisce sul sistema mesolimbico dopaminergico deputato alla regolazione dell’appetito aumentando i livelli di dopamina extracellulare e agisce anche sulla serotonina che ha un ruolo nel comportamento alimentare. Nel dolore i cannabinoidi agiscono a diversi livelli delle vie sensitive: a livello spinale con l’attivazione dei recettori K per gli oppioidi, a livello della sostanza grigia periacqueduttale con l’inibizione di GABA e glutammato, l’effetto mediato dai recettori D2 per la dopamina, l’interazione tra sistema oppioide ed endocannabinoide riducendo il bisogno di morfina. Rispetto agli oppioidi i cannabinoidi hanno come vantaggio il non coinvolgimento dei centri del respiro. Anche nel Parkinson il THC sembra avere un ruolo terapeutico riferito da molti pazienti. La cannabis è una sostanza illecita molto diffusa, essa può causare una dipendenza che si manifesta con difficoltà a sospenderne l’utilizzo, aumento dell’ansia, disturbi del sonno, calo dell’appetito, desiderio della sostanza (per le prime due settimane di astinenza). Secondo alcuni studi l’uso elevato a lungo termine di cannabis porta a deficit dell’attenzione che solo in parte si ripristina dopo un significativo periodo di astinenza. Altri studi hanno affermato che i deficit cognitivi legati all’uso esagerato di cannabis sono riscontrabili in seguito a una recente assunzione di THC e sono reversibili nel tempo. La prima regione in Italia a regolamentare l’uso terapeutico della cannabis è stata la Puglia nel 2010 con erogazione a carico del Servizio Sanitario Regionale; a seguire la Toscana e la Liguria nel 2012; nel 2014 i Ministri della Salute e della Difesa hanno autorizzato la coltivazione di cannabis  a scopo terapeutico nello stabilimento chimico-militare di Firenze.

LETTURE  CONSIGLIATE

  • Psicofarmacologia, farmaci, cervello e comportamento – Jerrold S. Meyer, Linda F. Quenzer.
  • Marijuana, la medicina proibita – Lester Grinspoon, James B. Bakalar.
  • Cannabis, proprietà terapeutiche e altri utilizzi – Gisela Schreiber
  • The lost civilization of the Stone Age – Richard Rudgley.
  • Kebra Negas – antico testo di Etiopia, IV – VI secolo d.C. testo sacro del Rastafarianesimo.
  • Marihuana smoking and intraocular pressure – Hepler RS, Frank IR.
  • La rivista Italiana di Cure Palliative, Cannabis e Cannabinoidi nelle cure palliative – Francesco Crestani MD, Ali Muftah Shaladi PhD, MD, Bruno Piva MD, Stefano Tartari MD.
  • Cannabinoids in medicine: A review of their therapeutic potential – Ben Amar M. Journal of Ethnopharmacology. 2006.
  • Reuters Health del 13 Novembre 2002.
  • Associazione Cannabis Terapeutica. Erba Medica. Usi terapeutici della Cannabis. Viterbo: Ed. Nuovi Equilibri, 2002.
  • Waller A, Caroline NL. Manuale di Cure Palliative nel Cancro. Milano Ed. CIS, 2003.
  • Pugh G, Smith PB, Dombrowky DS et al. The role of endogenous opioids in enhancing the antinociception produced by the combination of delta-9-tetrahydrocannabinol in the spinal cord. J Pharmacol Exp Ther 1996.
  • Vaughan CW, Connor M, Bagley EE et al. Actions of cannabinoids on membrane properties and synaptic transmission in rat periaqueductal gray neurons in vitro. Mol Pharmac 2000.
  • Richardson JD, Aanonsen L, Hargreaves KM et al. Hypoactivity of the spinal cannabinoid system results in NMDA-dependent hyperalgesia. J Neurosci 1998.
  • Carta G, Gessa GL, Nava F. Dopamine D2 receptor antagonists prevent delta-9-tetrahydrocannabinol-induced antinociception in rats. Eur J Pharmacol 1999.
  • Cichewicz DL, Martin ZL, Smith FL et al. Enhancement mu opioid antinociception by oral delta9-tetrahydrocannabinol: dose-response analysis and receptor identification. J Pharmacol Exp Ther 1999.
  • Kandel E, Schwartz J et al. Principles of Neural Science. New York: McGraw-Hill, 2000.
  • Finnerup NB, Otto M, McQuay HJ et al. Algorithm for neuropathic

pain treatment: an evidence based proposal. Pain 2005.

  • Bianchi M. Usi innovativi di farmaci antichi. L’attuale rivalutazione

della cannabis e dei cannabinoidi. Roma: Convegno Università La Sapienza, 6-10-2001.

 

SITI  CONSIGLIATI

Gerace

Posted in Calabria with tags , on January 7, 2015 by Domenico Delfino

San Francesco

P1020685

I farmaci essenziali

Posted in Farmaci e infermieri with tags , , , on December 31, 2014 by Domenico Delfino

Mariani

Dipartimento di Medicina

Corso di Laurea in Infermieristica sede di Foligno

 

TESI DI LAUREA

I farmaci essenziali

                                                                                                            Candidato:                                        Relatore:

Chiara Mariani                                     Domenico Delfino

Tutto arriva per chi sa aspettare.

Sommario

I farmaci essenziali, come riportato dal Consiglio Esecutivo della WHO nel gennaio del 2002, sono quei farmaci che soddisfano le esigenze prioritarie di assistenza sanitaria. Essi dovrebbero essere disponibili nel contesto di un sistema sanitario funzionante in quantità adeguata, in forme di dosaggio appropriate, con garanzia della loro qualità, informazioni adeguate e ad un prezzo che l’individuo e la comunità può permettersi. La gestione della terapia farmacologica è una delle responsabilità infermieristiche attraverso cui l’infermiere fornisce al paziente garanzie di sicurezza e di efficacia con un trattamento da cui si intende ottenere il massimo beneficio con il minimo danno. Purtroppo la situazione globale odierna non permette il corretto svolgimento di questa attività: gli studi effettuati dalla WHO (World Health Organization) mostrano infatti una grave carenza di farmaci essenziali per cui circa un terzo della popolazione totale non può permettersi l’accesso a medicine che possono salvare la loro vita. La mancata disponibilità di farmaci essenziali non costituisce l‘unico problema: infatti essi si possono trovare sottodosati, senza principi attivi, riempiti di sostanze non identificate, di impurità o addirittura di sostanze tossiche, oppure vengono utilizzati in modo irrazionale sia dai medici prescrittori che dai consumatori. Diventa così sempre più complesso per gli infermieri e tutti gli altri operatori che lavorano nell’ambito sanitario promuovere la salute in ogni parte del mondo, tanto che in alcuni dei Paesi in via di sviluppo gli infermieri sono costretti a lavorare in condizioni così disagiate che non consentono di esercitare con dignità la loro professione e mettono perfino a repentaglio la propria vita giorno dopo giorno.  Una delle missioni che propone la WHO è proprio quella riguardante i farmaci essenziali e le politiche farmaceutiche e consiste nel sostenere la realizzazione degli Obiettivi di Sviluppo del Millennio (MDGs: Millenium Development Goal) relativi alla salute per aiutare i governi e le organizzazioni a garantire un accesso equo ai farmaci efficaci dalla qualità assicurata e un loro uso razionale.  Questa missione pone un forte accento sui principi di equità, solidarietà e sostenibilità, sui bisogni dei poveri e degli svantaggiati, e sulla concezione che il raggiungimento del più alto livello possibile di salute sia un diritto fondamentale, come descritto nella Costituzione della WHO e nella Dichiarazione Universale Dei Diritti Umani.

 Indice

1.I farmaci (Definizione e classificazione dei farmaci)

2.L’importanza del farmaco nella professione infermieristica

3.La figura internazionale dell’infermiere

4.I farmaci essenziali nelle politiche della World Health Organization

5.Prove ed informazioni per le politiche mediche               

6.Farmaci essenziali per la rinnovata assistenza sanitaria di base

7.La mancanza di risorse umane

8.L’approccio dei sistemi sanitari al rafforzamento farmaceutico

9.Sanità pubblica, innovazione e proprietà intellettuale

10.Le sfide nella gestione dell’approvvigionamento di farmaci

11.Costruire sistemi di regolamentazione

12.WHO/ONU pre-qualificazione dei farmaci prioritari

13.Lotte contro i prodotti medicali contraffatti

14.Promuovere l’uso razionale dei farmaci

15.La medicina tradizionale

16.Difesa della salute pubblica e dei valori etici

17.Evidence based

18.All’interno della collaborazione della WHO

19.Supporto per il paese

20.Personale della WHO

21.Conclusione

Ringraziamenti

Bibliografia

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  1. I FARMACI. 

Definizione e classificazione dei   farmaci

L’Organizzazione Mondiale della Sanità definisce farmaco “ una sostanza biologicamente attiva usata per modificare sistemi fisiologici o stati patologici a beneficio di chi lo riceve…”. La parola farmaco deriva dal greco pharmakon che vuol dire veleno. È un termine dal significato più ampio di medicamento, che indica solo i farmaci usati a scopo terapeutico. Un farmaco non è in grado di aggiungere nuove funzioni in un organismo vivente ma di alterare solo in senso quantitativo una funzione organica già esistente.

Qualsiasi farmaco, a dosi sufficientemente elevate o attraverso determinate vie di somministrazione, ma spesso anche ai normali dosaggi terapeutici, esercita effetti tossici. I farmaci presenti sul mercato sono numerosi e possono essere classificati in base all’origine, alla funzione e alle modalità di preparazione, approvazione, registrazione, controllo e distribuzione. Si classificano quindi farmaci di origine:

  • Animale (sieri, insulina, enzimi, ormoni);
  • Vegetale (digitale);
  • Minerale (bicarbonato di sodio, sodio cloruro, magnesio, potassio cloruro);
  • Di sintesi.

Quando un farmaco viene scoperto, gli viene attribuito un nome chimico che ne descrive la struttura atomica o molecolare. Il nome chimico, generalmente troppo complesso per un uso comune, viene successivamente diffuso in versione ridotta o in un codice per un facile riferimento in ambito scientifico. Quando il farmaco viene approvato dall’ente governativo che garantisce la sicurezza e l’efficacia dello stesso in commercio, gli viene assegnato un nome generico ( ufficiale ) e un nome commerciale (brevetto o marca) che lo identifica come proprietà esclusiva di una particolare industria farmaceutica.

2. L’IMPORTANZA DEL FARMACO NELLA PROFESSIONE INFERMIERISTICA.

L’American Nurses Association nel 1980 definisce il nursing come “ la diagnosi e il trattamento delle risposte dell’essere umano ai problemi reali e potenziali della salute”. Con la Legge 26 febbraio 1999 n° 42 che ha abrogato il mansionario e definito il campo proprio di attività, l’infermiere, da semplice esecutore di prescrizioni è diventato un protagonista attivo dell’assistenza sanitaria, responsabile dell’assistenza generale infermieristica. Lo sviluppo della professione infermieristica ha portato l’infermiere ad esercitare la propria attività ad un livello superiore di autonomia definita non solo dall’ aumento quantitativo di nuove competenze ma anche dall’arricchimento dei processi di assistenza con una nuova responsabilità decisionale e professionale. Nell’ambito delle responsabilità infermieristiche è compresa quella della gestione della terapia farmacologica: l’infermiere infatti, attraverso un metodo scientifico, “garantisce la corretta applicazione delle prescrizioni diagnostico- terapeutiche”        (terzo comma dell’articolo 1 del Codice Deontologico). L’insieme delle prestazioni terapeutiche legate alla gestione della terapia farmacologica implica un susseguirsi di fasi distinte: la prescrizione, la fornitura o approvvigionamento, la conservazione, la somministrazione, la rilevazione di efficacia, la rilevazione e segnalazione di eventi avversi. Il rispetto della prescrizione, della posologia e la garanzia della corretta somministrazione richiedono conoscenze scientifiche e applicative approfondite e complesse. Ma la responsabilità infermieristica riguardo ai farmaci, si estende molto oltre questo: è necessaria una formazione continua e permanente, l’applicazione costante della corretta procedura per la somministrazione dei farmaci sintetizzata a livello internazionale già da molti anni, nella formula delle “5G”, diventate da qualche anno le “6G”: Giusto paziente, Giusto farmaco, Giusta dose, Giusta via di somministrazione, Giusto orario, Giusta registrazione; sono necessarie tutto quel complesso di azioni che, nel loro insieme, consentono di raggiungere una gestione della terapia tale da fornire garanzie di sicurezza e di efficacia per il paziente. La terapia farmacologica si integra nel processo infermieristico consentendo un individualizzazione e personalizzazione del trattamento a seconda del paziente che si ha davanti: attraverso l’applicazione delle conoscenze farmacologiche, l’infermiere può dare un grande contributo al raggiungimento dell’obiettivo terapeutico del massimo beneficio con il minimo rischio di effetti avversi.

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       3. LA FIGURA INTERNAZIONALE DELL’INFERMIERE. 

La figura infermieristica ha assunto una rilevanza riconosciuta a livello internazionale come professione sanitaria che promuove lo sviluppo della salute in ogni parte del mondo. Essa può esprimersi in ambiti molto specifici ed in contesti estremamente vari: al di là delle diverse opportunità di lavoro che il Servizio sanitario nazionale offre, circa diecimila infermieri in Italia sono inseriti nella sanità privata, nelle carceri, nelle Forze Armate, ma anche in ambulatori all’interno di fabbriche o di grandi aziende, nei centri di villeggiatura, nelle scuole o nelle compagnie aeree e di navigazione. Ad esempio gli infermieri che lavorano nella sanità militare, durante i periodi bellici svolgono una funzione assolutamente primaria; si occupano della selezione per l’idoneità alla leva, valutando gli aspetti fisico- psico -attitudinali delle reclute, dell’applicazione delle norme igienico-profilattiche e prevengono la diffusione delle malattie infettive nelle caserme. Il riconoscimento dell’infermiere come figura di importanza fondamentale a livello globale, permette allo stesso tempo, di guardare oltre il panorama dello stato di appartenenza per applicare la propria professionalità anche in situazioni particolari ed in paesi esteri. Infatti la promozione della salute, soprattutto nei Paesi in via di sviluppo richiede non soltanto le risorse sanitarie di quel dato Paese, bensì i professionisti, o almeno gli infermieri da ogni parte del mondo. L’infermiere, nei Paesi del Terzo Mondo è il vero punto di riferimento nella gestione dei servizi sanitari; spesso è anche l’unico responsabile delle attività in ambulatorio o di qualche ospedale rurale. Agli infermieri volontari sono richieste, oltre a una certa esperienza professionale, specializzazioni in medicina tropicale e/o sanità pubblica e la conoscenza di almeno una lingua straniera (inglese o francese). A questi requisiti “tecnici” devono ovviamente accompagnarsi un’ottima capacità di adattamento e propensione al lavoro di gruppo, flessibilità e capacità di affrontare situazioni di emergenza. I compiti a cui è chiamato un infermiere all’interno delle organizzazioni umanitarie sono certamente quelli dell’assistenza ma anche della promozione della salute, della prevenzione e della formazione del personale locale.

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La gestione della terapia farmacologica è uno dei punti chiave nell’assistenza sanitaria infermieristica, sia nel proprio Paese che all’estero e spesso è minata da difficoltà che ostacolano il raggiungimento dell’obiettivo terapeutico e un corretto trattamento del paziente: questo avviene soprattutto in contesti in cui manca la disponibilità dei cosiddetti farmaci definiti essenziali.

  • I FARMACI ESSENZIALI NELLE POLITICHE DELLA WORLD HEALTH ORGANIZATION.

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Solo quest’anno, nei paesi in via di sviluppo ci saranno oltre 40 milioni di morti, un terzo delle quali di bambini sotto i cinque anni. Dieci milioni di morti saranno causate da infezioni respiratorie acute, malattie diarroiche, tubercolosi e malaria – tutte condizioni per le quali i farmaci essenziali, usati in maniera sicura ed efficace, possono essere salva-vita. I farmaci essenziali, come riportato dal Consiglio Esecutivo della WHO nel gennaio del 2002, sono quei farmaci che soddisfano le esigenze prioritarie di assistenza sanitaria. Una gamma limitata di farmaci essenziali accuratamente selezionati porterebbe ad una migliore assistenza sanitaria, una migliore gestione della medicina e una riduzione dei costi. Essi sono selezionati tenendo conto della loro rilevanza per la salute pubblica, della prevalenza di malattie, delle prove sull’efficacia e sulla sicurezza e del rapporto qualità-prezzo. I farmaci essenziali dovrebbero essere disponibili nel contesto di un sistema sanitario funzionante in quantità adeguate, in forme di dosaggio appropriate, con garanzia della loro qualità, informazioni adeguate e ad un prezzo cui l’individuo e la comunità può permettersi. Il concetto di farmaci essenziali è flessibile e adattabile a molte situazioni diverse; quali farmaci sono considerati essenziali, rimane una responsabilità nazionale.

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Nelle politiche farmaceutiche ricopre un importante ruolo la World Health Organization (OMS, o Organizzazione Mondiale della Sanità), la quale è un’agenzia specializzata dell’ONU per la salute, fondata il 22 luglio 1946 ed entrata in vigore il 7 aprile 1948 con sede a Ginevra. L’obiettivo generale della WHO, così come precisato nella relativa costituzione, è il raggiungimento da parte di tutte le popolazioni del livello più alto possibile di salute, definita nella medesima costituzione come condizione di completo benessere fisico, mentale e sociale, e non soltanto come assenza di malattia o di infermità. La WHO è governata da 195 stati membri attraverso la World Health Assembly-WHA (Assemblea mondiale della sanità), convocata annualmente in sessioni ordinarie nel mese di maggio. Questa è composta da rappresentanti degli stati membri, scelti fra i rappresentanti dell’amministrazione sanitaria di ciascun paese (Ministeri della sanità). La giurisprudenza internazionale ha precisato che esiste, a carico degli stati, un “obbligo di cooperare in buona fede per favorire il perseguimento degli scopi e degli obiettivi dell’Organizzazione espressi nella sua costituzione”. Una delle missioni della WHO è quella riguardante i farmaci essenziali e le politiche farmaceutiche che consiste nel sostenere la realizzazione degli Obiettivi di Sviluppo del Millennio (MDGs: Millenium Development Goal) relativi alla salute per aiutare i governi e le organizzazioni a garantire un accesso equo ai farmaci efficaci dalla qualità assicurata, e un uso razionale dei farmaci sia dai medici prescrittori che dai consumatori. Questa missione pone un forte accento sui principi di equità, solidarietà e sostenibilità, sui bisogni dei poveri e degli svantaggiati, e sulla concezione che il raggiungimento del più alto livello possibile di salute sia un diritto fondamentale, come descritto nella Costituzione della WHO e nella Dichiarazione Universale Dei Diritti Umani. Il programma farmaceutico della WHO esiste da 60 anni – ovvero da quando è nata la stessa WHO: il suo concetto riguardo ai farmaci essenziali è oggigiorno rilevante quanto lo era al suo inizio. Il punto è che, nonostante i successi nella cura della salute degli ultimi tre decenni, quasi 30.000 bambini muoiono ogni giorno a causa di malattie che potrebbero essere facilmente trattate se ci fosse un accesso ad una gamma di base di farmaci essenziali. Nei 27 paesi in via di sviluppo per i quali sono stati ottenuti dati precisi, la disponibilità media di farmaci essenziali nel settore pubblico è solo del 34.9%. Uno studio del 2006 della WHO in Cina ha mostrato che di 41 farmaci studiati – 19 dei quali considerati indispensabili -solo il 10% erano disponibili in farmacie private come prodotti di marca e il 15% come generici.

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Un altro sondaggio del 2004 in Uganda ha evidenziato che tra i 28 farmaci essenziali elencati a livello nazionale, solo il 55% si potevano trovare nelle strutture sanitarie gratuite. I prezzi dei prodotti di marca erano 13,6 volte superiori rispetto al prezzo di riferimento internazionale e quelli dei farmaci generici 2.6 volte superiori. In 33 paesi il prezzo più basso per un farmaco generico nel privato, in media, corrisponde a più del doppio del prezzo di quelli nel settore pubblico; e per i prodotti di marca i costi sono generalmente superiori. In alcuni paesi in via di sviluppo, i farmaci sono la più grande spesa sanitaria per le famiglie povere. I farmaci rappresentano dal 15% al 30% della spesa sanitaria in economie in transizione e dal 25% al 66% nei paesi in via di sviluppo. Quindi la disponibilità di medicinali è minata da diversi fattori: sistemi poveri di alimentazione e distribuzione dei medicinali; insufficienti strutture sanitarie e scarso personale; bassi investimenti nella sanità e alto costo dei farmaci. L’elenco dei medicinali essenziali può aiutare i paesi a razionalizzarne l’acquisto e la distribuzione, riducendo così i costi per il sistema sanitario. Ma la difficoltà di accesso a questi farmaci ritenuti essenziali, non è l’unico problema. Un recente studio del Fondo per la Popolazione delle Nazioni Unite (UNFPA) ha dimostrato che meno di un terzo dei contraccettivi orali utilizzati nel mondo sono della qualità garantita richiesta nei paesi industrializzati. In un paese asiatico, più della metà delle combinazioni di artemisia per la cura della malaria sono errate. In Niger, nel 1995, durante l’epidemia è stato offerto dalla Nigeria un lotto di 88 000 dosi di vaccino contro la meningite; il prodotto conteneva strani filamenti neri per cui è stata effettuata un’indagine che ha constatato che il vaccino non era altro che acqua colorata. In Senegal il 25% di tutti i farmaci venduti al di fuori delle farmacie sono contraffatti. I medicinali si possono trovare quindi  sottodosati , senza principi attivi, riempiti di sostanze non identificate, di impurità o addirittura di sostanze tossiche. Inoltre, anche quando i farmaci sono disponibili e di qualità garantita, non vengono sempre utilizzati in modo appropriato; in molti paesi, la metà di tutte le prescrizioni sono inutili o non corrette, e in circa la metà dei casi i pazienti non prendono le loro medicine come prescritto. Infatti i problemi più frequenti nell’uso dei farmaci da parte dei pazienti sono un uso eccessivo di prodotti da banco, una generale preferenza per farmaci iniettabili, l’uso inappropriato di farmaci disponibili , una scarsa adesione al trattamento (compliance),una scarsa tenuta sui trattamenti di durata medio-lunga e la scarsissima conoscenza dei farmaci e dei loro effetti.

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La Dichiarazione di Alma Ata nel 1978 – una pietra miliare nel campo della salute pubblica internazionale – è stato il primo documento ufficiale per sottolineare l’importanza delle cure primarie e il ruolo dei farmaci essenziali a livello globale; ha identificato la disponibilità, la qualità e l’uso razionale dei farmaci essenziali come alcune delle componenti chiave di assistenza sanitaria primaria. Ora, la necessità di assistenza sanitaria completa e di sistemi sanitari più efficienti, in cui l’accesso ai farmaci essenziali è fondamentale, è ancora una volta riconosciuta e promossa attivamente. La strategia della WHO per il periodo 2008-2013 ha infatti mirato a costruire progetti sopra i notevoli risultati conseguiti nell’ultimo decennio, come ad esempio la creazione del Programma WHO/Nazioni Unite senza il quale sarebbe stato impossibile trattare 4 milioni di pazienti affetti da HIV / AIDS, e lo sviluppo di una metodologia di indagine del WHO/HAI( Health Action International) che ha reso possibile la misurazione dei prezzi dei medicinali, la disponibilità e l’accessibilità in oltre 50 paesi nel quadro del monitoraggio degli Obiettivi di Sviluppo del Millennio. Inoltre la WHO si occupa della redazione di una Lista Modello dei Farmaci Essenziali che è una guida per lo sviluppo di liste nazionali e istituzionali di medicina essenziale, che viene aggiornata ogni due anni. Questa lista ha portato ad una accettazione globale del concetto di farmaci essenziali come un potente mezzo per promuovere l’equità nella salute. La maggior parte dei paesi hanno elenchi nazionali e alcuni hanno anche liste provinciali o statali. Il primo modello Elenco dei Farmaci Essenziali è stato pubblicato dalla WHO nel 1977, dove sono stati individuati 208 farmaci singoli che insieme possono fornire un sicuro ed efficace trattamento per la maggior parte delle malattie trasmissibili e non trasmissibili. Solo circa una dozzina di paesi hanno avuto un elenco di farmaci essenziali nel 1977. Oggi, quattro su cinque paesi hanno adottato elenchi nazionali. Per essere selezionati, i farmaci devono essere disponibili attraverso i sistemi sanitari, in quantità e forme di dosaggio adeguate. Ogni proposta di includere un farmaco viene analizzata da due membri di una commissione di 12 esperti, e poi valutata da un gruppo più ampio. Ogni revisione viene poi pubblicata sul sito della WHO ed è aperta ai commenti. Infine, il comitato ha 5 giorni per compilare la nuova lista, prima di sottometterla all’approvazione finale del direttore generale della WHO. La lista è divisa in due categorie, la Core list che copre i bisogni minimi di farmaci per i servizi di assistenza primaria, include i farmaci col miglior rapporto costo/efficacia per le condizioni prioritarie, selezionati in base al carico di malattia ed al potenziale per un trattamento efficace e sicuro e la Complementary list che include farmaci essenziali per malattie prioritarie, ma non necessariamente malattie abbordabili o per i quali siano necessari servizi specialistici; include anche farmaci essenziali per malattie meno frequenti. L’ultima lista dell’aprile 2013 prevede circa 350 farmaci essenziali suddivisi in 30 categorie: anestetici, farmaci per malattie cardiovascolari, diuretici, farmaci per il dolore e per le cure palliative, farmaci anti-emicrania, farmaci per il sangue, anticonvulsivi e antiepilettici, farmaci per le malattie infettive, antitumorali e immunosoppressori, farmaci per il Parkinson, farmaci per l’apparato gastrointestinale, ormoni contraccettivi e altre sostanze endocrine, farmaci immunologici, preparazioni oftalmiche, soluzioni per dialisi peritoneali, farmaci per disordini mentali e del comportamento, farmaci che agiscono sul tratto respiratorio, soluzioni per disquilibri idro elettrolitici e acido-base ,vitamine e minerali, prodotti del sangue e sostituti del plasma di origine umana, medicine specifiche per la cura neonatale, farmaci per malattie delle articolazioni, miorilassanti ad azione periferica e inibitori delle colinesterasi, farmaci otorinolaringoiatrici nei bambini, farmaci inibitori e stimolatori dell’utero, farmaci anallergici e utilizzati nelle anafilassi, antidoti ed altre sostanze utilizzate in caso di avvelenamento, farmaci ad uso dermatologico, disinfettanti e antisettici, sostanze ad uso diagnostico. La lista è una pietra angolare delle politiche nazionali di medicina e dell’intero sistema farmaceutico.

