Secukinumab per la spondilite anchilosante

Posted in Biomedical Research with tags , on June 30, 2014 by Domenico Delfino

spondilite anchilosante

Maria Valentina Abate, Chiara Sandrin, Serena Pastore

Abbiamo letto con grande interesse l’articolo di Dominique Baeten e colleghi (Nov 23, p 1705) sul trattamento della spondilite anchilosante attiva.  La terapia di inibizione del tumor necrosis factor (TNF) è un’opzione di trattamento raccomandata in pazienti con spondilite anchilosante che non rispondono a farmaci anti-infiammatori non steroidei.  Vista l’efficacia della terapia di inibizione del TNF per la spondilite anchilosante, crediamo fortemente che non è etico condurre uno studio sul nuovo anticorpo monoclonale anti-interleuchina-17 secukinumab contro placebo.  L’efficacia del secukinumab dovrebbe essere paragonata con la migliore terapia attualmente raccomandata per la malattia.  In alternativa, gli investigatori dovrebbero arruolare pazienti che hanno avuto una risposta inadeguata e che sono stati intolleranti alle terapie anti-TNF, come infliximab o etanercept.  Sfortunatamente, nel loro studio, Baeten e colleghi hanno preso in considerazione soltanto dieci dei 30 pazienti che avevano precedentemente ricevuto la terapia di inibizione del TNF.  Suggeriamo che il secukinumab dovrebbe essere usato per il trattamento di pazienti che non hanno risposto alla terapia anti-TNF.

Thrasivoulos Tzellos, Athanassios Kyrgidis, Efstratios Vakirlis, Anastasia Trigoni

Nel loro articolo, Dominique Baeten e colleghi riportano molti casi di leucopenia e neutropenia, senza relazione apparente con infezioni.  Tuttavia, non riportano il numero esatto di pazienti in ciascun gruppo ed altre importanti variabili come la tempistica di questi possibili eventi avversi.  Riportano che l’incidenza delle infezioni era più alta nei pazienti a cui è stato somministrato secukinumab rispetto a quelli che prendevano placebo.  Casi di neutropenia (grado <2) sono stati riportati precedentemente in pazienti con placche psoriatiche trattati con secukinumab.  Sono stati anche riportati casi di neutropenia in placche psoriatiche in pazienti che ricevevano un trattamento con l’anticorpo monoclonale anti-interleuchina-17 ixekizumab (grado 2) e l’anticorpo anti-recettore dell’interleuchina-17 brodalumab (grado 3).  Un effetto di destimolazione-ristimolazione è stato documentato con brodalumab.  L’acido micofenolico sopprime la produzione di neutrofili inibendo l’espressione di interleuchina-17, e ciò suggerisce che la misurazione di questa citochina potrebbe essere utile per stimare il rischio di neutropenia in uno scenario clinico.  La neutropenia può essere associata con aumentata morbidità e mortalità, ma è prevenibile.

                Alla luce di questi dati, delle piccole dimensioni del campione dello studio, e dell’estensione dell’affermazione CONSORT per una migliore descrizione dei danni negli studi randomizzati, è importante che gli autori riportino con maggiori dettagli lo sviluppo di leucopenia e neutropenia per ulteriore analisi e valutazione del rapporto rischio-beneficio.

Risposta degli autori

Dominique Baeten, Wolfgang Hueber

Ringraziamo Maria Valentina Abate e colleghi per aver condiviso le loro preoccupazioni etiche per l’uso del placebo nel nostro studio sull’uso dell’anticorpo monoclonale anti-interleuchina-17A secukinumab nella spondilite anchilosante.  Il loro argomento principale contro l’uso del placebo è la disponibilità della terapia anti-tumor necrosis factor (TNF) per trattare pazienti con spondilite anchilosante.  La preoccupazione etica per il placebo, tuttavia, dovrebbe essere bilanciata dalla preoccupazione etica di un disegno subottimale dello studio, che potrebbe portare ad una esposizione non necessaria dei pazienti a farmaci inefficaci.  Quindi, l’uso del placebo per 12 settimane (o per un tempo maggiore se una interruzione precoce è stata inclusa nel protocollo) è ancora giudicato necessario ed accettabile dalla comunità di ricerca sulla spondilite anchilosante, come è evidenziato dagli studi recentemente pubblicati sull’effetto di altri composti nella spondilite anchilosante.  Al contrario di altre condizioni reumatiche, una considerazione principale sulla spondilite anchilosante è che 12 settimane di malattia attiva non porta ad un danno strutturale irreversibile.  E’ importante il fatto che noi abbiamo preso in considerazione queste preoccupazioni etiche quando abbiamo disegnato il nostro studio, che è conforme all’International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use ICH E10 step 5.  Per prima cosa, il periodo di controllo con placebo era di sole 6 settimane.  Secondariamente, abbiamo usato la statistica Bayesiana per consentire l’inclusione di dati storici con placebo per minimizzare il numero dei pazienti trattati con placebo (n = 6).

                Ringraziamo anche Thrasivoulos Tzellos e colleghi per aver richiesto ulteriori informazioni sui casi osservati di leucopenia e neutropenia.  Tutti erano casi asintomatici di laboratorio, senza febbre o infezioni mai riportate durante lo studio.  Quattro pazienti che hanno ricevuto secukinumab, ma nessuno di quelli che hanno ricevuto placebo, hanno avuto una lieve neutropenia (grado 1), definita da una conta assoluta di neutrofili (ANC) tra 1.5 x 103 cellule per µl e 2.0 x 103 cellule per µl.  Due di questi pazienti avevano anche una concomitante lieve leucopenia.  La più bassa ANC era di 1.7 x 103 cellule per µl.  Definizioni recenti considerano normali  ANC > 1.5 x 103 cellule per µl, senza aumento di rischio di infezioni.  Un paziente ha avuto quattro episodi isolati di leucopenia lieve al giorno 8, sesta settimana, settimana 10, e settimana 16 senza concomitante neutropenia.  In due pazienti, è avvenuta una diminuzione di ANC al di sotto del limite più basso dal normale dopo pochi giorni da un’infusione di secukinumab (giorno 23 e giorno 29, rispettivamente).

                Siamo d’accordo con Tzellos e colleghi che il decremento di ANC dopo l’inibizione di interleuchina-7 o del suo recettore potrebbe essere consistente con gli effetti dell’interleuchina-17 sulla biologia dei neutrofili.  E’ importante il fatto che modificazioni dell’ANC non hanno avuto conseguenze cliniche in nessuno dei pazienti.  Inoltre, al contrario dello studio con brodalumab nella psoriasi, menzionato da Tzellos e colleghi, non abbiamo visto nessun effetto di destimolazione/ristimolazione nei pazienti con spondilite anchilosante.  Le nostre osservazioni sono in linea con i risultati del secukinumab nella psoriasi.

                In nostra opinione, i rischi potenziali correlati alla neutropenia sono stati adeguatamente descritti nel nostro studio, in accordo alle linee guida applicabili CONSORT.  Studi cardine, in corso con secukinumab nella spondilite anchilosante consentiranno una valutazione completa del profilo rischio-beneficio, inclusi gli effetti potenziali sui neutrofili.

