NEUROFOBIA – Chi ha paura del cervello?

Posted in libri with tags , , , , on May 10, 2016 by Domenico Delfino
I NEURONI SPECCHIO

“…La teoria tradizionale sull’organizzazione del cervello prevedeva che le regioni posteriori della corteccia cerebrale avessero a che fare con le informazioni sensoriali che riceviamo dal mondo esterno, mentre quelle anteriori con le informazioni che inviamo al mondo, in primo luogo i movimenti.  Con una certa dose di semplificazione, per esempio, si assumeva che le cortecce occipitale, temporale e parietale ricevessero informazioni visive, uditive e somatosensoriali mentre la corteccia frontale fosse coinvolta nel controllo  dei movimenti.  Tra le scoperte di rilievo nelle neuroscienze della fine del secolo scorso ve ne fu una effettuata all’Istituto di fisiologia di Parma da un gruppo di neurofisiologi guidato da Giacomo Rizzolatti, ossia la descrizione di un tipo di neurone con proprietà molto particolari.  Questi neuroni, originariamente individuati in regioni tradizionalmente considerate motorie, presentavano proprietà sia motorie sia sensoriali.  In particolare essi aumentavano la propria attività non solo durante l’esecuzione di una determinata azione ma anche quando la stessa azione era osservata o ne veniva udito il suono.  Gli scopritori di queste cellule le chiamarono “neuroni specchio” (Rizzolatti, Sinigaglia, 2006, 2008).  L’interesse suscitato dalla scoperta è stato enorme non solo nel campo della neurofisiologia e delle neuroscienze cognitive ma anche nel campo delle scienze umane.  A queste cellule è stato attribuito un possibile ruolo in una grandissima quantità di processi, dall’attaccamento materno alla comprensione degli stati fisici e mentali degli altri individui, dall’anticipazione degli stati altrui alle patologie della socialità (come per esempio i disturbi dello spettro autistico) all’evoluzione del linguaggio.  Eppure le accuse di neuromania non hanno sfiorato il dibattito su come una manciata di cellule possa rivestire un ruolo così fondamentale nel determinare l’essenza dell’umanità…”

(Tratto da Salvatore M. Aglioti, Giovanni Berlucchi “Neurofobia – Chi ha paura del cervello?”, Raffaello Cortina Editore, Scienza e Idee, collana diretta da Giulio Giorello, 2013)

Iliade

Posted in libri with tags , , , , on April 22, 2016 by Domenico Delfino

“…Elena, divina fra le donne, gli rispondeva così:

“Venerazione provo per te, suocero caro, e soggezione:

così mi fosse piaciuto morire in malo modo, quando fin qui

con tuo figlio sono venuta, lasciando marito e parenti

e una figlia in tenera età e le mie care coetanee!

Ma questo non è avvenuto: perciò mi consumo nel pianto.

Ti dirò comunque la cosa che vuoi sapere e mi chiedi:

quello è il figlio di Atreo, il molto potente Agamennone,

sovrano valente ad un tempo e forte guerriero;

mio cognato era anche, di me faccia di cagna, seppur lo fu mai”….”

(Tratto da Omero, “Iliade”, I classici blu, BUR)

La terapia farmacologica nei pazienti pediatrici

Posted in Farmaci e infermieri with tags , , , , on April 18, 2016 by Domenico Delfino

Farmacocinetica: neonati ed infanti

            Assorbimento

            Distribuzione

            Metabolismo epatico

            Escrezione renale

Farmacocinetica: bambini da 1 anno in avanti

Reazioni avverse ai farmaci

Determinazione del dosaggio

Promuovere l’aderenza

I pazienti molto giovani o molto anziani rispondono ai farmaci diversamente dal resto della popolazione. La maggior parte delle differenze sono quantitative. Cioè, i pazienti di entrambi i gruppi sono più sensibili ai farmaci rispetto agli altri pazienti, e mostrano una maggiore variabilità individuale.  La sensibilità farmacologica nei soggetti molto giovani dipende largamente dall’immaturità dei sistemi d’organo.  La sensibilità farmacologica negli anziani dipende largamente dalla degenerazione dei sistemi d’organo. A causa della elevata sensibilità farmacologica, i pazienti di entrambi i gruppi d’età corrono un aumentato rischio di reazioni avverse ai farmaci.  In questo articolo discuteremo i fattori fisiologici che sono alla base della elevata sensibilità farmacologica nei pazienti pediatrici, così come le vie per promuovere un uso sicuro ed efficace dei farmaci.

            La pediatria copre tutti i pazienti al di sotto dei 16 anni.  A causa della crescita e dello sviluppo in corso, i pazienti pediatrici nei diversi gruppi d’età presentano differenti problemi terapeutici.  Tradizionalmente, la popolazione pediatrica si divide in sei gruppi:

  • Neonati prematuri (meno di 36 settimana di gravidanza)
  • Neonati a termine (da 36 a 40 settimane di gravidanza)
  • Neonati (prime 4 settimane di vita)
  • Infanti (dalla 5a alla 52a settimana di vita)
  • Bambini (da 1 a 12 anni)
  • Adolescenti (da 12 a 16 anni)

            Non sorprendentemente, mano a mano che i giovani pazienti crescono, diventano sempre più fisiologicamente simili agli adulti, e quindi sempre più simili agli adulti riguardo alla terapia farmacologica.  Al contrario, i molto giovani – quelli con meno di 1 anno, e soprattutto quelli con meno di 1 mese d’età – sono molto diversi dagli adulti.  Se la terapia farmacologica in questi pazienti deve essere sicura ed efficace, dobbiamo tener conto di queste differenze.

            La terapia farmacologica pediatrica è resa ancora più difficoltosa dalle insufficienti informazioni sui farmaci.  Fino a poco tempo fa, La Food and Drug Administration (FDA) poteva non richiedere studi farmacologici nei bambini.  Di conseguenza, su molti farmaci dati a giovani pazienti, non abbiamo buone informazioni su dosi, farmacocinetica ed effetti, sia terapeutici che avversi.  Nonostante la mancanza di informazioni utili, dobbiamo usare comunque farmaci per trattare pazienti pediatrici.  Quindi, similmente a ciò che avviene nella terapia durante la gravidanza, i clinici devono provare ad equilibrare benefici e rischi senza conoscere con precisione quali sono realmente i benefici ed i rischi.

FARMACOCINETICA: NEONATI ED INFANTI

I fattori farmacocinetici determinano la concentrazione di un farmaco nei suoi siti d’azione, e quindi determinano l’intensità e la durata delle risposte. Se i livelli di farmaco sono elevati, le risposte saranno più intense.  Se l’eliminazione del farmaco è ritardata, le risposte si prolungheranno.  Poiché i sistemi d’organo che regolano i livelli farmacologici non si sono completamente sviluppati nei molto giovani, questi pazienti sono a rischio per entrambe le possibilità: gli effetti farmacologici sono insolitamente intensi e prolungati.  Tenendo conto delle differenze farmacocinetiche nei molto giovani, possiamo aumentare le possibilità che la terapia farmacologica sia efficace e sicura.

            La figura 1 illustra quanto i livelli farmacologici differiscono tra infanti ed adulti in seguito alla somministrazione di dosi equivalenti (per es., dosi aggiustate in relazione al peso corporeo).  Quando un farmaco viene somministrato per via endovenosa (Fig. 1A), i livelli declinano più lentamente nell’infante rispetto all’adulto.  Di conseguenza, i livelli farmacologici nell’infante rimangono al di sopra della concentrazione minima efficace (MEC) per un tempo più lungo che nell’adulto, e quindi causano un prolungamento dell’effetto.  Quando un farmaco è somministrato per via sottocutanea (Fig. 1B), non solo i livelli nell’infante rimangono al di sopra della MEC più a lungo che nell’adulto, ma questi livelli sono anche più alti, determinando un effetto più intenso e più prolungato.  Da queste figure, è chiaro che l’aggiustamento della dose per gli infanti sulla base solo delle dimensioni corporee non è sufficiente per ottenere risultati sicuri.

Figura 1. Paragone dei livelli farmacologici plasmatici negli adulti e negli infanti. A, livelli farmacologici plasmatici dopo iniezione IV. Il dosaggio è stato aggiustato per peso corporeo. Si noti che i livelli plasmatici rimangono al di sopra della concentrazione minima efficace (MEC) molto più a lungo nell'infante. B, livelli farmacologici plasmatici dopo iniezione subQ. Il dosaggio è stato aggiustato per peso corporeo. Si noti che sia il livello farmacologico massimo che la durata dell'azione sono più grandi nell'infante.

Figura 1. Paragone dei livelli farmacologici plasmatici negli adulti e negli infanti.
A, livelli farmacologici plasmatici dopo iniezione IV. Il dosaggio è stato aggiustato per peso corporeo. Si noti che i livelli plasmatici rimangono al di sopra della concentrazione minima efficace (MEC) molto più a lungo nell’infante. B, livelli farmacologici plasmatici dopo iniezione subQ. Il dosaggio è stato aggiustato per peso corporeo. Si noti che sia il livello farmacologico massimo che la durata dell’azione sono più grandi nell’infante.

Se le piccole dimensioni corporee non sono il motivo principale per l’innalzamento della sensibilità farmacologica negli infanti, allora quale è? L’aumentata sensibilità degli infanti è largamente dovuta allo stato immaturo di cinque processi farmacocinetici: (1) assorbimento del farmaco, (2) legame dei farmaci alle proteine, (3) esclusione dei farmaci dal sistema nervoso centrale (CNS) grazie alla barriera emato-encefalica, (4) metabolismo epatico dei farmaci, e (5) escrezione renale dei farmaci.

Assorbimento

            Somministrazione orale. La fisiologia gastrointestinale nell’infante è molto diversa da quella dell’adulto. Di conseguenza, l’assorbimento dei farmaci può essere aumentato o impedito, in dipendenza delle proprietà fisico-chimiche del farmaco coinvolto.

            Il tempo di svuotamento gastrico è sia prolungato che irregolare nella prima infanzia, e quindi raggiunge gradualmente i valori dell’adulto dai 6 agli 8 mesi.  Per i farmaci che vengono assorbiti principalmente nello stomaco, il ritardato svuotamento gastrico aumenta l’assorbimento.  Dall’altro lato, per i farmaci che vengono assorbiti principalmente nell’intestino, l’assorbimento è ritardato.  A causa del fatto che il tempo di svuotamento gastrico è irregolare, l’impatto preciso sull’assorbimento non è prevedibile.

            L’acidità gastrica è molto bassa 24 ore dopo la nascita e non raggiunge i valori dell’adulto per i primi due anni.  A causa della bassa acidità, l’assorbimento di farmaci poco acidi è aumentata.

            Somministrazione intramuscolare. L’assorbimento dei farmaci dopo iniezione IM nel neonato è lento e fallace.  Il ritardato assorbimento è dovuto in parte al basso flusso sanguigno attraverso i muscoli durante i primi giorni di vita post-natale.  Nella prima infanzia, l’assorbimento IM dei farmaci diviene più rapido rispetto ai neonati ed agli adulti.

            Assorbimento percutaneo. A causa del fatto che la cute dei molto giovani è sottile, l’assorbimento percutaneo dei farmaci è significativamente maggiore che nei bambini più grandi e negli adulti.  Ciò aumenta il rischio di tossicità dei farmaci topici.

Distribuzione

            Legame alle proteine. Nell’infante il legame dei farmaci all’albumina e ad altre proteine plasmatiche è limitato. Perché? Perché (1) la quantità di albumina è relativamente bassa e (2) composti endogeni (per es., acidi grassi, bilirubina) competono con i farmaci per i siti di legame disponibili.  Di conseguenza, farmaci che ordinariamente vanno incontro ad un esteso legame proteico negli adulti, si legano molto meno negli infanti.  Come risultato, nell’infante la concentrazione dei livelli liberi di tali farmaci è relativamente alta, e quindi gli effetti si intensificano.  Per assicurare che gli effetti non siano troppo intensi, i dosaggi negli infanti dovrebbero essere ridotti.  La capacità di legame alle proteine raggiunge i valori adulti entro i 10-12 mesi.

            Barriera emato-encefalica. La barriera emato-encefalica non è pienamente sviluppata alla nascita.  Di conseguenza, farmaci ed altre sostanze chimiche hanno un accesso relativamente facile al SNC, rendendo l’infante particolarmente sensibile ai farmaci che influenzano la funzione del SNC.  Quindi, tutte le medicine impiegate per i loro effetti sul SNC (per es., morfina, fenobarbital) dovrebbero essere somministrate in dosaggi ridotti.  Il dosaggio dovrebbe essere ridotto anche per farmaci usati per azioni al di fuori del SNC se questi farmaci sono in grado di produrre tossicità al SNC come effetto collaterale.

Metabolismo Epatico

La capacità di metabolizzazione dei farmaci nei neonati è bassa. Di conseguenza, i neonati sono particolarmente sensibili ai farmaci che sono principalmente eliminati attraverso il metabolismo epatico.  Quando questi farmaci vengono utilizzati, il dosaggio va ridotto.  La capacità del fegato di metabolizzare molti farmaci aumenta rapidamente 1 mese circa dopo la nascita, e si avvicina ai livelli dell’adulto pochi mesi dopo.  La completa maturazione del fegato avviene entro 1 anno.