Il maggior punto di forza del programma della WHO è che il concetto di farmaci essenziali è ben noto e accettato a livello globale; esso è generalmente associato a equità costo-efficacia, al buon governo e all’attenzione ai bisogni dei poveri e svantaggiati. Altri vantaggi del programma sono la credibilità in materia di sanità data dal potere convenzionale della WHO e il suo mandato costituzionale a sviluppare e promuovere standard globali sui prodotti farmaceutici e biologici. La WHO poi si adempie per la fornitura di sostegno sistematico ai programmi regionali e nazionali, e per un efficace collaborazione con i ministeri e altri partner, quali Centri di Collaborazione e Organizzazioni Non Governative. Dall’altra parte, il punto debole del programma della WHO è che diverse sue componenti importanti hanno basse risorse e che oltre il 75% del loro finanziamento è costituito da contributi volontari, con meno del 15% da contributi assegnati. Si aggiunge la difficoltà di accesso alla grande e crescente quantità di informazioni di medicina e alle relative evidenze che esistono, e la percepita mancanza di un programma di pianificazione sistematica a livello nazionale. Per quanto riguarda le politiche nazionali, il coinvolgimento del settore privato e della società civile è insufficiente, come lo è l’interesse per alcuni componenti del programma, come ad esempio la promozione dell’uso razionale della medicina. Inoltre, negli ultimi anni, non è stato fatto abbastanza per la promozione della medicina etica. Le opportunità che il programma strategico della WHO presenta riflettono sia la necessità di continuità che di cambiamento. Per esempio, vi è una crescente necessità di standard globali di qualità per i nuovi farmaci essenziali, ad esempio, per HIV /AIDS, per la malaria, la tubercolosi, le malattie trascurate e per i farmaci per i bambini. Vi è la necessità di prequalifica di farmaci prioritari per gli appalti delle Nazioni Unite; e le indagini dei prezzi della medicina in oltre 50 paesi hanno generato una domanda di consulenza politica su come ridurre i prezzi e promuovere l’accessibilità, e come garantire la disponibilità universale in situazioni in cui la maggior parte dei farmaci sono fuori della portata della popolazione. Una grande opportunità è il rinnovato interesse per il rafforzamento dei sistemi sanitari, basato sull’ assistenza sanitaria primaria come approccio fondamentale per promuovere l’accesso universale, e la crescente domanda di consulenza politica basata sulle prove in generale. In entrambi i casi il programma ha costruito una solida reputazione ed i suoi forti legami con molti altri dipartimenti della WHO aumenta il suo potenziale. La sua rete in espansione di oltre 40 funzionari addetti ai programmi nazionali fornisce la portata necessaria per un maggiore impatto a livello nazionale in tutti i settori di attività medica del WHO.  La minaccia principale invece che si presenta è, anche se non nuova, la preferenza generale per le rapide soluzioni. Questo ha dato origine a molti meccanismi di approvvigionamento separati nelle varie zone e a sistemi di farmacovigilanza focalizzati su singole malattie.

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L’attuazione della Strategia Medica deve affrontare le seguenti emergenti tendenze e sfide globali. Prima di tutto è necessario il sostegno dei sistemi sanitari globali per fornire quei servizi che sono comuni a tutte le malattie, come ad esempio la selezione, registrazione, garanzia di qualità, di appalto, di approvvigionamento e l’uso razionale dei farmaci essenziali. Inoltre molti dei nuovi meccanismi di finanziamento globali per i farmaci essenziali dovranno beneficiare di direzione politica sanitaria globale, standard globali e supporto tecnico che WHO può fornire. Ci sono poi tre categorie di pazienti con gravi problemi di accesso ai medicinali essenziali. Il primo importante gruppo sono i bambini, per i quali non esistono sufficienti farmaci appropriati per la loro età, o per i quali i farmaci esistenti non sono sufficientemente accessibili in paesi a basso-medio reddito. Il secondo gruppo comprende coloro che hanno bisogno di farmaci controllati, come analgesici oppioidi per la cura del paziente terminale o per pazienti che necessitano di trattamento a causa di abuso di sostanze. Un terzo gruppo sono i molti braccianti agricoli, e altri adulti e bambini, che soffrono di morsi di cane rabbioso o morsi di serpente e per i quali sieri terapeutici non sono disponibili, in gran parte a causa di fallimento del mercato nella fornitura di sangue sicuro ed emoderivati ​​in paesi a basso-medio reddito. Ciò che queste categorie di pazienti hanno in comune è la mancanza di una voce politica forte.

5. PROVE ED INFORMAZIONI PER LE POLITICHE MEDICHE.

Negli ultimi decenni, la WHO ed i suoi numerosi partner del governo, del mondo accademico e della società civile hanno generato una grande quantità di informazioni relative alla medicina sotto forma di rapporti di ricerca, di norme e standard, di dati statistici, orientamenti politici, documenti di riferimento e di formazione di materiali. Gran parte di queste informazioni è altamente pertinente e di ottima qualità, ma purtroppo non è sempre prontamente disponibile per coloro che potrebbero trarne vantaggio. Vi è quindi la necessità di garantire il continuo sviluppo, la convalida, la revisione esterna e la diffusione mirata di materiale farmaco-correlato, che dovrebbe essere regolarmente aggiornato e disponibile in diverse lingue. È molto importante garantire che tutte le informazioni rilevanti per un determinato paese siano facilmente accessibili in un formato che supporta un approccio basato sull’evidenze, trasparente. Quindi concentrandosi inizialmente a livello dei paesi, la WHO definirà esigenze comuni di informazioni relative alle medicine e confronterà le esigenze con ciò che è attualmente disponibile nella maggior parte dei paesi, individuando le possibili lacune nella fornitura di informazioni. Questo implicherà una raccolta di dati da intraprendere con tutti i partner potenziali, compresi i paesi, altri dipartimenti, altre agenzie delle Nazioni Unite e i Centri di Collaborazione della WHO. Lo sviluppo di metodi standardizzati, di strumenti di analisi e di riferimento è concepito come un processo continuo. In ogni fase del ciclo di sviluppo, i paesi saranno incoraggiati a partecipare, forniti di supporto tecnico e materiale, e coinvolti in analisi dei dati con scrittura di relazioni da diffondere. In termini di gestione delle informazioni e di pianificazione, l’ obiettivo primario della WHO è quello di migliorare sistematicamente la raccolta, l’elaborazione e l’analisi delle informazioni relative alla medicina che sono unicamente disponibili nel suo Dipartimento di Medicina (come le indagini di settore farmaceutico, delle politiche nazionali di medicina e delle liste di farmaci nazionali), e collegarle alle informazioni di medicina raccolte da altri gruppi, come ad esempio la WHO / prove e informazioni per la politica (EIP=Evidence and Information for Policy), i conti sanitari nazionali, indagini sulle famiglie standard, WHO/ HAI indagini sui prezzi e dati IMS Health.

6. FARMACI ESSENZIALI PER LA RINNOVATA ASSISTENZA SANITARIA DI BASE.

 La fornitura di farmaci essenziali è sempre stata una componente importante di assistenza sanitaria primaria (PHC). A questo proposito la Conferenza di Alma Ata del I978 ha pesantemente puntato sul nuovo concetto di farmaci essenziali, come lanciato nel I977 dalla WHO con la prima Lista Modello dei Farmaci Essenziali. La rinnovata PHC si concentra sull’assistenza essenziale preventiva e curativa a prezzi accessibili volta a promuovere l’equità, l’accesso universale e la realizzazione degli MDG, supportato da sistemi essenziali di riferimento, ove necessario, in un contesto di buon governo.

La direzione strategica generale è quella di fare pieno uso di tutte le prove scientifiche e operare per sostenere il rinnovamento dell’assistenza sanitaria primaria (PHC) attraverso l’individuazione e la promozione di esempi di buone pratiche e la fornitura dell’assistenza ad orientamento globale. La selezione basata sull’ evidenza, dei farmaci essenziali, rimane una pietra miliare del PHC; i paesi saranno supportati nel fare pieno uso delle miglior evidenze, nell’aggiornare i loro elenchi nazionali come base per la fornitura, il finanziamento, il rimborso, la garanzia della qualità e l’uso razionale di una limitata gamma di farmaci essenziali per la cura primaria e dei sistemi di riferimento necessari. A questo proposito, sarà posto l’accento sulle esigenze degli ospedali distrettuali. Con l’attenzione posta sui diritti umani e sulla giustizia sociale nel corso dell’ultimo decennio, l’accesso universale ai farmaci essenziali è diventato uno degli indicatori chiave utilizzati per valutare l’impegno nazionale e il progresso verso la realizzazione dell’acquisizione del  diritto di salute al più alto standard. L’intento è anche quello di responsabilizzare i pazienti e i consumatori. Inoltre, l’accesso universale all’assistenza sanitaria dipende dalla qualità reale e percepita delle cure (convenienza centrata sul paziente, uso razionale, disponibilità e prezzo). Approcci per promuovere l’uso razionale dei farmaci da medici prescrittori e dai consumatori sono fortemente supportati da prove scientifiche e queste saranno promosse attraverso programmi nazionali.

L’attenta selezione di un pacchetto base di farmaci essenziali e una buona analisi economica dei costi sono necessari per promuovere l’uso efficiente delle risorse. Le indagini effettuate in oltre 50 paesi hanno dimostrato che ci sono prezzi elevati per i farmaci e un alto livello di tasse e margini; ma hanno anche dimostrato i vantaggi finanziari delle politiche generiche ed i benefici del rafforzamento del settore pubblico. Ove possibile WHO è quindi impegnata a promuovere, in collaborazione con gli esperti dei sistemi sanitari, sistemi fiscali basati su sistemi di assicurazione sanitaria agevolati per un pacchetto di base, compresi i farmaci essenziali, come l’approccio più equo per raggiungere l’accesso universale e il miglior incentivo per promuovere l’uso razionale ed efficiente delle risorse.

 7. LA MANCANZA DI RISORSE UMANE.

Un altro aspetto importante dei sistemi sanitari è la necessità di risorse umane. Vi è una mancanza evidente di medici, farmacisti ed infermieri: ogni Paese, è a corto di infermieri e nei Paesi in via di sviluppo la situazione è drammatica. Per colmare il vuoto, infatti, i Paesi ricchi offrono lavoro – e con esso tante altre opportunità di vita – agli infermieri delle aree più disagiate del mondo. Una migrazione che, tuttavia, lascia i Paesi poveri ancora più sforniti di infermieri e i sistemi sanitari ancora più in crisi. E così, secondo i dati diffusi dalla WHO, nei Caraibi vi sono oggi solo 1,25 infermieri ogni mille abitanti. Un numero dieci volte inferiore a quello dell’Unione Europea e degli Stati Uniti. E il trend fa inoltre prevedere un futuro cupo: sono già più di 1.800 gli infermieri che tra il 2002 e il 2006 hanno lasciato il Paese, e nel 2025 i Caraibi potrebbero essere a corto di 10mila infermieri. Anche gli Stati Uniti stessi avranno bisogno di più di un milione di infermieri entro il 2020; le autorità inglesi stimano che negli UK circa 180.000 infermieri andranno in pensione nei prossimi 10 anni che è quasi la metà degli infermieri che lavorano attualmente. In Italia secondo i dati Ocse mancano 60.000 infermieri, ma circa 25.000 neo laureati non trovano lavoro. Lo sottolinea il Nursind, sindacato rappresentativo degli infermieri, che in occasione della Giornata internazionale dell’infermiere richiama l’attenzione dei cittadini, del mondo politico e professionale verso “un fenomeno che in Italia desta sempre piu’ preoccupazione”. “Stiamo assistendo a qualcosa di nuovo per la condizione infermieristica: mentre fino a qualche anno fa l’Italia era costretta a importare infermieri da altri Paesi per far fronte alla carenza infermieristica nelle strutture sanitarie, oggi sono gli infermieri italiani a emigrare per trovare lavoro”, afferma Andrea Bottega, segretario nazionale Nursind. In India e nel Malawi, nel giro di 10 anni si avrà una carenza di 2,4 milioni di infermieri. Una situazione che, secondo il responsabile Oms a Nuova Delhi, Nidhi Chaudhary, “già oggi dimostra di essere fortemente legata agli alti livelli di mortalità neonatale e infantile”. Come spiega poi Deena Nardi, direttrice del programma sul tema del Consiglio internazionale degli infermieri, “la migrazione è particolarmente evidente nelle piccole isole e nelle aree più isolate, come la Giamaica, dove ogni anno l’8% degli infermieri generalisti e il 20% di quelli specializzati se ne vanno in cerca di migliori condizioni di lavoro all’estero. Ad attrarre non sono solo gli stipendi più alti, ma anche le migliori condizioni di lavoro e possibilità di crescita professionale”. Il problema infatti non risiede soltanto nella disponibilità di operatori: alcuni infermieri sono costretti a lavorare in condizioni disagiate che non li permette di esercitare con dignità la loro professione. Un esempio sono le zone povere del mondo colpite dai conflitti come lo Zambia: è uno dei Paesi più poveri della terra e negli ultimi dieci anni è stato martoriato da quattro guerre. I crimini di guerra sono, in questo Paese, una realtà quotidiana (torture, distruzione, abusi, assassini di uomini, donne e bambini) e le condizioni di salute della popolazione sono pessime: Hiv/Aids, malaria, tubercolosi e meningite sono le malattie più diffuse; i livelli di mortalità materna e infantile sono in continua crescita; meno di un terzo della popolazione ha accesso all’acqua pulita; l’aspettativa di vita nel 2003 era intorno ai 41 anni ; c’è un medico ogni 18 mila persone circa e un infermiere ogni 7.800.Molti di questi operatori, in particolare donne, oltre a lavorare in condizioni di grave disagio, sono state vittime di violenza. La mancanza di strumentazione rende rischiosi molti interventi, anche semplici, e la carenza di fondi non permette un’inversione di rotta. Gli ospedali sono poveri e questo produce risultati negativi sia sulla salute dei pazienti che su quella del personale sanitario, esposto alle malattie e alle infezioni. Quasi inesistenti anche i centri di sostegno psicologico, così che le conseguenze delle violenze subìte (come l’insonnia, la depressione la demenza e i suicidi) diventano una realtà sempre più grave e diffusa. Ogni cosa viene messa a bollire, compresi i ferri chirurgici vecchi e arrugginiti, che quindi restano non sterilizzati. Un altro esempio allarmante è la situazione in Uganda dove le istituzioni sanitarie pubbliche sono molto carenti nel numero e nel livello di qualità. Ad esempio l’ospedale di Moroto che si trova nella regione nord dell’Uganda, è un ospedale statale ridotto davvero male: esso non dispone di reparti sufficienti per poter separare i pazienti con malattie infettive contagiose dai pazienti ricoverati per malnutrizione e ciò favorisce una maggiore diffusione delle malattie per cui l’ospedale non diviene assolutamente un ambiente sicuro per il paziente. Non esiste una mensa o un servizio pasto così i parenti dei malati o i malati stessi la maggior parte delle volte escono dall’ospedale per assicurarsi del cibo che viene mangiato seduti per terra nel cortile. Lo stesso cortile in cui i bambini aspettano il trattamento antimalarico perché non esiste un sala d’aspetto. Spesso non essendoci posti letto per i malati, questi vengono rimandati a casa assegnandogli un trattamento che non viene fatto perché da soli non ne sono in grado. Tutto ciò avviene per mancanza di personale in primis, essendo una regione poverissima sono pochi coloro che sono in grado di essere infermieri o medici. Infatti le operazioni vengono fatte nell’ospedale di Matany dove c’è un medico italiano in grado di operare e dove ci sono le condizioni per farlo, in quanto l’ospedale è nettamente migliore di quelli statali. Affianco alla mancata disponibilità di personale vi è la mancata disponibilità di fondi, presidi e farmaci: lo Stato non si occupa di comprare del materiale per una regione sperduta dell’Africa. Il sistema sanitario in Karamoja comprende cinque ospedali attivi, circa 11 Health Centres/Dispensary e circa 20 sub dispensary, la cui accessibilità è ridotta a causa delle grandi distanze da percorrere. Purtroppo questa realtà non si circoscrive semplicemente allo Zambia o all’Uganda ma a molti altri Paesi nel mondo, ed è per questi lavoratori della sanità abbandonata che la WHO intende rivolgere un appello affinché si realizzi la volontà politica di cooperare per ridare rispetto e dignità al lavoro dei colleghi che mettono a repentaglio la propria vita operando in ambienti lavorativi inadeguati e insicuri ed avviare progetti di solidarietà reclutando personale in grado di salvare milioni di vite umane.                                 

 8. L’APPROCCIO DEI SISTEMI SANITARI AL RAFFORZAMENTO FARMACEUTICO.

Il rafforzamento dei sistemi sanitari e dei sistemi di approvvigionamento delle medicine sono integralmente collegati. L’applicazione di metodi robusti per guidare la selezione di farmaci – con gli elenchi nazionali per i farmaci essenziali, e in alcuni paesi, attraverso programmi di assicurazione sanitaria – ha contribuito al miglioramento della fornitura. Eppure, nonostante i continui sforzi della WHO e dei suoi partner, per esempio fornire medicinali esistenti o lo sviluppo di nuovi strumenti di valutazione e di materiali per la formazione, molte sfide restano. La corruzione, un grosso ostacolo nel lavoro di sviluppo, pervade sistemi di gestione di molti farmaci. Per questo motivo, il nuovo “WHO Buon Governo per il Programma di Medicinali “comprende un pacchetto tecnico che promuove la trasparenza, la responsabilità e principi di buon governo negli appalti di medicine e nei prezzi.  L’obiettivo generale di questa zona di lavoro della WHO è una migliore pianificazione e un coordinamento di tutte le attività di gestione dei farmaci. A livello nazionale, sarà portata avanti la mappatura dei sistemi di approvvigionamento. Sarà incoraggiata la gestione dell’offerta integrata per le malattie che costituiscono il maggior onere sanitario, tenendo conto delle esigenze a lungo termine. L’obiettivo è anche quello di replicare con successo la collaborazione tra le agenzie a livello nazionale, e di collegare questo con la riforma delle Nazioni Unite, ove possibile. All’interno della WHO, l’obiettivo è quello di coordinare meglio lo sviluppo di strumenti e la collaborazione tra i reparti delle regioni e paesi. Come parte di questi sforzi, WHO prevede di identificare un pacchetto di interventi basati sulle evidenze che possono essere utilizzati da tutti i partner per migliorare i loro sistemi di gestione dell’offerta. Questi interventi terranno conto del ruolo della WHO nei paesi, nel settore privato, nei sistemi di assicurazione sanitaria e nei diversi livelli di reddito. Un ulteriore sviluppo di questo pacchetto sarà supportato da un gruppo di personale esperto sulle questioni di fornitura dei medicinali. Sulla base di questo pacchetto, i paesi saranno assistiti individualmente con la guida politica solida basata sulla buona governanza e sulla trasparenza, con revisione della normativa e garanzia di qualità nell’ambito delle procedure di appalto, gestione e regolamentazione dei sistemi di approvvigionamento, pianificazione delle risorse umane e coordinamento dei donatori. Questo rafforzerà tra l’altro la rete in espansione di funzionari nazionali del programma.
9. SANITA’ PUBBLICA, INNOVAZIONE E PROPRIETA’ INTELLETTUALE.

In un numero crescente di paesi a basso e medio reddito, la tutela brevettuale più forte è la creazione di una barriera finanziaria per l’accesso universale ai nuovi farmaci essenziali. Inoltre, la mancanza di un mercato economicamente sostenibile non incoraggia lo sviluppo e la commercializzazione di alcune categorie di farmaci essenziali, in particolare quelli per le malattie trascurate e per i bambini, e sieri terapeutici contro la rabbia e morsi di serpente. Questo ha portato ad un aumento degli investimenti pubblici mirati allo sviluppo di farmaci essenziali “mancanti”. Ciò pone domande interessanti sulla brevettabilità degli sviluppi finanziati con fondi pubblici.

Durante il 2007 e il 2008 venne formulato da un gruppo di lavoro governativo e successivamente approvato dall’Associazione Mondiale della Sanità, un piano d’azione globale per promuovere l’innovazione, la sanità pubblica e la proprietà intellettuale, con un focus sui farmaci essenziali necessari per le malattie trascurate e le popolazioni povere. Questa nuova strategia globale è concepita per promuovere una base sostenibile per la ricerca sanitaria essenziale e per l’ambiente di sviluppo che è rilevante per le malattie che colpiscono in modo sproporzionato i paesi in via di sviluppo. I sette elementi del piano d’azione sono:

1 promozione della ricerca e dello sviluppo;

2 costruzione e miglioramento della capacità innovativa;

3 trasferimento di tecnologia;

4 applicazione e gestione della proprietà intellettuale;

5 miglioramento dell’accesso e dei risultati ;

6 garanzia di meccanismi di finanziamento sostenibili;

7 istituzione di  sistemi di monitoraggio e di segnalazione.

WHO attuerà quelle componenti della strategia globale per le quali ha il mandato e i mezzi. Ad esempio, il piano include molte attività farmaco-correlate, come ad esempio l’identificazione della perdita di farmaci essenziali che richiede ricerca e sviluppo, ricerca sistematica sulle medicine tradizionali, l’espansione del Programma di Prequalificazione, il rafforzamento della capacità normative e altre misure per promuovere l’accesso universale. WHO continuerà a fornire supporto tecnico agli Stati membri nell’attuazione della Dichiarazione di Doha. Saranno inoltre sostenuti nuovi approcci, come ad esempio licenze per la ricerca, da parte delle università, finanziata con fondi pubblici. I nuovi prodotti derivanti da tali accordi possono beneficiare della valutazione prioritaria dal programma di Prequalificazione, riducendo così il tempo necessario per rendere i prodotti disponibili.

 10. LE SFIDE NELLA GESTIONE DELL’APPROVVIGIONAMENTO.

I molti diversi partner, con la propria strategia di approvvigionamento dei farmaci, hanno portato ad una mancanza di coordinamento dei sistemi di fornitura, con conseguente duplicazione, inefficienza e aumento del carico di lavoro, soprattutto a livello di impianto. L’approccio selettivo per le malattie prioritarie ha trascurato altre condizioni importanti (ad es malattie croniche, malattie comuni nei bambini). L’investimento nel settore sanitario al di fuori delle tre principali malattie è rimasto basso, soprattutto in Africa. Poca attenzione è stata rivolta alle strategie di fornitura a lungo termine; i donatori si sono generalmente concentrati sulla fornitura del settore pubblico per malattie specifiche, con scarsa considerazione del ruolo del settore privato. Le infrastrutture e le risorse umane per sostenere i sistemi di approvvigionamento sono stati generalmente trascurati. I sistemi informativi di routine sono deboli e la mancanza di informazioni per la pianificazione delle prestazioni rende il monitoraggio e la valutazione dell’efficienza, impegnativo. Gli investimenti in termini di esigenze logistiche sono carenti. La selezione di prodotti per l’approvvigionamento non è sempre basata su metodi appropriati. Di conseguenza, ci sono poveri collegamenti tra liste nazionali per i farmaci, farmaci realmente acquistati e forniti, e quelli prescritti ai pazienti. Anche se la formazione è stata sostenuta ampiamente, lo sviluppo coerente e sostenibile delle risorse umane per garantire una gestione dei medicinali appropriata non è avvenuta. Pochissimi dei tanti strumenti di gestione dell’offerta disponibili vengono valutati per l’utilità.

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  1. COSTRUIRE SISTEMI DI REGOLAMENTAZIONE.

Attualmente, in oltre due terzi dei paesi, tra cui la maggior parte dei paesi a basso e medio reddito, vi è la mancanza di sistemi di regolamentazione della medicina. Eppure, con la crescente privatizzazione e la globalizzazione della sanità, tra cui il commercio globale di farmaci, la necessità di una regolamentazione è più grande che mai. Diversi eventi recenti che coinvolgono farmaci contraffatti basterebbero per sottolineare la necessità di una forte regolamentazione al fine di proteggere il pubblico. Tuttavia, molti governi non sembrano riconoscere i potenziali vantaggi di un forte sistema di regolamentazione della medicina. Molti componenti del lavoro della WHO in campo medico, già includono le attività che sviluppano capacità di regolamentazione. Esempi sono:

– Le norme di qualità a livello mondiale e gli standard e servizi di scambio di informazioni sulle normative fornite dalla WHO

– Valutazioni delle autorità di regolamentazione;

– Fornitura di formazione e materiali su tutti gli aspetti della regolamentazione (tra cui la regolamentazione delle medicine tradizionali) dal punto di vista regionale e globale, nonché nazionale (WHO offre molti programmi nazionali di formazione su misura e missioni individuali di supporto del paese);

– Ampliamento del programma globale di farmacovigilanza;

– Lavorare per combattere la contraffazione.

Un aspetto relativamente nuovo, sarà la promozione della normativa di cooperazione regionale nell’ambito di blocchi economici esistenti in Africa, come la Comunità dell’Africa del sud per lo sviluppo (SADC), la Comunità dell’Africa orientale (EAC) e l’Unione economica e monetaria dell’Africa occidentale (UEMOA). Delle cooperazioni analoghe in altri continenti sono già presenti come ad esempio nelle Americhe vi è la Rete Americana per l’Armonizzazione Regolatoria dei Farmaci (PANDRH) e in Asia il Gruppo Andino (ASEAN). Soprattutto in Africa, con il suo pesante fardello di HIV / AIDS, tubercolosi, malaria e con la forte dipendenza da finanziatori esterni, si prevede che il formato utilizzato dal programma di Prequalificazione (in particolare le relazioni di valutazione pubblica della WHO e i rapporti di ispezione pubblica) costituirà una base per gli sforzi di armonizzazione regionale e una rapida diffusione di regolamentazione di nuovi farmaci essenziali . 