(Tratto da “Secukinumab for ankylosing spondylitis”, Vol 383 March 1, pag. 780, 2014

Atlante delle isole remote

Posted in libri with tags , , , , on June 23, 2014 by Domenico Delfino

oceano pacifico(Tratto da Judith Schalansky “Atlante delle isole remote – cinquanta isole dove non sono mai stata e mai andrò”, Bompiani, 2009)

Perforazione bilaterale della cornea

Posted in Biomedical Research with tags , , , , on June 18, 2014 by Domenico Delfino

Nataneli 1Una donna di 61 anni con artrite reumatoide da lungo tempo si presentava con la sensazione di un corpo estraneo nell’occhio destro; non riportava sintomi nell’occhio sinistro.  La paziente aveva sintomi sistemici associati con la sua artrite reumatoide, senza sinovite, e stava ricevendo un trattamento con naproxene.  La valutazione rivelava perforazioni corneali in entrambi gli occhi, con prolasso dell’iride, che risultava in pupille irregolari.  Aveva anche cataratte, probabilmente da lungo tempo, dal momento che non era turbata dalla propria acuità visiva – 20/400 nell’occhio destro e 20/200 nell’occhio sinistro (pannello A e B, rispettivamente).  Era degno di nota che le congiuntive non erano iniettate.  Il ritmo di sedimentazione degli eritrociti era 110 mm all’ora.  Steroidi orali erano stati iniziati prima di iniziare il metotrexato, ed un trapianto corneale era stato attuato.  L’integrità anatomica di entrambi gli occhi era stata preservata, anche se con difetti persistenti dell’iride (Pannello C, occhio destro dopo riparazione chirurgica; Pannello D, occhio sinistro dopo riparazione chirurgica), ma l’acuità era limitata a 20/150 nell’occhio destro e 20/100 nell’occhio sinistro a causa delle cataratte progressive.  La chirurgia delle cataratte è stata differita fino alla risoluzione di questi problemi.  Le perforazioni corneali sono un’emergenza chirurgica.  La progressione può essere prevenuta dalla somministrazione di trattamento immunosoppressivo verso la sottostante artrite reumatoide.

(Tratto da Nathaniel Nataneli, M.D. e Jean S.M. Chai, M.D., “Bilateral corneal perforation”, New Engl J Med; 370:7, 2014)

Il 1847 a Messina, a Reggio, a Gerace

Posted in Calabria, libri with tags , , , , on June 9, 2014 by Domenico Delfino

“… Le chiese non hanno mai la porta a tramontana, come questa della cattedrale di Gerace, né volgono mai il tergo, ossia il coro alla città, come nella nostra insigne metropolitana, se non quando la situazione dei luoghi lo renda assolutamente necessario, poiché la porta avrebbe dovuto costruirsi dalla parte opposta, dove è sita, nella direzione dell’entrata della città, al cospetto di quella piazza Tribuna; al cospetto di quei bei palazzi, fra’ quali il palazzo Arcano, dal portale a squame, e quello del vecchio seminario.

Questo schienale, tre volte turrito, come diadema, doveva avere una duplice cortina di cinta.

Tale duplice cinta, senza dubbio, correr doveva: una dalla parte dell’est, ed un’altra dalla parte dell’ovest.  La prima menava dalla torre scannellata alla porta del Cofano, per connettersi alla batteria delle Pracarelle.  La seconda cinta, partendo dalla porta della cattedrale o castello, che val lo stesso, si spingeva alla porta della Sederia, nei pressi dell’abbattuta chiesa dell’Annunciata, e chiudevano, queste cortine o cinte, il penultimo settore della città.

Presso questo settore, restava il castello: operazione irta di difficoltà, nel tentarne la resa.

Il ponte levatoio è ancor ricordato da un superstite pilone, intagliato nella roccia.

Guardando questo avanzo di ponte levatojo, ed ai normanni che penetrarono nel castello conteso, mi ricordo del verso del Manzoni:

“Volaron sul ponte che cupo sonò”, la più bella espressione del romanticismo; più bella di quella:

“Il mare è il cimitero del castello d’If”.

Il castello di Gerace, imprendibile con i mezzi di guerra del medio evo, era l’Acropoli della città.  La popolazione in esso si sarebbe riversata – e trovato il suo palladio – solo in caso che la cattedrale-castello, si fosse arresa…”

(Tratto da historiae 6 contributi per una storiagrafia del mezzogiorno, Giuseppe Portaro “Il 1847 a Messina, a Reggio, a Gerace – (con 15 fotoincisioni) – a beneficio di un ricordo marmoreo ai cinque martiri sul luogo del martirio – In appendice, Giuseppe Portaro “Gerace la città del sole”; Gerace Sip., Tipografia Isidoro L. Cavallaro, 1921, FPE – Franco Pancallo Editore)

Lupus neonatale

Posted in Biomedical Research with tags , on June 4, 2014 by Domenico Delfino

neonatal lupus

Un bambino nato da genitori apparentemente sani sviluppava un’eruzione rosso brillante sul proprio volto entro due ore dalla nascita (pannello A).  Aveva anche caratteristiche cliniche consistenti con una trisomia 21, che è stata confermata attraverso il cariotipo.  Gli esami di laboratorio iniziali dimostravano un livello di emoglobina di 14 g per decilitro ed una conta delle piatrine di 24.000 per millimetro cubo.  Un elettrocardiogramma a 4 settimane di età mostrava un normale ritmo sinusale, e l’eruzione era ridotta (pannello B).  una conta completa del sangue mostrava una conta di globuli bianchi di 4500 per millimetro cubo con una conta differenziale normale; il livello di emoglobina era 8,8 g per decilitro, la conta delle piastrine 79.000 per millimetro cubo, il livello di aspartato amino transferasi 108 U per litro, e l’alanina amino transferasi 115 U per litro.  Gli esami sierologici per mezzo di un multiplex bead assay (BioPlex 2200; Bio-Rad Laboratories) erano fortemente positivi per SSA (Ro) ed SSB (La)(per ciascun esame: unità indice degli anticorpi, >8; risultato negativo è <1), confermavano la diagnosi di lupus neonatale.  Quando il paziente aveva 6 mesi di vita, l’eruzione era risolta senza alcuna terapia specifica (pannello C), ed i livelli di emoglobina, piastrine, ed enzimi epatici si erano normalizzati.  La madre del bambino non aveva mai ricevuto in precedenza alcuna diagnosi di disordine autoimmune.  Dopo un ulteriore approfondimento, descriveva di aver secchezza degli occhi da più di un anno, che richiedeva l’uso frequente di lacrime artificiali.  Veniva indirizzata da un reumatologo e riceveva una diagnosi di sindrome di Sjogren.  Gli anticorpi materni che attraversano la placenta possono portare alle manifestazioni cliniche di lupus neonatale.  Le madri senza sintomi o con sintomi lievi di malattia autoimmune possono avere un sostanziale rischio di sviluppo di un evidente disordine autoimmune, più frequentemente una sindrome di Sjogren o di lupus eritematoso sistemico.  Qualsiasi figlio futuro di questi genitori è a rischio di lupus neonatale e blocco cardiaco congenito.

(Tratto da Maha Khaleel e Mammen Puliyel “Neonatal lupus”, New Engl J Med; 370:10, 2014)

Buddha

Posted in libri with tags , , , , on May 26, 2014 by Domenico Delfino

Sul sentiero del Buddha

La fuga del Dalai Lama da Lhasa durante la dominazione Inglese sulla copertina di un giornale all'inizio del novecento

La fuga del Dalai Lama da Lhasa durante la dominazione Inglese sulla copertina di un giornale all’inizio del novecento

(Tratto da “Buddha – La vita dell’Illuminato e la via del nirvana”, Le grandi storie di MERIDIANI, Editoriale Domus; 2001)

Variabilità Individuale nelle risposte farmacologiche

Posted in Farmaci e infermieri with tags , , , , on May 22, 2014 by Domenico Delfino

Abbiamo notato che, a causa della variazione individuale, bisogna tagliare su misura la terapia farmacologica su ciascun paziente.  Qui discutiamo i principali fattori che possono determinare una risposta farmacologica diversa da un paziente ad un altro.  Con queste informazioni, ci sarà una migliore preparazione a ridurre la variazione individuale alle risposte farmacologiche, massimizzando, quindi, i benefici del trattamento e riducendo i danni potenziali.