La capacità minima di metabolizzazione dei farmaci da parte del neonato è illustrata dai dati della tabella I. Questi dati derivano da esperimenti sul metabolismo e sugli effetti dell’esobarbital (un depressore del SNC) in animali neonati ed adulti. Il metabolismo era misurato in preparazioni di enzimi microsomiali di fegato di porcellini d’India.  L’effetto dell’esobarbital – depressione del SNC – veniva valutato nei topi.  La durata del sonno in seguito ad iniezione di esobarbital era usata come indice della depressione del SNC.

                Come indicato nella tabella I, la capacità di metabolizzazione dei farmaci del fegato adulto è molto più grande rispetto alla capacità di metabolizzare i farmaci del fegato neonato.  Mentre la preparazione di fegato adulto ha metabolizzato in media il 33% di esobarbital somministrato, virtualmente non c’era metabolizzazione misurabile con la preparazione dei neonati.

                L’impatto fisiologico della limitata capacità di metabolizzare i farmaci è indicata dalla durata del sonno osservata nei neonati contro la durata del sonno negli adulti dopo iniezione di esobarbital.  Come si vede nella tabella I, una bassa dose (10 mg/kg) di esobarbital ha determinato una durata del sonno di meno di 5 minuti.  Al contrario, la stessa dose ha causato una durata del sonno di 6 ore nei neonati.  Gli effetti diversi negli adulti e nei neonati sono molto più drammatici a dosi più elevate (50 mg/kg): Mentre gli adulti dormivano appena 20 minuti, questa dose era letale per i neonati.

Tabella 1

Escrezione Renale

L’escrezione renale dei farmaci è significativamente ridotta alla nascita.  Il flusso sanguigno renale, la filtrazione glomerulare, e la secrezione tubulare attiva sono tutte basse durante l’infanzia.  Poiché negli infanti la capacità di escrezione dei farmaci è limitata, i farmaci che sono eliminati principalmente con l’escrezione renale devono essere somministrati a dosaggio ridotto.  Livelli adulti di funzione renale si raggiungono intorno ad 1 anno.

La relativa incapacità del rene dell’infante all’escrezione di composti estranei è illustrata dai dati della tabella 2. Questi mostrano il tasso di escrezione renale di due composti: inulina e acido para-amminoippurico (PAH).  L’inulina è escreta interamente attraverso filtrazione glomerulare.  PAH è escreta sia attraverso filtrazione glomerulare che secrezione tubulare attiva.  Si noti che l’emivita dell’inulina è di 630 minuti negli infanti ma solo di 120 minuti negli adulti.  Dal momento che l’inulina è eliminata solo per filtrazione glomerulare, questi dati dicono che il ritmo di filtrazione glomerulare nell’infante è molto più lento che nell’adulto.  Dai dati della clearance di PAH, insieme ai dati di clearance dell’inulina, possiamo concludere che anche la secrezione tubulare negli infanti è molto più lenta che negli adulti. Tabella 2

FARMACOCINETICA: BAMBINI DI 1 ANNO ED OLTRE

All’incirca verso l’età di 1 anno, molti parametri farmacocinetici nei bambini sono simili a quelli degli adulti. Quindi, la sensibilità farmacologica nei bambini con più di 1 anno è più simile a quella degli adulti che non a quella dei più giovani.  Nonostante siano farmacocineticamente simili agli adulti, i bambini ne differiscono per una importante caratteristica: metabolizzano i farmaci più velocemente degli adulti.  La capacità di metabolizzare i farmaci è marcatamente elevata fino all’età di 2 anni, e poi declina gradualmente.  Un ulteriore rapido declino si ha alla pubertà, quando vengono raggiunti i valori degli adulti.  A causa dell’aumentato metabolismo dei farmaci nei bambini, un aumento della dose o una riduzione dell’intervallo tra le dosi potrebbe essere necessario per farmaci che sono eliminati dopo metabolismo epatico.

REAZIONI AVVERSE AI FARMACI

Come gli adulti, i pazienti pediatrici sono soggetti a reazioni avverse quando i livelli dei farmaci si innalzano troppo. Oltre a queste reazioni correlate alla dose, i pazienti pediatrici sono vulnerabili verso reazioni avverse uniche correlate allo stato immaturo dei sistemi d’organo ed alla crescita e allo sviluppo in corso.  Tra questi effetti correlati all’età ci sono la soppressione della crescita (causata dai glucocorticoidi), la colorazione dei denti in sviluppo (causata dalle tetracicline), e l’ittero (causato dai sulfamidici).  La tabella 3 presenta un elenco di farmaci che possono causare effetti avversi specifici nei pazienti pediatrici a varie età.  Dovrebbe essere attuata una cura particolare per evitare la somministrazione di questi farmaci in pazienti resi vulnerabili dall’età.

SNC = sistema nervoso centrale

SNC = sistema nervoso centrale

DETERMINAZIONE DEL DOSAGGIO

A causa dei fattori farmacocinetici discussi prima, la selezione del dosaggio per i pazienti pediatrici è difficile. Selezionare un dosaggio è particolarmente difficile nei molto giovani, dal momento che i fattori farmacocinetici stanno andando incontro a cambiamenti rapidi.

            Le dosi pediatriche sono state stabilite per alcuni farmaci ma non per altri.  Per i farmaci per cui non sono state stabilite dosi pediatriche, il dosaggio può essere estrapolato dalle dosi dell’adulto.  Il metodo di conversione impiegato più comunemente si basa sull’area della superficie corporea:

                                                               Area della superficie corporea del bambino x dose dell’adulto

dose approssimativa per il bambino = _________________________________________________

                                                                                                             1,73 m2

Si deve notare che le dosi pediatriche iniziali – indipendentemente se basate su dosi pediatriche già stabilite o estrapolate dalla dose dell’adulto – sono nel migliore dei casi un’approssimazione.  Le dosi successive devono essere aggiustate sulla base del risultato clinico e delle concentrazioni plasmatiche del farmaco.  Questi aggiustamenti sono importanti soprattutto nel neonato e nell’infante più piccolo.  Chiaramente, se l’aggiustamento del dosaggio deve essere ottimale, è essenziale monitorare il paziente per le risposte terapeutiche ed avverse.

PROMUOVERE L’ADERENZA

Ottenere la somministrazione di dosaggi accurati e con la giusta tempistica richiede la partecipazione informata dei genitori del bambino o del tutor e, nei limiti del possibile, anche il coinvolgimento del bambino. Una istruzione efficace è critica.  Si dovrebbero affrontare i seguenti argomenti:

  • Entità e tempistica del dosaggio
  • Via e tecnica di somministrazione
  • Durata del trattamento
  • Conservazione del farmaco
  • La natura e la cinetica delle risposte desiderate
  • La natura e la cinetica delle risposte avverse

            Dovrebbero essere fornite delle istruzioni scritte.  Per tecniche di somministrazione difficili, dovrebbe essere fatta una dimostrazione, dopo la quale i genitori dovrebbero ripetere la procedura per assicurarsi della comprensione della stessa.  Con bambini piccoli, sversamenti e perdite sono cause frequenti di dosaggio inaccurato; i genitori dovrebbero stimare la quantità di farmaco persa e risomministrare una quantità uguale, facendo attenzione a non eccedere.  Quando è più di una persona ad occuparsi del bambino, tutti i partecipanti dovrebbero essere avvertiti del pericolo di somministrazioni multiple.  Molteplici somministrazioni dovrebbero essere evitate grazie alla compilazione di un foglio di somministrazione dei farmaci.  In alcuni disordini – soprattutto le infezioni – i sintomi potrebbero risolversi prima del completamento del corso di trattamento prescritto.  I genitori dovrebbero essere istruiti  a completare il trattamento pieno nonostante ciò.  Altre vie per promuovere l’aderenza sono (1) selezionare la forma e la posologia di dosaggio più conveniente, (2) suggerire di mischiare i farmaci orali con cibo o succhi (se è possibile) per migliorarne il sapore, (3) fornire un cucchiaio calibrato per medicine o una siringa per misurare le formulazioni liquide, e (4) avere pazienza con i bambini o genitori svantaggiati per aiutarli ad assicurare una partecipazione cosciente e competente.

Punti Chiave

▪ A causa dell’immaturità dei sistemi d’organo, i pazienti molto giovani sono altamente sensibili ai farmaci.

▪ Nei neonati e nei bambini piccoli, le risposte farmacologiche possono essere inusualmente intense e prolungate.

▪ L’assorbimento di farmaci per via IM nei neonati è più lento che negli adulti.  Al contrario l’assorbimento di farmaci IM negli infanti è più rapido che negli adulti.

▪ La capacità di legame alle proteine è limitata nei primi periodi di vita. Quindi, le concentrazioni libere di alcuni farmaci potrebbero essere particolarmente elevate.

▪ La barriera emato-encefalica non è sviluppata in modo completo alla nascita. Quindi, i neonati sono particolarmente sensibili ai farmaci che influenzano il SNC.

▪ La capacità di metabolizzare i farmaci dei neonati è bassa. Quindi, i neonati sono particolarmente sensibili ai farmaci che sono eliminati principalmente attraverso il metabolismo epatico.

▪ L’escrezione renale dei farmaci è bassa nei neonati. Quindi, i farmaci che sono eliminati principalmente dal rene devono essere dati a dosaggio ridotto.

▪ Nei bambini di 1 anno ed oltre, molti parametri farmacocinetici sono simili a quelli degli adulti. Quindi, la sensibilità ai farmaci è più simile a quella degli adulti che a quella dei bambini più piccoli.

▪ I bambini (da 1 a 12 anni) farmacocineticamente differiscono dagli adulti in quanto metabolizzano i farmaci più rapidamente.

▪ Le dosi pediatriche iniziali sono nel migliore dei casi un’approssimazione. Quindi, le dosi successive devono essere aggiustate sulla base del risultato clinico e dei livelli plasmatici del farmaco.

(Tratto da Richard A. Lehne, “PHARMACOLOGY for nursing care”, Sixth edition, Saubders Elsevier, 2007)

Il Mwanza Cancer Project

Posted in Biomedical Research with tags , , , , on March 29, 2016 by Domenico Delfino

In Africa, l’incidenza del cancro sta aumentando rapidamente e gli sforzi per stabilire servizi minimi per la prevenzione ed il trattamento della malattia incontrano ancora enormi difficoltà. I componenti basilari nel controllo del cancro sono inadeguati soprattutto nell’Africa sub-Sahariana, dove la sopravvivenza rimane più bassa rispetto agli altri paesi a basso reddito.  Le principali sfide originano dalla scarsità o assenza di programmi di controllo del cancro, di staff qualificati, di capacità diagnostiche e terapeutiche, finanziamenti della cura dei tumori, e di impegno politico.  Le politiche ideate per superare questi problemi includono la costruzione di capacità di pianificazione sanitaria, il provvedere al supporto tecnico e finanziario per creare programmi nazionali sostenibili di controllo del cancro con altri servizi sanitari, la creazione di centri regionali di riferimento, creazione di infrastrutture di telemedicina, supporto per iniziative di donazione di farmaci da tutto il mondo, e creazione di consociazioni internazionali tra governi nazionali, organizzazioni non governative, fondazioni, istituzioni di alta istruzione, associazioni di professionisti della cura sanitaria, e industria.  Negli anni scorsi, questi principi sono stati integrati in piani strategici completi progettati per ciascuna area di controllo del cancro, alcuni dei quali sono stati pubblicati nel 2013.  Molti anni prima della loro pubblicazione, una strategia strettamente somigliante a quelle proposte negli articoli del 2013 è stata usata come base teorica per il Mwanza Cancer Project, una iniziativa di collaborazione presa da un gruppo di centri italiani di ricerca sul cancro, da associazioni di volontari contro il cancro, e società scientifiche in collaborazione con le autorità politiche e sanitarie della Tanzania, e professionisti della cura sanitaria al Bugando Medical Center (BMC) di Mwanza nel nordest della Tanzania.  Il suo obiettivo era di stabilire un centro comprensivo per la cura ed il controllo del cancro nella regione.  L’idea del progetto è venuta ai membri dell’associazione Vittorio Tison, fondata nel 1999 in memoria dell’ultimo Vittorio Tison, uno stimato patologo italiano la cui passione e dedizione lo ha portato a fornire assistenza medica volontaria nella regione di Mwanza.  La creazione di un centro comprensivo del cancro a Mwanza è diventata fermamente stabilita come la missione principale dell’Associazione ed era basata su molti principi basilari (pannello).