  1. WHO / ONU PREQUALIFICAZIONE DEI FARMACI PRIORITARI.

Il programma di Prequalificazione WHO / ONU (PQP) è stato istituito nel 2001 per selezionare centralmente (“prequalify”) farmaci prioritari per il trattamento di HIV / AIDS, tubercolosi e malaria per l’approvvigionamento delle Nazioni Unite. Le Agenzie nazionali di regolamentazione (ANR) nei paesi sviluppati e in via di sviluppo sono responsabili per fare la maggior parte delle valutazioni e verifiche. Agenzie delle Nazioni Unite, organismi internazionali finanziari e agenzie di approvvigionamento (come il Fondo globale, Banca Mondiale, l’UNICEF e Medici Senza Frontiere (MSF)), e anche i programmi nazionali di malattia, utilizzano l’elenco di medicinali prequalificati. All’interno della WHO c’è una stretta collaborazione tra i programmi di malattia e la partecipazione attiva alla definizione delle norme, alla sicurezza dei farmaci e all’approvvigionamento.La sfida principale per il PQP è la necessità di migliore qualità garantita dei farmaci per il trattamento dell’HIV / AIDS, tubercolosi e malaria, e vi sono crescenti aspettative per l’erogazione dei servizi previsti dal programma. I risultati significativi degli ultimi sei anni hanno sollevato la questione di ampliare il campo di applicazione della PQP per includere prodotti per la salute riproduttiva, malattie trascurate, diarrea e altri farmaci per bambini. La PQP dovrebbe inoltre affrontare una crescente domanda di sviluppo delle capacità e attività di assistenza tecnica da ANR. L’obiettivo strategico primario è quello di aumentare il numero di farmaci di qualità garantita per ogni priorità medica al fine di conseguire una maggiore scelta, prezzi più bassi e una maggiore sicurezza dell’approvvigionamento. Sempre più importante è il mantenimento della qualità, della sicurezza e elementi di garantita efficacia di prodotti già prequalificati. Il lavoro di valutazione svolto dal programma e l’esito delle attività di valutazione e di ispezione è un bene pubblico, e sarà disponibile per l’uso da parte degli Stati membri e tutte le parti interessate, comprese le autorità nazionali di regolamentazione. Il rafforzamento delle capacità di regolamentazione nei paesi meno dotati di risorse, un obiettivo del programma sin dal suo inizio, sarà ulteriormente migliorato fornendo assistenza e capacità tecnica di scelta, promettendo produttori nei paesi in via di sviluppo, che si sono impegnati a produrre farmaci che soddisfano gli standard internazionali. Per garantire ulteriormente la produzione sostenibile dei buoni prodotti finiti di qualità, il PQP intende intraprendere una prequalifica separata di ingredienti farmaceutici attivi, di cui beneficeranno i produttori nei paesi con risorse insufficienti. Questa collaborazione contribuisce ad un’armonizzazione regionale e in ultima analisi globale delle attività di regolamentazione, a costruire una fiducia facilitando così l’implementazione di processi di riconoscimento reciproco. 13.

13. LOTTA CONTRO I PRODOTTI MEDICALI CONTRAFFATTI.

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La contraffazione di prodotti medicali, (tra cui l’intera gamma di attività, dalla produzione alla fornitura ai pazienti), è un reato grave che mette a rischio la vita umana e mina la credibilità dei sistemi sanitari.  E’ impossibile ottenere una stima precisa della percentuale di casi di contraffazione. Tuttavia, il numero di incidenti rilevati nel solo 2007 è salito a oltre 1500, vale a dire una media di più di quattro casi al giorno. In uno studio collaborativo condotto da WHO, Interpol e altre parti interessate è emerso che circa la metà dei campioni di farmaci antimalarici raccolti nella sub-regione del Mekong contiene insufficienti o del tutto assenti quantità di principi attivi. Oltre al danno diretto per i pazienti e i fallimenti terapeutici, la presenza di prodotti medicali contraffatti sfida la fiducia del pubblico in tutto il sistema sanitario, colpendo la reputazione di produttori, grossisti, farmacisti, medici, infermieri , organizzazioni private e istituzioni governative simili.

Molti fattori contribuiscono a creare un ambiente in cui la produzione e il commercio di prodotti medicali contraffatti possono prosperare. Questi includono: la riluttanza dei governi a riconoscere l’esistenza o la gravità del problema; quadri giuridici inadeguati e sanzioni legali insufficienti; deboli meccanismi amministrativi e di coordinamento, non orientati alla lotta contro i prodotti medicali contraffatti; controlli inefficaci su produzione, importazione e distribuzione di prodotti medici; scarsa collaborazione tra le autorità e le istituzioni coinvolte nella regolazione, controllo, indagine e accusa (come le autorità sanitarie, di polizia, dogane, magistratura); collaborazione inefficace nello scambio di informazioni tra i settori pubblico e privato. Contribuiscono anche al problema, un certo numero di fattori socio-economici, come l’accesso inadeguato ai servizi sanitari, e canali di approvvigionamento frammentati e inaffidabili che creano opportunità per gli operatori informali. La contraffazione farmaceutica è ormai diventata un grande business, soprattutto nei paesi in cui l’alto costo dei farmaci costringe la gente a comperarli al mercato nero in piccole dosi (i farmaci “ufficiali” sono venduti in confezioni troppo grandi e troppo costose ). Se, come avviene in Africa occidentale, curare un bambino affetto da malaria costa l’equivalente di tre settimane di salario, è evidente che egli sarà curato con i farmaci comperati al mercato nero. Farmaci che nella migliore delle ipotesi non curano, nella peggiore arrivano ad uccidere.Ci sono trafficanti che acquistano a bassissimo prezzo degli stock di medicinali in scadenza, per poi rivenderli dopo aver modificato la confezione e la data di scadenza. Altri invece commercializzano veri e propri farmaci “finti”. L’Organizzazione Mondiale della Sanità stima che almeno il 7% dei medicinali venduti ogni anno in tutta la terra siano “finti”, una percentuale che raggiunge percentuali del 60% nei paesi africani. Una stima, però, destinata a crescere a causa dell’importazione di principi attivi da altri paesi. Dal 2012 ad oggi, infatti, in Italia i NAS hanno sequestrato 7,5 tonnellate di materie prime farmacologicamente attive provenienti illegalmente da Giappone, Cina, India, Messico e Taiwan, per un valore di 2 milioni di euro. Il mercato dei farmaci contraffatti ha superato quello della cocaina. Secondo alcuni studi, inoltre, le organizzazioni criminali, per ogni 1000 dollari investiti, ne guadagnano 20 mila nel mercato dell’eroina e ben 400 mila in quello dei medicinali contraffatti.

Il problema dei farmaci contraffatti è generalmente visto nel contesto di prodotti medicali declassati. Le controversie potenti di marchi non deve essere confusa con la contraffazione dei prodotti medicali. Prodotti medici (sia generici o di marca) che non sono autorizzati per la commercializzazione in un determinato paese, ma autorizzati altrove, non sono considerati contraffatti. Difetti di qualità o non conformità alle buone pratiche di distribuzione e di buona manifattura dei prodotti medici, legittimi non devono essere confuse con la contraffazione. Nel 2006, a seguito di una forte domanda, la WHO ha intensificato le sue attività per costruire l’azione nazionale e internazionale coordinata per fermare la produzione, il movimento, il commercio e la vendita di prodotti medicali contraffatti attraverso una coalizione WHO guidata composta da organizzazioni internazionali, ONG, autorità di regolamentazione, autorità esecutive, associazioni che rappresentano i produttori farmaceutici, grossisti, operatori sanitari e pazienti. Nei prossimi anni, le infrastrutture legislative e regolamentari verranno rafforzate, i regolamenti saranno elaborati e attuati, la tecnologia anticontraffazione verrà sviluppata, l’applicazione della legge sarà rafforzata, e la comunicazione nazionale e internazionale, sarà migliorata. Il sistema di allarme rapido basato sul web sviluppato dall’Ufficio Regionale della WHO del Pacifico occidentale sarà esteso ad altre regioni. Un approccio globale sarà sviluppato per combattere la vendita di prodotti medicali contraffatti attraverso Internet, comprendente misure legislative e regolamentari. Un supporto di applicazione si concentrerà sui paesi interessati in Asia e in Africa sub-sahariana. Prove basate sull’evidenza usate da orientamenti politici per promuovere l’uso efficace scientificamente valido dei farmaci per operatori sanitari e per i consumatori ,sviluppate e sostenute nell’ambito del Segretariato e dei programmi regionali e nazionali

14. PROMUOVERE L’USO RAZIONALE DEI FARMACI. 

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L’uso irrazionale di farmaci è un grave problema in tutto il mondo. Si stima che più della metà di tutti i farmaci sono prescritti, distribuiti o venduti in modo irrazionale. Ciò contribuisce a enormi perdite di salute e spreco economico, sia a livello personale che nazionale. Negli ultimi anni il numero di paesi con liste aggiornate di farmaci e linee guida di trattamento è in aumento; tuttavia, nel 2007 in circa la metà di tutti i paesi non vi è stata l’attuazione di politiche fondamentali basate sull’evidenza che sono necessarie a garantire l’uso razionale dei farmaci. Il problema non è limitato ai paesi in via di sviluppo. Ad esempio, alcuni paesi industrializzati consentono o considerano consentita la pubblicità diretta al consumatore di farmaci che è nota per causare eccessive prescrizioni e uso irrazionale. Adottando la direzione strategica approvata dall’Assemblea Mondiale della Sanità nel 2007, la WHO intende sostenere gli Stati membri per agevolare un approccio multi-parte verso un programma nazionale che promuova l’uso razionale dei farmaci, attraverso le necessarie infrastrutture tra cui un organismo nazionale multidisciplinare, coinvolgendo la società civile e organizzazioni professionali. I notevoli impatti sanitari ed economici negativi della prescrizione irrazionale, saranno utilizzati come argomento per convincere i governi nazionali e le agenzie di finanziamento internazionali a promuovere l’utilizzo razionale del farmaco. Saranno poi sviluppati piani nazionali, sulla base di valutazioni della situazione e sulla base delle motivazioni sottostanti al comportamento di prescrizione. WHO rafforzerà anche i suoi legami con le altre agenzie delle Nazioni Unite (ad esempio UNICEF, UNFPA) e nuovi giocatori in questo campo, come il Fondo Globale, al fine di aiutarli a sviluppare e utilizzare linee guida di trattamento basate sull’evidenza e liste di farmaci essenziali, basate su una valutazione economica.  Scendendo poi sull’attuazione concreta dell’uso razionale del farmaco da parte del paziente, gioca un ruolo fondamentale l’infermiere. Nella maggioranza dei casi, educare il paziente sulle medicazioni è una infatti una responsabilità infermieristica.  Nel ruolo di educatore, l’infermiere deve dare le seguenti informazioni:

Il nome del farmaco e la categoria terapeutica (per es. Penicillina:antibiotico) a cui appartiene: Il paziente dovrebbe conoscere il nome del farmaco che sta prendendo.  Se il farmaco è stato prescritto con il nome commerciale, al paziente dovrebbe essere anche dato il nome generico.  Questa informazione ridurrà il rischio di overdose che può essere la conseguenza della mancata comprensione da parte del paziente che due differenti prescrizioni si possono riferire allo stesso farmaco.

Il dosaggio: al paziente deve essere comunicato quanto farmaco deve prendere e quando.  Per alcune medicazioni, il dosaggio deve essere aggiustato dal paziente.  L’insulina è un buon esempio.  Perché la terapia insulinica sia massimamente efficace, il paziente deve variare la dose a seconda dell’assunzione di calorie.  Come fare queste variazioni è l’infermiere a doverlo insegnare.

Tempi di somministrazione: con le medicazioni Pro Re Nata (all’occorrenza), i tempi non sono prestabiliti.  Piuttosto, questi farmaci sono assunti quando le condizioni lo richiedono.  Per esempio, alcuni soggetti asmatici hanno attacchi di broncospasmo in conseguenza di esercizio fisico.  Per minimizzare questi attacchi, possono assumere un supplemento di farmaci prima dello sforzo fisico.  E’ responsabilità dell’infermiere di insegnare al paziente come usare farmaci in PRN.  Un paziente dovrebbe sapere cosa fare se non può assumere una dose di farmaco.  Con i contraccettivi orali, per esempio, se una dose non viene presa, essa dovrebbe essere aggiunta alla successiva assunzione.  Ma se due o tre dosi vengono saltate, deve essere iniziato un nuovo ciclo di assunzioni. Alcuni pazienti hanno difficoltà a ricordarsi se hanno preso le loro medicine oppure no.  Possibili cause sono malattie mentali, età avanzata e regimi terapeutici complessi.  Per facilitare l’accuratezza nella somministrazione, l’infermiere può dare al paziente una scatolina per le pillole con scompartimenti separati per ciascun giorno della settimana e poi insegnargli come riempire la scatolina ogni settimana.  Per sapere se il paziente ha preso le medicine è sufficiente che l’infermiere esamini la scatolina.

Via e tecnica di somministrazione: Ai pazienti va insegnato come devono auto-somministrarsi i farmaci.  Ciò è particolarmente importante per vie di somministrazione non comuni (per es., la via sublinguale per la nitroglicerina) e per tecniche difficoltose (per es., la via sottocutanea per l’insulina).  I pazienti che assumono farmaci per via orale possono dover avere alcune istruzioni specifiche.  Per esempio, alcune preparazioni orali non devono essere masticate o rotte; alcune devono essere prese con liquidi; ed alcune devono essere assunte con i pasti, mentre altre lontano da essi.  Una cura particolare deve essere dedicata a quei pazienti, che a causa di disabilità (per es., alterazioni visive o cognitive, limitata destrezza manuale), possono avere difficoltà alla auto-somministrazione.

Risposta terapeutica attesa e quando dovrebbe avvenire: Per partecipare pienamente al raggiungimento degli obiettivi terapeutici, i pazienti devono conoscere il tipo e i tempi di comparsa degli effetti benefici.  Sapendo ciò, i pazienti possono contribuire a valutare il successo o il fallimento della terapia.  Riconoscendo il fallimento terapeutico, il paziente informato sarà capace di cercare tempestivamente di passare ad una terapia alternativa. Con alcuni farmaci, come quelli per la depressione e la schizofrenia, gli effetti benefici sono ritardati e diventano massimi dopo settimane dall’assunzione.  Se il paziente sa di questo ritardo, ha delle aspettative realistiche con conseguente riduzione dell’ansia su un possibile fallimento terapeutico.

Misure non farmacologiche per aumentare la risposta terapeutica. Per esempio, nonostante i farmaci siano utili nella gestione dell’ipercolesterolemia, l’esercizio e la dieta sono almeno altrettanto importanti.  Insegnare al paziente le misure non farmacologiche può aumentare enormemente le possibilità di successo.

Durata del trattamento: Così come i pazienti devono sapere quando prendere le medicine, devono anche sapere quando cessare l’assunzione.  In alcuni casi (per es., nel trattamento del dolore acuto), i pazienti devono interrompere la somministrazione appena scompare il sintomo.  In altri casi (per es. nell’ipertensione), i pazienti dovrebbero sapere che l’assunzione durerà probabilmente per sempre.  In altre condizioni ancora (ulcera gastrica), le medicazioni possono essere prescritte per un determinato tempo dopo il quale la situazione va rivalutata.

Metodo per la conservazione del farmaco: Alcuni farmaci sono chimicamente instabili, e si possono deteriorare rapidamente se non sono conservati appropriatamente (per es., in frigorifero, in contenitori a prova di luce).  Tutti i farmaci dovrebbero essere comunque conservati al di fuori della portata dei bambini.

I sintomi dei principali effetti avversi e le misure per minimizzare i disagi e i danni: la conoscenza degli effetti avversi dei farmaci aiuta il paziente ad evitare alcuni effetti avversi e a minimizzarne altri prendendoli in tempo.  I seguenti esempi sottolineano il valore della educazione del paziente sugli effetti indesiderati dei farmaci:

  • Una dose eccessiva di insulina può causare una precipitosa diminuzione della glicemia. Segni precoci di ipoglicemia includono un aumento della sudorazione ed una aumentata gittata cardiaca. Il paziente a cui è stato insegnato a riconoscere questi segni precoci può rispondere attraverso l’assunzione di cibo ricco in glucosio. Al contrario, il paziente che non riconosce questi segni e non ingerisce glucosio può andare incontro ad un coma, e può perfino morire.
  • Molti farmaci antitumorali predispongono all’insorgenza di infezioni gravi. Il paziente che sa di questa eventualità può prendere delle misure per evitare il contagio (per es. evitando il contatto con persone infette; evitando cibi che possono contenere patogeni). Inoltre, il paziente informato sarà in grado di avvertire il medico ai primi segni di sviluppo di un’infezione, consentendo così un trattamento tempestivo. Al contrario, il paziente che non ha ricevuto una istruzione adeguata presenta un rischio aumentato di malattia o morte per infezione.
  • Alcuni effetti collaterali, anche se sono benigni, possono provocare dei fastidi se avvengono senza un precedente avvertimento. Per esempio, la rifampina (un farmaco antitubercolare) determina una colorazione rosso-aranciata all’urina, al sudore, saliva e alle lacrime. Il paziente dovrebbe sapere in anticipo questi effetti.Le principali interazioni avverse farmaco-farmaco e farmaco-cibo: l’istruzione del paziente può aiutare ad evitare pericolose interazioni farmaco-farmaco e farmaco-cibo. Per esempio, la fenelzina (un antidepressivo) può causare un aumento pericoloso della pressione arteriosa se presa in combinazione con certi farmaci (per es., le anfetamine) o certi cibi (per es., i fichi, l’avocado o molti formaggi). Quindi è essenziale che i pazienti che prendono fenelzina siano esplicitamente ed enfaticamente istruiti a proposito dei farmaci e dei cibi da evitare.
  • Chi contattare nel caso di fallimento terapeutico, reazioni avverse gravi, o gravi interazioni avverse

15. LA MEDICINA TRADIZIONALE.

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Nella strategia WHO Medicina Tradizionale 2002- 2005 il tour di obiettivi generali della politica, dell’accesso, della qualità e l’uso razionale dei farmaci sono stati applicati anche alla medicina tradizionale, complementare e alternativa (TM / CAM). Tra il 2002 e il 2007, un gran numero di documenti programmatici e linee guida internazionali e regionali e standard di qualità sono state sviluppate per TM / CAM . Nel 2007, 48 paesi hanno riferito avere una politica di integrazione TM / CAM con il sistema di salute generale; 110 paesi hanno norme per i medicinali a base di erbe. Sulla base dei progressi nel campo della TM / CAM un numero crescente di paesi sono interessati a integrare TM / CAM nel sistema sanitario nazionale. Le nuove sfide che i paesi stanno intraprendendo, comprendono quella di pensare a come implementare questa integrazione nei sistemi sanitari, per la copertura assicurativa sanitaria della TM / CAM, per la qualificazione dei professionisti, e per le informazioni basate su evidenze per orientare le decisioni politiche e la capacità di costruire la strategia globale in materia di sanità pubblica, innovazione e proprietà intellettuale. La direzione strategica della WHO è quella di facilitare l’integrazione della TM / CAM nei sistemi sanitari nazionali, con un focus sulla migliore regolamentazione dei farmaci e degli operatori tradizionali. Saranno promosse la raccolta e l’uso delle prove migliori sulla qualità, sicurezza ed efficacia. Verrà esplorato il contributo della TM / CAM all’assistenza sanitaria di base e, ove opportuno e possibile, promosso. Particolare accento sarà posto sulla promozione e l’aggiornamento delle conoscenze e delle abilità dei fornitori di TM / CAM per garantire la sicurezza del paziente. Ove necessario, i paesi saranno assistiti nel proteggere le loro conoscenze indigene e i diritti di proprietà intellettuale.
16.DIFESA DELLA SALUTE PUBBLICA E DEI VALORI ETICI.

 Una funzione di lunga data della WHO, e in particolare dell’ex programma di azione in materia di medicinali essenziali, è stata la difesa dei fondamentali principi di sanità pubblica. Nei primi decenni del programma, questi messaggi sono concentrati sulla promozione del concetto di farmaci essenziali a sostegno delle esigenze di equità e di assistenza sanitaria di base come parte di Salute per Tutti. Questi principi sono ora generalmente compresi e accettati. Tuttavia la necessità di promuovere principi di sanità pubblica rimane, anche se la natura del messaggio è cambiato. La missione continuerà a concentrarsi sull’accesso ai farmaci essenziali nell’ambito della realizzazione del diritto fondamentale alla salute, la promozione della qualità della medicina, della trasparenza nella registrazione della medicina, nell’approvvigionamento e nei prezzi, la promozione dei principi di buon governo e di giustizia sociale e dell’uso razionale dei farmaci come parte dei costi di approvvigionamento.

 

17.  EVIDENCE BASED.

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Un secondo punto di forza del programma di medicina della WHO è sempre stato la sua solida base sulle procedure altamente standardizzate e un approccio scientifico per sviluppare standard e orientamenti politici basati sull’evidenza. Sarà continuato questo tipo di approccio, e rafforzato dove necessario (ad esempio, nel settore della consulenza politica sulle politiche di tariffazione).

Sarà continuato il lavoro dei cinque comitati di esperti della WHO, i tre gruppi consultivi di esperti e le basi di dati globali sui prezzi dei medicinali e sugli studi di uso medicinale. La commissione di esperti sulle politiche in medicina sarà ri-invitata a concentrarsi su prove scientifiche sui prezzi della medicina, sulla trasparenza, e sui sistemi di rimborso. L’accessibilità di tutte le informazioni disponibili per i programmi nazionali sarà rafforzata migliorando il sito medico web della WHO.

 

18.ALL’INTERNO DELLA COLLABORAZIONE DELLA WHO.

Le numerose attività farmaco-correlate nell’ambito di programmi di malattie sono sia una fonte di preoccupazione sia un ulteriore prova che vi è una crescente domanda di consulenza e sostegno correlata alla medicina. La collaborazione con alcuni dei programmi-malattia orientati sulla scelta di farmaci essenziali, sulla garanzia della qualità, sul rafforzamento normativo e dei prezzi è già molto strutturato e avanzato. Il nuovo orientamento della collaborazione sarà lo sviluppo di linee guida di trattamento basate sull’ evidenza, di sistemi di approvvigionamento globali e la promozione dell’uso razionale. Si cercherà inoltre di continuare a standardizzare ulteriormente i molti metodi differenti per la prequalificazione dei farmaci prioritari, la diagnostica, i dispositivi per la salute riproduttiva e i vaccini. La collaborazione tecnica all’interno del gruppo di sistemi sanitari si concentrerà sul PHC, sul sostegno agli ospedali distrettuali, sui benefici medicinali come parte di assicurazione sanitaria sociale nei paesi a medio reddito, e sulla pianificazione delle risorse umane per il settore farmaceutico. Il programma continuerà la sua partnership di successo. Questi includono la Conferenza internazionale bi-annuale delle autorità di regolamentazione dei farmaci, il gruppo farmaceutico  lnteragency Pharmaceutical Coordination , WHO/UN Prequalification Programme con più di 50 agenzie di regolamentazione nazionali, Health Action International, con tutto il suo lavoro sui prezzi della medicina in oltre 50 paesi, la International Network for the Rational Use of Drugs (rete internazionale per l’uso razionale dei farmaci) in oltre 20 paesi, e International Regulatory Cooperation for Herbal Medicines (cooperazione internazionale per la  regolamentazione di erbe medicinali) e per la lotta contro i farmaci contraffatti. La partecipazione di più contee in tali iniziative sarà incoraggiata e sostenuta. La collaborazione sarà ulteriormente rafforzata con il Fondo Globale, UNITAID, le ONG di interesse pubblico, e l’industria basata sulla ricerca e farmaci generici. Un tipo molto particolare di collaborazione esiste con i tanti WHO Collaborating Centres. Sarà rafforzato ulteriormente il rapporto con questi centri di eccellenza. Il loro numero verrà aumentato, in stretta collaborazione con gli uffici regionali; e saranno più coinvolti nell’attuazione della strategia e del programma di lavoro. A livello nazionale, il programma di medicina sarà ulteriormente integrato all’interno del programma dei sistemi sanitari.

19.SUPPORTO PER IL PAESE.

Il numero di paesi che sono alla ricerca di consigli e sostegno dalla WHO nell’organizzazione del settore farmaceutico (attualmente oltre 80 e si avvicinano rapidamente a 100) sta aumentando a tal punto che gli uffici regionali trovano difficile rispondere a tutte le richieste. Ove possibile, l’efficienza si otterrà riducendo il sostegno ai singoli paesi e aumentando il sostegno alla subregione / o blocchi economici, per esempio nel settore delle strategie regionali di armonizzazione regolamentare e di rifornimento di medicinali. Tuttavia, in quei paesi con un reale interesse politico, il supporto tecnico della WHO sarà intensificato attraverso la nomina di ufficiali nazionali dedicati al programma. In questi paesi, l’attenzione si sposterà verso una migliore informazione, completa di pianificazione a più parti interessate in settori strategici (supporto normativo, gestione degli approvvigionamenti e della catena di fornitura, uso razionale, coordinamento nazionale delle agenzie di sviluppo, riforma delle Nazioni Unite). Ove possibile, il programma di medicina sosterrà attivamente la riforma delle Nazioni Unite a livello nazionale. Un caso particolare sarà fatto per la creazione di sistemi farmaceutici di base nei paesi post-emergenza.

 

  1. PERSONALE DELLA WHO.

Il programma continuerà ad attrarre i migliori esperti mondiali nel loro rispettivo campo. Si cercherà di raggiungere un equilibrio di genere pieno, aumentando il numero di esperti donne, in particolare nei paesi in via di sviluppo, attraverso gli inviti alle sessioni attive e il coinvolgimento nella ricerca e nella formazione di progetti. I Seminari di Briefing per il personale della WHO, per il personale delle Nazioni Unite, per le controparti nazionali e le ONG saranno presentati in due lingue. Se richiesto dagli uffici regionali, saranno compiuti sforzi per aumentare il personale tecnico degli uffici regionali e nazionali e nelle aree tecniche individuat.

21.CONCLUSIONE

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La necessità di medicinali essenziali è più urgente oggi come mai lo è stato. Il raggiungimento degli Obiettivi Mondiali della Salute e gli elementi necessari per una rinnovata assistenza sanitaria di base sono impensabili senza norme dalla WHO, orientamenti politici e sostegno tecnico in questo settore. Questo piano di attuazione strategico fornisce una guida pratica per la WHO e tutte le parti interessate su come i benefici del concetto di medicina essenziale possono essere utilizzati per promuovere l’accesso universale e una assistenza sanitaria centrata sul paziente, per tutti. La battaglia per l’accesso ai farmaci essenziali si preannuncia ancora dura e significativi risultati potranno intravedersi solo quando la comunità internazionale deciderà di anteporre il diritto alla salute globale alle regole del commercio e alla logica dei profitti.  Con pochi farmaci e con la mancanza di operatori sanitari come gli infermieri, la vita sarà più corta, ci saranno maggiori probabilità di contrarre gravi infezioni, si potranno avere maggiori complicazioni a seguito di ricoveri ed interventi chirurgici; non si potrà mai avere la possibilità di vincere la malattia senza farmaci essenziali. In un mondo così, come e chi curerà le persone che amiamo?