Peso corporeo e composizione

In assenza di aggiustamenti del dosaggio, le dimensioni del corpo possono essere un determinante significativo degli effetti farmacologici.  Ricorda che l’intensità della risposta ad un farmaco è determinata in gran parte dalla concentrazione del farmaco nel sito d’azione – più alta è la concentrazione, più intensa è la risposta.  Il buon senso ci dice che, se la stessa quantità di farmaco viene data ad una persona piccola e ad una persona grande, il farmaco raggiungerà una concentrazione maggiore in una persona piccola, e quindi produrrà effetti più intensi.  Per compensare questa potenziale sorgente di variazione individuale, le dosi devono essere adattate alle dimensioni del paziente.

                Quando si modifica la dose per tenere in conto il peso corporeo, il clinico deve basare la modificazione sull’area della superficie corporea piuttosto che sul peso corporeo.  Perché? Perché la determinazione dell’area della superficie non rappresenta solo il peso corporeo del paziente ma anche la sua grassezza o magrezza.  Dal momento che la percentuale di grasso corporeo può cambiare la distribuzione del farmaco nel sito d’azione, l’aggiustamento del dosaggio in base all’area della superficie corporea fornisce un mezzo più preciso per controllare le risposte farmacologiche rispetto ad un aggiustamento basato solo sul peso corporeo.

Età

La sensibilità ad un farmaco varia con l’età.  I bambini piccoli sono molto sensibili ai farmaci, così come gli anziani.  In una persona molto giovane, l’aumento della sensibilità al farmaco è il risultato della immaturità degli organi.  Nella vecchiaia, l’aumento della sensibilità risulta largamente dalla degenerazione degli organi.  Altri fattori che influenzano la sensibilità nella vecchiaia sono l’aumentata severità delle malattie, la presenza di molteplici patologie, ed il trattamento con molti farmaci.

Patofisiologia

Una fisiologia anormale può alterare le risposte ai farmaci.  In questa sezione esaminiamo l’impatto sulle risposte farmacologiche prodotto da quattro condizioni patologiche: (1) malattie del rene, (2) malattie del fegato, (3) squilibrio acido-base, e (4) stato elettrolitico alterato.

Malattie di Rene

Le malattie del rene possono ridurre l’escrezione del farmaco, causando l’accumulo dei farmaci nell’organismo.  Se il dosaggio non viene abbassato, i farmaci si possono accumulare fino a livelli tossici.  Quindi, se un paziente sta assumendo un farmaco che viene eliminato dal rene, e se si sviluppa insufficienza renale, il dosaggio deve essere abbassato.

L’impatto delle malattie renali sui livelli plasmatici dei farmaci è illustrato in figura 1.  La figura mostra il declino dei livelli plasmatici di kanamicina (un antibiotico) in seguito alla sua iniezione in due pazienti, uno con reni sani ed uno con insufficienza renale.  (L’eliminazione della kanamicina è esclusivamente renale).  Come è mostrato nella figura, i livelli di kanamicina si abbassano rapidamente nel paziente con una buona funzione renale.  In questo paziente, l’emivita del farmaco è breve – solo 1,5 ore.  Al contrario, i livelli del farmaco declinano molto lentamente nel paziente con insufficienza renale.  A causa della malattia renale, l’emivita della kanamicina è aumentata di circa 17 volte – da 1,5 ore a 25 ore.  In queste condizioni, se la dose non viene ridotta, la kanamicina si accumulerà rapidamente fino a livelli dannosi.

Effetto dell'insufficienza renale sull'emivita della kanamicina.  La kanamicina è stata somministrata al tempo "0" a due pazienti, uno con reni sani ed un altro con insufficienza renale.  Si noti che i livelli del farmaco scendono più rapidamente nel paziente con reni sani ed in modo estremamente lento nel paziente con insufficienza renale, indicando che l'insufficienza renale ha ridotto enormemente la capacità di rimuovere questo farmaco dall'organismo.

Effetto dell’insufficienza renale sull’emivita della kanamicina. La kanamicina è stata somministrata al tempo “0” a due pazienti, uno con reni sani ed un altro con insufficienza renale. Si noti che i livelli del farmaco scendono più rapidamente nel paziente con reni sani ed in modo estremamente lento nel paziente con insufficienza renale, indicando che l’insufficienza renale ha ridotto enormemente la capacità di rimuovere questo farmaco dall’organismo.

Malattie di Fegato

Come per le malattie renali, le malattie al fegato possono causare accumulo di farmaci.  Bisogna ricordare che il fegato è il principale sito del metabolismo dei farmaci.  Quindi, se il fegato smette di funzionare, cadrà il ritmo del metabolismo ed i livelli del farmaco saliranno.  Per prevenire l’accumulo fino a livelli tossici, i pazienti con epatopatie dovrebbero diminuire il dosaggio.  Ovviamente, queste linee guida si applicano soltanto solo a quei farmaci che vengono eliminati principalmente attraverso il fegato; la disfunzione epatica non influenza i livelli plasmatici dei farmaci che sono eliminati principalmente da meccanismi extra-epatici (per es. escrezione renale).

Squilibrio acido-base

Alterando la ripartizione da pH, le modificazioni dello stato acido-base possono alterare l’assorbimento, la distribuzione, il metabolismo, e l’escrezione dei farmaci.

                La figura 2 illustra l’impatto dell’alterato stato acido-base sulla distribuzione del fenobarbital (un acido debole) in un cane.  La curva in alto mostra i livelli plasmatici di fenobarbital.  La curva in basso mostra il pH plasmatico.  Lo stato acido-base era alterato dall’inalazione da parte del cane di una miscela di gas ricco in biossido di carbonio (CO2), causando quindi acidosi respiratoria.  Nella figura, l’acidosi è indicata dall’abbassamento del pH plasmatico.  Nota che il declino del pH è associato con un contemporaneo abbassamento nei livelli di fenobarbital.  Con l’interruzione della CO2, il pH plasmatico ritornava alla normalità ed i livelli di fenobarbital tornavano a salire.

Figura 2: Alterata distribuzione del farmaco in risposta all'alterazione del pH plasmatico.  Curva in basso, pH plasmatico (extracellulare).  Si noti il declino del pH in risposta all'inalazione di CO2.  Curva in alto, livelli plasmatici del fenobarbital.  Si noti il declino dei livelli plasmatici del farmaco durante il periodo di acidoso extracellulare.  Questo declino risulta dalla redistribuzione del fenobarbital nelle cellule.

Figura 2: Alterata distribuzione del farmaco in risposta all’alterazione del pH plasmatico. Curva in basso, pH plasmatico (extracellulare). Si noti il declino del pH in risposta all’inalazione di CO2. Curva in alto, livelli plasmatici del fenobarbital. Si noti il declino dei livelli plasmatici del farmaco durante il periodo di acidoso extracellulare. Questo declino risulta dalla redistribuzione del fenobarbital nelle cellule.