Pannello: Il Mwanza Cancer Project

  • Bisogno di sviluppare politiche appropriate per aumentare l’educazione e l’attenzione sul cancro nella regione
  • Bisogno di raccogliere dati epidemiologici e clinici per un’ottimale pianificazione della salute pubblica e dei servizi clinici
  • I servizi di patologia sono gli elementi cardine per la cura ed il controllo del cancro
  • Migliorare l’accesso allo screening e alla evidenziazione clinica precoce è essenziale per ridurre l’effetto del cancro della cervice e della mammella sulla salute delle donne nella regione
  • Lo sviluppo di una forza lavoro essenziale insieme alla creazione di un centro regionale di eccellenza che offre una migliorata soddisfazione lavorativa ridurrebbe il rischio di perdere operatori della cura sanitaria verso paesi a reddito più elevato della Tanzania
  • Bisogno di programmi di ricerca sostenibili per costruire capacità che puntino sulle priorità locali per guidare la pianificazione nel controllo del cancro
  • Bisogno di integrare le attività di controllo del cancro con altri servizi sanitari di comunità
  • L’uso off-label di farmaci e la riutilizzazione di strumentazione tecnica dismessa in buone condizioni da ospedali in paesi sviluppati potrebbe essere una soluzione per superare le costrizioni del budget sanitario
  • Organizzazioni scientifiche in paesi ad alto reddito potrebbero assistere offrendo programmi di tutoraggio e di educazione continua ed accesso a programmi di ricerca
  • L’uso di internet e della tecnologia medica elettronica potrebbe aiutare a migliorare l’erogazione di cure contro il cancro nei paesi in via di sviluppo; questi servizi permetterebbero anche di caricare dati a livello locale e di scaricarli da lontano, facilitando schemi audit ed inclusione di dati in progetti di ricerca internazionali

                Il Mwanza Cancer Project è stato disegnato come programma a tre stadi.  Il primo stadio è stato la creazione di un servizio di patologia e di una unità di oncologia medica interna ed esterna al BMC, con una forza lavoro essenziale.  Questo stadio ha rappresentato un punto di partenza per influenzare l’agenda pubblica locale e per attrarre sempre maggiore copertura finanziaria dal resto del paese e dall’estero.  Il secondo stadio coinvolge la ricerca attiva di fondi dai governi locali, regionali e nazionale e da fornitori della salute pubblica italiana.  Lo stadio 2 mirava a completare il centro contro il cancro, a procurare rapidamente la fornitura di un certo numero di servizi di base, e ad offrire una maggiore soddisfazione lavorativa ai professionisti della cura sanitaria.  A sua volta, si sperava che questo miglioramento  riducesse la migrazione verso paesi più ricchi e che consentisse uno sviluppo della forza lavoro  sempre migliore per costo-efficacia.  Nello stadio di stabilità del progetto, che è attualmente in corso, sono stati compiuti maggiori sforzi per implementare i bisogni di più alto livello, come i servizi di supporto alla famiglia, il tutoraggio, il monitoraggio, e le attività di ricerca.

                Durante la costituzione del servizio di patologia, patologi Italiani volontari hanno offerto il loro servizio per 3-5 mesi tra il 2000 ed il 2008, e durante quel periodo hanno istruito lo staff locale ed hanno messo in funzione un laboratorio di patologia che obbediva agli standard di base necessari.  Durante questo periodo,  l’Istituto Scientifico Romagnolo per lo Studio e la Cura dei Tumori (IRST) hanno anche trovato altri partner del progetto, tra cui l’Istituto Oncologico Veneto, una centro di ricerca sul cancro in Italia del nord, e l’Istituto Oncologico Romagnolo, una associazione no-profit sul cancro operante nello stesso bacino dell’IRST.

                Nel 2008, Nestory Masalu – un medico Tanzaniano finanziato dall’Associazione Vittorio Tison per completare i suoi studi post-laurea in Oncologia Medica in Italia – è diventato il candidato per il posto di direttore delle attività di cura e controllo del cancro al BMC.  Tra il 2008 e il 2009, le autorità locali si sono fortemente impegnate ad investire in servizi per il cancro.  Il Servizio di Patologia è stato assunto  dall’amministrazione del BMC ed inoltre è stato firmato dal BMC e dai partner Italiani un memorandum che sottolineava  un programma dettagliato di formazione del personale.  Nel gennaio 2009, l’unità di oncologia medica è stata aperta, con Masalu designato come direttore.

                Nel 2010, il primo oncologo Italiano volontario è arrivato nell’Unità di Oncologia Medica al BMC.  Da allora, 23 oncologi medici, un farmacista, tre infermieri, ed un amministrativo hanno offerto i loro servizi per vari periodi di tempo per formare lo staff locale.  Tra il 2009 ed il 2014, la disponibilità di risorse per cure sanitarie nell’unità è grandemente aumentata (tabella), ed il servizio di patologia ha avuto un ruolo chiave in questo aumento.  A causa dell’alta incidenza del cancro della cervice e della mammella, le pazienti viste al BMC erano principalmente adulte, mentre i maschi erano distribuiti quasi egualmente tra gruppi di età pediatrica ed adulta.

tabella

                Nel 2011, il Governo Centrale della Tanzania si è impegnato alla costruzione, entro 24 mesi, di un reparto di radioterapia da 7 milioni $ USA con sei fortini, una stanza per la pianificazione della terapia, una stanza da modellare, una stanza per i consulti, una biblioteca, una sala conferenze, un laboratorio di biologia molecolare, ed una sala operatoria.  Il reparto, inaugurato nel novembre 2013, sarà equipaggiato con due macchine 60Co, un dosimetro ed un sistema computerizzato di pianificazione, un simulatore convenzionale, un simulatore basato su CT, un sistema di brachiterapia ad un ritmo di alta dose con radiografia digitale c-Arm, ed una unità a 250-300 kV orto-voltaggio.  Il governo centrale ha già finanziato l’acquisto delle due macchine a 60Co.  In aggiunta, un acceleratore lineare è stato donato dall’IRST, e attualmente si sta procedendo all’istallazione.

                La fase pilota per uno schema di screening del cancro della cervice è stato completato recentemente in sette distretti.  Questa fase è stata lanciata nel 2012 dopo una campagna di informazione ed educazione a livello di comunità.  Donne tra 15 e 64 anni di età erano incoraggiate a presentarsi al servizio per una ispezione visiva della cervice con acido acetico.  Il programma era basato su centri locali di salute, la fase intermedia veniva attuata nel sistema di salute del distretto.  E’ attualmente in corso uno studio per identificare i fattori associati al cancro della cervice ed i sottogruppi della popolazione a più alto rischio per la malattia.  E’ stato sviluppato un programma di cure palliative per integrare i servizi basati sull’ospedale e sulla comunità.  L’approccio basato sulla comunità usa la cura domiciliare esistente per HIV/AIDS, diabete, e ictus, che mostra che l’integrazione delle attività di controllo del cancro con altre servizi sanitari basati sulla comunità è realistica e realizzabile.  Noi appoggiamo il punto di vista che l’agenda di ricerca dei servizi per la salute dovrebbe coprire l’intero ambito delle condizioni croniche che affliggono i paesi a basso reddito.

                A causa del fatto che la durata dei trattamenti antitumorali causano una quota elevata di assenze scolastiche, è stata aperta una scuola per pazienti pediatrici all’interno del BMC con una maestra assegnata dal governo centrale.  Un secondo servizio di supporto fornisce il trasporto da e per l’ospedale ai pazienti pediatrici ed è finanziato dall’organizzazione non governativa Hope for Life.  In generale, i servizi di supporto sono implementati nell’ultimo stadio del progetto di centro del cancro.  Il fatto che siamo partiti a lavorare su questi servizi suggerisce che il Mwanza Cancer Project sta andando verso una fase di consolidamento.  Nel 2013, il sistema elettronico di registrazione clinica in uso all’IRST è stato modificato, tradotto in inglese, ed installato nei computer dell’Unità di Oncologia Medica del BMC.  Il software fornisce informazioni sui protocolli standard di trattamento per condizioni definite, e consente i calcoli della durata e della dose dei trattamenti.

                Nel 2015, una piattaforma telematica intercontinentale condivisa dal BMC e dall’IRST è stata implementata per supportare la telemedicina e permettere l’estrazione a distanza di dati dal sistema elettronico di registrazione clinica del BMC.  Recentemente sono stati rivalutati i bisogni di formazione medica.  Le risorse umane attuali includono un oncologo medico, un chirurgo oncologo, un ginecologo oncologo, un radioterapista, un fisico medico, un medico di medicina nucleare, tre tecnici di medicina nucleare, quattro infermieri oncologici, quattro infermieri formati in loco, un informatico, ed un assistente sociale.  Come stipulato nel memorandum  d’intesa, tre medici si specializzeranno in oncologia pediatrica, radiologia interventista, e oncologia medica in Italia dopo il completamento dei corsi di formazione in pediatria, radiologia, e medicina generale in Tanzania.  Nel 2012-13, il BMC e l’IRST si sono accordati per intraprendere studi per la caratterizzazione di cancro della cervice, cancro della mammella, e linfoma di Burkitt in pazienti Tanzaniani.  Circa dieci progetti di ricerca sono in corso al BMC, inclusi studi clinici, studi di ricerca sui servizi sanitari oncologici, ed uno studio pilota nell’area della registrazione del cancro.

                Il partenariato con l’IRST non è più esclusivo, indicando l’aumentata capacità dell’Unità di Oncologia Medica di funzionare autonomamente.  Il sempre maggiore interesse dimostrato dalla comunità oncologica Italiana alla creazione di opportunità di ricerca in Africa ha portato alla fondazione del Gruppo Cooperativo Oncologico Africano Italiano ed alla formazione di un gruppo di lavoro apposito all’interno dell’Associazione Italiana di Oncologia Medica.  Grazie a questa iniziativa, è probabile che gli oncologi Africani diventeranno sempre più coinvolti nell’agenda di ricerca dei loro colleghi Italiani, il chè, crediamo, sarà mutuamente vantaggioso.

                Ovviamente, devono ancora essere risolti molti problemi.  Primo, due argomenti pressanti sono la mancanza di uno staff medico completo ed il bisogno della costruzione di una nuova guardia oncologica per rendere efficaci le misure di miglioramento dell’accessibilità ai servizi.  Secondo, il bisogno di un approccio multidisciplinare alla cura del cancro è ancora un concetto scarsamente compreso.  Terzo, esiste un bisogno urgente di migliorare l’attenzione dei pazienti sull’importanza del follow-up dopo il trattamento nella cura del cancro.  Infine, il costo dei farmaci rimane un fardello per i pazienti.  Tuttavia, ci si aspetta che la transizione economica che stanno sperimentando i paesi sub-Sahariani avrà effetti positivi sulla spesa in cure sanitarie.

                Nonostante il Mwanza Cancer Project è iniziato pochi anni prima la pubblicazione di una serie di articoli in cui le linee guida erano sviluppate formalmente ed in modo completo per stabilire un programma di base di controllo del cancro in Africa, aderisce quasi completamente a queste raccomandazioni, conferendo validità in termini di fattibilità, sostenibilità, ed efficacia.  Per queste ragioni, la nostra iniziativa si qualifica come un progetto dimostrativo e di valutazione.  Sarebbe utile se i risultati del nostro progetto fossero confermati da esperienze simili nel mettere a punto e realizzare un centro del cancro completo nell’Africa sub-Sahariana.

                Siamo d’accordo con chi pensa che l’assunto che il cancro rimarrà incontrollato nei paesi in via di sviluppo dovrebbe essere combattuto, e che simili argomenti infondati sono stati sostenuti in passato per la erogazione di trattamenti contro l’HIV.  La nostra esperienza mostra che gli ostacoli ad un programma sostenibile contro il cancro nell’Africa sub-Sahariana possono essere superati con una chiara visione, con strategie ben definite, e con la costruzione di collaborazioni a livello regionale, nazionale ed internazionale.

Un corso teorico e pratico in oncologia (A) ed il Vanda screening project (B).

Un corso teorico e pratico in oncologia (A) ed il Vanda screening project (B).

fig. 2

(Tratto da Dino Amadori, Patrizia Serra, Lauro Bucchi, Mattia Altini, Charles Majinge, Jackson Kahima, Matteo Botteghi, Catherine John, Daniela C Stefan, Nestory Masalu, “The Mwanza Cancer Project”, Lancet Oncol, 17:147-148, 2016)

I Canali del calcio come bersagli nelle malattie neurologiche e psichiatriche

Posted in Farmaci in Anestesiologia with tags , , , , on March 1, 2016 by Domenico Delfino

Riassunto. I canali del calcio dipendenti dal voltaggio sono importanti regolatori delle funzioni del cervello, cuore e muscoli, e la loro disfunzione può dare origine a condizioni fisiopatologiche che vanno dai disordini cardiovascolari alle condizioni neurologiche e psichiatriche come epilessia, dolore ed autismo.  Nel sistema nervoso, i bloccanti dei canali del calcio sono stati usati con successo per trattare le crisi di assenza, e stanno emergendo come potenziali strade terapeutiche per patologie quali dolore, malattia di Parkinson, dipendenza ed ansia.  Questa rassegna fornisce un quadro generale dei canali del calcio come bersagli farmacologici per i disordini del sistema nervoso, e discute le potenziali sfide ed opportunità per lo sviluppo di nuovi inibitori dei canali del calcio clinicamente efficaci.