Chi si occuperà di te?

 Ringraziamenti

Non ho mai pensato di rimpiangere la vita tra i banchi, forse perchè non li avevo ancora abbandonati. Ora posso invece ringraziare Martina e Brigilda per aver reso il tempo più scorrevole e divertente in questi 3 anni di classi soffocanti, esami insuperabili e tirocini. Un ringraziamento ai miei genitori per la fiducia che hanno avuto in me lasciandomi libera di gestire i miei studi, rendendomi più autonoma e responsabile e per il loro disinteresse al voto degli esami perché è più importante l’obiettivo della resa che può essere condizionata da molti fattori. Grazie ad Antonio che c’è sempre stato, anche quando voleva dire svegliarsi alle 6 per accompagnarmi all’ospedale, grazie alle mie amiche che stanno rendendo questo momento più importante di quanto io stessa consideri, grazie a Mirko per l’orgoglio che nutre per me e che è reciproco. Infine un ringraziamento speciale al professor Domenico Delfino, a tutte le persone che mi hanno insegnato qualcosa in questi anni, ai pazienti che hanno saputo essere “pazienti” affidandosi alle mie mani inesperte e a Me, che so superarmi anche se poi ogni volta non ci credo.

 

Bibliografia

 “Implementing the Third Who Medicines Strategy 2008-2013”

“WHO Model Lists of Essential Medicines”

http://www.ipasvi.it/

http://www.who.int/en/

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=essential+medicines

sito ipasvi gorizia

http://www.prontoinfermieri.it

quotidianosanita.it

http://www.pharmastar.it/

https://www.wikipedia.org/

applicazione della farmacologia nella pratica infermieristica”

 

Farmacologia del placebo

Posted in Farmaci e infermieri with tags , , , on December 22, 2014 by Domenico Delfino

taverniti 1            

Università degli studi di Perugia

Dipartimento di Medicina

Corso di laurea in Infermieristica

Sede di Foligno

Coordinatore: Prof. Domenico Delfino

TESI DI LAUREA

 

FARMACOLOGIA DEL PLACEBO

              Candidata:                                                                    Relatore:

   ANNA GORIETTI                                                  DOMENICO DELFINO

Anno accademico 2013/2014

 

 

A Carlos

“[…] pigiando un pulsante che mi era stato messo in mano e che faceva partire, da uno dei tanti aggeggi attorno al mio letto, una scarica di qualcosa di meraviglioso che entrava automaticamente nelle mie vene attraverso un ago infilatomi da qualche parte. Il male passava e io stavo tranquillo. Appena quello tornava, io ripigiavo il pulsante. Un congegno elettronico teneva il conto di quanta roba mi iniettavo per impedirmi di oltrepassare un limite stabilito e quando io esageravo, chiudeva, a mia insaputa, per un certo tempo il rifornimento. Io pigiavo il bottone… e avevo ugualmente l’impressione di star meglio. È quello che i medici chiamano “effetto placebo”: l’effetto, sorprendentemente curativo, di qualcosa che in verità non ha alcun effetto, come bere un bicchiere d’acqua invece di una medicina, o mandar giù una pillola di farina invece che un composto chimico. II congegno col pulsante era responsabilità di due giovani medici della «Unità per il controllo del dolore» che ogni giorno venivano a farmi visita. Non so di che cosa fossero quelle scariche, ma mi aiutavano a non sentire il male. Forse erano della stessa roba che il corpo produce automaticamente, per conto suo, quando è assolutamente necessario. II corpo sa quel che fa. Nell’attimo stesso di un immenso dolore che lo farebbe morire, il corpo mette in circolo un suo anestetico che gli rende possibile resistere. È così che un soldato, a cui una scheggia ha portato via un braccio, continua a correre per un po’, come non gli fosse successo nulla.”

Tiziano Terzani, Un altro giro di giostra, 2004

Indice

Riassunto………………………………………………………………………………………… 5

Introduzione…………………………………………………………………………………… 10

  1. Che cos’è il placebo
  • Origine e storia……………………………………………………………….. 12
  • Una visione generale……………………………………………………….. 16
  1. L’effetto placebo
  • Una nuovo modo di vedere il placebo e il suo effetto………….. 21
  • Che cosa non è effetto placebo…………………………………………. 25
  • Il rituale dell’atto terapeutico………………………………………….. 28

1.      La variabilità soggettiva…………………………………………………. 37

  • L’importanza dell’effetto placebo nella terapia…………………. 40
  1. Chimica dell’effetto placebo
  • I meccanismi neurobiologici……………………………………………. 44
  • Lo studio dell’analgesia da placebo………………………………….. 50
  1. L’effetto nocebo…………………………………………………………………………… 56
  2. Il placebo e la pratica medica
  3. 5.2      L’ambiente terapeutico……………………………………………………. 70
  4. 5.1        Le patologie rispondenti…………………………………………………. 65
  5. Aspetti etici…………………………………………………………………………………. 73
  6. Il placebo nella vita di tutti i giorni……………………………………………….. 80
  7. Ringraziamenti……………………………………………………………………………….. 84
  8. Bibliografia…………………………………………………………………………………….. 85
  9. Conclusioni…………………………………………………………………………………….. 83

Riassunto

Il placebo è sempre stato definito come una sostanza farmacologicamente inerte utilizzata negli studi clinici per verificare la reale efficacia di un farmaco. In un trial clinico infatti, i soggetti vengono divisi in due gruppi: ad uno viene somministrato il farmaco vero, all’altro il placebo. I risultati del trattamento forniscono dati statistici su cui lavorare per valutare l’efficacia del farmaco in esame. Può succedere però che nel trial, il gruppo che ha ricevuto il placebo (quindi una zolletta di zucchero o un bicchiere d’acqua fresca) abbia un miglioramento clinico. Il recente interesse dei ricercatori perciò, non è solo quello di valutare se un farmaco o un qualsiasi altro tipo di terapia è superiore a un placebo, bensì comprendere il perché avviene il miglioramento in coloro che assumono un placebo. Da questi nuovi studi emerge che ciò che è determinante per evocare l’effetto dato dalla somministrazione del placebo non è di per sé la sostanza inerte utilizzata: quello che conta è il significato simbolico dello zucchero e dell’acqua, cioè il contesto in cui vengono somministrati. Il placebo, infatti, viene somministrato nell’ambito di un complesso contesto psicosociale fatto di parole, comportamenti, attitudini del personale sanitario, camici bianchi, ambiente ospedaliero, odore di disinfettanti e farmaci. Tutto questo insieme di stimoli prende il nome di “rituale dell’atto terapeutico” e comunica al paziente che si sta effettuando una terapia. L’effetto placebo vero perciò è la componente psicologica della persona assistita che è attivata dal rituale dell’atto terapeutico. In altre parole, quando si somministra un placebo, si inducono aspettative positive di benessere e guarigione, le quali possono produrre cambiamenti nella percezione di un sintomo o nel decorso di una malattia. I nuovi studi dimostrano che la risposta al placebo si basa su alterazioni fisiologiche e biochimiche ben definite: è una vera e propria reazione dell’organismo. La somministrazione di placebo, ad esempio, può stimolare la produzione di endorfine e oppioidi endogeni contro il dolore, può indurre il rilascio di dopamina nei soggetti con morbo di Parkinson, o alterare il tono delle fibre muscolari a livello bronchiale nei pazienti con asma. Fondamentale è riuscire a distinguere il vero effetto placebo senza confonderlo con la remissione spontanea, l’ambiguità nel riportare il sintomo, il compiacere lo sperimentatore, l’effetto di un trattamento concomitante o la regressione verso la media. Solo eliminando questi fattori, è possibile isolare la componente psicologica vera e reale, ovvero quella responsabile dell’effetto placebo. Inoltre è importante sapere che non tutti i soggetti rispondono a un trattamento placebo e che lo stesso soggetto può non rispondere in una circostanza ma rispondere molto bene in un’altra. La risposta placebo non è prevedibile: la differenza sostanziale con i farmaci efficaci è questa. I meccanismi psicologici implicati sono molteplici: le componenti fondamentali sono l’aspettativa di miglioramento, l’apprendimento e il condizionamento. Non esiste, perciò, un solo meccanismo che causa l’effetto placebo, ma tanti: a volte i meccanismi sono attivati dall’aspettativa di guarigione, altre volte le aspettative del paziente influenzano il suo stato ansioso, altre ancora sono coinvolte le diverse forme di apprendimento, come l’associazione fra ospedali e beneficio terapeutico o l’apprendere per osservazione. Ma che cosa provocano nel cervello questi meccanismi? L’analgesia da placebo si è rivelata negli ultimi anni il miglior modello per comprendere la neurofarmacologia e la neuroanatomia dell’effetto placebo. Diverse linee di ricerca indicano che il contesto intorno a un trattamento analgesico, l’aspettativa di beneficio terapeutico e di miglioramento clinico scatenano l’attivazione e la liberazione di diversi neurotrasmettitori, quali le endorfine, gli endocannabinoidi, la dopamina, che attraverso meccanismi complessi, inibiscono il dolore. Al contrario, l’aspettativa di peggioramento clinico, importantissima nell’effetto nocebo, attiva un particolare neurotrasmettitore, la colecistochinina, la quale ha un effetto amplificante sulla percezione del dolore. Tutti questi processi biochimici avvengono in diverse regioni cerebrali, principalmente nel sistema di modulazione del dolore che discende dalla corteccia cerebrale al midollo spinale, il sistema di controllo discendente del dolore. Sebbene questi meccanismi siano stati studiati nel dolore, essi sono presenti anche in altre patologie come l’ansia, la depressione e il morbo di Parkinson. Ma come mai il placebo è così efficace nel dolore? L’effetto placebo è sostanzialmente un effetto psicologico, e il dolore è un’esperienza soggettiva fortemente influenzata dai fattori psicologici, quindi molto sensibile alla risposta placebo. Oggi è anche possibile misurare sintomi soggettivi con tecniche sofisticate di bioimmagine, come la risonanza magnetica nucleare o la tomografia a emissione di positroni, che permettono di osservare cosa avviene nel cervello del paziente durante la percezione di un sintomo dolorifico. Per questo il modello del dolore è stato la prima scelta per lo studio dell’effetto placebo. La reattività al placebo è influenzata anche dalla genetica e dalla personalità di ogni individuo: giocano un ruolo importante la suggestionabilità e i tratti pessimistici e ottimistici. I pessimisti hanno maggiori risposte al nocebo: è più facile cioè indurre in loro aspettative negative, le quali producono effetti nocebo. L’effetto nocebo è l’induzione di un sintomo percepito come negativo provocato da un trattamento finto e/o dalla suggestione di aspettative negative. Esso dimostra che nella pratica clinica non è necessario somministrare un nocebo per far sì che ci sia un effetto nocebo in quanto la stessa comunicazione verbale e non verbale può provocarlo. Da ciò si evince che non è essenziale somministrare un placebo per indurre un effetto placebo: lo stesso contesto psicosociale, le figure professionali e gli strumenti utilizzati nella pratica clinica hanno una funzione importante per creare aspettative positive, e quindi possibili risposte placebo. Recenti studi clinici hanno dimostrato che un farmaco somministrato all’insaputa del paziente è meno efficace, e in alcuni casi del tutto inefficace, se il paziente non sa di riceverlo. L’efficacia di farmaci potenti è ridotta quando la somministrazione è fatta di nascosto. Questi dati dimostrano che le aspettative di miglioramento e di guarigione svolgono un ruolo essenziale nella risposta a una terapia. Se le aspettative non ci sono, l’effetto terapeutico è ridotto. E dimostrano anche che l’effetto placebo è sempre presente nella routine clinica, anche se non si somministra alcun placebo. Capire l’importanza della componente psicologica, e quindi dell’effetto placebo, sulla terapia è un grande passo avanti per trovare un accordo sul dibattito etico riguardo l’utilizzazione del placebo. Non esistono problemi etici se il personale sanitario e i medici si avvalgono di terapie vere con aspettative potenziate e favoriscono un contesto psicosociale positivo nelle persone assistite, al fine di ottenere il massimo effetto psicologico insieme con il massimo effetto farmacologico. Inoltre, se si vuole somministrare un placebo al posto di un farmaco (per esempio somministrare morfina e placebo in modo alternato così da sfruttare i meccanismi di condizionamento e diminuire le complicanze date dall’oppioide) si può dire al paziente la completa verità sulla base delle recenti scoperte biomediche sui meccanismi del placebo. In questo modo non c’è nessun inganno. Inoltre, l’effetto placebo è presente ovunque nella nostra vita, perché non utilizzarlo anche nella medicina, se provoca benefici? Se vogliamo generalizzare il termine placebo si può dire che equivale a suggestione, aspettativa, fiducia nel risultato. Esso può riguardare un sintomo ma anche uno stato d’animo, un giudizio, un’opinione, un rifiuto e si manifesta con uno stato emotivo particolare. Per questo l’effetto placebo è riconducibile alla vita di tutti i giorni: esso dimostra che le persone vedono la realtà secondo filtri mentali propri, che possono alterare la capacità di giudizio. Una quantità immensa di placebo è presente nella nostra vita, cose che crediamo vere e invece sono presenti solo nella nostra mente. La realtà infatti è diversa: se si eliminano aspettative, suggestioni, convinzioni e credenze lo stato d’animo che ne risulta può essere opposto. Qual è quindi la vera realtà, ammesso che esista? 

Introduzione

Recenti studi neuro-scientifici hanno ipotizzato che la coscienza e gli eventi mentali sono caratteristiche globali emergenti dall’assemblaggio di atomi e molecole nel cervello, e che gli stessi eventi mentali possono influenzare il comportamento di tali atomi e molecole. Se gli eventi mentali sono eventi cerebrali, quindi materiali, e in ogni caso sono in grado di influenzare molecole, cellule e circuiti nervosi, è logico aspettarsi che qualsiasi attività mentale sia in grado in qualche modo di agire sul cervello e su tutto l’organismo. Ecco che quindi si parla di interazione mente-cervello-corpo, cioè dell’essere vivente come entità globale in cui gli eventi mentali influenzano gli eventi corporei fisici e viceversa. Fattori psicologici e sociali complessi, come depressione, ansia, pensieri e aspettative positive e negative, interazioni sociali rilassanti e stressanti, possono influenzare tutto l’organismo, modificando il decorso di una malattia sia in senso positivo che negativo. L’effetto placebo si inserisce proprio in questo contesto, in cui eventi mentali e fisici si influenzano a vicenda, dando origine a risposte dell’organismo che dipendono dall’evento mentale stesso. Lo studio dell’effetto placebo ci insegna che le emozioni, le aspettative e le credenze dell’uomo hanno un’influenza diretta sulla sua biologia e sui processi di guarigione e di malattia. In molti casi i miglioramenti terapeutici sono dovuti in buona parte al naturale processo di guarigione del corpo generato dalle aspettative positive della persona. Un’azione terapeutica veramente efficace non può limitarsi all’aspetto biochimico della malattia, ma riguarda il paziente in modo olistico.

Per molti anni, il placebo è stato definito per il suo contenuto inerte e usato semplicemente come controllo negli studi clinici. Recenti studi dimostrano invece che l’effetto placebo è un vero e proprio evento psico-biologico attribuibile al contesto terapeutico globale, e che questo effetto può essere considerevole nella pratica medica. Nel passato questo evento si attribuiva all’autosuggestione ma è una visione limitativa del fenomeno, che non tiene conto della sua complessità. E’ dalla constatazione delle difficoltà nella comprensione di queste dinamiche che negli ultimi anni il placebo si considera un vero e proprio oggetto di studio e non soltanto elemento di fondo sul quale misurare il valore e l’ampiezza dell’effetto terapeutico dei farmaci.

I

Che cos’è il placebo

 Origine e storia  Fabrizio Benedetti nel suo libro “L’effetto placebo, breve viaggio tra mente e corpo” afferma che uno degli aspetti più interessanti della medicina prescientifica non era tanto l’esistenza di una vasta disponibilità di terapie per lo più inefficaci, quanto la frequente occorrenza di reali miglioramenti della malattia che inducevano le persone a credere in queste terapie.

    1. Benedetti spiega il perché talvolta avvenissero tali miglioramenti:
    2. La storia della medicina equivale alla storia del placebo. Molte terapie dei secoli passati erano in realtà un placebo, prive di qualsiasi reale azione curativa. Quando i primi uomini cominciarono a rendersi conto che un loro simile aveva bisogno di cure, molte “terapie” furono inventate sulla base di credenze metafisiche e religiose, senza il supporto di alcuna idea razionale che potesse spiegare il loro utilizzo, fatto evidenziato dagli strani ingredienti che venivano usati (denti, vermi, capelli, piume, formiche, ragnatele, organi animali ecc.). Oltre all’enorme quantità di pozioni, un gran numero era dato da procedure utilizzate da sciamani e medici del passato per guarire le malattie e migliorare diversi sintomi, come il dolore e la nausea. Tra queste procedure c’era il salasso, il sanguinamento, il raffreddamento, lo stimolo del vomito. Molti di questi trattamenti erano privi di azione terapeutica ma, per esempio, se l’intruglio conteneva oppio, poteva avere qualche effetto sul dolore.
    3. Arthur Shapiro, in Piero Angela, Viaggi nella scienza, 1982
    4. Tutta la storia della medicina, fino a tempi molto recenti, fino al 1930, è in realtà la storia dell’effetto placebo. Tutti i rimedi del passato, salvo rarissime eccezioni del tutto casuali, erano dei placebo, la loro efficacia era la stessa di una pillola di zucchero.
  1. La remissione spontanea di una malattia è cosa frequente oggi ed era cosa frequente nel passato, ma spesso veniva scambiata per l’effetto di un intruglio. In altre parole, lo sciamano somministrava la terapia nel momento in cui il sintomo stava diminuendo e pensava che la diminuzione era dovuta al trattamento, mentre sarebbe avvenuta in ogni caso.
  2. L’ansia: il dolore può essere amplificato enormemente in un soggetto ansioso. Quindi il semplice contatto umano con il medico o lo sciamano poteva di per sé essere un potente sistema per ridurre l’ansia e di conseguenza il dolore.La nozione di qualcosa chiamato placebo nacque con l’errata traduzione di San Girolamo della prima parola della nona riga del Salmo 116, quando, invece di tradurre l’ebraico “Io camminerò davanti al Signore”, scrisse Placebo Domino in Regione vivorum (“Io prego il Signore nella terra dei viventi”). Nel XIII secolo, quando le lamentatrici funebri aspettavano i Vespri dei defunti, spesso cominciavano il lamento proprio con la nona riga del Salmo 116. Per questo esse furono soprannominate Placebo come per indicare il loro pianto simulato. Successivamente nel XIV secolo, il termine assunse un significato laico, fino a divenire derisorio nell’espressione “cantare i placebi”, con la quale si manifestava il disprezzo per coloro che piangevano a pagamento presso le bare dei defunti, senza un reale sentimento. Comunque, quale che sia l’origine della sua diffusione, nell’inglese medievale la parola placebo assunse in significato traslato di adulatore, ruffiano, falso, tanto che nel XIV secolo, Geoffrey Chaucer nella sua raccolta I racconti di Canterbury, chiamò un lusinghiero cortigiano “Placebo”. L’introduzione dei primi “controlli” con placebo, che comportava la somministrazione di procedure false per separare gli effetti dell’immaginazione dalla realtà, cominciò nel XVI secolo con gli sforzi dei cattolici progressisti di screditare gli esorcismi della fazione tradizionalista. Agli individui “posseduti” dal diavolo venivano consegnati falsi oggetti (spacciati per autentiche reliquie della Santa Croce o per ostie consacrate), e se essi reagivano con violente contorsioni, si capiva che la possessione era frutto della loro immaginazione. Quest’idea di controlli con placebo fu poi utilizzata in esperimenti medici, a cominciare dalla commissione Franklin sulla forza psichica del mesmerismo nel 1784. Nella prima metà dell’Ottocento infatti nacque un diffuso scetticismo verso alcuni interventi medici che non quadravano con le emergenti conoscenze anatomiche e fisiologiche: uno di questi interventi, oltre il mesmerismo, era l’omeopatia. In questi anni Armand Trousseau testò l’efficacia dell’omeopatia (terapia basata sulla credenza che una malattia può essere curata da minime quantità delle stesse sostanze che la causano). Per questo fine, Trousseau usò briciole di pane camuffate da pillole omeopatiche e trovò che esse producevano gli stessi effetti benefici dei trattamenti omeopatici. Anche lui concluse che gli effetti dell’omeopatia erano dovuti all’immaginazione, o al fatto che alcune malattie e alcuni sintomi regredivano spontaneamente. Con questa nuova coscienza nasceva anche il desiderio di usare metodi di studio rigorosi al fine di sapere se una terapia era veramente efficace. È in questo periodo che la parola “placebo” entra nel vocabolario medico. Essa viene scelta in quanto origina dalla prima persona singolare del futuro di placēre e significa “piacerò”. I medici, infatti, in quei tempi somministravano deliberatamente placebo (trattamenti medici finti) per far piacere ai loro pazienti e placare il loro stato ansioso. Nel 1803 nel Nuovo Dizionario Medico di Fox, placebo viene definito “un epiteto usato per qualunque medicina che serva ad accontentare il paziente più che a giovargli”. Poco dopo, nel 1955, H. K. Beecher pubblicò il suo famoso scritto “Il potente Placebo”, che fu annunciato come una prova solida per lungo tempo (anche se in gran parte era priva di fondamento) e che si basava sulla convinzione che i placebo potessero efficacemente alleviare i sintomi di molti pazienti. Becheer aveva fatto esperienza del placebo durante la seconda guerra mondiale, quando si era trovato di fronte alla mancanza di antidolorifici per i soldati e aveva provato a trattare i feriti gravi con placebo. Sebbene esso non funzionasse sempre, un terzo dei soldati ne ricavava benefici. Questo scritto fu incontrastato fino al 2001, quando due scienziati danesi –Hròbjartsson e Gotzsche- scrissero il loro articolo sull’argomento, intitolato “E’ potente il Placebo?”. Dalla loro ricerca, i danesi conclusero che, almeno nel contesto dei trials clinici, il trattamento del placebo aveva un piccolo, e a volte non misurabile, effetto. Beecher ebbe comunque il merito di aver cominciato a parlare dell’effetto placebo e aver posto il problema alla comunità scientifica. Da lui in poi, infatti, ci fu un crescente interesse nello studio degli effetti placebo con metodi di ricerca rigorosi, soprattutto negli ultimi 10 anni.   1.2 Una visione generaleA mano a mano che la comunità scientifica si rendeva conto che il miglioramento dopo una terapia poteva essere dovuto non tanto alla terapia quanto ai fattori psicologici o alla regressione spontanea della malattia, medici e ricercatori cominciarono a introdurre lo studio in doppio cieco, nel quale una terapia vera viene paragonata a una terapia placebo (finta). Tra il 1911 e il 1914, Bingel testò l’efficacia dell’antitossina difterica in 937 pazienti. Essi vennero suddivisi in due gruppi: al primo venne somministrata l’antitossina vera mentre il secondo ricevette un trattamento placebo. Questo fu uno dei primi studi a doppio cieco, in cui né i pazienti né gli sperimentatori sapevano se venisse somministrata antitossina vera o placebo. In questo studio per la prima volta si riconosceva la possibile influenza psicologica sia del paziente che dello sperimentatore. Diversi studi in doppio cieco furono condotti negli anni ’20-‘30 in molte patologie e venne riconosciuto che sia le suggestioni psicologiche dei medici sia quelle dei pazienti, sia le regressioni spontanee andavano di volta in volta controllate con adeguati protocolli sperimentali, per verificare l’efficacia di una terapia. Gli studi in doppio cieco sono migliorati col tempo, e attualmente lo studio dell’efficacia di una terapia viene eseguito con i trial clinici in doppio cieco. Oggi i trial clinici vengono condotti in 4 fasi: la fase 1 si testa su volontari sani e serve a documentare la dose del farmaco, scoprire il suo metabolismo, la sua escrezione e i possibili effetti collaterali. La fase 2 coinvolge circa 100-300 pazienti che soffrono della malattia per cui il farmaco è testato (in genere sono persone che non hanno più possibilità di guarigione) e questo viene paragonato a un placebo per verificare la sua reale efficacia, i possibili effetti collaterali, il dosaggio e i tempi. Se in questa fase si vede che il farmaco è efficace e che i suoi effetti collaterali non sono gravi, si passa alla fase 3, in cui lo studio in doppio cieco viene ampliato ad una popolazione di 1.000-3.000 pazienti. Questi soggetti coinvolti in genere sono persone meno compromesse, che possono giovarsi realmente della nuova terapia. Qui si testa l’efficacia e la sicurezza del farmaco in condizioni reali. Se i risultati sono buoni vengono sottoposti al giudizio del Ministero della Sanità e questo dà il via alla commercializzazione nelle farmacie. Nella fase 4, efficacia ed effetti collaterali del farmaco vengono ulteriormente monitorati quando esso è sul mercato. I nuovi trial clinici fanno molta attenzione al placebo: esso deve essere uguale in tutto e per tutto al trattamento vero, altrimenti il paziente si accorgerebbe di cosa sta assumendo. Rendere indistinguibili due pillole è piuttosto facile, poiché è sufficiente che abbiano la stessa forma, lo stesso colore e lo stesso sapore. In questo modo né sperimentatori né pazienti sono coscienti se nella pillola c’è zucchero o il farmaco vero. Non è facile invece rendere indistinguibili altri tipi di trattamenti come per esempio l’agopuntura placebo. Come si può fare, infatti, a inserire un ago nella cute per finta? Per il fatto che un placebo non esiste per un trattamento come l’agopuntura, esso non può essere testato con protocolli sperimentali rigorosi, quindi i dubbi sulla sua efficacia rimangono. E questo vale anche per altri trattamenti che oggigiorno vengono effettuati. Al contrario, in farmacologia, lo studio in doppio cieco, grazie al paragone con il placebo, rappresenta lo standard di validazione dell’efficacia di qualsiasi nuovo farmaco. Oltre all’utilizzo del placebo nei trial clinici, nel corso della pratica medica, a volte, si somministrano compresse, sciroppi e iniezioni placebo. Attraverso i secoli i medici l’hanno sempre fatto per placare l’ansia dei loro pazienti e compiacerli. C’è però una grande differenza fra la somministrazione del placebo nei trial clinici e quella nella pratica medica. Mentre nei trial clinici il paziente è consapevole che potrà ricevere un placebo come un farmaco vero, con una probabilità del 50%, nella pratica assistenziale al paziente viene somministrato un placebo dicendogli che è un farmaco efficace. La differenza è fondamentale, poiché mentre nel primo caso viene detta la verità, nella pratica medica l’inganno è totale (“Le somministrerò un potente farmaco”). Una situazione ricorrente che può servire per fare un esempio è rappresentata da un reparto di notte, quando un paziente si lamenta perché non riesce a dormire. Spesso il personale sanitario somministra un placebo dicendo al paziente che è un potente sonnifero. Questo avviene anche negli ambulatori, dove la tipica situazione è rappresentata da pazienti ansiosi, ipocondriaci, che chiedono continue attenzioni. Nonostante sia una pratica diffusa, il personale e i medici spesso sono riluttanti ad ammettere l’uso del placebo, poiché esso pone importanti problemi etici. Fabrizio Benedetti, spiega che esistono almeno tre studi scientificamente rigorosi che hanno analizzato l’utilizzo dei placebo fra i medici, e più in generale fra il personale sanitario. Il primo è stato effettuato negli Stati Uniti e dimostra che circa il 60% dei medici utilizza e ha utilizzato placebo nella pratica medica, in particolare per dolori che credeva essere “immaginari”. Il secondo studio si è svolto in Danimarca, dove ben l’86% dei medici ha ammesso di aver utilizzato placebo almeno una volta nella vita professionale e il 48% di averlo usato più di 10 volte nell’ultimo anno. La ragione più diffusa fra i medici danesi per l’utilizzo del placebo è il cercare di evitare un confronto diretto con quei pazienti con cui è difficile interagire. Ben il 46% dei medici danesi afferma che l’utilizzo del placebo è eticamente corretto. Il terzo studio si è svolto in Israele, dove il 60% dei medici e infermieri utilizza trattamenti placebo (Benedetti, L’effetto placebo. Breve viaggio tra mente e corpo, 2012). E’ interessante inoltre notare come medici di tutto il mondo per sentirsi tranquilli con la propria coscienza, somministrano i cosiddetti placebo attivi, farmaci veri che però non servono a nulla per la malattia che stanno trattando. Un esempio è l’antibiotico prescritto per una malattia virale: il medico sa che gli antibiotici non uccidono i virus. In questo caso gli antibiotici diventano veri e propri placebo (placebo attivi) che servono per far piacere al paziente e placare la sua ansia.
  3. Gradualmente placebo sostituì il termine “finto”, così che l’espressione “trattamento placebo” venne definitivamente usata al posto di “trattamento finto”. Questi avvenimenti precedenti, crearono indubbiamente una pessima reputazione del placebo che è persistita fino a poco tempo fa. L’interesse principale per l’effetto placebo cominciò con l’adozione diffusa del trial randomizzato controllato (RCT), dopo la seconda guerra mondiale, quando si notò che le persone miglioravano (a volte notevolmente), in gruppi di controllo con placebo.