                Perché l’acidosi altera i livelli plasmatici di fenobarbital? Rammenta che, a causa della ripartizione da pH, se c’è una differenza di pH ai due lati di una membrana, un farmaco si accumula dal lato in cui il pH favorisce maggiormente la sua ionizzazione.  Quindi, poiché i farmaci acidi si ionizzano in un mezzo alcalino, i farmaci acidi si accumuleranno nel lato alcalino.  Al contrario, i farmaci basici si accumuleranno nel lato acido.  Dal momento che il fenobarbital è un acido debole, tende ad accumularsi in un ambiente alcalino.  Di conseguenza, quando il canne inala CO2, determinando un declino del pH extracellulare, il fenobarbital lascia il plasma ed entra nelle cellule, dove l’ambiente è meno acido (più alcalino) che nel plasma.  Quando cessa la somministrazione di CO2 ed il pH plasmatico ritorna nella norma, l’effetto di ripartizione da pH porta il fenobarbital ad uscire dalle cellule per ritornare nel sangue, e ciò porta ad una risalita dei livelli plasmatici.

Alterazione dell’equilibrio elettrolitico

Gli elettroliti (per es., potassio, sodio, calcio, magnesio) hanno ruoli importanti in fisiologia.  Di conseguenza, quando i livelli elettrolitici vengono alterati, diversi processi cellulari possono essere alterati.  Soprattutto i tessuti eccitabili (nervi e muscoli) sono sensibili alle alterazioni dell’equilibrio elettrolitico.  Dato che le alterazioni dell’equilibrio elettrolitico possono avere effetti diffusi sulla fisiologia cellulare, potremmo aspettarci che lo squilibrio elettrolitico possa causare effetti profondi e diffusi nelle risposte ai farmaci.  Tuttavia, non sembra che questo avvenga; sono rari gli esempi in cui le modificazioni elettrolitiche hanno un impatto significativo sulle risposte ai farmaci.

                Forse l’esempio più importante di un effetto farmacologico alterato avvenuto in risposta ad uno squilibrio elettrolitico coinvolge la digossina, un farmaco usato per trattare malattie cardiache.  La più grave tossicità da digossina è l’insorgenza di aritmie potenzialmente fatali.  La tendenza della digossina a disturbare il ritmo cardiaco è correlato ai livelli di potassio: quando i livelli di potassio sono depressi, la capacità della digossina di indurre aritmie è aumentata di molto.  Di conseguenza, tutti i pazienti che ricevono digossina devono sottoporsi a misurazioni regolari del potassio serico per assicurarsi che i suoi livelli rimangano all’interno di un intervallo di sicurezza.

TOLLERANZA

La tolleranza può essere definita come una sensibilità diminuita ad un farmaco come conseguenza di somministrazioni ripetute del farmaco stesso.  I pazienti che sono tolleranti ad un farmaco hanno bisogno di dosi più elevate per ottenere effetti equivalenti a quelli che si ottengono con dosi più basse prima che si sviluppi tolleranza.  Ci sono tre categorie di tolleranza ai farmaci: (1) tolleranza farmacodinamica, (2) tolleranza metabolica, e (3) tachifilassi.

Tolleranza farmacodinamica

Il termine tolleranza farmacodinamica si riferisce al tipo familiare di tolleranza associato con la somministrazione a lungo termine di farmaci come morfina ed eroina.  La persona che è farmacodinamicamente tollerante necessita di livelli aumentati di farmaco per produrre effetti che precedentemente si ottenevano con livelli inferiori dello stesso farmaco.  Mettendola in un altro modo, in presenza di tolleranza farmacodinamica, la concentrazione minima efficace (MEC) di un farmaco è anormalmente elevata.  Si pensa che la tolleranza farmacodinamica sia il risultato di processi adattativi che intervengono in risposta ad occupazione cronica del recettore.

Tolleranza metabolica

La tolleranza metabolica è definita come una tolleranza che risulta da un metabolismo accelerato del farmaco.  Questa forma di tolleranza è dovuta alla capacità di alcuni farmaci (per es., i barbiturici) di indurre la sintesi di enzimi epatici metabolizzanti i farmaci, causando quindi ritmi aumentati di metabolismo dei farmaci.  A causa dell’aumentato metabolismo, il dosaggio deve essere aumentato per mantenere livelli terapeutici del farmaco.  Differentemente dalla tolleranza farmacodinamica, che determina un aumento della MEC, la tolleranza metabolica non influenza la MEC.

                L’esperimento riassunto nella tabella 1 dimostra che lo sviluppo della tolleranza metabolica in risposta a somministrazioni ripetute di pentobarbital, un depressore del sistema nervoso centrale.  Lo studio ha impiegato due gruppi di conigli, un gruppo di controllo ed un gruppo sperimentale.  I conigli nel gruppo sperimentale sono stati pretrattati con pentobarbital per 3 giorni (60 mg/kg/giorno per via sub cutanea) e poi sono stati trattati con una dose di stimolo IV (30 mg/kg) dello stesso farmaco.  Sono stati quindi misurati sia l’effetto del farmaco (il tempo di sonno) che i suoi livelli plasmatici.  I conigli di controllo ricevevano una dose di stimolo di pentobarbital ma nessun pretrattamento.  Come indicato nella tabella 1, la dose di stimolo di pentobarbital ha avuto un effetto minore nei conigli pretrattati rispetto ai controlli.  Specificamente, mentre i conigli di controllo dormivano una media di 67 minuti, il tempo medio di sonno degli animali pretrattati era di soli 30 minuti – meno della metà dell’effetto visto nei controlli.

                Perché il pentobarbital era meno efficace negli animali pretrattati? I dati di emivita suggeriscono una risposta.  Come mostrato nella tabella, l’emivita del pentobarbital era molto più breve nel gruppo sperimentale rispetto al gruppo di controllo.  Dal momento che il pentobarbital è eliminato principalmente dal metabolismo epatico, la ridotta emivita indica un metabolismo accelerato.  Questo aumento del metabolismo, che è stato determinato dal pretrattamento con pentobarbital, spiega perché i conigli sperimentali erano più tolleranti dei controlli.

tabella 1 variabilità

                Ci si potrebbe chiedere, “come possiamo sapere se i conigli sperimentali non abbiano sviluppato una tolleranza farmacodinamica?”  La risposta sta nei livelli plasmatici di farmaco quando i conigli si sono svegliati.  Nei conigli pretrattati, i livelli del farmaco al risveglio erano leggermente al di sotto dei livelli del farmaco nei conigli di controllo al loro risveglio.  Se gli animali sperimentali avessero sviluppato tolleranza farmacodinamica, avrebbero avuto necessità di un aumento della concentrazione del farmaco per mantenersi addormentati.  Quindi, se fosse stata presente tolleranza farmacodinamica, i livelli del farmaco sarebbero stati anormalmente alti nel momento del risveglio, piuttosto che ridotti.

Tachifilassi

La tachifilassi è una forma di tolleranza che può essere definita come una diminuzione della sensibilità al farmaco dovuta a dosi ripetutein un breve periodo di tempo.  Quindi, differentemente dalla tolleranza farmacodinamica e metabolica, che ha bisogno di giorni ed anche di più tempo per svilupparsi, la tachifilassi si sviluppa rapidamente.  La tachifilassi non è un meccanismo frequente di tolleranza.

                La nitroglicerina transdermica da un buon esempio di tachifilassi.  Quando la nitroglicerina è somministrata tramite cerotto transdermico, gli effetti scompaiono in meno di 24 ore (se il cerotto è mantenuto per il tempo giusto).  La perdita di effetto è dovuta alla deplezione di un cofattore richiesto per l’azione della nitroglicerina.  Quando la nitroglicerina è somministrata intermittentemente, invece che in modo continuo, il cofattore si riforma e non c’è nessuna perdita di effetto.

EFFETTO PLACEBO

Un placebo è una preparazione che non possiede attività farmacologica intrinseca.  Quindi, qualsiasi risposta che un paziente può avere verso un placebo si basa soltanto sulla propria reazione psicologica all’idea di prendere un medicamento e non su azione fisiologica o biochimica diretta del placebo stesso.  L’uso principale del placebo è come preparazione di controllo durante gli studi clinici.