Introduzione.  Gli ioni calcio sono mediatori critici del segnale cellulare a causa delle loro funzioni elettrogeniche (cioè, i cambiamenti del potenziale di membrana indotti dal calcio) ed attraverso il loro ruolo come messaggeri intracellulari (cioè, tramite l’attivazione di enzimi calcio-dipendenti). Gli aumenti del calcio intracellulare che sono mediati o dal loro rilascio da depositi interni di calcio, o dall’ingresso di ioni calcio attraverso la membrana plasmatica, sono stati collegati ad un ampio spettro di processi fisiologici, inclusi rilascio di neurotrasmettitori/ormoni, attivazione della trascrizione genica, e contrazione muscolare.  Di conseguenza, i processi che risultano in una compromissione del segnale del calcio possono portare ad una varietà di condizioni patofisiologiche, come ipertensione, ipertrofia cardiaca ed una grande varietà di problemi neurologici.  Uno dei mediatori chiave dell’ingresso di calcio dallo spazio extracellulare sono i canali del calcio dipendenti dal voltaggio – una famiglia di proteine di membrana che si aprono in risposta alla depolarizzazione della membrana per permettere l’influsso di calcio lungo un gradiente elettrochimico.  Il sistema nervoso dei mammiferi esprime nove diversi tipi di canali del calcio che possiedono funzioni specifiche e specifica distribuzione subcellulare, con una diversità funzionale aggiuntiva che deriva da eventi di splicing alternativo e da una specifica associazione con tipi diversi di subunità ancillari e proteine regolatorie.  La disregolazione dei canali del calcio è stata collegata ad un certo numero di disordini, inclusi il dolore, la malattia di Parkinson e l’epilessia.  Inoltre, mutazione dei geni dei canali del calcio in pazienti umani è stata associata con patologie come i disordini epilettici, l’emicrania e l’atassia.  Di conseguenza, i canali del calcio sono considerati importanti bersagli per interventi terapeutici.  Un certo numero di farmaci che bloccano i canali del calcio dipendenti dal voltaggio sono in uso clinico (tabella I), con molti altri bloccanti dei canali del calcio che sono in sviluppo preclinico o in una fase precoce di sviluppo clinico.  Questa rassegna mette in luce il ruolo di questi canali nella funzione neuronale e valuta il loro crescente potenziale come bersagli farmacologici per disordini del sistema nervoso.

tab. 1

Sottotipi e struttura dei canali del calcio

Prima dell’avvento delle tecniche di clonaggio molecolare, i canali del calcio nel cuore e nel cervello sono stati classificati in base alla loro attivazione dipendente dal voltaggio in canali attivati da alto voltaggio (HVA) o attivati da basso voltaggio (LVA; conosciuti anche come tipo-T), con quest’ultimi che hanno bisogno di depolarizzazioni di membrana più piccole per aprirsi. I canali HVA sono suddivisi ulteriormente in base alle loro caratteristiche farmacologiche e biofisiche nei tipi L, P, Q, ed R.  Adesso sappiamo che questi diversi sottotipi di canali HVA e LVA corrispondono ad un totale di dieci diverse subunità Cavα1 che sono codificate dal genoma di mammifero.  Tre di queste subunità Cavα1 (Cav3.1, Cav3.2 e Cav3.3) comprendono la famiglia di canali del calcio di tipo T, e la loro espressione nella membrana plasmatica è sufficiente a formare proteine di canale funzionali.  Ci sono due famiglie principali di subunità HVA Cavα1: la famiglia Cav1 codifica quattro diversi tipi di canali di tipo L (da Cav1.1 a Cav1.4), mentre la famiglia Cav2 comprende i canali del tipo P/Q (Cav2.1), tipo N (Cav2.2) e tipo R (Cav2.3), con i canali di tipo P e Q distinti per la composizione di splicing alternativi e subunità di canale.  Ciascuna di queste subunità α1 è una   grande proteina (200 kDa circa) contenente sei eliche transmembrana più un motivo a poro circolare (p-loop) (Fig. 1) che forma la via di permeazione del canale ed assicura la selettività per gli ioni calcio su ioni monovalenti.  Ciascun dominio di membrana contiene anche un motivo sensore di voltaggio che consente al canale di aprirsi in risposta alla depolarizzazione di membrana.  Le regioni amino- e carbossi-terminale ed il legame tra i quattro domini di membrana affrontano il citoplasma e servono da importanti bersagli per la regolazione del secondo messaggero della funzione del canale.  La maggioranza dei siti di interazione farmacologica conosciuti con i canali del calcio dipendenti dal voltaggio sono situati o dentro la via di permeazione, o in regioni del canale che circondano strettamente il poro del canale, come la quinta e la sesta elica transmembrana (Fig. 1).  Tutte le isoforme HVA Cavα richiedono un co-assemblaggio con subunità accessorie del canale del calcio per ottenere canali che funzionano appropriatamente.

Figura 1. Posizione dei siti di interazione dei farmaci nei canali del calcio controllati dal voltaggio. E’ mostrata la topologia transmembrana della subunità Cavα1 che forma i pori con i suoi quattro principali domini transmembrana (I-IV), ciascuno dei quali contiene sei eliche che attraversano la membrana (denominate S1-S6), così come un circuito del poro rientrante. Sono etichettati gli inibitori dei canali di tipo N (in rosso), tipo T (in blu) e tipo L (in verde). Sono mostrati i siti di interazione dei farmaci. BZT, benzotiazepine; DHP, diidropiridine; PAA, fenilalchilamine.

Figura 1. Posizione dei siti di interazione dei farmaci nei canali del calcio controllati dal voltaggio.
E’ mostrata la topologia transmembrana della subunità Cavα1 che forma i pori con i suoi quattro principali domini transmembrana (I-IV), ciascuno dei quali contiene sei eliche che attraversano la membrana (denominate S1-S6), così come un circuito del poro rientrante. Sono etichettati gli inibitori dei canali di tipo N (in rosso), tipo T (in blu) e tipo L (in verde). Sono mostrati i siti di interazione dei farmaci. BZT, benzotiazepine; DHP, diidropiridine; PAA, fenilalchilamine.

            Le subunità Cavβ sono proteine citoplasmatiche che si associano alla regione del dominio I-II linker della subunità Cavα1.  Le subunità Cavα2δ subiscono un clivaggio proteolitico nei frammenti Cavα2 e Cavδ che sono poi ri-legati attraverso legami sulfurici, con la porzione Cavα2 che è interamente esposta all’ambiente extracellulare e la porzione Cavδ che agisce da ancora alla membrana.  Le subunità Cavβ e Cavα2δ sono ciascuna codificate da quattro geni diversi.  Le loro funzioni principali sono la regolazione delle caratteristiche biofisiche dei canali e, ancora più importante, di esportare il complesso canale dal reticolo endoplasmico e di stabilizzare il canale nella membrana plasmatica.  Alcuni canali del calcio HVA contengono anche una subunità Cavϒ (soprattutto i canali di tipo L del muscolo scheletrico), una proteina transmembrana codificata da almeno otto geni diversi e con funzione ancora poco compresa.  Si sa che ciascuna delle principali subunità dei canali del calcio vanno incontro a splicing alternativi.  Tra le varie isoforme di splicing e le possibili combinazioni delle subunità Cavα1, Cavβ, e Cavα2δ, può essere generato un vasto numero di diversi canali del calcio con un grande spettro di proprietà funzionali e farmacologiche (e potenzialmente specifiche funzioni fisiologiche). Questa è una considerazione particolarmente importante durante lo sviluppo di terapeutici del canale del calcio, e spesso si basa sull’espressione eterologa di una combinazione specifica di subunità del canale del calcio in una linea cellulare ospite.

Funzioni chiave dei canali del calcio nel sistema nervoso

Dunque perché i vertebrati hanno bisogno di così tanti canali del calcio? Parte della risposta risiede nella nozione che diversi sottotipi di canali del calcio esprimono ruoli fisiologici specifici, e diverse varianti dello stesso sottotipo di canali del calcio possono servire da meccanismo di regolazione fine, non solo per le loro caratteristiche biofisiche particolari ma anche per la loro regolazione differenziale.  Il sistema nervoso esprime nove delle dieci principali isoforme dei canali del calcio, essendo i canali Cav1.1 specifici della muscolatura scheletrica l’unica isoforma assente.  Diverse isoforme dei canali del calcio spesso sostengono ruoli fisiologici molteplici, e quelli particolarmente pertinenti saranno discussi in questo articolo.  I canali Cav1.2 sono espressi in molti tipi di neuroni.  Sono spesso localizzati in corpi cellulari e nelle regioni dendritiche, e si pensa che siano importanti per l’attivazione degli enzimi dipendenti dal calcio, l’attivazione di canali del potassio calcio-dipendenti, e l’inizio degli eventi di trascrizione genica dipendenti dal calcio.  I canali Cav1.3 mostrano una distribuzione sub-cellulare simile a quella osservata con i Cav1.2.  Così come contribuiscono all’attività post-sinaptica, questi canali sono espressi nelle sinapsi a nastro delle cellule capellute cocleari dove svolgono un ruolo critico nella trasmissione uditiva.  Infatti, topi senza i canali Cav1.3 sono sordi, come i pazienti umani con mutazione nulla del gene CACNA1D che codifica Cav1.3.  I canali Cav1.4 sono espressi preminentemente nei fotorecettori a bastoncello dove controllano il rilascio dalle sinapsi a nastro.  Come conseguenza, i topi che non esprimono Cav1.4 sono ciechi e la perdita dell’espressione di Cav1.4 nell’uomo da luogo a cecità notturna.

            I canali Cav2.1 e Cav2.2 sono espressi nelle terminazioni nervose presinaptiche dove sono strettamente associati con il macchinario di rilascio dei neurotrasmettitori.  Alcune sinapsi sono disegnate per accomodare complementi specifici di uno di questi due sottotipi, mentre altre come le terminazioni nervose afferenti primarie nelle corna dorsali del midollo esprimono esclusivamente i canali Cav2.2.  Tuttavia, questi due sottotipi di canali non sono creati nello stesso modo.  Mentre i topi senza Cav2.2 sono vitali e mostrano una iposensibilità dolorifica, nei topi senza Cav2.1 insorgono convulsioni ed atassia.  Ciò suggerisce che i canali Cav2.1 possano avere un ruolo chiave che va al di là del rilascio dei neurotrasmettitori; infatti, i canali Cav2.1 sono stati associati con la trascrizione genica di proteine sinaptiche come la sintaxin 1A.  Nell’uomo, le mutazioni con acquisto di funzioni dei canali Cav2.1 possono dare origine ad emicrania familiare emiplegica.  Mentre mutazioni con perdita di funzione o espansioni poliglutamminiche nelle estremità C-terminali di Cav2.1 portano a condizioni come atassia episodica di tipo II ed atassia spinocerebellare 6, rispettivamente.  Al contrario, mutazioni di Cav2.2 sono state associate a sindrome mioclonale simil-distrofia, che, in modo interessante, è accompagnata da aritmie cardiache, forse a causa del ruolo dei canali di tipo N nel sistema nervoso simpatico.  Si pensa che i canali Cav2.3 contribuiscano al rilascio dei neurotrasmettitori in un sottotipo di sinapsi del sistema nervoso centrale (CNS), così come aiutino a regolare l’eccitabilità neuronale.  Di conseguenza, i topi senza Cav2.3 sono resistenti a certi tipi di crisi epilettiche indotte farmacologicamente.

            I tre membri della famiglia dei canali Cav3 hanno ruoli importanti nel regolare le scariche neuronali, il chè è strettamente collegato alle loro specifiche caratteristiche di cancello.  La loro bassa soglia di attivazione da voltaggio, accoppiata alla loro inattivazione tonica nei tipici potenziali di riposo di membrana, sottolinea il fenomeno di amplificazione di rimbalzo visto in molti tipi di neuroni.  In questo contesto, è importante notare che diversi tipi di canali Cav3 regolano differenzialmente il comportamento delle scariche neuronali, e questa diversità è ulteriormente aumentata dall’esistenza di diversi varianti di splicing dei Cav3.  Infine, ci sono recenti evidenze che i canali Cav3 possano prendere parte nell’esocitosi a bassa soglia, forse a causa della loro interazione con le proteine sinaptiche come la sintaxin 1A.

Sopra si è discusso solo di alcuni dei più importanti ruoli fisiologici di questi diversi sottotipi di canali del calcio, e ciò è senza dubbio un riassunto comprensivo di tutte le funzioni dei canali del calcio nel sistema nervoso. In questo articolo tratteremo il potenziale di questi canali come attuali e futuri bersagli farmacologici.

Identificare nuovi terapeutici dei canali del calcio

Cinquanta anni fa, la ricerca sugli effetti del verapamil e della prenilamina nell’accoppiamento eccitazione-contrazione ha portato alla scoperta di molte classi di bloccanti del calcio (denominati in origine calcio antagonisti). Molto del lavoro iniziale su questi agenti si è focalizzato sui canali del calcio di tipo L ed hanno rivelato che questi canali hanno molteplici siti di interazione farmacologica per classi di composti come diidropiridine, fenilalkilamine e benzotiazepine.  Dal momento che questi siti di interazione farmacologica sono accoppiati non competitivamente, ciò ha reso possibile l’uso del saggio high-throughput di sostituzione con radioligando per identificare nuovi composti che interagivano con questi canali.  Questi studi precoci hanno coinvolto complessi di canali nativi da tessuto muscolare o cerebrale.  Il clonaggio di varie isoforme di canali del calcio ha consentito la generazione di linee cellulari stabili che esprimevano uno specifico sottotipo di canali del calcio e che potevano essere trattate con un colorante indicatore di calcio.  La depolarizzazione di membrana indotta da cloruro di potassio (KCl) portava ad apertura dei canali, e gli effetti dei composti sull’associato aumento della fluorescenza del calcio potevano essere usati per determinare la loro capacità di bloccare i canali.  L’automazione di questo saggio permette uno screening high-throughput di grandi librerie di composti in un piccolo lasso di tempo.  Inoltre, al contrario dei precedenti studi con radioligandi, questo approccio è applicabile a tutte le principali isoforme dei canali del calcio e non richiede la disponibilità di composti farmacologici tritiati.