II

L’effetto placebo

“Eppure i medici classici insistono nell’ignorare tutto ciò che avviene fuori dal ristretto cortile della loro scienza, dicendo che si tratta di effetto placebo. E usano questa espressione con disprezzo, come se il fenomeno non fosse straordinario: una persona, credendo di venire curata, si cura da sé! Inghiottisce una sostanza assolutamente innocua e, pensando che sia una efficacissima medicina, guarisce!”

Tiziano Terzani, Un altro giro di giostra, 2004

 2.1 Un nuovo modo di vedere il placebo e il suo effetto

Howard Brody nel 2000 dà una nuova definizione di effetto placebo: «un cambiamento del corpo o della mente che avviene come risultato del significato simbolico che viene attribuito a un evento o a un oggetto in ambito sanitario». In altre parole, quando si somministra un placebo, che è sì una terapia finta ma carica di significato simbolico, si inducono aspettative positive di benessere e guarigione. E queste aspettative sono capaci di plasmare il corpo in modo tale da produrre effetti benefici. (Benedetti, L’effetto placebo. Breve viaggio tra mente e corpo, 2012)

Oggi il placebo può essere inteso come meccanismo d’interazione fra mente, cervello e corpo, e l’effetto sul corpo in seguito alla somministrazione di un placebo può essere visto come un esempio del potere della mente sul corpo. L’effetto placebo sottolinea l’importanza della psicologia della persona: come nella psicoterapia, le componenti psicologiche sono considerate fattori determinanti nel risultato terapeutico. Fra queste risultano importanti la relazione terapeuta-paziente, la fiducia, l’aspettativa di miglioramento, la personalità e lo stato psicologico, il tipo di suggestioni verbali comunicate al paziente e l’ambiente psicosociale complessivo. Ed ognuno di questi fattori può essere manipolato dal terapeuta al fine di ottenere i massimi effetti benefici. L’importanza dell’interazione mente-cervello-corpo nell’effetto placebo è evidenziata dall’effetto nocebo, fenomeno opposto al placebo. In questo caso gli effetti dell’immaginazione e della suggestione sono negativi. In America Latina e in Africa, il solo credere di essere posseduto da entità malvagie può portare alla morte voodoo. La semplice aspettativa negativa può aumentare a dismisura l’ansia del soggetto, il suo cuore risentirne e può esserci un collasso o addirittura un arresto cardiaco. Robert Hahn, per enfatizzare l’importanza dell’interazione mente-cervello-corpo nel placebo e nel nocebo, con alcuni antropologi, ha proposto un modello socioculturale di malattia e guarigione. Secondo questo modello, gli esseri umani si ammalano e guariscono a causa della complessa interazione socioculturale con l’ambiente in cui vivono. Per esempio, la depressione può derivare da un’intricata interazione fra credenze, aspettative, personalità, comportamenti e regole sociali. Al centro di tali interazioni ci sono gli effetti patogeni del nocebo e gli effetti terapeutici del placebo. Nel primo caso, credenze e aspettative negative possono far ammalare e uccidere, come nella situazione estrema di morte voodoo.

Nel secondo caso, credenze e aspettative positive possono ridurre il disagio e persino guarire (Benedetti, L’effetto placebo. Breve viaggio tra mente e corpo, 2012). Robert Hahn afferma:

«È improbabile che il credere nel potere curativo dell’arsenico trasformi questo veleno in una medicina benefica, tuttavia scommetto che una tale credenza ritarderebbe i suoi effetti nocivi. Analogamente, il non credere negli antibiotici può diminuire la potenza di questi farmaci».

Il merito di questo approccio psicologico e antropologico, è quello di aver preparato la strada a un approccio scientifico più rigoroso dell’interazione mente-cervello-corpo, cruciale nell’effetto placebo e nocebo. In realtà molti effetti delle aspettative negative (effetti nocebo) sono presenti anche nel mondo occidentale attuale. Si pensi agli effetti collaterali dei farmaci, che molto spesso sono psicologici quando si legge il foglietto illustrativo, oppure alle aspettative negative indotte da notizie allarmistiche diffuse dai media, oppure ancora all’impatto psicologico di una diagnosi negativa. L’effetto placebo si presenta con moltissimi aspetti: il farmaco placebo è solo uno dei tanti fattori che contribuiscono a determinalo. Collard riconosce, nell’effetto placebo, alcuni fondamentali elementi costitutivi: il farmaco placebo, l’operatore, la capacità del paziente di rispondere o di essere refrattario al placebo, l’ambiente nel quale si effettua il trattamento. La relazione che si instaura tra questi elementi, con la suggestionabilità del soggetto che risponde al placebo, forma l’effetto placebo. Elementi attivi significativamente nel creare un effetto placebo sono il colore, il sapore, la via di somministrazione, la dimensione, il nome e il prezzo del farmaco. Compresse o soluzioni colorate o del colore preferito dal paziente si dimostrano più efficaci perché colpiscono di più la fantasia. Determinati colori sembrano in grado di influenzare alcuni tipi di patologie: il verde sarebbe più efficace nei disturbi dell’ansia, mentre il giallo è il migliore per la depressione. Sapori amari, salati o saporiti producono effetti superiori rispetto ai sapori insipidi. Anche la grandezza della compressa influenza il cervello: mentre una compressa grossa impressiona per le dimensioni, una con dimensioni più contenute può suggerire una maggiore potenza per il principio attivo. Anche un alto costo può influenzare il paziente favorendo la comparsa di effetti placebo. Inoltre, vie di somministrazione che non siano la via orale e che quindi richiedano l’intervento di operatori sanitari o una maggiore ritualità creano condizioni più favorevoli alla suggestione del paziente. La via più efficace nel generare l’effetto placebo, perciò, sembra essere quella intramuscolare o endovenosa. L’effetto placebo deriva, oltre che dalla sostanza somministrata, anche da fattori comprendenti il paziente, il medico, gli operatori sanitari ed il rapporto che si crea tra di loro. L’effetto placebo non è quindi solo il risultato della somministrazione di un prodotto inattivo ma ha origine e si sviluppa in un contesto globale e relazionale tra figure professionali e persone assistite. Altri fattori che sembrano incidere sono la speranza e la convinzione dell’efficacia del trattamento: più esse sono grandi, più è grande l’effetto placebo. Gli operatori sanitari che comunicano l’entusiasmo, sono fiduciosi e speranzosi ed hanno fede nell’efficacia del trattamento producono effetti placebo maggiori. Anche la durata del tempo speso con il paziente e l’attenzione professionale dell’équipe sono fattori di grande importanza. L’effetto placebo, dunque, non è solo il risultato dell’assunzione di una medicina inerte ma dimostra l’importanza del rapporto tra persona assistita e operatori sanitari nella sua globalità. Se il rapporto tra loro è positivo l’esito della malattia tende ad essere positivo, mentre se il paziente reagisce negativamente all’impatto terapeutico i sintomi possono aumentare e possono comparire maggiori effetti collaterali di varia natura, soprattutto correlati all’ansia.

    1. Che cosa non è effetto placeboLa maggioranza dei medici considera effetto placebo qualsiasi miglioramento che avvenga in seguito alla somministrazione di un placebo senza distinguere fra remissione spontanea della malattia o aspettative del paziente. Invece la maggioranza degli psicologi e dei neuroscienziati considera effetto placebo solo le aspettative del paziente, ovvero ciò che avviene nel cervello del paziente in seguito alla somministrazione del placebo. Supponiamo che a un paziente venga somministrato un placebo per il suo mal di testa (una zolletta di zucchero per esempio), convincendolo che sia un potente farmaco, e che dopo circa mezz’ora il dolore scompaia. Se non si utilizza un metodo scientifico non si potrà mai sapere se il mal di testa è passato perché sarebbe dovuto passare in ogni caso (remissione spontanea) o è passato per un effetto psicologico (placebo). La maggior parte degli sperimentatori non è interessata a queste differenze perché il suo interesse è centrato solo sulla differenza tra farmaco e placebo, senza chiedersi il motivo del miglioramento. Ora però, la scienza moderna sta affrontando il problema da un’altra angolazione: i ricercatori non vogliono più solo valutare se un farmaco o un’altra terapia sono superiori al placebo, ma anche comprendere come mai migliorano coloro che assumono un placebo. Per la definizione di placebo, Benedetti illustra che cosa l’effetto placebo sicuramente non è:
  1. La remissione spontanea non è un effetto placebo. Se il medico somministra una pillola nel momento in cui il dolore di un paziente sta già diminuendo, molti possono interpretare erroneamente questo miglioramento come dovuto alla compressa. In realtà, il miglioramento sarebbe avvenuto in ogni caso. Considerando un esempio concreto, si immagini il decorso di un comune raffreddore, che è di circa 5 giorni. I sintomi peggiorano i primi 2 giorni, giungono all’apice il terzo giorno, e si riducono negli ultimi 2 giorni. In genere, quando una persona è colpita da raffreddore, sente il bisogno di prendere qualcosa per alleviare la congestione nasale il secondo o il terzo giorno, cioè quando i sintomi sono più o meno all’apice. E’ ovvio perciò che, dal terzo giorno in poi, il disagio comincia a diminuire, ma spesso questa diminuzione viene interpretata come dovuta al farmaco che si è preso. Tutto questo vale anche per un placebo: spesso si crede che il placebo funzioni, ma in effetti il sintomo sarebbe scomparso in ogni caso. La remissione spontanea quindi, non ha niente a che vedere con il vero effetto placebo.
  2. Molti sintomi sono ambigui e a volte è difficile stabilire con certezza se c’è una diminuzione o un aumento. Tale ambiguità non fa altro che produrre falsi positivi e falsi negativi. Inoltre, a volte, gli sperimentatori possono essere influenzati e influenzare i pazienti. Per esempio, se uno sperimentatore crede fortemente nel nuovo farmaco che sta testando, può inconsciamente trasmettere il suo entusiasmo ai pazienti con cui interagisce. Il paziente d’altro canto, può voler compiacere lo sperimentatore tendendo ad esagerare i miglioramenti della terapia.
  3. L’effetto di un trattamento concomitante: talvolta diversi trattamenti concomitanti (dieta, sciroppi…) possono confondere i risultati di una terapia. Se avviene un miglioramento perciò, può essere difficile stabilire se questo è dovuto a trattamento placebo oppure ad altri fattori.
  4. La regressione verso la media: è un fenomeno statistico dovuto alla tendenza ad effettuare la prima misurazione, come la glicemia per esempio, quando essa è ai valori estremi. Quando viene effettuata una seconda misurazione, il valore tende verso la media della popolazione generale e può essere scambiato, erroneamente, per un miglioramento.

Eliminando questi fattori, è possibile isolare la componente psicologica vera e reale, ovvero quella responsabile dell’effetto placebo. Riassumendo, l’effetto placebo non è remissione spontanea, non è ambiguità nel riportare il sintomo, non è il compiacere lo sperimentatore, non è un fenomeno statistico né l’effetto di un trattamento concomitante.

    1. Il rituale dell’atto terapeuticoQuello che determina l’effetto placebo non è di per sé né la zolletta di zucchero né l’acqua fresca. Queste non acquisiranno mai poteri terapeutici. Quello che conta è il significato simbolico dello zucchero e dell’acqua, cioè il contesto psicologico e sociale in cui vengono somministrati. Il placebo, cioè lo zucchero o l’acqua fresca, viene somministrato nell’ambito di un complesso contesto psicosociale, che è fatto di parole, comportamenti, attitudini del personale sanitario, e questo contesto comunica al paziente che si sta effettuando una terapia. Tutto ciò che comunica al paziente che la terapia è in corso rappresenta il cosiddetto rituale dell’atto terapeutico, che è fatto di una miriade di stimoli: dalle parole di medici e infermieri alla vista dei loro camici bianchi, dall’ambiente ospedaliero con macchine e strumenti chirurgici all’odore dei farmaci e dei disinfettanti. L’effetto placebo vero è dunque quella componente psicologica del paziente che è attivata dal rituale dell’atto terapeutico. In altre parole, parole e rituali di cura inducono nel paziente fiducia, aspettative, speranze, e queste a loro volta possono produrre cambiamenti nella percezione di un sintomo o nel decorso di una malattia. La scienza moderna dunque non guarda più al placebo solamente come la pillola finta, ma come un complesso contesto psicosociale che induce aspettative di miglioramento all’interno del quale è somministrata la pillola finta. La differenza è sostanziale e importantissima, poiché studiare l’effetto placebo oggi significa studiare il contesto psicologico e sociale intorno al paziente e alla terapia, e come tale contesto produca effetti benefici. Ovviamente vale anche il contrario: un contesto psicosociale negativo, cioè che induce aspettative negative, ha effetti negativi, il cosiddetto effetto nocebo (Benedetti, L’effetto placebo. Breve viaggio tra mente e corpo, 2012). Le terapie somministrate da infermieri e medici che utilizzano parole rassicuranti e hanno un comportamento amichevole ed empatico sono più efficaci rispetto a quelle somministrate da infermieri e medici distaccati e poco propensi al contatto umano. E’ naturale quindi che quando si parla di effetto placebo si vada a parlare inevitabilmente di relazione personale sanitario-paziente. Gli aspetti del contesto della persona assistita apparentemente insignificanti, possono essere importanti nel risultato terapeutico. Un placebo somministrato con il nome di un farmaco conosciuto è più efficace che se somministrato con un nome sconosciuto. Il nome commerciale di un farmaco, inoltre, è importantissimo. L’aloperidolo veniva venduto maggiormente nel suo nome commerciale Serenase piuttosto che con il nome Haldol, perché le persone subivano l’effetto tranquillizzante del suo nome. Analogamente, più costa il placebo che si somministra maggiore risulta essere la sua efficacia (un farmaco che costa tanto deve per forza funzionare bene). Ciò è vero anche per le parcelle dei medici: il costo di un medico in genere è associato alla sua bravura e competenza. La componente psicologica qui gioca un ruolo importantissimo in direzioni diametralmente opposte, inducendo da un lato un effetto placebo, dall’altro l’effetto nocebo: costi alti inducono aspettative di efficacia terapeutica e professionalità; costi bassi danno aspettative di scadenza e di prime armi. Per definizione, la risposta placebo segue la somministrazione di un placebo, il quale non fa altro che indurre aspettative positive. Le aspettative positive però possono essere indotte anche senza somministrare alcun placebo, per esempio dicendo al paziente, con parole rassicuranti, che i suoi sintomi diminuiranno. Se i sintomi diminuiscono realmente non si dovrebbe parlare di effetto placebo perché non si è somministrato placebo. Ad agire è l’effetto dell’aspettativa. In realtà sono effetti molto simili: quando infatti si somministra un placebo non si fa altro che aumentare e rafforzare le aspettative del paziente. Usare le suggestioni verbali però può risultare meno efficace rispetto alla simulazione di una terapia con l’aggiunta delle parole appropriate. Le aspettative, anche senza la somministrazione di un placebo, possono fare una grande differenza nell’efficacia di una terapia. Per esempio, la fiducia nell’agopuntura e le aspettative positive sulla sua efficacia giocano un ruolo importante. Se il paziente crede nell’agopuntura, questa risulta più efficace. Al contrario, la sfiducia e lo scetticismo rendono l’agopuntura meno efficace. Analogamente, il credere di aver ricevuto una finta terapia, diminuisce l’efficacia della terapia stessa. Viceversa, il credere di aver ricevuto una terapia vera, anche se in effetti si è ricevuto un placebo, aumenta l’efficacia terapeutica (Benedetti, L’effetto placebo. Breve viaggio tra mente e corpo, 2012). Il placebo può essere valutato sia nei sintomi oggettivi che soggettivi riportati dai pazienti. Oggi è possibile misurare sintomi soggettivi con tecniche sofisticate di bioimmagine, come la risonanza magnetica nucleare o la tomografia a emissione di positroni, che permettono di osservare cosa avviene nel cervello del paziente durante la percezione di un sintomo. Un punto importante consiste nel fatto che non tutti i soggetti rispondono a un trattamento placebo. Inoltre, lo stesso soggetto può non rispondere in una circostanza ma rispondere molto bene in un’altra. Il fatto è che la risposta placebo non è prevedibile: la differenza sostanziale con i farmaci efficaci è questa. Infatti, somministrare un placebo dicendo al paziente che è un potente farmaco antidolorifico, per esempio, può produrre una riduzione del dolore oppure no, a seconda delle circostanze. La riduzione del dolore in seguito alla somministrazione della morfina, invece, è costante. 1. Le aspettative positive e negative hanno effetto sull’ansia. Se un paziente si aspetta una diminuzione del dolore, la sua ansia diminuisce; se si aspetta un aumento del dolore, la sua ansia aumenta (Benedetti, L’effetto placebo. Breve viaggio tra mente e corpo, 2012). L’aspettativa perciò è un potente modulatore dell’ansia. Studi sul nocebo hanno dimostrato che se viene data una pillola di placebo dicendo che è un farmaco potente che fa aumentare il dolore, si induce un’ansia anticipatoria. La persona entra in uno stato di ansia che anticipa il dolore e l’ansia aumenta enormemente il dolore. Se invece, nella somministrazione si tranquillizza il paziente dicendo che dopo qualche minuto il dolore si placherà e si sentirà meglio, non si fa altro che ridurre l’ansia. Spesso queste parole hanno un effetto elimina-ansia più potente dei farmaci.
    2. 2. Le aspettative positive possono agire anche mediante meccanismi di ricompensa. Essi servono per adottare un comportamento che porta a ricercare piacere (la ricompensa). Nel mondo animale le più importanti ricompense che inducono il piacere sono il cibo e il sesso (nel caso dell’uomo c’è anche il denaro). Sia cibo che sesso che denaro vanno ad attivare una regione del cervello, il nucleo accumbens, nel quale viene rilasciata gran parte del neurotrasmettitore dopamina (Benedetti, L’effetto placebo. Breve viaggio tra mente e corpo, 2012). Spesso c’è una stretta correlazione fra l’entità della ricompensa e l’attivazione del nucleo accumbens: una ricompensa di 10 euro stimola il rilascio di un po’ di dopamina… ma una ricompensa di 100 ne stimola di più. Quando si somministra un placebo, l’aspettativa di beneficio terapeutico stimola il nucleo accumbens come fanno cibo, sesso e denaro. Nel caso della terapia, la ricompensa è il miglioramento. A questo punto, appare chiaro come funziona il nostro cervello: il paziente sta male, gli viene dato un placebo, egli si aspetta un miglioramento, il suo nucleo accumbens rilascia dopamina che attiva le vie biochimiche che inibiscono il dolore e quindi sta meglio. Un simile meccanismo non avviene solo per il dolore, ma anche nel Morbo di Parkinson e nella depressione. Tuttavia, non sempre l’aspettativa da sola è sufficiente a produrre un effetto placebo, non sempre è efficace somministrare una terapia finta con suggestioni verbali di beneficio. Infatti, un altro importante meccanismo alla base dell’effetto placebo è l’apprendimento: le persone possono imparare a rispondere a un placebo in diversi modi e con diversi meccanismi. Uno dei più importanti è il condizionamento, che è una forma di apprendimento associativo. Per comprendere questo meccanismo possiamo utilizzare come esempio un’aspirina. Una compressa di aspirina, esteticamente, è tonda e bianca. Somministrare ripetutamente un’aspirina significa associare ripetutamente la forma tonda e il colore bianco con gli effetti antidolorifici dell’acido acetilsalicilico al suo interno. Dopo ripetute associazioni, qualsiasi compressa tonda e bianca, anche se al suo interno c’è solo zucchero, produrrà effetti simili a quelli dell’acido acetilsalicilico. Perché? Perché il cervello del paziente impara ad associare la forma tonda e il colore bianco con la scomparsa del dolore, per cui, dopo che tale apprendimento è avvenuto, la forma e il colore sono di per sé in grado di ridurre il dolore. Questo meccanismo è inconscio, perché la persona non si rende conto di questa associazione. Comunque, questo è solo un esempio: sono tante le situazioni, le persone e le cose che vengono associate al miglioramento di un sintomo o alla guarigione di una malattia (siringhe, i camici bianchi, la struttura ospedaliera, l’odore dei disinfettanti, medici e infermieri…). Queste sono tutte cose che possono essere associate ai benefici di una terapia, così come il colore e la forma di una compressa. L’apprendimento alla risposta placebo può avvenire anche osservando gli altri: se una persona vede in ospedale che un medico, si avvicina con una siringa rossa ai suoi pazienti che stanno avendo un attacco emicranico forte, e, dopo la puntura, vede che a quei pazienti il dolore è passato, nel cervello di quella persona può crearsi un potente effetto placebo. E’ stato dimostrato che se lo stesso osservatore ha un forte attacco emicranico e il medico gli pratica una puntura con la stessa siringa rossa che contiene solo acqua, l’emicrania può scomparire completamente. Questo apprendimento si chiama apprendimento sociale o per osservazione. Quindi non esiste un solo meccanismo che causa l’effetto placebo, ma tanti: a volte i meccanismi di ricompensa sono attivati dall’aspettativa di guarigione, altre volte le aspettative del paziente influenzano il suo stato ansioso, altre volte sono coinvolte le diverse forme di apprendimento, come l’associazione fra ospedali e beneficio terapeutico o l’apprendere per osservazione. Tuttora non si conosce quando avviene l’uno e l’altro meccanismo e si può affermare che differenti meccanismi sono presenti in soggetti diversi. Perciò, oggi, sarebbe opportuno parlare di effetti, e non di effetto, placebo, proprio perché esso è causato da molteplici fenomeni e fattori psicobiologici e di condizionamento. Sicuramente, importantissimo perché questo effetto si manifesti è il contatto sociale con la persona di cui si ha fiducia (Humphrey, 2002).
    3. I trial clinici non sono adatti a studiare i meccanismi dell’effetto placebo perché un trial clinico classico è effettuato paragonando un gruppo di pazienti che riceve la terapia vera con uno che riceve il placebo. Questo paragone dice solo se il gruppo che ha ricevuto il trattamento vero sta meglio di quello che ha ricevuto il trattamento finto. Per questo motivo, se si è interessati a comprendere il motivo per cui il placebo a volte funziona, si deve studiare il soggetto in condizioni strettamente controllate per escludere gli altri fenomeni ed identificare il vero effetto placebo. Per fare ciò, un paziente con una determinata patologia viene studiato in laboratorio per diverse ore utilizzando una varietà di tecniche sperimentali. Per esempio, a pazienti con dolore post-operatorio viene chiesto il consenso a partecipare ad un esperimento rivolto a comprendere i meccanismi del placebo. I pazienti in questo modo possono essere studiati con tecniche di bioimmagine, come la risonanza magnetica nucleare o la tomografia a emissione di positroni, per analizzare le risposte del loro cervello, oppure possono ricevere dei farmaci che servono per identificare quali vie biochimiche sono coinvolte nell’effetto placebo. Questi tipi di analisi possono essere fatti solo in alcuni pazienti, poiché per motivi etici non è possibile effettuare questi studi in pazienti gravi. Spesso si ricorre, per questa ragione, a volontari sani che danno il loro consenso a partecipare a studi sull’effetto placebo. Somministrare un placebo significa dare una sostanza inerte, come una pillola di zucchero o un bicchiere di acqua, dicendo che si tratta di un potente farmaco, per esempio di un antidolorifico. In questo caso si inganna totalmente il soggetto. Oppure si può somministrare a caso un placebo o un farmaco vero avvertendo di questo la persona. La pillola non è il solo placebo usato, anche se è il più comune. Un placebo può essere una macchina a ultrasuoni spenta che il paziente crede accesa, oppure un ago da agopuntura che il paziente crede penetri nella cute ma che in effetti rimane fuori. In altre parole, sia una pillola di zucchero che gli ultrasuoni spenti e l’agopuntura finta costituiscono terapie non reali che hanno lo scopo di far credere al soggetto che si sta effettuando un trattamento vero (Benedetti, L’effetto placebo. Breve viaggio tra mente e corpo, 2012). Non esiste un solo meccanismo o un solo effetto placebo, ma molti, e sono presenti in diverse circostanze e condizioni. Uno di questi meccanismi, sicuramente importante, è l’aspettativa del paziente. Aspettativa è prevedere il futuro sulla base di un’esperienza passata: ad esempio l’aspetto e l’odore sgradevole di un cibo inducono aspettative negative, di qualcosa di avariato (e, in base alla mia esperienza, so che se mangio qualcosa di avariato starò male). Al contrario, se l’odore è buono e l’aspetto gradevole si inducono aspettative di ottima qualità di cibo. Questo succede in tutte le cose: il comportamento umano dipende in gran parte dalle aspettative che si hanno nei confronti di persone, situazioni e cose. L’aspettativa serve ad anticipare una situazione ed è grazie a tale anticipo che la razza umana riesce, ad esempio, ad evitare il pericolo atteso, a relazionarsi e ad evolversi. Quando ci si ammala e si comincia una terapia le aspettative sono importantissime. Una delle componenti fondamentali del risultato di una terapia è l’aspettativa di miglioramento e di guarigione, e l’aspettativa e il desiderio che il futuro sarà migliore del presente costituisce la speranza. Inversamente, aspettativa di peggioramento e assenza di speranza possono sfociare nell’ansia e nella depressione. Quando si somministra il placebo perciò si inducono nel paziente aspettative di guarigione. Ma come fanno queste aspettative a produrre un effetto placebo, un reale cambiamento del sintomo? Ci sono due meccanismi:
    4. La variabilità soggettivaRispondere a un trattamento placebo significa mostrare la riduzione o la scomparsa di un sintomo, ma non tutti i soggetti hanno un miglioramento dopo la somministrazione di un placebo. La risposta placebo è altamente variabile e dipende da diverse situazioni e circostanze. Tuttora non è possibile stabilire chi risponderà a un placebo ma alcuni motivi della grande variabilità cominciano a essere compresi. L’apprendimento è sicuramente una delle cause responsabili di questa variabilità, infatti soggetti non reattivi a placebo possono essere trasformati, in alcune circostanze, in soggetti altamente reattivi. Attraverso procedure di apprendimento è possibile manipolare l’effetto placebo in diversi modi così da ottenere risposte placebo piccole, medie o grandi. Un altro aspetto che influisce nella reattività sono i meccanismi di ricompensa, infatti la variabilità dell’effetto placebo può dipendere dalla variabilità di risposta dei circuiti nervosi della ricompensa. Il primo ad influire è il nucleo accumbens: maggiore è l’efficienza del nucleo nella risposta a ricompense come il denaro, il cibo e il sesso, maggiore è la sua efficienza nella risposta a un trattamento placebo. Inoltre, dato che la dopamina ha un ruolo chiave nei meccanismi di ricompensa, si può dire che coloro che hanno un efficiente sistema dopaminergico possono mostrare, in diverse circostanze, grandi risposte al placebo. Un’altra variante fondamentale è la variabilità genetica: sono infatti state identificate varianti genetiche che determinano alte o basse risposte e questo trattamento. Ad esempio, alcune varianti del neurotrasmettitore serotonina sono importanti per la risposta placebo all’ansia sociale (esagerato stato ansioso in determinate situazioni sociali come un discorso pubblico). Somministrare un placebo in queste circostanze significa dare un farmaco finto alla persona in modo che creda che quel farmaco eliminerà la sua ansia per il discorso. Questo placebo funziona solo in alcune persone che hanno delle particolari varianti genetiche per la serotonina. Oltre alle varianti genetiche, all’apprendimento e ai meccanismi di ricompensa, la reattività al placebo è influenzata anche dalle varianti della personalità di ogni individuo: giocano un ruolo importante la suggestionabilità e i tratti pessimistici e ottimistici. I pessimisti hanno maggiori risposte al nocebo: è più facile indurre in loro aspettative negative, le quali producono effetti nocebo. Al contrario, in uno studio effettuato con sonniferi placebo (venivano somministrate compresse inerti in soggetti che credevano fossero potenti sonniferi) si è osservato che diversi livelli di ottimismo producevano diversi livelli di risposta placebo: i più ottimisti mostravano risposte placebo molto grandi, i meno ottimisti risposte placebo più piccole (conteggiate in ore di sonno). Non esiste perciò un singolo effetto placebo ma molti, e non esiste un solo motivo e una sola spiegazione del perché alcuni rispondono bene al placebo, alcuni poco e altri per niente. Tratti della personalità, varianti genetiche, meccanismi di ricompensa e apprendimento sono tutti coinvolti nella reattività a una terapia placebo (Benedetti, L’effetto placebo. Breve viaggio tra mente e corpo, 2012).
    5. Nella pratica medica, uno degli obiettivi è aumentare la risposta placebo in modo da ottenere il massimo beneficio a vantaggio del paziente. In questo caso sarebbe possibile utilizzare procedure di apprendimento al fine di ridurre l’assunzione di farmaci dannosi. Per esempio, se si somministra morfina e placebo a giorni alterni, è possibile nel lungo termine ridurre l’assunzione di morfina fino al 50%. Oppure si potrebbe utilizzare un protocollo terapeutico in cui il farmaco venga somministrato per diversi giorni consecutivi e poi sostituito con un placebo. Oltre questi meccanismi di apprendimento è anche utile sfruttare al massimo le aspettative positive del paziente in modo da avere la massima risposta al placebo in diverse circostanze. Di fondamentale importanza è però capire che non tutti i soggetti rispondono al placebo e non in tutte le circostanze una risposta placebo è presente. Come ribadisce Benedetti, è importante puntare l’attenzione su questo concetto in modo da evitare di affermare che molte patologie possono essere curate con il placebo: il placebo infatti, per come è conosciuto oggi, è incostante e non predicibile proprio perché entrano in gioco fattori psicologici, sociali e biologici. La risposta a un farmaco invece è più costante. Se per esempio si vuole diminuire il dolore in un paziente che ha affrontato un grosso intervento chirurgico è possibile farlo utilizzando la morfina. Se invece della morfina si somministra il placebo, in genere solo una piccola parte di pazienti risponderà (e non si sa in anticipo chi risponderà e chi no). Un altro punto da analizzare è la durata dell’effetto placebo. Siamo sicuri, ad esempio, che l’effetto placebo reale (psicologico) può durare diverse ore nel dolore ma non siamo sicuri che possa durare giorni, settimane o mesi. Ci sono degli studi che asseriscono la lunga durata di un effetto placebo ma non sono mai stati effettuati controlli concreti. Di conseguenza bisogna essere molto cauti nel dire che il placebo ha una lunga durata. Perciò, oggi, non è possibile pensare di sostituire le terapie che sappiamo essere efficaci con dei trattamenti placebo.
    6. L’importanza dell’effetto placebo nella terapia