                In farmacologia, l’effetto placebo è definito come quella componente di una risposta farmacologica determinata da fattori psicologici e non dalle proprietà biochimiche o fisiologiche del farmaco.  Nonostante sia impossibile determinare con precisione il contributo che i fattori psicologici danno alla risposta finale a qualsiasi specifico farmaco, si crede comunemente che, con praticamente tutti i medicamenti, una frazione della risposta totale sia dovuta all’effetto placebo.  Nonostante l’effetto placebo sia determinato da fattori psicologici e non fisiologici, la presenza di una risposta placebo non implica che la patologia originaria del paziente sia “solo nella sua testa”.

                Non tutte le risposte placebo sono positive; le risposte placebo possono anche essere negative.  Se un paziente crede che un medicamento possa essere efficace, è probabile che le risposte placebo aiutino a promuovere la guarigione.  Al contrario, se un paziente fosse convinto che uno specifico medicamento sia inefficace o addirittura perfino dannoso, allora è probabile che gli effetti placebo rallentino i progressi nella guarigione.

Poiché l’effetto placebo dipende dall’atteggiamento del paziente verso la medicina, stimolare un atteggiamento positivo può aiutare a promuovere effetti positivi.  A questo proposito, è desiderabile che tutti i membri della squadra sanitaria si presentino al paziente con una valutazione ottimistica (anche se realistica) sugli effetti che la terapia è probabile possa produrre.  Inoltre è importante che i membri della squadra siano in accordo tra di loro; l’effetto benefico delle risposte placebo può essere diminuito di molto se, per esempio, l’infermiere di giorno rassicura ripetutamente un paziente sulla probabilità di trarre benefici dal regime terapeutico, mentre l’infermiere di notte esprime pessimismo sugli stessi farmaci.

                Fino a qualche tempo fa, il potere dell’effetto placebo era considerato indiscutibile da molti clinici e ricercatori.  Tuttavia, nuove evidenze suggeriscono che le risposte ai placebo possano essere molto minori di quello che si pensava in passato (vedi il box 1).

VARIABILITA’ NELL’ASSORBIMENTO

Sia il ritmo che l’entità dell’assorbimento dei farmaci può variare tra pazienti diversi.  Di conseguenza, sia il tempo che l’intensità delle risposte possono essere modificate.  Le differenze nella produzione sono la causa principale di variabilità nell’assorbimento dei farmaci.  Altre cause includono la presenza o l’assenza di cibo, diarrea o costipazione, e differenze nello svuotamento gastrico.

Biodisponibilità

Il termine biodisponibilità si riferisce alla capacità di un farmaco di raggiungere la circolazione sistemica dal proprio sito di somministrazione.  Preparazioni diverse dello stesso farmaco possono modificare la biodisponibilità.  Questi fattori come il tempo di disintegrazione delle compresse, i rivestimenti enterici, e le formulazioni a rilascio protratto possono alterare la biodisponibilità, e quindi possono rendere le risposte ai farmaci variabili.

                Le differenze di biodisponibilità avvengono principalmente con le preparazioni orali e non con le preparazioni parenterali.  Fortunatamente, anche con gli agenti orali, quando esistono differenze di biodisponibilità tra diverse preparazioni, queste differenze sono così piccole che non hanno alcun significato clinico.

                Le differenze di biodisponibilità determinano delle forti preoccupazioni per farmaci con un intervallo terapeutico stretto.  Perché? Perché con questi agenti, una modificazione relativamente piccola del livello plasmatico può produrre una significativa modificazione della risposta: un piccolo declino del livello del farmaco può causare il fallimento terapeutico, mentre un piccolo aumento del livello del farmaco può causare tossicità.  In queste condizioni, le differenze di biodisponibilità possono avere un impatto significativo.

Altre cause di assorbimento variabile

Molti altri fattori oltre alla biodisponibilità possono alterare l’assorbimento dei farmaci, e quindi portare a variazioni delle risposte farmacologiche.  Le alterazioni del pH gastrico possono influenzare l’assorbimento attraverso l’effetto di ripartizione da pH.  Per farmaci il cui assorbimento avviene nell’intestino, l’assorbimento sarà ritardato quando lo svuotamento gastrico è prolungato.  La diarrea può ridurre l’assorbimento accelerando il trasporto dei farmaci attraverso l’intestino.  Al contrario, la costipazione può aumentare l’assorbimento prolungando il tempo disponibile per l’assorbimento.  La presenza di cibo nello stomaco tende a rallentare l’assorbimento di molti farmaci, senza ridurre la quantità totale assorbita.  Tuttavia, in alcuni casi, il cibo può diminuire anche l’entità dell’assorbimento.  Per esempio, l’assorbimento delle tetracicline sarà sostanzialmente ridotto se il farmaco è ingerito insieme al latte o ai latticini che contengono calcio.  Infine, ci sono molteplici meccanismi attraverso cui le interazioni farmacologiche possono diminuire o aumentare l’assorbimento.

GENETICA

La composizione genetica unica dei pazienti può portare a risposte farmacologiche che sono quantitativamente o qualitativamente differenti da quelle della popolazione in toto.  Gli effetti avversi e quelli terapeutici possono essere modificati.  Le principali cause responsabili di risposte alterate sono alterazioni di geni che codificano per enzimi del metabolismo farmacologico e per bersagli farmacologici (per es. i recettori).

                La farmacogenetica – lo studio di come l’ereditarietà influenza le risposte individuali ai farmaci – è un’area attiva di ricerca.  In futuro, l’analisi farmacogenetica dovrebbe consentirci di scegliere un farmaco e una dose che sono i migliori per il genotipo di un determinato paziente, riducendo quindi il rischio di reazioni avverse, aumentando la probabilità di una forte risposta terapeutica, e diminuendo il costo, la non convenienza, ed il rischio associati con la prescrizione di un farmaco a cui è improbabile che il paziente risponda.

Alterato metabolismo farmacologico

Il meccanismo più frequente attraverso cui le differenze genetiche modificano le risposte farmacologiche è attraverso la produzione di enzimi alterati del metabolismo farmacologico.  Queste modificazioni dovute ai geni possono sia accelerare che ritardare il metabolismo di molti farmaci, come è illustrato dai seguenti esempi:

  • Circa 1 Europeo in 3500 metabolizza la succinilcolina (un rilassante muscolare) molto lentamente, a causa della produzione di una forma alterata di butirrilcolinesterasi, l’enzima che, nella maggioranza delle persone, metabolizza il farmaco molto velocemente. Se viene data la succinilcolina, le persone con l’enzima anormale possono andare incontro ad una paralisi che si può prolungare pericolosamente.
  • Tra i bianchi Americani, il 52% circa metabolizzano l’isoniazide (un farmaco per la tubercolosi) lentamente ed il 48% lo metabolizzano rapidamente. Perché? Perché, a causa di differenze genetiche, queste persone producono due forme diverse di N-acetiltransferasi2, l’enzima che metabolizza l’isoniazide. Se il dosaggio non viene modificato per obbedire a queste differenze, i metabolizzatori rapidi potranno andare incontro ad un fallimento terapeutico ed il metabolizzatori lenti possono andare incontro a tossicità.
  • Negli Stati Uniti, l’1% circa della popolazione produce una forma di diidropirimidina deidrogenasi che metabolizza poco il fluorouracile, un farmaco usato per trattare il cancro. Molte persone con questa diversità ereditaria, quando hanno ricevuto dosi standard del farmaco, sono morte per danno al sistema nervoso centrale a causa dell’accumulo del farmaco fino a livelli tossici.Per farmaci che hanno un elevato indice terapeutico (IT), un ritmo alterato del metabolismo può influenzare il risultato clinico. Tuttavia, se l’IT è basso, allora aumenti dei livelli farmacologici relativamente piccoli possono portare a tossicità, e diminuzioni relativamente piccole possono portare a fallimento terapeutico. Chiaramente, in questi casi, ritmi alterati del metabolismo possono avere un grande significato clinico. Bersagli farmacologici alteratiLe variazioni genetiche possono alterare la struttura dei recettori farmacologici e di altre molecole bersaglio, e possono quindi influenzare le risposte farmacologiche. Per esempio, gli effetti positivi della pravastatina (usata per abbassare il colesterolo) sono fortemente ridotti in pazienti con una forma variata del gene che codifica per l’HMG-CoA reduttasi, l’enzima che la pravastatina inibisce per produrre i propri effetti. Altri esempi includono le risposte farmacologiche alterate a causa di variazioni nei geni che codificano per i recettori β2-adrenergici (importanti per la terapia delle cardiopatie e dell’asma). I recettori per la dopamina (importanti nel trattamento della schizofrenia), ed i recettori degli estrogeni (importanti per il trattamento dell’osteoporosi).Altri modi in cui la genetica può influenzare le risposte farmacologiche