            C’è uno svantaggio, tuttavia, nell’uso di una depolarizzazione singola da KCl, dal momento che questo approccio non riesce ad identificare facilmente composti con forte dipendenda dall’uso, qualità desiderabile in composti come gli anti-aritmici e gli anti-convulsivi.  Visto che i composti dipendenti dall’uso interagiscono  preferenzialmente con canali inattivati, una via per usare saggi di fluorescenza nell’identificazione di questi tipi di bloccanti è di regolare il potenziale di membrana delle cellule bagnandole in livelli di KCl leggermente elevati prima di applicare una depolarizzazione KCl più grande che apra i canali.  Lo sviluppo di sistemi di patch-clamp high-throughput automatizzati ha grandemente facilitato l’identificazione di composti farmacologici con specifiche proprietà cinetiche; tuttavia, queste informazioni aggiuntive si ottengono a spese della quantità.

Tecniche quali il legame di fotoaffinità, accoppiata alla mutagenesi diretta al sito, sono state usate con successo per identificare i principali siti di interazione farmacologica sui canali del calcio di tipo L a livello di singolo amminoacido (Fig. 1). In alcuni casi, le conoscenze sulle interazioni farmacologiche con altre classi di canali ionici (come i canali del sodio) sono state usate per identificare siti di interazione farmacologiche nei canali del calcio dipendenti dal voltaggio, come i canali di tipo T.  Per esempio, residui chiave di amminoacidi che comprendono il sito di interazione con gli anestetici locali nei canali del sodio sono conservati nei canali del calcio di tipo T, e la mutagenesi di questi residui riduce l’interazione di questi canali con composti simili agli anestetici locali.  E’ curioso che le regioni S6 nei domini III e IV della subunità Cavα1 sembra essere un punto nodale per i siti di interazione farmacologica sia nei canali di tipo L che di tipo T (Fig. 1), forse perché la struttura di questi canali è legata al macchinario di inattivazione da cancello e si allinea all’interno del vestibolo del poro del canale.  Quando è accoppiato con il modello di omologia, queste conoscenze sulla ristrutturazione molecolare dei siti di interazione farmacologica potrebbero potenzialmente fornire importanti approfondimenti di ciò che è necessario nella struttura del farmaco per inibire i canali del calcio e consentire così un approccio razionale verso la progettazione farmacologica.

            Una delle sfide nel progettare e sviluppare piccoli bloccanti organici dei canali del calcio è la sequenza di conservazione relativamente alta tra i diversi membri della famiglia dei canali del calcio e la similarità di sequenza verso altri membri della superfamiglia dei canali ionici dipendenti dal voltaggio.  Ciò rende molto difficoltoso identificare composti con elevata affinità ed elevata selettività per un particolare canale del calcio bersaglio.  Infatti, è stato mostrato che molte diidropiridine (una classe di composti che comunemente si pensa siano selettivi per i canali di tipo L) bloccano altri sottotipi di canali del calcio come i canali di tipo T e di tipo N, in alcuni casi perfino preferenzialmente rispetto ai canali di tipo L.

            Nonostante decenni di sforzi nella scoperta di farmaci, solo pochi terapeutici dei canali del calcio oltre alle diidropiridine sono entrati in clinica.  Questo sottolinea l’immensa sfida nel trovare composti che: abbiano alta affinità; abbiano alta selettività di bersaglio (soprattutto rispetto ai canali HERG); oltrepassino efficacemente la barriera emato-encefalica; abbiano le proprietà fisico-chimiche appropriate; non siano metabolizzati rapidamente; e non siano tossici.  Le sezioni seguenti forniscono una visione generale sul potenziale terapeutico dei bloccanti dei canali del calcio in vari disordini del sistema nervoso ed un riassunto dei canali del calcio che rappresentano bersagli farmacologici esistenti (Tabella I), così come composti che sono attualmente nella linea della scoperta di farmaci.

Inibitori dei canali del calcio come terapeutici del dolore

Gli stimoli dolorifici sono rilevati da nocicettori periferici che innervano la cute e i tessuti degli organi. Potenziali d’azione si propagano quindi lungo le fibre afferenti primarie fino alle terminazioni nervose sinaptiche nelle corna dorsali del midollo spinale, dove la trasmissione sinaptica eccitatoria attiva in sequenza i neuroni che proiettano agli alti centri cerebrali dove si percepisce il dolore (Fig. 2).  Si sa che i canali del calcio dipendenti dal voltaggio sono presenti soprattutto in queste fibre afferenti in due vie principali.  I canali del calcio Cav3.2 di tipo T sono importanti regolatori dell’eccitabilità di fibre afferenti, mentre i Cav2.2 e, in minore entità, i canali Cav3.2 contribuiscono entrambi alla neurotrasmissione nelle sinapsi delle corna dorsali (Fig. 2).  L’espressione di entrambi i sottotipi di canali del calcio è aumentata in condizioni di dolore cronico; al contrario, e’ stato mostrato che nei roditori inibire l’attività dei canali Cav2.2 e/o Cav3.2 media l’analgesia.

            Per scopi terapeutici, i canali Cav2.2 possono rappresentare dei bersagli attraverso molteplici vie.  Primo, i canali Cav2.2 sono sotto il potente controllo di molti recettori accoppiati a proteina G, tra cui il recettore GABAB (acido ϒ-amminobutiricco, tipo B) e vari membri della famiglia dei recettori oppioidi.  Infatti, la morfina, agonista del recettore µ, usata clinicamente inibisce l’attività del canale Cav2.2 e quindi il rilascio del neurotrasmettitore dai neuroni afferenti primari.  Tuttavia, nonostante sia un potente analgesico, la morfina ha numerosi effetti collaterali come depressione respiratoria e costipazione.  Quindi, è desiderabile promuovere mezzi indipendenti dal recettore di inibizione dei canali Cav2.2.  I gabapentinoidi gabapentina (Neurontin, Pfizer) e pregabalin (Lyrica; Pfizer) inibiscono la trasmissione sinaptica mediata dal canale Cav2.2 attraverso un meccanismo molto diverso che coinvolge l’interazione con le subunità Cavα2δ.  L’espressione di queste subunità aumenta negli stati di dolore cronico, il chè porta ad una aumentata espressione di Cav2.2 sulla superficie cellulare.  Il trattamento con gabapentinoidi interferisce con la funzione Cavα2δ, portando ad una ridotta densità dei canali del calcio Cav2.2 nella membrana plasmatica presinaptica.  Nonostante l’efficacia in complesso moderata, questi composti sono importanti terapeutici per trattare il dolore neuropatico e sono diventati dei colossi farmacologici.

            In cinica è anche usato attualmente un inibitore dell’attività del canale del calcio Cav2.2.  Ziconotide (Prialt; Elan) è una versione sintetica della ω-conotossinsa MVIIA, un peptide di 26 amminoacidi isolato dal veleno del serpente cacciatore di pesci Conus magus.  Ziconotide è un bloccante altamente selettivo dei pori dei canali del calcio Cav2.2, e quando viene somministrato per via intratecale (questo peptide non oltrepassa la barriera emato-encefalica) media l’analgesia.  Accanto alla necessità della somministrazione con una minipompa impiantata e la sua limitata indicazione per dolore da cancro resistente ai farmaci, soffre anche di una finestra terapeutica ristretta e quindi ha una varietà di potenziali effetti collaterali che includono perdita della memoria e comportamento fuori da regole.  Come bloccante fisico dei pori dei canali del calcio Cav2.2, ziconotide non mostra proprietà bloccanti dipendenti dall’uso e quindi i suoi bersagli preferenziali non sono i canali Cav2.2 nei neuroni iperattivi.  Si è visto, tuttavia, che molti piccoli inibitori organici del canale Cav2.2 mediano una inibizione fortemente dipendente dalla dose dei canali Cav2.2 in un intervallo nanomolare.  Tra questi, Z160 (anche noto come NMED-160 o NP-118809; Epirus), un composto che media una potente analgesia in molti modelli animali di dolore.  Sfortunatamente, (e molto sorprendentemente) questo composto non ha avuto successo in due diversi studi clinici di Fase II per mancanza di efficacia, per ragioni non chiarite.  Altri bloccanti dei canali Cav2.2 dipendenti dallo stato che sono attualmente in sviluppo preclinico includono composti come TROX-1 (Merck) e CNV2197944 (Convergence Pharmaceuticals, adesso di proprietà dalla compagnia sorella Calchan Ltd), che ha completato con successo gli studi clinici di Fase I ed è adesso in studio di Fase II per la neuralgia post-herpetica e la neuropatia dolorosa diabetica (vedi la Convergence Pharmaceutical Press Release per ulteriori informazioni).  Molte altre classi di piccoli bloccanti organici del canale Cav2.2 con efficacia in modelli animali di dolore sono state riportate in letteratura, alcuni dei quali hanno come bersaglio anche i canali del calcio di tipo T.

            L’ultimo punto è pertinente, dal momento che i canali del calcio stanno emergendo anche come bersagli adatti per analgesici.  In seguito a precedenti studi che mostravano che la somministrazione intratecale dell’inibitore del canale di tipo T etilsuccimide (Zarontin; Pfizer) media l’analgesia, è stato mostrato che la somministrazione intratecale di piccoli RNA interferenti (siRNA) contro i canali Cav3.2, ma non contro altre isoforme dei canali del calcio di tipo T, protegge contro il dolore infiammatorio e neuropatico.  Questo ha portato alla scoperta di un certo numero di strutture diverse per elevata affinità con inibitori dei canali del calcio di tipo T con efficacia in una varietà di modelli di dolore dopo somministrazione sottodurale o sistemica (intraperitoneale).  Considerevolmente, questi includono una nuova classe di bloccanti diidropiridine che inibiscono preferenzialmente i canali Cav3.2 rispetto ai canali di tipo T, così come molti composti che derivano dai ligandi del recettore dei cannabinoidi.  Ciò è in accordo con l’osservazione che gli endocannabinoidi come l’anandamide bloccano potentemente i canali di tipo T.  E’ stato descritto che un bloccante misto dei canali Cav3 e dei canali del sodio Nav1.7, Z123212, è un potente analgesico nei roditori.  Questo composto interagisce preferenzialmente con lo stato lentamente inattivato di questi canali, dando così una forte inibizione dipendente dall’uso.  Nonostante molti di questi composti siano ancora in sviluppo preclinico, Z944 (Epirus Pharmaceuticals), un potente inibitore dipendente dallo stato dei canali del calcio di tipo T, ha completato la fase I dello studio clinico per il dolore ed è avanzato nella fase II avanzata dello studio.  Rimane da determinare se l’azione analgesica degli inibitori dei canali di tipo T avviene attraverso l’inibizione dell’attività sinaptica nelle corna dorsali, o tramite l’alterazione dell’eccitabilità delle fibre afferenti. E’ interessante che un piccolo studio randomizzato per la valutazione  del bloccante dei canali Cav3.2 ABT-639 (AbbVie) come terapeutico per il dolore diabetico ha rivelato una mancanza di efficacia in paragone al placebo.  Questo, tuttavia, non invalida il potenziale degli inibitori dei canali del calcio di tipo T come analgesici.

Infine, ci sono evidenze emergenti che i canali del calcio Cav2.3 (di tipo R) possano essere coinvolti nel segnale del dolore. La somministrazione intratecale dell’inibitore SNX-482 (un peptide derivato dal veleno di una specie di Tarantola) inibisce il dolore indotto da formalina ed il dolore neuropatico nei roditori.  Ciò è consistente con l’espressione di questi canali nei neuroni dei gangli delle radici dorsali (DRG) e nelle corna dorsali del midollo, così come dati mostrano che topi senza Cav2.3 esibiscono iposensibilità al dolore.  Tuttavia, si dovrebbe notare che questo  composto inibisce anche i canali del calcio di tipo L, anche se a concentrazioni più alte rispetto a quelle necessarie per bloccare i canali Cav2.3.  I polimorfismi nel gene che codifica Cav2.3 sono stati collegati a modificazioni nella sensibilità al fentanil in pazienti che si sottopongono a chirurgia, il chè nel complesso suggerisce che i canali del calcio Cav2.3 potrebbero essere esplorati come bersagli potenziali del dolore.  Non ci sono al momento piccoli inibitori organici selettivi dei canali Cav2.3, anche se si dovrebbe notare che il bloccante del canale di tipo N TROX-1 media anche l’inibizione dei canali Cav2.3 con un’affinità di circa il 50% più bassa in paragone ai canali Cav2.2.  Questo composto potrebbe dunque forse costituire la base di partenza per lo sviluppo di un inibitore preferenziale Cav2.3.

Figura 2. Ruolo dei canali del calcio controllati dal voltaggio nelle vie dolorifiche afferenti primarie. Stimoli dannosi (come pressione, caldo e freddo) sono rilevati da terminazioni nervose presenti nella cute e negli organi, e ciò determina la generazione di potenziali d’azione che viaggiano lungo la fibra afferente fino alle terminazioni sinaptiche delle corna dorsali del midollo spinale, dove il rilascio di neurotrasmettitori attiva i neuroni postsinaptici che proiettano al cervello. I canali del calcio Cav3.2 regolano l’eccitabilità delle fibre afferenti e contribuiscono all’ingresso di calcio nelle terminazioni nervose sinaptiche. I canali Cav2.2 sono localizzati presinapticamente dove la loro apertura consente l’ingresso del calcio e determina il rilascio di neurotrasmettitori. CNS, sistema nervoso centrale.