Qualsiasi terapia ha due componenti: la prima è rappresentata dagli effetti specifici di un farmaco, la seconda è data dall’aspettativa per il beneficio terapeutico. Quest’ultima è la componente psicologica cioè l’effetto placebo. Ne risulta che l’effetto globale di un trattamento (per esempio farmacologico) è l’effetto di queste due componenti (quella specifica del farmaco e quella psicologica). La domanda perciò è questa: cosa succederebbe se si eliminasse la componente psicologica, cioè l’aspettativa del beneficio terapeutico? La terapia funzionerebbe allo stesso modo? Fabrizio Benedetti utilizza un esempio: un paziente che, appena operato ai polmoni, ha forti dolori al torace, riceve un potente farmaco antidolorifico. Nella clinica la somministrazione viene effettuata dall’infermiere, il quale rassicura che il dolore diminuirà o scomparirà alcuni minuti dopo l’iniezione. Il paziente perciò, circondato dal personale medico ed infermieristico, da fiale e siringhe che fanno intuire la potenza dell’imminente terapia, si aspetta che il dolore scomparirà presto. E in effetti il farmaco viene iniettato, le parole rassicuranti inducono una riduzione dello stato ansioso, il paziente si rilassa e il dolore diminuisce e poi scompare. Mettiamo che invece, lo stesso paziente, con gli stessi dolori al torace, della stessa intensità, sia solo nella stanza. Non ci sono né medici, né infermieri, né fiale né siringhe, tuttavia un computer nascosto sta somministrando lo stesso antidolorifico, alla stessa dose, con le stesse modalità di infusione e il paziente non lo sa. La terapia perciò è esattamente la stessa di quella descritta in precedenza, l’unica differenza è che adesso il paziente è solo nella stanza e non sa di ricevere alcun trattamento, quindi non ha aspettative di miglioramento. Se la componente psicologica, cioè le aspettative di beneficio, non fossero importanti, non ci si dovrebbe aspettare nessuna differenza tra le due situazioni sopra descritte. Cioè, se il farmaco fosse veramente efficace nel ridurre il dolore, che il paziente sappia di riceverlo o che non lo sappia, non dovrebbe fare nessuna differenza. E invece si è visto che non è così. Un farmaco somministrato all’insaputa del paziente è meno efficace, e in alcuni casi del tutto inefficace, se il paziente non sa di riceverlo. L’efficacia di farmaci potenti, per esempio, è ridotta quando la somministrazione è fatta di nascosto. Altri antidolorifici che a determinate dosi sembrano essere efficaci, diventano totalmente inefficaci se somministrati di nascosto. Questi dati dimostrano chiaramente che le aspettative di miglioramento e di guarigione svolgono un ruolo essenziale nella risposta a una terapia. Se le aspettative non ci sono, l’effetto terapeutico è ridotto. E dimostrano anche che l’effetto placebo è sempre presente nella routine clinica, anche se non si somministra alcun placebo. Ovvero la componente psicologica è sempre presente quando si somministra qualsiasi tipo di trattamento, sia esso farmacologico o non farmacologico, e quando questa viene a mancare la terapia può anche non funzionare affatto (Benedetti, L’effetto placebo. Breve viaggio tra mente e corpo, 2012). Un altro esempio diverso dal dolore, può essere quello della tossicodipendenza. Nei tossicodipendenti le aspettative di ricevere una droga sono determinanti. Il tossicodipendente prova più piacere e più gusto se sa di ricevere un farmaco psicostimolante come l’amfetamina. Inversamente, se l’amfetamina gli viene somministrata di nascosto, senza l’aspettativa di sballo, il suo effetto è di gran lunga ridotto. E il suo stesso cervello risponde in maniera ridotta, infatti la risposta metabolica di alcune regioni del cervello dei tossicodipendenti ha una diminuzione enorme (50% circa) se l’anfetamina viene somministrata di nascosto. Per studiare le influenze psicologiche sui farmaci, esiste un disegno sperimentale chiamato placebo bilanciato con il quale è possibile vedere se e come l’azione di un farmaco è modulata da suggestioni verbali e prevede lo studio di quattro gruppi di soggetti. Il primo gruppo riceve un placebo e gli viene detto che è un placebo, il secondo riceve un placebo e gli viene detto che è il farmaco vero, il terzo riceve il farmaco vero e gli viene detto che è il farmaco vero, il quarto riceve il farmaco vero e gli viene detto che è un placebo. Il quarto gruppo (che prende il farmaco vero ma pensa di ricevere il placebo) è in una condizione analoga alla somministrazione di nascosto, e quindi si aspetta un placebo e non ha aspettative di beneficio del farmaco. L’alcol e il fumo di tabacco somministrati in tal modo (i soggetti ricevono alcol o tabacco ma viene detto loro che è un placebo) producono meno effetti e meno piacere, il che dimostra che le aspettative hanno un ruolo determinante. Il concetto di riduzione dell’efficacia di un trattamento, se questo è somministrato di nascosto, ha un significato profondo e un impatto determinante nella pratica medica. E’ un significato che riguarda la relazione medico/infermiere-paziente, cioè come si devono comportare il medico e l’infermiere nei confronti del paziente, cosa gli devono dire e come possono ottenere i risultati migliori. Gli studi sulla somministrazione di nascosto dimostrano che conoscere i dettagli di una terapia può fare la differenza, e il paziente può conoscere questi dettagli solo se l’interazione fra loro è massimizzata. E’ dovere del personale sanitario adottare un comportamento adeguato, mirato a rendere partecipe il paziente di quello che succede, del motivo per cui una procedura viene effettuata o viene interrotta, di cosa è necessario fare e non fare, di come programmare il futuro. Tutto ciò amplifica le aspettative del paziente, così come la sua fiducia e le sue speranze. Al contrario, se si effettueranno tutte le procedure senza dare spiegazioni, senza instillare fiducia e speranza e senza descrivere i dettagli di ciò che si sta facendo sarà come se si somministrasse una terapia di nascosto. In un ambiente ospedaliero, spesso freddo e asettico, il paziente vede molte cose: cannule, aghi, soluzioni fisiologiche ecc. ma talvolta non sa lo scopo di tutto ciò. Lo sforzo deve essere quello di spiegargli a che serve il tutto. Se questo non viene fatto, il rischio è quello di non sfruttare quelle aspettative e quelle speranze che spesso risultano

III

La chimica dell’effetto placebo

3.1 I meccanismi neurobiologici

Negli ultimi anni lo studio dell’effetto placebo è stato affrontato dal punto di vista neurobiologico. Si è cominciato, cioè, ad analizzare l’effetto con tecniche e metodi che permettono di comprendere che cosa succede nel cervello del paziente quando viene suggestionato con farmaci finti o procedure non reali. Innanzitutto questo approccio sperimentale permette di capire meglio l’interazione mente-cervello-corpo, o come un’attività mentale complessa (es. l’aspettativa) influenzi i diversi circuiti nervosi e influenzi di conseguenza i processi fisiologici di tutto l’organismo. Inoltre permette di capire il funzionamento del cervello, i meccanismi dell’ansia, del condizionamento, della ricompensa o dell’apprendimento sociale. L’analgesia da placebo si è rivelata negli ultimi anni il miglior modello per comprendere la neurofarmacologia e la neuroanatomia dell’effetto placebo. Diverse linee di ricerca indicano che il contesto intorno a un trattamento analgesico, l’aspettativa di beneficio terapeutico e di miglioramento clinico scatenano l’attivazione e la liberazione di diversi neurotrasmettitori, quali le endorfine, gli endocannabinoidi, la dopamina, che attraverso meccanismi complessi, inibiscono il dolore. Al contrario, l’aspettativa di peggioramento clinico, importantissima nell’effetto nocebo, attiva un particolare neurotrasmettitore, la colecistochinina, la quale ha un effetto amplificante sulla percezione del dolore. Tutti questi processi biochimici avvengono in diverse regioni cerebrali, principalmente nel sistema di modulazione del dolore che discende dalla corteccia cerebrale al midollo spinale, il sistema di controllo discendente del dolore. Sebbene questi meccanismi siano stati studiati nel dolore, essi sono presenti anche in altre patologie come l’ansia, la depressione e il morbo di Parkinson. Ma come mai il placebo è così efficace nel dolore? L’effetto placebo è sostanzialmente un effetto psicologico, e il dolore è un’esperienza soggettiva fortemente influenzata dai fattori psicologici, quindi molto sensibile alla risposta placebo. Oggi è anche possibile misurare sintomi soggettivi con tecniche sofisticate di bioimmagine, come la risonanza magnetica nucleare o la tomografia a emissione di positroni, che permettono di osservare cosa avviene nel cervello del paziente durante la percezione di un sintomo dolorifico. Per questo il modello del dolore è stato la prima scelta per lo studio dell’effetto placebo. Grazie allo studio dell’analgesia da placebo, appunto, si è visto che il contesto intorno ad un trattamento analgesico (es. suggestioni verbali) attiva gli oppioidi endogeni, soprattutto endorfine (morfine endogene). Un passo importante nella comprensione di questi meccanismi è stato fatto quando si è scoperto che, bloccando gli oppioidi endogeni con il naloxone, l’analgesia da placebo scompare. Essa è dovuta sia a meccanismi oppioidi che non oppioidi, in relazione alla procedura usata per indurre la risposta placebo; quando al paziente viene somministrato un placebo con suggestioni verbali di beneficio terapeutico il suo cervello comincia a rilasciare almeno due sostanze: le endorfine (meccanismo oppioide) e gli endocannabinoidi, sostanze simili alla cannabis (meccanismo non oppioide). Se si bloccano gli endocannabinoidi con un farmaco (Rimonabant), si blocca anche la risposta placebo. La medicina di oggi sa poco sugli endocannabinoidi, mentre si conoscono molte cose sulle endorfine: ad esempio che le risposte placebo possono essere ottenute in diverse parti del corpo, localizzate, e che hanno un’organizzazione ordinata e ben precisa (vengono bloccate infatti dal naloxone). Inoltre è stato scoperto che le endorfine sono antagonizzate da una sostanza, la CCK (colecistochinina). Se si somministra un farmaco antagonista della CCK, la Proglumide, la risposta analgesica al placebo risulta enormemente potenziata. L’identificazione neuroanatomica di questi meccanismi oppioidi è stata ottenuta mediante tecniche di neuroimaging; si è scoperto in particolare che in seguito alla somministrazione di un placebo, viene attivata una via discendente inibitoria che va dalla corteccia cerebrale al midollo spinale. Queste regioni cerebrali sono state identificate mediante la tomografia a emissione di positroni, che ha mostrato come un farmaco oppioide, il Remifentanil, e un placebo attivano le stesse regioni cerebrali, in particolare la parte rostrale della corteccia cingolata anteriore (rACC) e la corteccia orbitofrontale (Orbc). Inoltre è stata trovata una covariazione dell’attività di rACC con quella del bulbo rostro-ventro-mediale (RVM) e della sostanza grigia periacqueduttale (PAG), suggerendo che tutto il circuito nervoso discendente rACC-PAG-RVM è attivato sia dal remifentanil che dal placebo. Sia ACC che PAG sono ricche di recettori oppioidi. Il coinvolgimento degli oppioidi endogeni nell’analgesia da placebo è anche dimostrato dall’esistenza di una depressione respiratoria placebo, che viene bloccata dal naloxone, indicando che gli oppioidi attivati dal placebo non agiscono solo sui meccanismi del dolore, ma anche sui centri respiratori. Questo dimostra che un placebo può produrre gli stessi effetti collaterali della morfina, anche la depressione respiratoria. Utilizzando, inoltre, la risonanza magnetica nucleare funzionale, sono state descritte in dettaglio le regioni cerebrali coinvolte nell’analgesia da placebo. Infatti, si è potuto dimostrare come l’anticipazione dell’analgesia, indotta dal placebo, attivi la corteccia prefrontale dorsolaterale, la quale inibisce la trasmissione del dolore a livello del talamo e dell’insula. La dimostrazione definitiva che in queste aree avviene una liberazione di oppioidi endogeni in seguito a una procedura placebo è stata ottenuta utilizzando tecniche di legame recettoriale in vivo, in cui è possibile osservare e quantificare l’attivazione dei recettori oppioidi in vivo nell’uomo. Questo approccio ha evidenziato che la somministrazione di un placebo nel dolore sperimentale in soggetti volontari sani induce l’attivazione dei recettori MOR degli oppioidi in diverse aree cerebrali, come l’ACC, la PAG e il nucleus accumbens. Oltre ai recettori oppioidi, nel nucleus accumbens vengono attivati anche i recettori per la dopamina, e ciò indica quindi l’alto grado di complessità della risposta placebo. È bene ricordare che il nucleus accumbens fa parte di quei circuiti nervosi implicati nei meccanismi di ricompensa.  Nel caso della risposta placebo, la ricompensa è l’imminente beneficio terapeutico, e ciò attiva gli stessi circuiti cerebrali coinvolti nella ricerca del denaro, delle droghe, del cibo e del sesso. Negli ultimi anni sono stati studiati altri sistemi e altre condizioni mediche, rilevando ancora che non si può parlare di un singolo effetto placebo, ma di molti. Il morbo di Parkinson ha fornito importanti dati. E’ stato dimostrato che un placebo somministrato a pazienti parkinsoniani attiva la dopamina soprattutto in una struttura cerebrale, il corpo striato. Questo studio ha utilizzato la PET al fine di valutare la competizione fra dopamina endogena e raclopride per i recettori D2/D3, una metodologia che permette di identificare il rilascio di dopamina endogena. Parallelamente a questo studio sono stati analizzati pazienti parkinsoniani ai quali erano stati impiantati due elettrodi nei nuclei subtalamici per la stimolazione cronica terapeutica. In tali pazienti sono state indotte diverse aspettative di miglioramento della performance motoria, utilizzando varie procedure placebo. I risultati hanno dimostrato che un placebo è in grado di modulare gli effetti terapeutici della stimolazione del nucleo subtalamico, suggerendo la sua capacità di modulare l’eccitabilità neuronale di alcune regioni cerebrali. Inoltre, registrando da singoli neuroni nel paziente parkinsoniano, è stato dimostrato per la prima volta un effetto placebo al loro livello. In altre parole, singoli neuroni del nucleo subtalamico cambiano la loro attività in seguito a somministrazione di un placebo, e tali cambiamenti sono in stretta relazione con la sintomatologia clinica.  A proposito del condizionamento, lo studio del sistema immunitario e del sistema endocrino ha fornito dati importanti per comprendere le risposte placebo derivanti dal condizionamento classico. Per esempio, dopo ripetute associazioni fra una bevanda dal gusto particolarmente forte e un farmaco immunosoppressore che inibisce le risposte immunitarie, la bevanda è da sola in grado di produrre gli stessi effetti immunosoppressori del farmaco. Analogamente, la ripetuta somministrazione in un determinato contesto di un farmaco che aumenta l’ormone della crescita induce risposte placebo condizionate, nelle quali il solo atto della somministrazione (senza presenza di farmaco) produce un aumento dell’ormone (Benedetti, L’effetto placebo. Breve viaggio tra mente e corpo, 2012). Altre condizioni patologiche sono state oggetto di studi recenti, tuttavia i meccanismi sono molto meno conosciuti. Un trattamento placebo nella depressione e nell’ansia, per esempio, influenza l’attività di diverse regioni cerebrali, come la corteccia cingolata e la corteccia orbitofrontale, tuttavia non è del tutto chiaro quali meccanismi siano implicati (Benedetti, Mayberg, Wager, Stohler, & Jon-Kar, 2005). Analogamente, la tossicodipendenza è stata studiata con tecniche di bioimaging, ma esistono comunque pochi studi in questo ambito. Vale però la pena ricordare che l’aspettativa gioca un ruolo importante nell’assunzione delle droghe: se viene somministrata un’amfetamina ad un tossicodipendente dicendogli che è un’amfetamina, gli effetti sul suo comportamento e le risposte cerebrali sono di gran lunga maggiori rispetto a quando gli si dice che si tratta di un placebo. In altre parole, mentre nel primo caso il tossicodipendente si aspetta un effetto, nel secondo caso non si aspetta alcunché. Quindi l’effetto farmacologico di una droga è rafforzato dall’aspettativa. Alcune varianti genetiche sono correlate con la risposta placebo, sebbene le ricerche in questa direzione siano ancora scarse, a causa della complessità dell’approccio metodologico e del disegno sperimentale da definire. Nell’ansia sociale, i portatori dell’allele l (long) del gene per il trasportatore della serotonina (5-HTTLPR, 5-HydroxyTryptamine-Transporter-Linked Promoter Region) e i portatori dell’allele G della triptofano idrossilasi 2 (TPH2, TryptoPhan Hydroxylase 2) rispondono bene ad un placebo, il quale induce anche una riduzione dell’attività in una regione cerebrale responsabile dell’ansia sociale, l’amigdala. Al contrario, i portatori dell’allele s (short) per il 5-HTTLPR e dell’allele T per la TPH2 non mostrano questa risposta. Appare quindi evidente come alcune varianti genetiche di determinati neurotrasmettitori cerebrali, come la serotonina, influenzino le risposte placebo attraverso la differente modulazione di regioni cerebrali specifiche (Benedetti, L’effetto placebo. Breve viaggio tra mente e corpo, 2012).