    Alcune risposte farmacologiche geneticamente determinate sono basate su fattori diversi dal metabolismo farmacologico o dai bersagli farmacologici. Per esempio, alcuni individui hanno globuli rossi che sono deficienti di un enzima chiamato glucoso-6-fosfato deidrogenasi. Questa deficienza li espone al rischio di emolisi (distruzione dei globuli rossi) se viene data aspirina, sulfanilamide (un antibiotico), primachina (un agente antimalarico), e alcuni altri farmaci. Il 10% circa di Afroamericani di sesso maschile e molti maschi mediorientali e mediterranei sono soggetti a questa reazione su base genetica. Di seguito altri cinque esempi:

    •Approssimativamente 1 Caucasico su 14 ha una forma di citocromo P450 che è incapace di convertire la codeina in morfina, la forma attiva della codeina. Di conseguenza, in queste persone la codeina non ha effetto anti-dolorifico.

    •Il Trastuzumab [Herceptin], un farmaco per il tumore del seno, funziona solo contro i tumori che esprimono la proteina HER2 in eccesso.

    •Il tamoxifene [Nolvadex] può prevenire lo sviluppo del cancro del seno in donne ad alto rischio – ma solo in donne con mutazioni nel gene BRCA2, e non del gene BRCA1.

    • Differenze ereditarie dei fattori della coagulazione aumentano il rischio di trombosi venosa profonda in donne che usano contraccettivi orali.

    •Pazienti con variazioni genetiche dei trasportatori di ioni sodio e potassio presentano un rischio aumentato di sindrome della QT lunga indotta da farmaci.

     

    GENERE

    Uomini e donne possono rispondere diversamente allo stesso farmaco. Un farmaco può essere più efficace negli uomini rispetto alle donne, o viceversa. Allo stesso modo, gli effetti avversi possono essere più intensi negli uomini rispetto alle donne. Perché? Perché, fino a poco tempo fa, essenzialmente tutta la ricerca farmacologica era compiuta sull’uomo. Nonostante ciò, è stata fatta abbastanza ricerca per indicare che le differenze di genere esistono realmente. Di seguito tre esempi:

  • L’alcol è metabolizzato più lentamente dalle donne rispetto agli uomini. Di conseguenza, una donna che beve la stessa quantità di un uomo (normalizzata per il peso) si intossicherà di più.
  • Alcuni analgesici oppioidi (per es. pentazocina, nalbufina) sono molto più efficaci nelle donne che negli uomini. Di conseguenza, l’effetto antidolorifico si ottiene con dosi più basse nelle donne.
  • La Quinidina causa un prolungamento dell’intervallo QT maggiore nelle donne rispetto agli uomini. Di conseguenza, le donne che prendono questo farmaco hanno una maggiore probabilità di sviluppare torsione di punta, un’aritmia cardiaca potenzialmente fatale.

Ne 1977, la Food and Drug Administration (FDA) ha messo sotto pressione le aziende farmaceutiche per includere anche le donne negli studi clinici sui nuovi farmaci, specialmente i farmaci verso malattie gravi o potenzialmente fatali.  Le informazioni generate da questi studi consentiranno che la terapia farmacologica nelle donne sia la più razionale possibile.  Nel frattempo, i clinici dovrebbero considerare che le informazioni disponibili al momento potrebbero non predire accuratamente le risposte nelle pazienti di sesso femminile.  Quindi, i clinici dovrebbe essere attenti sui fallimenti terapeutici e su effetti avversi inaspettati.

                E’ importante apprezzare che le differenze nelle risposte farmacologiche correlate al genere o alla razza sono, in ultima analisi, su base genetica.  Quindi, questi fattori devono essere considerati un’estensione della discussione sui fattori genetici.

RAZZA

Le risposte farmacologiche correlate alla razza hanno due determinanti principali: variazioni genetiche e fattori psicosociali.  Quindi, in un certo grado, questa discussione è un’estensione sui fattori genetici.  Tuttavia, bisogna tenere presente che, oltre alla genetica, i fattori psicosociali sono importanti determinanti di come gli individui in uno specifico gruppo etnico rispondono ai farmaci.

                In generale, la “razza” non aiuta molto come base per predire variazioni individuali nelle risposte farmacologiche.  Perché?  Per cominciare, la razza è quasi impossibile da definire.  La definiamo per il colore della pelle ed altre caratteristiche superficiali? O la definiamo attraverso gruppi genetici? Se definiamo la razza attraverso il colore della pelle, quanto scura deve essere la pelle, per esempio, per definire un paziente come “nero”? D’altro canto, se definiamo la razza attraverso il gruppo genetico, quanti antenati neri deve avere un Afro-Americano per essere considerato geneticamente “nero”? E cosa dire della maggioranza delle persone i cui antenati sono geneticamente eterogenei?  I Latino-Americani, per esempio, rappresentano un miscuglio di molteplici retroterra etnici che provengono da tre continenti.  Penso che il quadro sia sufficientemente chiaro adesso.  Quindi, se un prescrittore non può neanche decidere a quale “razza” appartiene un paziente, sembrerebbe molto difficile usare la razza come base per prendere decisioni terapeutiche.

                Ovviamente, ciò di cui ci dobbiamo curare davvero non è la razza di per sé, ma piuttosto gli specifici fattori genetici e psicosociali – condivisi da molti membri di un determinato gruppo etnico – che influenzano le risposte farmacologiche.  Con questo tipo di conoscenze, possiamo identificare i membri del gruppo che condividono questi fattori genetici e/o psicosociali ed, in conseguenza, tagliare su misura una terapia farmacologica.  Forse ancora più importante, è che l’applicazione di queste conoscenze non è limitata a membri del gruppo etnico da cui derivano queste conoscenze: possiamo usarle per la gestione di tutti i pazienti, indipendentemente dal retroterra etnico.  Come può essere?  A causa della eterogeneità etnica, questi fattori non sono limitati ai membri di una determinata razza.  Quindi, una volta che conosciamo un determinato fattore (per es. una specifica variazione genetica), possiamo valutare tutti i pazienti per quel fattore, e, se è presente, modificare la terapia farmacologica secondo le dovute indicazioni.