Figura 2. Ruolo dei canali del calcio controllati dal voltaggio nelle vie dolorifiche afferenti primarie. Stimoli dannosi (come pressione, caldo e freddo) sono rilevati da terminazioni nervose presenti nella cute e negli organi, e ciò determina la generazione di potenziali d’azione che viaggiano lungo la fibra afferente fino alle terminazioni sinaptiche delle corna dorsali del midollo spinale, dove il rilascio di neurotrasmettitori attiva i neuroni postsinaptici che proiettano al cervello. I canali del calcio Cav3.2 regolano l’eccitabilità delle fibre afferenti e contribuiscono all’ingresso di calcio nelle terminazioni nervose sinaptiche. I canali Cav2.2 sono localizzati presinapticamente dove la loro apertura consente l’ingresso del calcio e determina il rilascio di neurotrasmettitori. CNS, sistema nervoso centrale.

Canali del calcio come bersagli per i disordini epilettici

L’epilessia insorge come risultato di una combinazione di ipereccitabilità e sincronia anormale dei neuroni. L’epilessia focale tipicamente coinvolge un emisfero e può derivare da danno ad una specifica struttura cerebrale o da un tumore.  Al contrario, le epilessie idiopatiche non è accompagnata da anormalità radiologiche, tipicamente coinvolge entrambi gli emisferi e può essere innescata da un danno più diffuso del cervello, come febbre alta (cioè, epilessia febbrile), ipossia o perfino tossicità da ossigeno.  Possono anche derivare da anormalità genetiche in una varietà di canali ionici e recettori, come i canali del sodio dipendenti dal voltaggio e recettori del GABA.  Le crisi d’assenza sono una delle pietre miliari dell’epilessia generalizzata idiopatica (IGE) e sono caratterizzate da brevi periodi di insensibilità e picchi ed onde anormali di scarica nelle registrazioni dell’EEG che riflettono un’attività ipersincronizzata delle strutture talamocorticali.  Si pensa che l’inizio delle crisi d’assenza è criticamente dipendente dall’attivazione dei canali del calcio di tipo T nei neuroni talamocorticali e nei neuroni del nucleo reticolare talamico (neuroni nRT), che esprimono i canali del calcio Cav3.1 e Cav3.2/3.3, rispettivamente (Fig. 3A).  La scarica di questi neuroni può essere drasticamente alterata anche da piccole modificazioni nell’attività dei canali del calcio di tipo T.  Inoltre, in molti modelli genetici murini di assenza epilettica (come nei topi geneticamente assenti di Cav2.1, “topi letargici” che non hanno Cavβ4 funzionale, e “topi astronomi”, che sono portatori di una mutazione con perdita di funzione della subunità Cavϒ2, c’è un aumento dell’attività dei canali del calcio di tipo T nei neuroni nRT.  Insieme a queste linee, nel modello GAERS di assenza epilettica nel ratto, c’è un aumento nell’attività dei canali talamici di tipo T (che è accompagnata da aumentati livelli di mRNA di Cav3.2) dovuta ad una mutazione di Cav3.2 con acquisto di funzione.  E’ interessante che la mutazione con acquisto di funzione è capace solo di manifestare modificazioni funzionali in una specifica isoforma di splicing di Cav3.2 che contiene l’esone 25 (che è l’isoforma di splice predominante espressa nel talamo).

            Il ruolo dei canali Cav3.2 nella genesi dell’epilessia è sottolineata dall’analisi genetica di pazienti umani con varie forme di epilessia generalizzata idiopatica.  Mutazioni del gene che codifica Cav3.2 (CACNA1H) sono state associate con assenza epilettica del bambino, assenza epilettica giovanile ed epilessia mioclonica giovanile, tra molti altri tipi di epilessia.  Sono state identificate trenta diverse mutazioni di CACNA1H, molte delle quali sono state introdotte in canali Cav3.2 ricombinanti per analisi elettrofisiologica.  E’ stato visto che un sottogruppo di queste mutazioni media l’acquisto della funzione di cancello del canale, con alcune mutazioni che promuovono il traffico nella membrana plasmatica dei canali (Fig. 3b).  Questi effetti di acquisto di funzione potrebbero influenzare non solo l’eccitabilità elettrica dei neuroni ma anche alterare eventi di trascrizione genica.  In seguito alle scoperte nel modello GAERS, è importante considerare lo specifico retroterra di varianti di splicing che è usato per questi studi funzionali, in modo che riflettano accuratamente i loro effetti fisiologici.  I topi che esprimono Cav3.1 in eccesso mostrano un’aumentata attività di rete talamocorticale e si presentano con assenze epilettiche pure.

            Tutte insieme, queste scoperte indicano che l’aumentata attività o espressione dei canali del calcio di tipo T nel talamo aumentano la suscettibilità alle crisi.  In ciò sta la ragione che diminuire l’espressione o l’attività di questi canali dovrebbe proteggere dalle crisi.  Inoltre, quando si incrociano con topi senza Cav3.1, le anormalità epilettiche in molti modelli murini di assenza epilettica si normalizzano.  In toto, queste scoperte sostengono l’idea che avere come bersaglio i canali Cav3.1 e Cav3.2 potrebbe essere una strategia per mitigare le assenze epilettiche.

            Il ruolo dei canali Cav3.3 nella generazione della scarica esplosiva nei neuroni nRT è in qualche modo controversa.  Da una parte, l’attività dei canali Cav3.3 può dare origine a un comportamento esplosivo che combacia con quello osservato nei neuroni nRT, e ciò sembra che sia un fattore critico nella generazione dei picchi di sonno.  Dall’altro lato, sembra che topi che globalmente non hanno i canali Cav3.3, o topi che sono selettivamente deficienti dei canali Cav3.3 nei neuroni nRT mostrino una maggiore suscettibilità a picchi ed onde di scarica farmacologicamente indotti e ad aumentata trasmissione sinaptica nei neuroni talamocorticali.  Non è attualmente chiaro se lo spegnimento di Cav3.3 possa portare ad aumenti compensatori nell’espressione di altri canali ionici o di recettori che portano a tale eccitabilità nei neuroni nRT.  Inoltre, a causa della mancanza di bloccanti selettivi dei canali Cav3.3, non è chiaro se l’inibizione acuta di questi canali media gli effetti che sono equivalenti a quelli osservati in seguito a delezione del gene che codifica Cav3.3.  Nonostante ciò, quando si sviluppano bloccanti dei canali del calcio di tipo T per interventi terapeutici, questo ruolo ambiguo dei canali Cav3.3 dovrebbe essere considerato.

            L’etosuccimide  è un bloccante dei canali del calcio di tipo T che è stato usato clinicamente per trattare l’assenza epilettica.  Questo composto è un bloccante a bassa affinità (in un intervallo submillimolare) di tutte e tre le isoforme del canale Cav3.3, con una preferenza per i canali inattivati, e dà luogo ad una inibizione dipendente dall’uso.  Anche l’antiepilettico valproato di sodio (Depakene/Convulex; Abbott) è stato descritto come un inibitore del canale di tipo T.  Tuttavia, questo composto è conosciuto anche come inibitore di altri bersagli come i canali del sodio e l’istone deacetilasi.  Insieme a questi, è stato riportato che anche il farmaco antiepilettico multi-bersaglio zonisamide (Zonegran; Eisai) inibisce i canali di tipo T in un intervallo micromolare, ma curiosamente senza nessuna apparente dipendenza dallo stato.  E’ interessante il fatto che ci sono evidenze che questo composto migliora anche le risposte al dolore nei roditori, supportando ulteriormente il ruolo dei canali di tipo T nel segnale del dolore (come discusso precedentemente).  Sforzi più recenti nella scoperta dei farmaci da parte di Zalicus (adesso Epirus Biopharmaceuticals) hanno identificato piccole molecole organiche (inclusi il composto Z944 prima citato ed un composto chiamato Z941) che inibiscono potentemente i canali del calcio di tipo T Cav3.2 e bloccano l’attività epilettica nel modello GAERS.  E’ stato anche visto che Z944 inibisce l’esplosione di scarica in neuroni nRT, il chè è consistente con il ruolo critico di questi canali nell’eccitabilità dei neuroni talamici.  Dal momento che Z944 è già in studio clinico per il dolore, ciò può fornire un’opportunità per testare questo composto in pazienti con assenza epilettica.

            Anche i canali del calcio HVA potrebbero essere bersagli per il trattamento dell’epilessia.  La gabapentina è usata come anticonvulsivo per trattare gli attacchi focali e parziali.  Tuttavia, dato che questo composto ha la propensione di influenzare molteplici tipi di canali HVA attraverso la sua interazione con le sunbunità Cavα2δ, non è chiaro come questo composto medi il proprio effetto clinico a livello cellulare.  Anche l’antiepilettico lamotrigina (Lamictal; GlaxoSmithKline) è ampiamente usato per il trattamento delle crisi focali e le assenze, ma il suo modo d’azione non è stato compreso completamente.  Questo composto blocca i canali Cav2.2 di tipo R espressi transitoriamente in un intervallo basso micromolare, con un piccolo effetto sui canali Cav3.1.  Uno studio recente ha rivelato che gli effetti anti-attacchi della lamotrigina osservati in topi sono dipendenti dalla presenza di canali Cav2.3.  Specificamente, lamotrigina protegge dagli attacchi indotti dal kainato in topi normali ma non in topi senza Cav2.3, dove questo composto media infatti un aumento paradosso nell’attività degli attacchi che deve ancora essere spiegato.  Osservazioni simili sono state fatte con topiramato (Topamax; Mylan), un anticonvulsivo che ha come bersaglio molti tipi di canali e recettori, inclusi i canali di tipo R che sono bloccati in maniera dipendente dallo stato, con un IC50 (concentrazione inibitoria al 50%) di circa 50 nM.  Nonostante non sia chiaro fino a che livello le azioni cliniche di questi composti siano mediati dall’inibizione dei canali Cav2.3, la nozione che i canali 2.3 condividano proprietà biofisiche che si sovrappongono con quelle di membri della famiglia di canali Cav3 è in accordo con questa possibilità.  Infine, uno studio recente ha riportato che i canali Cav1.2 nelle cellule piramidali si attivano a potenziali relativamente iperpolarizzati quando la temperatura aumenta a 40oC, consentendo così a questi canali di guidare proprietà intrinseche di scarica.  Gli autori hanno ipotizzato che questo effetto potrebbe contribuire allo sviluppo degli attacchi febbrili.  A sostegno di questa ipotesi, nimodipina (Nimptop; Bayer) blocca lo sviluppo di attacchi indotti da temperatura in ratti neonati, suggerendo che le diidropiridine potrebbero essere esplorate come opzione terapeutica.  Tuttavia, si sa che la nimodipina inibisce debolmente i canali del calcio di tipo T, e rimane da determinare se questo composto inibisce gli attacchi febbrili bloccando i canali di tipo L, i canali di Tipo T, o forse entrambi.

            In toto, i canali del calcio aperti dal voltaggio forniscono potenziali bersagli sia per gli attacchi idiopatici che focali, con i canali del calcio di tipo T che sono forse i candidati più promettenti all’interno della famiglia dei canali del calcio.  Tuttavia, dato che ci sono già una dozzina circa di medicamenti in vendita che possono essere usati per controllare gli attacchi, c’è una mancanza relativa di sforzi nella scoperta di nuovi farmaci nel settore farmaceutico.

Figura 3. Ruolo dei canali del calcio di tipo T nel circuito talamocorticale. a. I neuroni talamocorticali (TCN) hanno proiezioni eccitatorie sia verso neuroni piramidali corticali (CNP) sia verso neuroni del nucleo reticolare talamico (nRT). Proiezioni eccitatorie discendenti innervano neuroni nRT e TCN, mentre neuroni nRT hanno stimoli inibitori verso cellule talamocorticali. L’eccitabilità di questa rete è fortemente dipendente dai canali del calcio di tipo T, con i canali Cav3.1 espressi nei TCN, ed i canali Cav3.2 e Cav3.3 espressi nei neuroni nRT. b. Mutazioni di Cav3.2 sono state trovate in pazienti con forme congenite di assenza epilettica ed aumento delle funzioni del canale Cav3.2. La mutazione C456S aumenta l’espressione in superficie dei canali, mentre la mutazione V831M aumenta la disponibilità dei canali mediando uno slittamento depolarizzante nella curva di inattivazione allo stato stazionario. In entrambi i casi, si ha una aumentata ampiezza della corrente dei tipi T, che porta ad aumentata eccitabilità dei neuroni nRT e quindi a crisi d’assenza.

Figura 3. Ruolo dei canali del calcio di tipo T nel circuito talamocorticale. a. I neuroni talamocorticali (TCN) hanno proiezioni eccitatorie sia verso neuroni piramidali corticali (CNP) sia verso neuroni del nucleo reticolare talamico (nRT). Proiezioni eccitatorie discendenti innervano neuroni nRT e TCN, mentre neuroni nRT hanno stimoli inibitori verso cellule talamocorticali. L’eccitabilità di questa rete è fortemente dipendente dai canali del calcio di tipo T, con i canali Cav3.1 espressi nei TCN, ed i canali Cav3.2 e Cav3.3 espressi nei neuroni nRT. b. Mutazioni di Cav3.2 sono state trovate in pazienti con forme congenite di assenza epilettica ed aumento delle funzioni del canale Cav3.2. La mutazione C456S aumenta l’espressione in superficie dei canali, mentre la mutazione V831M aumenta la disponibilità dei canali mediando uno slittamento depolarizzante nella curva di inattivazione allo stato stazionario. In entrambi i casi, si ha una aumentata ampiezza della corrente dei tipi T, che porta ad aumentata eccitabilità dei neuroni nRT e quindi a crisi d’assenza.