    1. Lo studio dell’analgesia da placeboL’effetto placebo è sostanzialmente un effetto psicologico, e nel dolore i fattori psicologici giocano un ruolo determinante. Infatti, nella percezione del dolore non è importante solo il segnale che proviene da una lesione in qualche parte del corpo ma anche lo stato psicologico, emotivo e cognitivo. Fattori come l’attenzione, la distrazione, l’ansia, la paura e la depressione modulano la percezione dolorifica con diversi meccanismi. Quindi l’esperienza del dolore varia in base allo stato psicologico del soggetto: uno stimolo dolorifico somministrato ad un soggetto che si trova in uno stato di rilassamento provoca una reazione diversa da quella ottenuta tramite una stimolazione dolorosa operata in condizioni di stress. Un esempio è l’analgesia da stress, un fenomeno che si verifica per un significato evolutivo: al fine della sopravvivenza, in certe situazioni è dannoso sentire dolore. Di conseguenza, una situazione di stress è in grado di attivare sistemi inibitori endogeni che limitano la trasmissione del dolore (es. un soldato che riesce a prendersi la gamba appena amputata da una granata, scappare e salvarsi. Appena arrivato in un posto sicuro comincerà a sentire dolore). Questa inibizione avviene mediante l’attivazione di sistemi oppioidi, come le endorfine. Molti fattori psicologici possono influenzare il dolore in modo sostanziale. La complessità dell’esperienza del dolore è dovuta alla particolare organizzazione delle vie e delle regioni cerebrali implicate nella percezione del dolore. Ad esempio, la caratteristica principale della proiezione delle vie dolorifiche all’area somatosensoriale primaria della corteccia cerebrale è la capacità di discriminazione dell’intensità, della durata e della localizzazione dello stimolo. Quest’area quindi è responsabile delle capacità discriminative di uno stimolo dolorifico, vale a dire la sua localizzazione, la sua durata nel tempo e la sua intensità. Questa parte delle vie dolorifiche viene chiamata sistema laterale. Aree come la corteccia orbito-frontale e il giro del cingolo, l’area somatosensoriale secondaria, l’insula e l’operculum parietale invece, sono responsabili della componente affettiva-emotiva del dolore (dolore come sensazione negativa da evitare). Si potrebbe dire quindi che diverse regioni del sistema limbico (in particolare la corteccia cingolata anteriore) sono responsabili di ciò che chiamiamo sofferenza. Questa parte del sistema dolorifico che proietta nell’area limbica è definita sistema mediale. Nel cervello non esiste un centro del dolore. Diverse aree e regioni cerebrali sono attive durante la percezione dolorifica sia tramite il sistema laterale sia tramite quello mediale. L’insieme di tutte queste aree attive durante il dolore prende il nome di neuromatrice. L’organizzazione complessa della neuromatrice evidenzia che non esiste un singolo centro dove il dolore viene elaborato, ma la percezione dolorifica globale è integrata in una fitta rete di aree interconnesse fra loro, le quali svolgono funzioni spesso differenti, come le risposte motorie, quelle vegetative, la motivazione, il tono emotivo e la discriminazione degli stimoli nocivi. Accanto alla neuromatrice esiste un altro complesso sistema che modula la percezione dolorifica inibendola o amplificandola a seconda delle situazioni. Ad esempio, l’attenzione verso una parte lesa del corpo amplifica il dolore, la distrazione invece lo riduce. E’ noto che certe lesioni traumatiche o ferite, se provocate durante competizioni agonistiche o azioni di combattimento non vengono quasi avvertite, mentre in altre situazioni risulterebbero assai dolorose. Queste situazioni estreme derivano dal fatto che l’SNC, in determinate occasioni, attiva circuiti neuronali in grado di ridurre o cancellare il dolore in entrata. Tali circuiti sono collegati ad alcuni centri cerebrali, come il sistema limbico, dove vengono elaborati gli aspetti emozionali; determinati stati d’animo molto intensi, come la paura o uno stato di eccitazione mentale o una grande tensione emotiva, sono capaci di inserirsi su un sistema che controlla il flusso degli stimoli dolorosi provocandone una inibizione. In altre situazioni, invece, è sufficiente la lunga persistenza di un dolore intenso e poco sopportabile per attivare simili meccanismi di feedback. David J. Mayer e Donald D. Price, a metà anni 70, scoprirono l’esistenza di un ‘sistema discendente’ che, a partire dal GPA, proietta fibre che tornano al midollo spinale per connettersi ai secondi neuroni afferenti di trasporto del dolore. Il punto di partenza del circuito è il GPA, a cui afferiscono input regolatori provenienti dalla corteccia cerebrale, ed in particolare dal cingolo anteriore, dove gli stimoli dolorosi trovano la loro ultima stazione di arrivo, sia dall’amigdala, che è un’area deputata, tra l’altro, all’elaborazione degli aspetti emozionali. Lo stesso GPA è stimolato da fibre collaterali della via ascendente che, proprio in funzione del trasporto prolungato di stimoli dolorosi, s’inserisce sul punto di avvio del circuito discendente con la chiara funzione di creare un feedback negativo sul dolore in arrivo. Dal GPA partono fibre discendenti che raggiungono, come prima tappa, il midollo allungato a livello dei nuclei rostrali centromediali ed, in particolare, l’NRM. Tramite l’NRM, il sistema discendente ritorna alle corna posteriori del midollo spinale, dove stabilisce sinapsi di tipo inibitorio con i neuroni delle vie ascendenti. Si parla di sinapsi inibitorie in quanto il neuromediatore liberato è una sostanza oppioide endogena, chiamata encefalina, che, esattamente come i farmaci oppioidi (morfina, codeina, metadone e altre molecole), agisce bloccando la funzione dei neuroni raggiunti ed impedendo, in questo caso, il transito dello stimolo doloroso proveniente dalla periferia. L’aspetto più interessante del circuito discendente riguarda, innanzitutto, la capacità di garantire un’attenuazione del dolore provato durante situazioni prolungate di sofferenza, come accade nel caso di certi stati d’infiammazione cronica: questa capacità si autogenera e si mantiene in modo automatico senza l’intervento di uno stimolo trigger (cioè che innesca la risposta) e di fattori esterni. Inoltre, le basi biochimiche del circuito si fondano su molecole di tipo oppioide che, agendo su appositi recettori, sortiscono l’effetto inibitorio atteso. Queste scoperte hanno permesso, nel tempo, di chiarire dove e come agiscono i farmaci oppioidi che vengono comunemente utilizzati in molti quadri dolorosi, scoprendo che, di fatto, essi non fanno altro che ‘mimare’ l’azione di sostanze che l’organismo normalmente produce e libera in risposta a stati dolorosi. Scoperte ancor più recenti, in tema di meccanismi di neuromodulazione del dolore, hanno dimostrato che nell’ultima tappa del circuito appena descritto, ovvero a livello dei nuclei rostrali centromediali del midollo allungato, esistono due famiglie di cellule che possono, in antagonismo tra loro, inviare ai neuroni delle corna posteriori stimoli inibitori o facilitatori sulla trasmissione del dolore. Tali cellule sono state definite off cells ed on cells, a seconda che agiscano inibendo il dolore ed aumentando l’effetto analgesico, oppure aumentando i livelli di dolore e l’iperalgesia. Apparentemente questo meccanismo può sembrare assurdo, soprattutto se si pensa a un sistema di amplificazione del dolore. Nella realtà, proprio alle cellule on è stato attribuito il preciso significato di aumentare lo stato di allerta di fronte a situazioni pericolose per l’integrità corporea ma che non determinano, di per sé, un sufficiente livello di dolore spontaneo tale da innescare immediati meccanismi di sottrazione o di fuga. È chiaro allora che queste cellule lavoreranno solo nelle fasi iniziali di una situazione di danno tessutale, con lo scopo di migliorare i meccanismi di difesa dell’individuo, per poi cedere il posto, una volta che la situazione si sia stabilizzata, ai sistemi che controllano il dolore proveniente dalle aree già lese (Corli, 2010). Questo sistema oppioide di controllo discendente del dolore che si attiva in determinate situazioni, come nell’analgesia da stress, si attiva anche nell’analgesia da placebo, per questo è così importante, e per questo il placebo è così efficace nel dolore. La scelta del dolore come modello per studiare l’effetto placebo si è rivelata vincente per due motivi. Primo, l’effetto placebo nel dolore è grande; secondo, i circuiti nervosi del dolore sono conosciuti nel dettaglio (permettono perciò un’occasione ottima per capire i meccanismi del placebo) (Benedetti, L’effetto placebo. Breve viaggio tra mente e corpo, 2012).

IV

L’effetto nocebo

“Le parole sono lo strumento più potente che un medico possiede, ma le parole, come una spada a doppio taglio, possono ferire così come guarire”

Bernard Lown

Per definizione, l’effetto nocebo è l’induzione di un sintomo percepito come negativo provocato da un trattamento finto e/o dalla suggestione di aspettative negative. Una risposta nocebo è un sintomo indotto da aspettative negative del paziente e/o da suggestioni negative da parte del personale clinico in assenza di qualsiasi trattamento. I meccanismi alla base comprendono l’apprendimento attraverso il condizionamento pavloviano e la reazione alle aspettative indotte da informazioni verbali o suggestioni. Risposte nocebo possono avvenire attraverso l’involontaria suggestione negativa da parte di medici e infermieri. Informazioni sulle possibili complicanze e le aspettative negative da parte del paziente aumentano la probabilità di effetti negativi. Gli eventi avversi del trattamento con i farmaci a volte avvengono a causa di un effetto nocebo (Winfried Häuser, 2012). Essere convinti che un farmaco o un evento possano provocare dolori o malattie spesso li provoca davvero. Questo effetto è chiamato nocebo, dal latino, prima persona singolare del futuro semplice del verbo nocēre: nuocerò. L’effetto nocebo è l’opposto dell’effetto placebo e si verifica quando un soggetto ha aspettative negative di peggioramento e/o di aumento del dolore. Queste aspettative in genere sono instillate dalla società stessa, da altre persone, cose o circostanze particolari. Moltissime ricerche cliniche hanno dimostrato che essere informati sui possibili rischi di un farmaco o sui suoi effetti collaterali, può creare aspettative negative ed effetti nocebo. Facciamo un esempio. Pazienti con problemi vascolari frequentemente lamentano problemi di disfunzione erettile specialmente quando sono trattati con betabloccanti. Per vedere quanto l’effetto dei betabloccanti fosse collegato a questo effetto collaterale, in un trial clinico sono stati presi 96 pazienti (tutti uomini, di età compresa fra 52 e 57 anni) con nuova diagnosi di patologia cardiovascolare, i quali non avevano mai avuto problemi di disfunzione erettile. Durante la prima fase dello studio a tutti soggetti furono somministrati 50 mg di Atenololo: 32 pazienti non erano consapevoli né del nome del farmaco né dei suoi effetti collaterali (gruppo A), 32 erano informati sul nome del farmaco ma non sui suoi effetti collaterali (gruppo B) e 32 erano stati informati sia sul farmaco sia sulla possibile disfunzione erettile come effetto collaterale (gruppo C). Dopo 3 mesi l’incidenza della disfunzione erettile era del 3.1% nel gruppo A, del 15.6% nel gruppo B e del 31.2% nel gruppo C. Tutti i pazienti che riportarono poi disfunzione erettile nella seconda fase dello studio furono divisi in due gruppi: al primo gruppo fu somministrato il Sildenafil 50mg, all’altra metà il placebo. Dallo studio è emerso che il Sildenafil e il placebo avevano lo stesso identico effetto nella guarigione della disfunzione erettile in tutti i pazienti che avevano mostrato disfunzione erettile dopo il trattamento con Atenololo. I risultati di questo studio mostrano che la conoscenza e il pregiudizio sugli effetti collaterali dei betabloccanti può produrre ansia che può causare la disfunzione erettile. Questa è una delle tante prove dell’esistenza di un effetto nocebo, e del modo in cui la nostra mente può creare sintomi fisici dalle suggestioni e dalle aspettative negative. Un altro esempio di nocebo può essere la diffusione di notizie allarmistiche: qui si entra nel campo dell’effetto nocebo di massa.

“Una volta le chiamavano isterie collettive. La più recente è quella descritta da universitari cinesi che ha riguardato la contea di Heishn interessata nel 2005 dal fenomeno dell’influenza aviaria. Dopo la diffusione della notizia, nel giro di tre giorni, il 100% aveva la febbre. Ma le analisi hanno escluso che fosse aviaria e che quell’epidemia dipendesse da un microorganismo. Un effetto nocebo di massa.” (Bottaccioli)

L’effetto nocebo di massa riguarda la nostra vita di tutti i giorni: i media possono dare notizie allarmistiche e le persone possono accusare sintomi che derivano soltanto dalla suggestione. Sono stati fatti alcuni studi per vedere se le cefalee associate all’uso di telefoni cellulari fossero dovute alle onde elettromagnetiche o ad un effetto psicologico. In un trial clinico ad alcune persone è stato chiesto di riferire la gravità della cefalea mentre erano a contatto con un cellulare. Mentre alcuni soggetti venivano esposti realmente alle onde elettromagnetiche perché il cellulare era acceso, altri credevano che il cellulare fosse acceso quando in realtà era spento. Entrambi i gruppi hanno riferito cefalee di diversa gravità, il che dimostra che ci si trova davanti ad un effetto nocebo. Situazioni di questo genere sono molto comuni, come i disturbi gastrointestinali psicologici o i dolori addominali alla diffusione della notizia di cibo avariato. In ambito medico il problema dell’effetto placebo è importante soprattutto nel caso di diagnosi negative, in cui c’è un difetto di comunicazione grande tra personale sanitario e pazienti. Una diagnosi negativa che prospetta sofferenza e morte può avere un impatto drammatico sul paziente, fino alla comparsa di sintomi che sono frutto di aspettative negative. A volte il dolore da cancro può avere uguale intensità del dolore post-operatorio, ma i due tipi di dolore possono essere vissuti in maniera totalmente diversa. Mentre il dolore post-operatorio è spesso tollerato ed accettato perché è testimonianza di un intervento chirurgico riuscito e preannuncia guarigione, un dolore da cancro di pari intensità è amplificato e vissuto in maniera drammatica poiché preannuncia sofferenza e morte. Analogamente, gli effetti collaterali dei farmaci, descritti nel foglio illustrativo della confezione spesso sono solo effetti nocebo: leggere che un farmaco può indurre nausea, in alcuni soggetti può provocarla realmente. Una diagnosi negativa può sortire lo stesso effetto: infatti il paziente presenterà una sintomatologia più severa per il solo motivo che si aspetta un peggioramento della sua situazione (Benedetti, L’effetto placebo. Breve viaggio tra mente e corpo, 2012). I meccanismi psicologici sottostanti l’effetto nocebo sembrano essere l’apprendimento tramite condizionamento pavloviano e l’ansia anticipatoria generata dalle aspettative negative, proprie o indotte dalla comunicazione del clinico (Winfried Häuser, 2012).  In uno studio sperimentale 50 pazienti affetti da dolore cronico furono divisi casualmente in due sottogruppi prima di un test di flessione della gamba: un gruppo fu informato che il test avrebbe prodotto un lieve incremento del dolore, mentre all’altro gruppo fu detto che l’esercizio non andava ad aumentare il dolore. Il gruppo che aveva ricevuto informazioni negative riportò un significativo aumento dell’intensità del dolore e una performance ridotta nella capacità di flessione della gamba, rispetto al gruppo che aveva ricevuto informazioni neutre (Pfingsten, et al., 2001). Si conosce poco sulle basi neurobiologiche dell’effetto nocebo, considerati gli inerenti problemi etici. Infatti, al fine di studiare l’effetto nocebo è necessario indurre aspettative negative, come effettuare, per esempio, una procedura che secondo il soggetto produrrà un aumento del dolore. In altre parole, una procedura nocebo induce stress nei soggetti che si sottopongono ad essa, quindi è eticamente possibile indurre una risposta nocebo solo in condizioni particolari, per es., in soggetti volontari sani ma non in pazienti. L’effetto nocebo è stato studiato dal punto di vista antropologico in quelle società in cui vengono effettuate pratiche magiche e religiose. Un esempio eclatante è la magia voodoo, in cui un estremo stress psicologico può portare ad una situazione di una certa gravità, come l’arresto cardiaco. Alcune procedure, come il puntare un oggetto contro una persona facendole credere in un suo effetto negativo, possono provocare situazioni di stress estremo. Quello che si conosce oggi sui meccanismi dell’effetto nocebo si basa essenzialmente su studi farmacologici e di bioimaging. Un meccanismo importante è l’ansia anticipatoria, quella forma di ansia che precede l’arrivo di una situazione di stress. Il caso tipico è quando ci si aspetta la comparsa di un dolore intenso. In alcuni casi, è possibile prevenire la risposta nocebo grazie all’uso di ansiolitici, il che dimostra il coinvolgimento dell’ansia anticipatoria. Recentemente si è visto come questo tipo di ansia induca l’attivazione nel cervello di colecistochinina, la quale produce a sua volta un effetto amplificante sul dolore. Questo effetto va sotto il nome di iperalgesia da nocebo: quando il soggetto si aspetta la comparsa di un dolore intenso, la sua ansia attiva la CCK che aumenta la percezione del dolore. Il risultato è la comparsa di dolore, anche se non è presente alcuno stimolo dolorifico (Benedetti, L’effetto placebo. Breve viaggio tra mente e corpo, 2012).  Nel nucleus accumbens è stato individuato un altro neurotrasmettitore coinvolto nell’iperalgesia da nocebo, ossia la dopamina. È stato infatti dimostrato che nel nucleo accumbens, mentre si ha un’attivazione della dopamina durante l’analgesia da placebo, durante l’iperalgesia da nocebo questo neurotrasmettitore subisce una deattivazione.  La partecipazione di più neurotrasmettitori, la CCK e la dopamina, nell’effetto nocebo dimostra l’alta complessità del fenomeno. La comunicazione verbale e non verbale dell’equipe medica e infermieristica contiene numerose suggestioni negative non intenzionali che possono innescare risposte nocebo (Hansen & Bejenke, 2010). I pazienti sono altamente recettivi alle suggestioni negative, particolarmente in situazioni percepite come pericolose per la propria esistenza come un’imminente intervento chirurgico, una malattia severa acuta o un incidente. Persone in situazioni estreme sono spesso in uno stato di trance naturale e quindi altamente suggestionabili (Bejenke, 2011). Ogni giorno medici e infermieri suggestionano positivamente e negativamente, senza intenzione, la persona assistita. Secondo uno studio del 2012 alcune frasi che vengono dette spesso dal personale sanitario ma che provocano suggestioni negative ed effetti nocebo nei pazienti sono queste:

  1. Frasi che provocano incertezza:
    1. “Questo farmaco potrebbe aiutarla”
    2. “Proviamo questo farmaco!”
    3. “Provi a prendere le sue medicine regolarmente”
  2. Gergo
    1. “Adesso la taglieremo in tante fettine sottili” (spiegando la tomografia computerizzata)
    2. “Ora la agganceremo al naso artificiale” (collegando la maschera di ossigeno)
    3. “Abbiamo cercato metastasi, il risultato è negativo”
  3. Ambiguità
    1. “Ora la mettiamo a dormire, presto sarà tutto finito” (inducendo l’anestesia in sala operatoria)
  4. Sottolineare il negativo
    1. “Lei è un paziente ad alto rischio”
    2. “Questa procedura di solito provoca molto dolore”
    3. “E’ assolutamente necessario che non sollevi oggetti pesanti se non vuole finire paralizzato”
    4. “Le sue arterie sono molto rovinate per la sua età, se non cambia abitudini finirà presto in sedia a rotelle”
  5. Focalizzare l’attenzione
    1. “Si sente nauseato?”
    2. “Mi chiami quando sentirà dolore!”
  6. Negazione inefficace e banalizzazione
    1. “Non c’è bisogno di preoccuparsi”
    2. “Sta solo sanguinando un po’”

Nella pratica medica il presupposto è che il dolore del paziente e l’ansia siano ridotti al minimo quando una manipolazione dolorosa viene preventivamente annunciata. Uno studio su pazienti trattati con iniezioni di sostanze radiografiche ha dimostrato che l’ansia e il dolore sono intensificati con l’uso di parole negative come pungiglione, ardere, ferito, cattivo e dolore quando si spiega la procedura. In un altro studio, l’iniezione di anestetico locale propedeutica all’induzione dell’anestesia epidurale in donne in procinto di partorire è stata annunciata ad un gruppo con le parole “Stiamo per darle un anestetico locale che intorpidirà la zona in modo che le sarà comodo durante la procedura”; all’altro gruppo è stato invece detto “Sta per sentire un grande puntura d’ape; questa è la parte peggiore della procedura.” Il dolore percepito era significativamente maggiore dopo la seconda affermazione (intensità del dolore media 5 dopo la seconda frase, contro intensità 3 dopo la prima su una scala di 11 punti) (Lang, et al., 2000). L’effetto nocebo dimostra che nella pratica clinica non è necessario somministrare un nocebo per far sì che ci sia un effetto nocebo in quanto la stessa comunicazione verbale e non verbale può provocarlo. Da ciò si deduce che non è essenziale somministrare un placebo per indurre un effetto placebo. Non dobbiamo dimenticare infatti che l’effetto placebo è una condizione psicologica della persona e può essere in qualche modo modificata. L’equipe medica e infermieristica si può avvalere di fattori psicosociali positivi e aspettative potenziate per ottenere una sommazione di fattori farmacodinamici e psicologici. In questo modo si potrà ottenere una risposta placebo. La comunicazione medico/infermiere-paziente è molto importante per innescare risposte placebo: lo stesso contesto psicosociale, le figure professionali e gli strumenti utilizzati nella pratica clinica hanno una funzione importante per le aspettative del paziente. Entrare in contatto, comunicare, indurre aspettative positive nei pazienti, tentare di creare una relazione empatica, soprattutto quando si somministra la terapia, è fondamentale al fine di ottenere il massimo effetto psicologico, insieme a quello farmacologico. La comunicazione, infatti, è un’esperienza continua di relazione con gli altri e tende ad influenzare reciprocamente le persone in relazione. Tutto è importante, non lo sono solo le parole. Si comunica con mimica facciale, con la postura, con la disponibilità all’ascolto. Con un semplice sorriso comunichiamo alla persona assistita la presenza, la vicinanza, la disponibilità.

V

Il placebo e la pratica medica

“Non preoccuparti troppo. In fondo non siamo noi a curare i nostri pazienti. Noi semplicemente stiamo loro vicini e facciamo il tifo mentre loro curano se stessi”

Erich Fromm

 