                La discussione sulla terapia basata sulla razza sarebbe incompleta senza menzionare BiDil, una combinazione a dosi fisse di due vadodilatatori: isosorbide dinitrato (ISDN) ed idralazina, entrambi disponibili separatamente da molti anni.  Nel 2005, BiDil è divenuto il primo prodotto approvato dall’FDA per trattare solo membri di una determinata razza, specificamente, Afro-Americana.  L’approvazione si è basata sui risultati dell’African-American Heart Failure Trial (A-HeFT), in cui si dimostrava che, in pazienti neri auto-analizzati, aggiungendo ISDN più idralazina alla terapia standard dell’insufficienza cardiaca si riduceva la mortalità ad 1 anno del 43% – un risultato molto positivamente impressionante.  Il BiDil beneficia gli Afro-Americani di più che i bianchi? Non lo sappiamo: poiché non sono stati arruolati pazienti bianchi nel A-HeFT, il paragone non può essere fatto.  Anche se BiDil è stato approvato per trattare uno specifico gruppo razziale, non ci sono prove che non potrebbe funzionare allo stesso modo (o anche meglio) in qualche altro gruppo.  Allora perché è stato compiuto lo studio A-HeFT?  In parte perché dati più vecchi suggerivano un possibile aumentato beneficio nei pazienti neri.  Tuttavia, la ragione principale sembra essere una combinazione di incentivi regolatori e di mercato, che ha reso vantaggioso per NitroMed, l’azienda produttrice di BiDil, limitare la ricerca ai neri.  La storia è stata questa.  NitroMed possiede due brevetti su BiDil, una per la combinazione a dosi fisse in sé, ed una per usare questa combinazione in pazienti di colore.  Ottenendo l’approvazione FDA per i soli pazienti neri, la NitroMed ha acquisito l’esclusività del brevetto fino al 2020 – 13 anni in più rispetto a quanto avrebbe ottenuto senza un’indicazione specifica di razza.  Ovviamente, ora che BiDil è approvato, i medici lo possono prescrivere a chiunque.  Quindi la tattica di ottenere un’approvazione specifica per la razza non limita effettivamente il numero dei pazienti di cui NitroMed può approfittare.  E’ un gran Paese o no?

NON PRENDERE LE MEDICINE PRESCRITTE

I medicamenti non sono sempre somministrati come prescritto: l’entità del dosaggio e la tempistica possono essere alterati, le dosi possono non essere assunte, e possono essere prese dosi in eccesso.  Il non somministrare i medicamenti secondo le prescrizioni è una spiegazione frequente della variabilità nella risposta di una dose prescritta.  Di regola, questa mancanza è la conseguenza o di una scarsa aderenza (compliance) del paziente o di errori terapeutici compiuti dall’equipe sanitaria.

                Può essere difficile ottenere l’aderenza.  I fattori che possono influenzare l’aderenza sono la destrezza manuale, acuità visiva, la capacità intellettuale, lo stato psicologico, l’attitudine verso i farmaci, e la possibilità di pagare i medicamenti.  Può essere d’aiuto per migliorare l’aderenza che l’educazione del paziente sia chiara e convincente, e questo può quindi aiutare a ridurre la variabilità.

                Gli errori farmacologici sono una ovvia sorgente di variazione individuale.  Gli errori terapeutici possono avere origine dai medici, infermieri, tecnici, e farmacisti.  Tuttavia, dal momento che di solito l’infermiere è l’ultimo membro della squadra sanitaria a controllare i medicamenti prima della somministrazione, in ultima analisi è responsabilità dell’infermiere assicurarsi che gli errori terapeutici vengano evitati.

INTERAZIONI FARMACOLOGICHE

Un’interazione farmacologica è un processo in cui un farmaco altera gli effetti di un altro.  Le interazioni farmacologiche possono essere una sorgente importante di variabilità.

DIETA

La dieta può influenzare le risposte ai farmaci, principalmente influenzando lo stato di salute generale del paziente.  Una dieta che promuove una buona salute può consentire ai farmaci di esplicare le risposte terapeutiche ed aumentare la capacità del paziente a tollerare gli effetti avversi.  Una nutrizione scarsa può avere effetto opposto.

                La fame può ridurre il legame dei farmaci alle proteine (diminuendo il livello delle albumine plasmatiche).  A causa del ridotto legame, si innalza il livello dei farmaci liberi, e ciò rende la risposta farmacologica più intensa.  Per alcuni farmaci (per es., il warfarin, un anticoagulante), il risultante aumento degli effetti potrebbe rivelarsi disastroso.

                Nonostante che la nutrizione possa influenzare le risposte farmacologiche attraverso il meccanismo generale esposto, ci sono solo pochi esempi di uno specifico nutriente che influenzi la risposta ad un farmaco specifico.  Forse il miglior esempio coinvolge gli inibitori della monoaminossidasi (MAO), farmaci usati per trattare la depressione.  L’evento avverso più grave di questi farmaci è l’ipertensione maligna, che può essere precipitata da cibi che contengono tiramina, un prodotto della degradazione dell’amminoacido tirosina.  Di conseguenza, i pazienti che prendono gli inibitori della MAO devono evitare rigidamente tutti i cibi ricchi di tiramina (per es., il fegato di manzo, formaggi stagionati, prodotti dei lieviti, vino Chianti).

Punti Chiave

▪              Per massimizzare il beneficio delle risposte farmacologiche e minimizzarne i danni, bisogna modificare la terapia tenendo conto delle sorgenti di variabilità individuale.

▪              Di regola, pazienti piccoli hanno bisogno di dosi inferiori rispetto a pazienti di grandi dimensioni.

▪              Modificazioni del dosaggio fatti tenendo conto delle dimensioni si basano spesso sull’area della superficie corporea, piuttosto che semplicemente sul peso corporeo.

▪              I bambini piccoli e gli anziani sono più sensibili ai farmaci rispetto ai bambini più grandi ed ai giovani adulti.

▪              Le malattie del rene possono diminuire l’escrezione dei farmaci, elevando quindi i livelli del farmaco.  Per prevenire la tossicità, i farmaci che sono eliminati attraverso il rene dovrebbero essere somministrati ad un dosaggio più basso.

▪              Le malattie del fegato possono diminuire il metabolismo dei farmaci, elevando quindi i livelli del farmaco.  Per prevenire la tossicità, i farmaci che sono eliminati attraverso il fegato dovrebbero essere somministrati ad un dosaggio più basso.

▪              Quando un paziente diventa tollerante ad un farmaco, il dosaggio deve essere aumentato per mantenere gli effetti desiderati.

▪              La tolleranza farmacodinamica risulta da modificazioni adattative che avvengono in risposta ad una prolungata esposizione al farmaco.  La tolleranza farmacodinamica aumenta la MEC di un farmaco.

▪              La tolleranza farmacocinetica risulta da un metabolismo accelerato del farmaco.  La tolleranza farmacocinetica non aumenta la MEC.

▪              Un effetto placebo è definito come la componente della risposta farmacologica che può essere attribuita a fattori psicologici, piuttosto che a dirette azioni fisiologiche o biochimiche del farmaco.  Non ci sono prove solide che gli effetti placebo siano reali.

▪              La biodisponibilità si riferisce alla capacità del farmaco di raggiungere la circolazione sistemica dal proprio sito di somministrazione.

▪              Le differenze di biodisponibilità preoccupano principalmente con farmaci che posseggono un intervallo terapeutico ristretto.

▪              Alterazioni dei geni che codificano gli enzimi del metabolismo farmacologico possono risultare in aumento o diminuzione del metabolismo di molti farmaci.

▪              Variazioni genetiche possono alterare la struttura dei recettori farmacologici e di altre molecole bersaglio, e possono quindi influenzare le risposte farmacologiche.