 Bloccanti dei canali del calcio nella malattia di Parkinson                                                                                    

La malattia di Parkinson è uno dei più comuni disordini neurodegenerativi con una caratteristica perdita di neuroni dopaminergici nella pars compacta della substantia nigra; insieme alla perdita di neuroni dopaminergici nello striato, che porta ad una progressiva alterazione nelle funzioni motorie, si osserva l’insorgenza di tremore ed altre comorbidità come lo sviluppo di psicosi. I sintomi motori come il tremore vengono trattati con un ventaglio di farmaci, inclusi agenti anticolinergici, beta-bloccanti ed agonisti del   recettore dopaminergico, ma le opzioni attuali per prevenire la perdita di neuroni dopaminergici rimangono insufficienti.  E’ ben noto che i neuroni di pazienti con malattia di Parkinson esibiscono corpi d’inclusione costituiti da α-sinucleina, anche se rimane non chiaro se questi corpi d’inclusione sono causali della degenerazione neuronale.  Molti geni sono stati implicati nello sviluppo della malattia di Parkinson familiare, inclusi la parkina, α-sinucleina, leucine-rich repeat serine/threonine protein kinase 2 (LRRK2) e PTEN-induced putative kinase 1 (PINK1), e molti di questi geni influenzano la funzione mitocondriale o lisosomiale.  Nonostante molti avanzamenti, le basi cellulari e molecolari di questa perdita neuronale selettiva non è stata ancora chiarita completamente, e questo a sua volta ha ostacolato la scoperta di una cura per questo disordine.

                Un possibile meccanismo che è stato implicato nella perdita neuronale durante la malattia di Parkinson coinvolge i canali del calcio Cav1.3 di tipo L.  Questi canali possono modulare la normalizzazione dei neuroni della sostanza nigra  al loro intervallo iperpolarizzato di attivazione dipendente dal voltaggio, anche se non sembra siano critici per il processo  di normalizzazione per se.  Infatti, un lavoro precedente che mostrava che le diidripiridine potevano alterare le proprietà di normalizzazione dei neuroni della substantia nigra potevano essere correlati al loro effetto fuori bersaglio su altri canali ionici.  Nonostante ciò, l’apertura ripetuta dei canali Cav1.3 (e probabilmente anche dei canali Cav1.2) durante la normalizzazione potrebbero contribuire all’eccessivo ingresso di calcio che a sua volta causa citotossicità attraverso lo stress mitocondriale (Fig. 4).  E’ anche interessante notare che nel cervello umano di pazienti con malattia di Parkinson in stadio precoce, l’espressione dei canali Cav1.3 è aumentata, il chè supporta un possibile ruolo causale di questi canali nella patologia della malattia.

                Uno studio recente ha identificato un ruolo aggiuntivo dei canali Cav1.3 nella malattia di Parkinson.  E’ stato visto che l’ingresso di calcio attraverso i canali Cav1.3 stimola un aumento dipendente da neuronal calcium sensor 1 (NCS1; anche conosciuto come FLUP) dell’attività degli autorecettori D2 della dopamina (che si sa contribuiscono alla patogenesi in virtù della loro capacità di regolare l’attività di normalizzazione) e perdita della desensibilizzazione recettoriale (Fig. 4).  Ciò, a sua volta, ci si aspetterebbe che contribuisca alla disregolazione patologicamente rilevante della funzione dei neuroni dopaminergici.  Quindi, l’attività dei canali Cav1.3 potrebbe contribuire alla patologia della malattia di Parkinson attraverso molteplici meccanismi, e perciò gli inibitori selettivi del canale Cav1.3 potrebbero rappresentare una potenziale strategia terapeutica.  Infatti, uno studio clinico di Fase II che valuta la sicurezza dell’isradipina (Dynarcic; Reliant) come potenziale farmaco per il Parkinson è stato completato con risultati promettenti.  Questo studio clinico ha valutato la sicurezza, tollerabilità ed efficacia dell’isradipina in pazienti con sintomi precoci di malattia di Parkinson che non richiedono ancora il trattamento con agonisti del recettore dopaminergico.  I risultati hanno dimostrato che il farmaco è ben tollerato in maniera dose-dipendente, con una dose ottimale determinata a 10 mg al giorno.  Effetti collaterali a dosi più elevate includono lo sviluppo di edema e vertigini.  Un grande studio di Fase III è attualmente in corso alla Northwestern University, Illinois, USA.  E’ anche importante notare che ci sono evidenze  che i pazienti che assumono gli antipertensivi diidropiridine mostrano un rischio ridotto di sviluppare malattia di Parkinson in paragone o a pazienti che non sono sottoposti a tale regime o a pazienti che sono trattati con tipi di antipertensivi  che non attraversano la barriera emato-encefalica.

                E’ stata recentemente identificata una nuova classe di composti (pirimidine-2, 4, 6-trioni) come possibile ponte per gli inibitori selettivi dei Cav1.3.  E’ stato mostrato che uno dei derivati (1-(3-clorofenetil)-3-ciclopentilpirimidina-2,4,6-(1H, 3H,5H)-trione) inibisce selettivamente i canali Cav1.3 rispetto ai Cav1.2.  Uno studio successivo ha riportato affinità di blocco più basse e una più debole selettività per i sottotipi dei canali di questo composto in paragone a quelli riportati precedentemente.  Tuttavia, è stato visto che l’effetto bloccante varia con la subunità Cavβ co-espressa e con la particolare isoforma di splicing del canale Cav1.3 usata.  Infine, ancora un altro studio ha riportato che questo composto in effetti aumentava l’attività del canale Cav1.3 influenzando l’apertura del canale in maniera complessa, con un’inibizione osservata solo quando il bario veniva utilizzato come trasportatore di cariche.  Nonostante le ragioni di queste osservazioni discordanti rimangono non chiarite, una possibilità potrebbe essere l’uso di diverse isoforme di splicing dei canali Cav1.3 in questi saggi farmacologici in canali espressi transitoriamente.  Indipendentemente da queste discrepanze della letteratura, la premessa generale di avere come bersagli i canali Cav1.3 per prevenire la perdita dei neuroni dopaminergici osservata nella malattia di Parkinson rimane tuttora valida.

                Infine, si dovrebbe notare che i canali del calcio di tipo T sono stati recentemente implicati come bersagli potenziali per trattare anormalità motorie nella malattia di Parkinson.  In un modello di ratto, gli inibitori dei canali del calcio di tipo T come il mibefradil (adesso ritirato dal commercio) e NNC-55-0396 bloccano l’attività di aumento delle scariche in fette di nucleo subtalamico, una struttura del cervello conosciuta per esibire un’aumentata attività di scarica durante la malattia di Parkinson.  Inoltre, i deficit locomotori in un modello di malattia di Parkinson nel ratto venivano ridotti da questi composti.  Quindi, sarà interessante determinare se nuovi bloccanti dei canali di tipo T come Z944 possano mostrare efficacia in pazienti con malattia di Parkinson.

Figura 4. Ruolo dei canali del calcio di tipo L nella degenerazione dei neuroni dopaminergici durante la malattia di Parkinson. I neuroni della pars compatta della substantia nigra (SN) innervano i neuroni che esprimono il recettore D1 della dopamina (D1N) ed i neuroni che esprimono il recettore D2 della dopamina (D2N) nello striato, che a sua volta proietta verso nuclei esterni. L’attività di pacemaker dei neuroni SN è modulata da canali del calcio Cav1.3 e probabilmente Cav1.2. L’attivazione ripetitiva dei canali Cav1.3 (e forse Cav1.2) porta ad ingresso di calcio e rilascio calcio-dipendente a valle di calcio dal reticolo endoplasmico (ER). Questo porta ad aumento del calcio nei mitocondri ed alla generazione di specie reattive dell’ossigeno (ROS). Questo culmina in danno cellulare e perdita di neuroni dopaminergici, e risulta in diminuiti stimoli dopaminergici nello striato. In aggiunta, l’attività dei canali Cav1.3 è stata legata ad un aumento dell’espressione del recettore D2 (D2R) attraverso l’attivazione di neuronal calcium sensor 1 (NCS1), e questo aumento dell’espressione si pensa che alteri l’attività di pacemaker. InsP3R, inositolo-1,4,5-trifosfato.

Figura 4. Ruolo dei canali del calcio di tipo L nella degenerazione dei neuroni dopaminergici durante la malattia di Parkinson. I neuroni della pars compatta della substantia nigra (SN) innervano i neuroni che esprimono il recettore D1 della dopamina (D1N) ed i neuroni che esprimono il recettore D2 della dopamina (D2N) nello striato, che a sua volta proietta verso nuclei esterni. L’attività di pacemaker dei neuroni SN è modulata da canali del calcio Cav1.3 e probabilmente Cav1.2. L’attivazione ripetitiva dei canali Cav1.3 (e forse Cav1.2) porta ad ingresso di calcio e rilascio calcio-dipendente a valle di calcio dal reticolo endoplasmico (ER). Questo porta ad aumento del calcio nei mitocondri ed alla generazione di specie reattive dell’ossigeno (ROS). Questo culmina in danno cellulare e perdita di neuroni dopaminergici, e risulta in diminuiti stimoli dopaminergici nello striato. In aggiunta, l’attività dei canali Cav1.3 è stata legata ad un aumento dell’espressione del recettore D2 (D2R) attraverso l’attivazione di neuronal calcium sensor 1 (NCS1), e questo aumento dell’espressione si pensa che alteri l’attività di pacemaker. InsP3R, inositolo-1,4,5-trifosfato.

Ruolo dei canali del calcio nella dipendenza farmacologica

La dipendenza farmacologica può essere considerata una malattia cronica in cui gli individui affetti fanno esperienza di un irresistibile bisogno di consumare sostanze d’abuso, e ciò contribuisce fortemente alla mortalità. Queste sostanze includono sia farmaci legali come alcool e nicotina, sia sostanze proibite come la cocaina.  La dipendenza coinvolge modificazioni a lungo termine dell’architettura cerebrale che predispone gli individui alla recidiva anche dopo periodi molto lunghi di astinenza, e ciò forse differisce dai circuiti cerebrali che sono coinvolti nella ricompensa immediata associata agli psicostimolanti.  I meccanismi cellulari e molecolari che sottolineano la dipendenza sono altamente complessi e con molte sfaccettature.  La struttura cerebrale chiave coinvolta nello sviluppo della dipendenza è il sistema mesolimbico, in particolare le proiezioni dopaminergiche dall’area ventrale tegmentale al nucleo accumbens e alle sue proiezioni (Fig. 5).  Anche se le diverse sostanze da dipendenza possono agire su recettori diversi (per esempio, la morfina attiva i recettori µ oppioidi e la nicotina attiva i recettori nicotinici dell’acetilcolina), tutti determinano un incremento totale dei livelli di dopamina nel sistema mesolimbico e un’alterata espressione genica dipendente da cAMP response element binding protein (CREB) nell’area ventrale tegmentale e nel nucleo accumbens.  Da più di due decenni, si sa che i canali di tipo L hanno un ruolo in questo processo, dal momento che composti come nimodipina (Nimotop; Bayer) e diltiazem (Cardizem; Biovail) bloccano la sensibilizzazione comportamentale alla cocaina ed attenuano l’assunzione di alcool.

                Sembra che i sottotipi dei canali del calcio Cav1.3 contribuiscano all’aumentata espressione dell’mRNA dei recettori per la dopamina indotta dall’amfetamina nell’area ventrale tegmentale ed è essenziale per la sensibilizzazione comportamentale in risposta a cocaina ed anfetamine.  Dopo una pre-esposizione alla cocaina, l’espressione dei canali Cav1.2 è aumentata nel nucleo accumbens, che a sua volta causa modificazioni a lungo termine nell’espressione genica e nell’inserzione dipendente dalla fosforilazione del recettore AMPA (acido propionico dell’α-ammino-3-idrossi-5-metil-4-isossazolo) nella membrana plasmatica, che da luogo ad una plasticità a lungo termine (Fig. 5).  Questo processo dipende dall’attivazione dei canali Cav1.3 nell’area ventrale tegmentale, presumibilmente attraverso il rilascio di dopamina e l’attivazione dei recettori D1.  Questa plasticità si mantiene anche dopo l’interruzione della cocaina.  Al contrario, nello striato dorsale, l’esposizione a lungo termine alla cocaina causa una diminuzione della fosforilazione dei recettori AMPA o dell’inserzione che dipende dall’attivazione dei recettori D2 e dai canali Cav1.3, ma non da quelli che sono espressi nell’area ventrale tegmentale.  Inoltre, durante il trattamento cronico con metanfetamina, c’è un aumento dell’espressione dell’mRNA di Cav1.2 nei neuroni dell’area ventrale tegmentale, che potrebbe contribuire anche alle modificazioni a lungo termine dell’espressione genica.  Uno studio successivo ha rivelato che i canali Cav1.2 e Cav 1.3 mediano quadri distinti di scarica nei neuroni dell’area ventrale tegmentale, con i canali Cav1.3 che guidano sia singoli picchi che scariche amplificate, mentre i canali Cav1.2 sono importanti principalmente per il comportamento amplificatorio (Fig. 5).  Ciò a sua volta, suggerisce che questi due tipi di canale contribuiscono differenzialmente alla modulazione dopaminergica nel nucleo accumbens.