    1. Le patologie rispondenti.  L’effetto placebo non si verifica in uguale misura in tutte le patologie e terapie. Esistono differenze sostanziali sia di grandezza dell’effetto sia dei meccanismi che ne sono alla base. In alcune condizioni, come nel dolore, l’effetto placebo è enorme e questo dimostra come la componente psicologica sia importantissima in una terapia. In altre condizioni l’effetto placebo è insignificante o addirittura assente, come ad esempio nel caso di una malformazione nella quale aspettative, fiducia e speranza non possono cambiare. Il placebo è stato studiato maggiormente nel dolore. Questo perché il dolore è un sintomo soggetto alle più svariate influenze psicologiche, quindi aspettative positive e negative possono determinare miglioramenti e peggioramenti. Sia nel caso del dolore clinico (post-operatorio, artritico, cefalea, mal di schiena…) che di quello sperimentale, la risposta placebo è molto elevata e può addirittura arrivare al 100% (tutti i soggetti rispondono). A volte la risposta placebo può essere anche uguale alla risposta farmacologica. In uno studio effettuato su pazienti con colon irritabile i soggetti ricevevano una supposta di anestetico locale o una supposta placebo. Se ai soggetti veniva detto che potevano ricevere o la supposta vera o quella finta (aspettative incerte), l’effetto placebo era presente ma in maniera ridotta rispetto all’effetto farmacologico. Se invece si diceva ai soggetti che la supposta era vera (aspettative certe) anche quando questa era placebo, l’effetto placebo risultava uguale a quello farmacologico. Questi risultati portano a problemi etici importanti: è sbagliato ingannare i pazienti con un placebo quando gli effetti sono così benefici? Un altro ambito in cui il placebo ha un grande effetto è quello psichiatrico. Esso sembra essere efficace nella maggior parte delle malattie psichiatriche, dalle psiconevrosi alla schizofrenia, nella depressione, nell’ansia e nelle sostanze d’abuso (droghe, alcol, fumo di tabacco, nicotina). Diversi studi dimostrano che la differenza di efficacia tra farmaco e placebo nel trattamento della depressione è solo del 25%. Nei disordini psichiatrici maggiori come la sindrome maniacale e la schizofrenia la differenza tra farmaco e placebo è di circa il 50%. Come per altre patologie la percentuale di risposte placebo varia molto in funzione del disegno sperimentale e delle procedure adottate. Secondo altri studi clinici è molto efficace anche nelle malattie neurologiche, soprattutto nel Parkinson, anche se ha breve durata. L’apprendimento gioca sicuramente un ruolo fondamentale per il sistema immunitario e gli ormoni. In questo caso è stato dimostrato che le aspettative di beneficio non bastano per indurre cambiamenti immunitari o ormonali. Ad esempio, se il medico dice al paziente che gli darà un farmaco per fargli aumentare l’ormone della crescita, queste parole non avranno effetto. Se invece si somministra il farmaco che fa aumentare l’ormone il lunedì, il martedì e si sostituisce con il placebo il mercoledì, il placebo in questo caso ha effetto e induce un aumento della produzione dell’ormone. Questo tipo di apprendimento è totalmente inconscio, quindi, per certi tipi di effetto placebo non è necessario credere nella terapia o aver fiducia nel medico, poiché il tutto avviene inconsciamente. La stessa cosa vale per il sistema immunitario, nel quale sostanze implicate nell’immunità possono essere condizionate farmacologicamente con un processo del tutto inconscio. Ad esempio, in alcuni soggetti che sono allergici ad alcune sostanze e mostrano reazioni come orticaria, è possibile evocare reazioni allergiche nocebo alla semplice somministrazione di un placebo. Un altro effetto placebo interessante si è osservato nell’apparato respiratorio, nell’asma e nella tosse. Nel caso dell’asma esiste una convincente evidenza sperimentale che un placebo, accompagnato da suggestioni verbali che è un potente anti-asmatico, riduce la costrizione dei bronchioli nei polmoni, causa determinante dell’attacco asmatico. Analogamente, l’effetto placebo sembra essere molto importante anche nella tosse, dove la sua grandezza ammonta all’85% dell’effetto totale (di conseguenza l’effetto antitussivo degli sciroppi sarebbe del 15%). Il placebo non influisce, poi, nella crescita di un tumore; se invece si considerano i sintomi in ambito oncologico come nausea, dolore e vomito, l’effetto placebo e nocebo è molto importante. Anche la chirurgia, inaspettatamente, non sembra immune dall’effetto placebo. Le problematiche varie sono nate dopo la pubblicazione di due studi controllati indipendenti in doppio cieco contro placebo in soggetti cardiopatici affetti da grave angina pectoris. Un gruppo di pazienti veniva operato di legatura bilaterale dell’arteria mammaria interna, mentre al gruppo placebo veniva praticata la sola incisione cutanea ma non la legatura arteriosa. L’intervento (in base ad uno studio italiano che suggeriva l’esistenza di connessioni tra le arterie mammarie interne e le coronarie) avrebbe dovuto comportare un maggiore afflusso di sangue al cuore ischemico. Gli esiti sono stati sorprendenti: un significativo miglioramento clinico era registrabile nel 67% dei soggetti operati e realmente sottoposti a legatura arteriosa, ma anche nell’83% dei pazienti non sottoposti ad alcuna legatura. Dopo la pubblicazione di questi risultati, la legatura dell’arteria mammaria interna come trattamento dell’insufficienza coronaria refrattaria fu abbandonata. Un’altra dimostrazione di non superiorità di procedure chirurgiche o endoscopiche rispetto ai trattamenti-placebo emerge da altri studi placebo-controllati condotti in pazienti sofferenti di gomito del tennista (è stato dimostrato che il placebo a 6 mesi era meno efficace, ma a 12 mesi era più efficace della fisioterapia e del cortisone intra-articolare), o affetti da ernia del disco (pazienti con rachialgie e sciatalgia sono diventati asintomatici dopo un’esposizione senza trattamento dei dischi vertebrali). I risultati relativi alla chirurgia-placebo non hanno un significato generale e assoluto, inoltre stessi interventi per uguale patologia potrebbero risultare molto più efficaci del placebo in mani chirurgiche differenti. In chirurgia, infatti, l’abilità, l’esperienza ed il carisma dell’operatore possono giocare un ruolo molto importante. Il fonendoscopio, lo sfigmomanometro, il diafanoscopio ecc. sono componenti scenografiche molto importanti. Se dunque la fiducia nell’atto medico è fondamentale nell’evocare la reazione globalmente positiva del nostro organismo, non deve sorprendere che l’intervento chirurgico possa promuovere un effetto placebo di particolare portata, visto che in genere nessuno si fa operare se non ne è profondamente convinto. Anche la chirurgia è insomma di per sé un potente simbolo di guarigione. (Dobrilla)     5.2 L’ambiente terapeuticoRoy Martina, Nati per vivere sani, 2003 Chiedere aiuto, informazioni, ottenere risposte e conoscenze, ripristina un senso di controllo nella persona. I simboli ed i rituali della cura come lo studio medico, il fonendoscopio, la visita, l’ospedale, la divisa, rassicurano. La spiegazione della malattia e della prognosi, quando essa è favorevole, riduce il timore; ma anche quando essa è sfavorevole, la spiegazione attenua l’ansia provocata dall’incertezza. Spesso si prescrive il Propranololo dopo un attacco cardiaco per regolare il battito del cuore e prevenire un danno ulteriore. In un recente studio effettuato su più di 2000 pazienti, il tasso di mortalità era ridotto a metà tra i pazienti che assumevano regolarmente Propranololo rispetto a quelli che prendevano il farmaco in modo meno regolare. Nello stesso studio, però, anche tra i pazienti che assumevano regolarmente i placebo il tasso di mortalità era dimezzato rispetto a quelli che non li assumevano regolarmente, sebbene i due gruppi sottoposti a placebo fossero del tutto simili dal punto di vista medico e psicologico. Il placebo sembra particolarmente efficace per quelle malattie in cui lo stato di tensione e di ansia influenzano direttamente i sintomi: in certe forme di depressione, l’angoscia è la malattia stessa. Il dolore, l’asma e una modesta ipertensione sanguigna sono affezioni che possono peggiorare quando il paziente è agitato. L’efficacia del placebo potrebbe in parte dipendere dalla sua capacità di ridurre l’agitazione legata al disturbo. Molti studi hanno dimostrato che il funzionamento del sistema immunitario si altera in condizioni di stress. La tensione, per esempio, accresce la secrezione di ormoni come il cortisolo, che a sua volta riduce la resistenza alla malattia.In uno studio dell’Università di Southampton (Gran Bretagna) condotto su 200 persone che lamentavano disturbi fisici ma non manifestavano malattie identificabili, i medici dissero ad un gruppo di pazienti che non si era trovata alcuna malattia e che sarebbero migliorati in poco tempo; ad un altro gruppo dissero che la causa della malattia non era chiara. Due settimane dopo, il 64% delle persone del primo gruppo era migliorato, nel secondo gruppo, invece, era migliorato solo il 39% dei soggetti. Quando è necessaria una terapia, questa dovrebbe essere proposta con ottimismo e con informazioni sugli specifici effetti desiderati. Queste informazioni accrescono la fiducia del paziente e la convinzione che il suo stato di salute è noto e controllabile. Se diversi trattamenti sono ugualmente appropriati, dovrebbe essere il paziente a scegliere; ma si dovrebbe offrire un numero limitato di opzioni (non più di tre o quattro), fornendo informazioni atte ad aiutare il paziente nella decisione. Consentire infatti ai pazienti di scegliere la terapia desiderata li priva del beneficio che deriva dalla richiesta di un consiglio medico (Brown, 2013). VIIl semplice fatto di somministrare un placebo produce una reazione. Capire esattamente che cosa accade non è semplice, soprattutto quando è possibile produrre un effetto placebo senza somministrare in realtà alcun placebo.Toby Murcott, La salute prima di tutto, 2005 •          La relazione medico-paziente•          Le norme di condotta etica e umana del personale sanitarioIl dibattito etico si incentra su due aspetti: l’utilizzo del placebo nei trial clinici e quello nella pratica medica.Questo significa che la Dichiarazione di Helsinki ritiene che il placebo non sia etico se è appurata l’esistenza di un trattamento efficace. Nel 2001, però, l’Associazione medica mondiale ha aggiunto una nota: “Un trial clinico con placebo può essere eticamente accettabile anche se esiste una terapia di comprovata efficacia, in queste circostanze: •          Quando un trattamento è studiato per una malattia minore e i pazienti che ricevono il placebo non sono soggetti a ulteriori rischi di danni seri e irreversibili.1.         I difensori sostengono che somministrare il placebo a dei soggetti è giustificato dalla conoscenza che si acquisisce per i futuri pazienti mentre gli oppositori sostengono che la protezione del singolo individuo ha la precedenza sulla scienza e sulla società. 3.         I difensori ritengono che il placebo può essere sicuramente usato per sintomi minori mentre gli oppositori affermano che non c’è giustificazione nemmeno per i sintomi che causano lieve disagio. •          C’è un inganno totale del paziente•          Il medico doveva verificare la presenza di problemi medici o psicologici che il placebo avrebbe potuto mostrare.           Il placebo nella vita di tutti i giorniIl placebo si trova ovunque, dai farmaci che si assumono per il mal di testa agli abiti che compriamo, dalle notizie sul giornale al partito che votiamo, dall’oroscopo al cibo che mangiamo. Il placebo può creare false realtà, realtà che crediamo vere ma che esistono solo dentro di noi. “Tutto ciò è dovuto alle nostre credenze, convinzioni, suggestioni e aspettative, le quali possono essere eliminate così come si eliminano i farmaci nei trial clinici per vedere se il dolore diminuisce per la nostra fiducia nella terapia oppure perché il farmaco è veramente efficace.” Un esempio è la moda: si compra un vestito al mercato e si rimane soddisfatti di esso, poi, qualche giorno più tardi ci si accorge che c’è un vestito identico in un negozio, ma che costa 10 volte di più. Il prezzo a volte è giustificato dalla miglior qualità del vestito, ma non sempre è così. Molte volte la vera differenza è data dalla vetrina più illuminata, più colorata, dal negozio più appariscente, più ordinato rispetto al semplice banco di mercato. Per dimostrare se ciò che produce piacere è il taglio del vestito o piuttosto l’ambiente in cui si acquista, è stato fatto uno studio sull’abito in doppio cieco, così come si fa per un farmaco. Nel primo esperimento sono state lasciate negli abiti le etichette originali per far sì che le donne riconoscessero la provenienza e la marca del vestito. A 100 donne è stato chiesto di valutare l’eleganza e lo stile dell’abito: 88 hanno scelto quello firmato. Nel secondo esperimento le etichette sono state eliminate per non far riconoscere la provenienza: solo 56 donne hanno scelto il vestito firmato. Nel terzo esperimento le etichette degli abiti sono stati scambiati, in modo che l’abito firmato risultasse come quello proveniente dal mercato. Ebbene, solo 9 donne hanno scelto l’abito firmato con l’etichetta del mercato. Perché? La bellezza di un abito firmato può essere modulata dalle aspettative di chi lo guarda, proprio come avviene con l’efficacia di un farmaco. Il giudizio positivo sull’abito firmato, perciò, era solo un effetto placebo. Né il taglio, né il colore né il tessuto erano responsabili del giudizio positivo, ma solo la marca nota, in quanto se fossero realmente state le caratteristiche del vestito, il giudizio positivo sarebbe dovuto avvenire anche con un etichetta da mercato. Il concetto importante che deve emergere è che le nostre aspettative e convinzioni spesso ci fanno credere ciò che non è reale. Se si vuole generalizzare il termine placebo si può dire che esso corrisponde a “suggestione, fiducia nel risultato, aspettativa”. L’effetto placebo può riguardare un sintomo, un rifiuto, un’accettazione, un giudizio, un’opinione e si manifesta come uno stato emotivo particolare, positivo o negativo. Per questo l’effetto placebo “è la scomparsa di un dolore quando ci si aspetta che un dolore passi, ma è anche la comparsa di un senso di piacere quando ci si aspetta che una cosa sia bella e buona.” Questa è una realtà autentica, ma, in effetti, distorta: “crediamo che ci sia stato somministrato un antidolorifico, invece era solo acqua fresca, crediamo di indossare un abito firmato, invece è un pezzo di stoffa ordinario. Quindi vediamo spesso il mondo attraverso un filtro e lo interpretiamo a seconda delle nostre esigenze, aspettative, credenze ed esperienze, presenti e passate.” La scienza però, avendo bisogno di fatti e di interpretazioni oggettive ha messo a punto dei protocolli sperimentali proprio per eliminare le suggestioni e le aspettative. Quindi, qual è la realtà vera di un vestito? L’essenza del vestito non è la bellezza né la bruttezza, esso può piacere o non piacere, con o senza etichetta di stilisti famosi. “Quell’abito è semplicemente un pezzo di stoffa cucito e tagliato in un determinato modo. Tutto il resto è solo una realtà soggettiva all’interno di noi”. Questa generalizzazione insegna che la medicina, in realtà, è solo un aspetto particolare di un comportamento umano più vasto. Nella vita siamo noi a dare significato alla realtà che ci circonda. La posizione della scienza invece è diversa: non è possibile esprimere un’opinione obiettiva se non viene eliminato il contesto in cui si sta giudicando. Essa studia il mondo oggettivando il più possibile… E’ possibile fare questo nella vita reale? Sì, sforzandosi di capire, ad esempio, che qualcosa non è “bello” oggettivamente, perché il concetto di bello è relativo alla persona di ognuno, alle opinioni personali, alle attribuzioni simboliche, e dipende da una moltitudine di fattori. Quel qualcosa, in realtà, può soltanto piacere o non piacere, in quel momento e in quel contesto, a quella persona.      
    2. I miglioramenti della salute ottenuti grazie al placebo sono la dimostrazione che parlare con il paziente, creare una relazione con lui, instaurare un rapporto basato sull’empatia e la comunicazione, favorire un ambiente positivo, donargli anche un semplice sorriso, essere disponibili e fiduciosi nei suoi confronti, non è inutile. Considerare la relazione mente-corpo-cervello è fondamentale per la guarigione: la persona assistita non è il suo corpo né tantomeno la sua malattia. Ed il placebo è gratuito ed alla portata di tutti: non è altro che un farmaco i cui principi attivi sono aspettative, fiducia e speranza! La nuova sfida è quella di ampliare le prospettive della medicina e della cura sull’uomo nella sua globalità, non solo sulla sua patologia, considerando la centralità della relazione umana “in cui il potere terapeutico della parola è in grado di risvegliare la forza vitale capace di guarire qualunque malessere.” (Giulio Cesare Senatore, 2013)
    3. Conclusioni 
    4. VII Si consideri un altro caso. Un medico decide di sospendere la somministrazione di morfina ad una ragazza di 16 anni con una forte cefalea e di sostituirla con un placebo. Alla base della sostituzione c’è la sua paura che l’oppioide possa crearle una dipendenza. Tuttavia, egli non informa né la ragazza né la mamma. Il risultato è ottimo, il dolore scompare e la ragazza viene dimessa. Questo è un esempio di un uso efficace e giustificato (ridurre l’assunzione di morfina) di placebo. Ciononostante, la madre della ragazza scopre l’utilizzo del placebo e denuncia il medico per cattiva condotta professionale accusandolo di non averla informata circa la sospensione di morfina. Questo dimostra che anche quando il placebo è utilizzato con una buona giustificazione e i risultati sono ottimi, se un parente o il paziente scoprono l’inganno, ciò può danneggiare la visione stessa della pratica medica e contribuire a peggiorare la fiducia nel personale sanitario. In questi esempi è racchiuso tutto il dibattito etico sull’utilizzo del placebo nella routine clinica. Non è facile trovare una soluzione, ma vale la pena ragionare su due aspetti: da una parte, l’uso di procedure placebo al fine di ridurre l’assunzione di farmaci tossici appare una giustificazione etica, in quanto si tratta di somministrare in modo alterno placebo e farmaco per sfruttare i meccanismi di condizionamento. Se per esempio si somministra morfina ad un paziente i primi tre giorni della settimana e il quarto si sostituisce con un placebo, poi si riprende la morfina per altri due giorni, alla lunga si ottiene una buona riduzione di assunzione di morfina (con una riduzione dei suoi effetti collaterali). Alcuni studi parlano di una riduzione di assunzione di antidolorifici narcotici nel dolore post-operatorio di circa un terzo. Inoltre, quando si somministra un placebo, si può dire al paziente la completa verità soprattutto sulle recenti scoperte biomediche sui meccanismi dell’effetto placebo. Si potrebbe dire al paziente “Effettueremo una procedura che consisterà nell’iniezione di acqua distillata in modo da indurre il rilascio, nel suo cervello, di endorfine ed endocannabinoidi che ridurranno il suo dolore, mediante un effetto psicologico”. In questa frase non c’è inganno e un placebo somministrato con queste parole è etico. Alcuni chiamano questo tipo di effetto metaplacebo. Riguardo alle terapie nascoste, se si effettua un trattamento all’insaputa del paziente, la sua efficacia globale diminuisce a causa dell’assenza della componente psicologica che determina l’aspettativa di beneficio terapeutico (importantissima nell’effetto placebo). Nella pratica clinica non è necessario perciò somministrare un placebo (con tutte le implicazioni etiche che subentrano) per far sì che ci sia un effetto placebo. “Il medico si può avvalere di terapie vere e aspettative potenziate, al fine di ottenere una sommazione di fattori farmacodinamici e psicologici.” Nel caso delle terapie effettuate di nascosto, invece, l’assenza di aspettative riduce l’effetto globale del farmaco, per questo è meglio agire sul contesto psicosociale intorno alla terapia, sulle aspettative positive del paziente e su tutti i fattori psicologici che possono influire sul decorso della malattia. Non esistono problemi etici se il personale sanitario e il medico favoriscono un contesto positivo e inducono aspettative positive nei loro pazienti al fine di ottenere il massimo effetto psicologico insieme con il massimo effetto farmacologico.
    5. •          Il medico sapeva che l’uomo aveva smesso di assumere antidolorifici, per questo il dolore era insorto
    6. Il problema del consenso informato è importante: spesso il paziente che firma il consenso per sottoporsi alla sperimentazione e al trial clinico non capisce i termini tecnici e la lista degli effetti collaterali. Firma per fiducia negli sperimentatori senza aver ben capito ciò che ha letto. Il problema si pone anche con un paziente con patologia psichiatrica, ad esempio uno schizofrenico, che è incapace di interpretare la realtà. Oltre al problema etico, c’è anche quello metodologico e statistico: il gruppo di pazienti che riceve il placebo rappresenta un confronto irrinunciabile nei trial. Immaginiamo di voler testare una nuova terapia paragonandola a quella standard disponibile. Se la nuova è più efficace della vecchia non ci sono problemi, ma se la nuova è peggiore della vecchia, come si può interpretare il risultato? La nuova può essere meno efficace della vecchia, ma ancora efficace se è migliore del placebo (che però non abbiamo testato), oppure del tutto inefficace se è uguale al placebo (ma senza gruppo placebo non lo possiamo testare). Le informazioni date dal gruppo placebo possono fare una differenza enorme qualora la vecchia terapia produca gravi effetti collaterali mentre la nuova ne produce molti di meno. In questo caso sarebbe preferibile utilizzare la nuova terapia un po’ meno efficace e con minori effetti collaterali invece della vecchia ma senza il gruppo placebo di riferimento questa decisione non può essere presa. La differenza fra l’uso del placebo nei trial clinici e la routine della pratica medica è sostanziale. Nei trial clinici al paziente viene detta tutta la verità, informandolo che avrà il 50% di possibilità di prendere il trattamento vero e il 50% di prendere il placebo, secondo il paradigma in doppio cieco (né paziente né sperimentatore sanno quale dei due viene somministrato). Quindi il paziente dà il pieno consenso a questa procedura casuale. Nella pratica medica, invece, quando si somministra un placebo a un paziente, si dice che è un potente farmaco. In questo caso quindi, il paziente viene totalmente ingannato. E’ quindi intorno a questo inganno che si focalizza il dibattito etico sull’uso del placebo nella pratica medica. Facciamo un esempio. Un cinquantenne si presenta al Pronto Soccorso con un dolore paralizzante alla schiena e riferisce una lunga storia di dolore cronico alla schiena trattato con famaci anche oppioidi (morfina). Il medico indaga e scopre che l’uomo ha smesso di assumere i farmaci analgesici da qualche giorno. A questo punto l’uomo chiede al medico un’iniezione intramuscolo di un potente antidolorifico, il medico acconsente verbalmente ma gli fa un’iniezione di placebo. In questo caso l’uso del placebo non è assolutamente giustificato perché:
    7. 2.         I difensori affermano che i comitati etici a cui si chiede il permesso della sperimentazione e il consenso informato firmato dal paziente sono sufficienti mentre gli oppositori affermano che molti consensi informati sono incomprensibili al paziente e che questo non sia abbastanza capace di capire la sperimentazione.
    8. Una posizione univoca però non esiste; l’OMS (Organizzazione Mondiale della sanità) afferma che l’utilizzo di trial clinici con placebo non è etico se esiste una terapia di comprovata efficacia mentre la Food and Drug Administration americana sostiene l’utilizzo del placebo nei trial clinici. Il dibattito quindi è ancora aperto. Perché però esiste questo dibattito? Perché molti affermano che l’utilizzo del placebo non è etico? Un esempio: immaginiamo di voler testare un nuovo farmaco antidepressivo in pazienti gravemente depressi a rischio suicidio. Seguendo la metodologia classica, metà dei pazienti riceve il nuovo farmaco, l’altra metà riceve il placebo. Quelli che sono nel gruppo placebo e che non rispondono al placebo saranno ad alto rischio di suicidio. I difensori e gli oppositori dell’uso del placebo hanno diverse argomentazioni:
    9. •          Quando per ragioni convincenti e scientificamente giustificate il suo uso è necessario per determinare l’efficacia e la sicurezza di un trattamento
    10. La Dichiarazione di Helsinki dell’associazione medica mondiale dichiara questo: “I benefici, i rischi e l’efficacia di una nuova terapia dovrebbero essere paragonati a quelli della migliore terapia correntemente disponibile. Ciò non esclude l’uso del placebo quando non è disponibile una terapia con provata efficacia”.
    11. •          Il consenso informato del paziente ad ogni tipo di procedura
    12. •          Il problema di dire la verità o nascondere la malattia nella pratica medica
    13. Il dibattito etico sull’utilizzo del placebo è uno dei più affascinanti nella medicina moderna in quanto non coinvolge solo la somministrazione del placebo ma anche tutte le sfaccettature che derivano dalla sua somministrazione:
    14. Aspetti etici
    15. Anche la fiducia che un paziente ha nel proprio miglioramento è molto importante. Spesso i pazienti certi di poter migliorare sono quelli che hanno maggiori probabilità di migliorare davvero. L’aspettativa agisce anche a livello più specifico. Uno studio del 1968 condotto da Thomas J. Luparello nel Downstate Medical Center della State University of New York dimostrò che i pazienti con asma trattati con un inalatore che conteneva acqua salata nebulizzata, ma a cui veniva detto di star inalando una sostanza allergenica, mostravano maggiori problemi di ostruzione delle vie aeree. Quando alle stesse persone veniva detto che l’inalatore conteneva un farmaco che avrebbe alleviato l’asma, i loro bronchi si aprivano. Questa, in certo senso, è la dimostrazione che le strategie comunicative, l’ambiente positivo, il personale medico e infermieristico disponibile all’ascolto e attento alla esigenze della persona assistita rendono più efficaci le terapie. Per esempio, la considerazione delle lamentele del paziente è molto più confortante di una diagnosi immediata, per quanto accurata essa sia. Questo significa che il medico e il personale dovrebbe ascoltare con attenzione, porre domande appropriate ed eseguire un esame completo: il fatto che il paziente abbia una bronchite può risultare ovvio in pochi secondi ma appoggiare il fonendoscopio sul petto, fargli domande, lasciarlo parlare, accrescono la fiducia del malato.
    16. L’entusiasmo, l’impegno, la dedizione e il rispetto di medici e infermieri, spesso ritenuti marginali nel processo terapeutico, aiutano in misura notevole a capire il funzionamento dei placebo. “L’ambiente terapeutico è un potente antidoto nei confronti della malattia” (Brown, 2013).
    17. Più il medico si presenta autorevole e sicuro di sé, maggiore sarà l’effetto placebo. Più il paziente crede nei poteri al di fuori di se stesso (quello dei medici, delle medicine e della tecnologia), maggiore sarà l’effetto placebo. Migliore è l’assistenza, maggiore sarà l’effetto placebo.
    18. Nella terapia delle malattie di natura psicosomatica, come l’ulcera peptica, l’effetto placebo è manifesto in una percentuale elevata di persone. Secondo Dobrilla la cicatrizzazione dell’ulcera peptica indotta dal placebo (usato come controllo nel corso di trial clinici sperimentali per validare i farmaci antiacidi) si verifica nel 23-58% dei pazienti, con variabilità elevata da studio a studio. Anche pazienti affetti da patologie organiche, come l’insufficienza cardiaca congestizia cronica, sembrano rispondere al placebo in alta percentuale. Molto controversa è l’importanza dell’effetto placebo nel contribuire alla riduzione dell’ipertensione arteriosa.

Ringraziamenti

Desidero innanzitutto ringraziare il Professor Domenico Delfino per aver accettato di essere il relatore di questa tesi, per il tempo che mi ha dedicato, la chiarezza, l’attenzione e la disponibilità dimostrata in ogni occasione.

Grazie alla mia famiglia per avermi supportata fin dall’inizio e per avermi donato tutti i valori indispensabili per esercitare questa professione. Grazie per avermi accompagnata, incoraggiata e sostenuta con un’instancabile fiducia, anche quando io stessa non ne avevo.

Grazie alle mie storiche amiche Costanza, Elena, Sabrina e Cristina, insieme alle quali ho raggiunto anche questo traguardo. Grazie per la vitalità, la comprensione, il supporto fisico e morale con le quali mi sono state e mi sono accanto, per i momenti di gioia e anche quelli di riflessione, e per i miei difetti che sopportano da otto anni.

Un grazie infinito a Giulia, Gianluca e Graciela che mi fanno scoprire, ogni giorno, l’Amore e la Gioia vera, grazie alla testimonianza della loro vita e alla costanza con la quale si battono per far sì che veda la Grande Bellezza della mia.

Grazie a Martina, compagna di avventure in questi tre anni, per la dolcezza, la sincerità e l’umorismo con le quali mi ha addolcito le lezioni e gli ultimi mesi di tirocinio, indimenticabili.

Ringrazio Lucia, Donatella e Mario per avermi fatto credere in questa professione grazie all’esempio e alla dedizione, e per avermi mostrato il significato più puro del “prendersi cura”.

Un ringraziamento speciale va a Emanuele, Marta, Valentina, Giada, Miriam, Federico, Edoardo, Mirko, Matteo, Loris, Nicola e al “Cuoro”, per il sostegno vicino ed anche lontano, l’ascolto, la disponibilità, la tenerezza e l’umorismo che mettono nello starmi accanto.

Un immenso grazie a tutte le persone che ho avuto l’onore di assistere, ai miei compagni di corso, agli operatori sanitari che mi hanno accompagnato e insegnato in questi tre anni, perché ognuno di loro, con le sue caratteristiche, ha arricchito in modo indelebile non solo la mia ‘esperienza’ dal punto di vista professionale, ma la mia persona e il mio modo di vedere tutte le cose.

Infine, il più grande grazie è a Dio, per l’enorme fiducia che ha riposto in me donandomi tutte queste persone, per la Grazia e la Forza che mi ha regalato e mi regala, e soprattutto per avermi scelto per compiere questa professione impegnativa, importante, e così meravigliosa.

BIBLIOGRAFIA

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Watzlawick, P., & Bravin, D. (1971). Pragmatica della comunicazione umana. Roma.

Gong-oh

Posted in libri with tags , , on December 19, 2014 by Domenico Delfino

Dragon

You are, you are

you are a long long train

we go away

we go away

you are, you are

you are a Railroad wind

we go away

we go away

ouha-ouha-ouha-ouha…

Tu vuoi farmi un ritratto in forma di piano…

E me lo vuoi fare in forma di treno…

Ouha-ouha-ouha-ouha…

Vuoi un titolo al quadro o alla sua imitazione…?

Un consiglio lo accetti…? E da grande illusione…

“The dragon”…”The dragon”…That’s the

dragon… Yeah…

(tratto da Paolo Conte “Gong-oh – Paolo Conte Best Of”, Platinum, Universal Music Group, 2011)

Terra del fuoco

Posted in libri with tags , , , on December 4, 2014 by Domenico Delfino

Il costruttore del faro

“…Una volta che ebbe riempito il suo piatto e che fu seduta nell’angolo accanto a lui, Vladimiro riprese a ridere; ma in modo meno fragoroso, con una sfumatura di sarcasmo.  I commensali rimasero in attesa di una spiegazione a quello strano comportamento.

“Sapete?” cominciò a dire Vladimiro con il suo vocione in tono calmo.  “Questo bambinello voleva scoparsi mia moglie!”

I sei operai guardarono ancora una volta il costruttore, inquieti, pensando che poteva davvero essere uscito di senno.  Non era il primo caso di un immigrato jugoslavo che impazziva.  “Questo bambinello voleva scoparsi mia moglie…”  Nelle orecchie di Esteban quelle parole rimasero a vibrare nell’aria come l’eco di un colpo di cannone.

“Ma sì, vi dico!” continuò Vladimiro.  “Ah! Ah! Ah!” E la risata riesplose con la sonorità metallica di un’ancora calata sul fondo.

“Mi perdoni”, balbettò Esteban, mentre sei paia di occhi lo trapassavano per la curiosità, “le devo una spiegazione…”

“A me, per niente…E’ con lei che deve parlare…Chissà, magari potrebbe avere più fortuna…Cambiando tattica…Spiegazioni! Spiegazioni! Non è con me, che deve spiegarsi! E’ a lei, che deve scoprire le carte! Ah! Ah! Ah!”

“Per l’amor del cielo, Vladimiro!” gridò Ana, alzandosi a servire un’altra portata.

Stordito, Esteban uscì dalla baracca.  All’inizio cercò di mantenere una certa dignità; ma poi i sei operai lo videro affrettare il passo e si preoccuparono…”

(Tratto da Francisco Coloane “Terra del fuoco”, prefazione di Luis Sepulveda, la frontiera scomparsa, Guanda, 1996)

Snow White

Posted in libri with tags , , , , , on December 3, 2014 by Domenico Delfino

To the memory of Joan Lucas from University of Pittsburgh (USA)

snow white

(Tratto da “Snow White” by the Brothers Grimm, freely translated from the German by Paul Heins with pictures drawn by Trina Shart Hyman, published by Little, Brown & Company (Inc.), 1974)

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