▪              Gli effetti terapeutici ed avversi dei farmaci possono variare tra maschi e femmine.  Sfortunatamente, per la maggior parte dei farmaci, non ci sono dati sufficienti per stabilire quali differenze ci possono essere.

▪              La razza non è un buon fattore di predizione delle risposte farmacologiche.  Quello che davvero conta non è la razza, ma piuttosto delle variazioni genetiche specifiche e fattori psicosociali, condivise dal alcuni membri del gruppo, e che possono influenzare le risposte farmacologiche.

▪              Una scarsa aderenza del paziente è una sorgente importante di variabilità individuale.

 

 

Argomento di interesse speciale

Box 1: Il placebo ha perso il proprio effetto?

Nel 1955, H.K. Beecher ha scritto il suo famoso articolo –“il potente placebo”- che è stato annunciato come una solida prova della credenza datata da lungo tempo (ma largamente non provata) che il placebo possa efficacemente alleviare i sintomi in molti pazienti.  Questo articolo ampiamente citato non è stato mai discusso fino al 2001, quando due scienziati Danesi – Hròbjartsson e Gotzsche – hanno scritto il loro articolo su questo argomento, intitolato “Il placebo è senza potere?”  Dalla loro ricerca, i Danesi hanno concluso che, almeno nel contesto di studi clinici, il trattamento con placebo ha ben poco o addirittura nessun effetto misurabile.  Chi ha ragione? Prendiamo in considerazione entrambi gli articoli per poter decidere.

                Beecher ha analizzato i dati di 15 studi clinici controllati con placebo.  In tutti questi studi, i pazienti nei gruppi placebo erano valutati all’inizio, trattati con placebo per il tempo dovuto, e quindi ri-valutati.  Quindi Beecher ha controllato se c’era stato un miglioramento tra l’inizio e la fine del trattamento.  In base alle proprie analisi, ha concluso “è evidente che i placebo hanno un elevato grado di efficacia, un deciso miglioramento…è stato prodotto nel 35,2% dei casi”.  Molto impressionante.  Sfortunatamente c’è una crepa in queste conclusioni: come sappiamo in che modo i placebo hanno prodotto un miglioramento? Forse il 35,2% dei pazienti sarebbero migliorati comunque anche senza trattamento, a causa semplicemente del corso naturale della malattia o per altri fattori.  Dopo tutto, molte persone stanno meglio per proprio conto – senza medici, farmaci, placebo, o altro.  Inoltre, nonostante Beecher dica di aver selezionato i 15 articoli in modo casuale, ciò sembra improbabile in quanto ben 7 di questi articoli erano suoi.

                Per rispondere ai dubbi suscitati da Beecher, Hrobjartsson e Gotzsche hanno seguito un approccio diverso.  Per prima cosa, hanno analizzato i dati di 114 studi pubblicati – non solamente 15.  Erano coinvolti più di 8500 pazienti.  Era ancora più importante che in tutti questi studi, il trattamento con placebo era paragonato ad un’assenza di trattamento.

Cioè, in ciascuno studio, alcuni soggetti ricevevano il placebo ed alcuni non ricevevano nessun trattamento.  (ovviamente, nella maggioranza [112] degli studi, c’era un altro gruppo che riceveva un trattamento attivo).  Gli studi coinvolgevano 40 condizioni cliniche, tra cui anemia, asma, ipertensione, iperglicemia, epilessia, malattia di Parkinson, schizofrenia, depressione, fumo e dolore.  In 38 studi, il risultato misurato era oggettivo (per es., riduzione della pressione arteriosa, aumento del numero dei globuli rossi), ed in 76 il risultato era soggettivo (per es., miglioramento dell’umore, riduzione del dolore).  Di 114 studi, 45 valutavano interventi farmacologici, 26 valutavano interventi fisici, e 43 valutavano interventi psicologici.  Il tipo di placebo impiegato dipendeva dal trattamento attivo: per gli studi farmacologici, il placebo tipico consisteva nel dare una pillola di lattosio; per gli studi fisici, (per es., valutare l’effetto della stimolazione elettrica transcutanea dei nervi sul dolore), il trattamento placebo tipico era attuare la procedura a strumenti elettrici spenti; e per gli studi psicologici (per es., valutare l’effetto della psicoterapia sulla depressione), il trattamento placebo tipico consisteva in una discussione non indirizzata, neutra tra il paziente e lo psicoterapeuta.

                Che cosa ha rivelato l’analisi ? negli studi con risultati oggettivi, il trattamento con placebo virtualmente non ha avuto effetti misurabili: i risultati in pazienti che avevano ricevuto il trattamento con placebo erano identici a quelli di pazienti che non avevano ricevuto nessun trattamento.  Tuttavia, in alcuni studi con risultati soggettivi, il trattamento placebo ha avuto un effetto convincente – ma era piccolo e limitato principalmente agli studi sul dolore.  Nelle loro conclusioni, gli autori hanno affermato, “Abbiamo trovato scarse evidenze che i placebo in generale abbiano effetti clinici potenti,” anche se continuano dicendo che hanno trovato “effetti significativi del placebo … nel trattamento del dolore.”  Inoltre, concedono che la loro analisi “lascia aperto il problema se gli effetti placebo nella pratica clinica differiscono dagli effetti placebo nei soggetti delle ricerche.”

                La storia è quindi alla fine?  L’effetto placebo è davvero soltanto un mito?  Bene, non si può davvero dire. Si, lo studio Danese, che era nettamente migliore rispetto a quello di Beecher, non è riuscito a trovare un effetto potente con il trattamento placebo.  Tuttavia, ciò non prova che l’effetto placebo non esista.  Piuttosto, indica semplicemente che non si può misurare facilmente un effetto placebo negli studi clinici.  Ci sono buoni argomenti a sostegno di questa possibilità:

  • Se la risposta placebo si basa principalmente sulla relazione medico-paziente, allora, anche se una risposta placebo esiste, non sarebbe visibile negli studi clinici – in quanto i soggetti che ricevono il trattamento placebo e quelli che non ricevono alcun trattamento condividono comunque la stessa relazione con il medico.
  • Le risposte placebo (assumendo che esistano) si basano sulla fiducia incondizionata del paziente che egli stia assumendo un trattamento efficace. Tuttavia, negli studi clinici, c’è sempre il dubbio – in quanto tutti i partecipanti sono consapevoli che possono aver assunto un placebo, piuttosto che il farmaco attivo. In presenza di un dubbio significativo, l’effetto placebo potrebbe essere notevolmente diminuito. Se ciò è vero, non ci si potrebbe aspettare l’effetto placebo negli studi clinici.
  • Se l’effetto placebo esiste solo nella pratica reale – e non negli studi clinici – provare la sua esistenza potrebbe rivelarsi impossibile. Perché? Perché dobbiamo compiere degli studi clinici per provare la sua esistenza – e sappiamo già che negli studi clinici non possiamo vederlo.

                    Qual è quindi il punto? Primo, a causa di una forte debolezza del disegno sperimentale, lo studio di Beecher non costituisce una prova che il placebo abbia effetti benefici. Secondo, usando un disegno più appropriato, Hrobjartsson e Gotzsche hanno dimostrato che, nel contesto di studi clinici, gli interventi placebo sono per lo più privi di effetti misurabili – con l’eccezione che producono una modesta riduzione del dolore. Terzo, nonostante che Hrobjartsson e Gotzsche non abbiano documentato un effetto placebo, il loro studio non ha esplorato la possibilità che, nel mondo reale, i trattamenti placebo possano effettivamente essere di beneficio. Tuttavia, ciò deve ancora essere provato, e forse non lo sarà mai.

(Tratto da Richard A. Lehne “Pharmacology for nursing care”, Sixth edition, Saunders Elsevier)

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