                In complesso, emerge un quadro in cui i canali Cav1.3 sono mediatori cruciali delle modificazioni plastiche nel sistema mesolimbico in risposta agli psicostimolanti, il chè poi porta ad una forma più prolungata di plasticità nel nucleo accumbens che dipende dai canali Cav1.2.  Questi ultimi forse possono contribuire alle modificazioni strutturali a lungo termine che predispongono gli individui alla recidiva dopo l’astinenza.  Ciò suggerisce quindi che i bloccanti dei canali del calcio di tipo L potrebbero rivelarsi benefici nel trattamento delle dipendenze.  Infatti, ci sono evidenze da studi sull’uomo che la situazione potrebbe effettivamente essere questa.  Per esempio, è stato visto che gli inibitori dei canali del calcio di tipo L come nifedipina (Procardia/Adalat; Pfizer/Bayer) e verapamil (Calan; Pfizer) riducono i sintomi da astinenza da un certo numero di sostanze da dipendenza, tra cui oppiacei ed etanolo.  Rimane da determinare se questi effetti nell’uomo dipendono dall’attività di Cav1.3, Cav1.2, o entrambi i tipi di canali.  Queste conoscenze potenzialmente potrebbero guidare le strategie future in questo ambito.

                In aggiunta ai canali del calcio di tipo L, bloccanti di altri tipi di canali del calcio potrebbero essere un’utile strategia.  E’ stato visto che un bloccante misto dei canali del calcio di tipo N/tipo T (NMED-126; anche noto come NP078585) riduce l’intossicazione da alcool nei topi, così come l’auto-somministrazione e la reintegrazione di alcool.  Gli effetti di questo composto erano assenti in topi geneticamente assenti di Cav2.2, indicando che il composto agisce prevalentemente attraverso l’inibizione dei canali di tipo N piuttosto che di tipo T.  Se questi effetti avvengono a livello di rete nel sistema mesolimbico non si sa; nonostante ciò, questi dati puntano ad una strategia potenziale nell’usare inibitori misti dei canali di tipo N/tipo L per trattare la dipendenza da farmaci ed alcool.  Uno di questi bloccanti attualmente in uso clinico è clinidipina (Atelec/Cilicar; Fuji/Ajinomoto), un antiipertensivo della classe delle diidropiridine.  E’ importante notare che questo composto sopprime la sensibilizzazione locomotoria indotta dall’etanolo nei ratti.

Figura 5. Ruolo dei canali del calcio di tipo L nella dipendenza da sostanze. E’ mostrato un circuito neuronale semplificato coinvolto nella dipendenza. I neuroni dopaminergici nell’area ventrale tegmentale (VTA) proiettano sia al nucleo accumbens (Nac) che alla corteccia prefrontale (PFC). Il Nac è un nucleo d’uscita principale nel comportamento di ricerca della ricompensa e possiede sia proiezioni dirette che indirette (non mostrate) di ritorno alla VTA. L’esposizione cronica a psicostimolanti attiva i canali Cav1.3 ed aumenta il rilascio di dopamina dalla VTA, che a sua volta stimola gli impulsi glutammatergici. Il glutammato attiva i recettori (GluR) AMPA (α-ammino-3-idrossi-5-metil-4-isossazolo dell’acido propionico) ed NMDA (N-metil-D-aspartato) nei neuroni VTA, ed insieme all’attività del canale Cav1.3 porta a modificazioni dell’espressione genica che includono l’aumentata espressione dei canali del calcio Cav1.2. I canali Cav1.2 e Cav1.3 regolano differenzialmente il comportamento di scarica dei neuroni VTA, che a sua volta guida il rilascio di dopamina nel Nac. Qui, l’attivazione dei recettori D1 (D1R) della dopamina attiva la protein chinasi A (PKA), che, insieme all’aumentata espressione dei canali Cav1.2, media le modificazioni a lungo termine dell’espressione genica e l’inserzione del recettore AMPA nella membrana plasmatica. CamKII, calcium/calmodulin-dependent protein kinase II; CREB, cAMP response element binding protein; ERK, extracellular signal-regulated kinase; GluR, glutamate receptor.

Figura 5. Ruolo dei canali del calcio di tipo L nella dipendenza da sostanze. E’ mostrato un circuito neuronale semplificato coinvolto nella dipendenza. I neuroni dopaminergici nell’area ventrale tegmentale (VTA) proiettano sia al nucleo accumbens (Nac) che alla corteccia prefrontale (PFC). Il Nac è un nucleo d’uscita principale nel comportamento di ricerca della ricompensa e possiede sia proiezioni dirette che indirette (non mostrate) di ritorno alla VTA. L’esposizione cronica a psicostimolanti attiva i canali Cav1.3 ed aumenta il rilascio di dopamina dalla VTA, che a sua volta stimola gli impulsi glutammatergici. Il glutammato attiva i recettori (GluR) AMPA (α-ammino-3-idrossi-5-metil-4-isossazolo dell’acido propionico) ed NMDA (N-metil-D-aspartato) nei neuroni VTA, ed insieme all’attività del canale Cav1.3 porta a modificazioni dell’espressione genica che includono l’aumentata espressione dei canali del calcio Cav1.2. I canali Cav1.2 e Cav1.3 regolano differenzialmente il comportamento di scarica dei neuroni VTA, che a sua volta guida il rilascio di dopamina nel Nac. Qui, l’attivazione dei recettori D1 (D1R) della dopamina attiva la protein chinasi A (PKA), che, insieme all’aumentata espressione dei canali Cav1.2, media le modificazioni a lungo termine dell’espressione genica e l’inserzione del recettore AMPA nella membrana plasmatica. CamKII, calcium/calmodulin-dependent protein kinase II; CREB, cAMP response element binding protein; ERK, extracellular signal-regulated kinase; GluR, glutamate receptor.

Canali del calcio e disordini psichiatrici

Molti geni di canali del calcio sono stati associati con lo sviluppo di sintomi psichiatrici. Polimorfismi a singolo nucleotide in sequenze introniche del gene che codifica Cav1.2 (in particolare, un locus di rischio denominato rs1006737) e nella subunità Cavβ2 sono stati associati con un aumentato rischio di disordine bipolare e schizofrenia.  E’ importante notare che individui sani portatori della variante di rischio di CACNA1C rs1006737 mostrano una funzione compromessa della corteccia cingolata anteriore, della corteccia prefrontale e dell’ippocampo in studi di immagini in risonanza magnetica (RMI) funzionale.  Uno studio successivo ha identificato Cav1.3 come altro possibile gene di rischio del disordine bipolare, con un grado più basso di associazione per Cav2.2 e Cav3.1.  Si è concluso che questi canali ed altri tipi di canali ionici condividono un ruolo comune nel regolare l’eccitabilità neuronale; tuttavia, questa può essere una visione eccessivamente semplicistica visto che questi canali hanno ruoli altamente specializzati che possono differire tra diverse regioni cerebrali.  Come il polimorfismo delle sequenze introniche di Cav1.2 possano contribuire ad un aumentato rischio di schizofrenia non si sa ancora.  E’ possibile che possano portare ad alterata espressione dei canali Cav1.2, e ciò sarebbe consistente con un recente rapporto che mostra una più elevata attività Cav1.2 in neuroni indotti da portatori del polimorfismo.  Nonostante ciò, l’associazione di disordini bipolari e due tipi diversi di canali del calcio di tipo L suggerisce che i bloccanti dei canali del calcio di tipo L sono una possibile via di trattamento.  Infatti, uno studio clinico preliminare sull’uso di isradipina per il trattamento di disordine bipolare ha ottenuto risultati promettenti.

                Mutazioni con acquisizione di funzione nei Cav1.2 che interferiscono con i normali meccanismi di  inattivazione dipendente dal voltaggio in questi canali sono state associate a sindrome di Timothy, una grave condizione che include aritmie cardiache, anormalità di sviluppo ed autismo.  Questa modificazione della funzione del canale non solo influenza le proprietà elettrofisiologiche delle cellule eccitabili ma, come è evidente da studi su cellule progenitrici neuronali di pazienti con sindrome di Timothy, portano anche ad alterazioni massive della trascrizione genica e ad aumentata retrazione dendritica.  Un fenotipo autistico è stato osservato anche in pazienti umani con mutazioni con acquisizione di funzione dei canali Cav1.3.  Inoltre, rare mutazioni della subunità Cavβ2 in famiglie con disordine dello spettro autistico portano a cinetiche rallentate di inattivazione dei canali del calcio di tipo L.  Tutto ciò suggerisce la possibilità che gli inibitori dei canali del calcio di tipo L o, più specificamente, gli stimolatori dell’inattivazione dei canali di tipo L, potrebbero essere usati nel trattamento per certe forme di autismo.  Tuttavia, finora non ci sono studi clinici per saggiare questa ipotesi.  E’ anche degno di nota che polimorfismi a singolo nucleotide in tutte e tre le isoforme del Canale Cav3 sono stati associati ad autismo.  Nel caso del Cav3.2, si è visto che queste mutazioni causano una perdita di funzione.  Fino a che livello i canali Cav3 possano essere sfruttati come bersagli potenziali per l’autismo deve essere ancora determinato.

                I disordini d’ansia sono un altro gruppo di condizioni psichiatriche ad elevata prevalenza che possono coinvolgere canali del calcio aperti dal voltaggio.  L’ansia può essere definita come una reazione apprensiva ad uno stimolo non pericoloso, e quindi non è sorprendente che il circuito neurale coinvolto nell’ansia sia intimamente legato a quello della paura, che coinvolge l’amigdala, il nucleo accumbens e l’ippocampo.  Studi basati sull’optogenetica hanno rivelato che impulsi dall’amigdala all’ippocampo sono essenziali per lo sviluppo di comportamenti correlati all’ansia.  Uno studio recente ha riportato un aumento dell’espressione della subunità Cav2δ1 nell’amigdala in un modello nel ratto di ansia indotta chimicamente.  E’ da notare che pregabalin ha invertito il fenotipo ansioso, il chè è in accordo con ampi dati clinici che mostrano che sia gabapentina che pregabalin sono efficaci nel trattamento dei disordini d’ansia nell’uomo.  L’aumentata espressione della subunità Cavαδ sembra che sia accompagnata da un aumento dell’espressione dei canali del calcio Cav1.2 e Cav1.3.  Lungo questa linea, c’è un aumento di espressione dei canali del calcio Cav1.2 in ratti condizionati dalla paura.  In questi esperimenti, è stato visto che nimodipina blocca le risposte d’allarme.  Nonostante queste scoperte facciano sorgere la possibilità di saggiare gli inibitori dei canali del calcio di tipo L come potenziali ansiolitici, la delezione dei canali Cav1.2 nel prosencefalo sembra dare luogo ad un fenotipo ansioso nei topi, come fa l’aploinsufficienza dei canali Cav1.2 nei topi femmina.  Inoltre, è stato visto che dosi più elevate di nifedipina e verapamil esercitano effetti ansiogeni nei topi.  Al contrario, ci sono deboli indicazioni che la deficienza Cav1.3 possa avere effetti ansiolitici.  Quindi, non è attualmente chiaro se i canali di tipo L possano servire come bersagli per i disordini d’ansia e come modulano i circuiti neuronali connessi.

                E’ importante notare che i canali di tipo N possono avere un ruolo nello sviluppo dei disordini d’ansia, dal momento che topi senza Cav2.2 dimostrano ridotti livelli di ansia.  E’ immaginabile che gli effetti citati della gabapentina possano essere dovuti ad un effetto dipendente da Cavα2δ su canali Cav2.2.  Infine, topi mancanti della subunità Cavβ3 mostrano ansia ridotta insieme ad aumentata aggressività, ed è possibile che ciò sia dovuto a ridotta espressione dei canali Cav2.2 derivante dall’assenza di questa importante subunità ausiliaria.

                In complesso, ci sono evidenze che supportano l’utilità dei bloccanti dei canali del calcio controllati dal voltaggio in una varietà di disordini psichiatrici.  Ciò che rimane da comprendere con maggiore profondità è come isoforme individuali dei canali del calcio contribuiscano allo sviluppo di queste condizioni a livello di reti neuronali.

Sfide ed opportunità

L’importanza dei canali del calcio aperti dal voltaggio come bersagli farmacologici è stata stabilita chiaramente. Dal momento che sono già stati approvati inibitori dei canali del calcio di tipo N, L, e T, ciò potrebbe consentire il veloce saggio di questi farmaci esistenti in un’ampia gamma di condizioni neurologiche, come esemplificato dall’uso dell’antipertensivo isradipina come intervento potenziale nella malattia di Parkinson.  Inoltre, dal momento che i canali del calcio hanno importanti ruoli in molti altri processi fisiologici come la regolazione del quadro del sonno e dell’assunzione di cibo, la tavolozza delle possibili applicazioni terapeutiche degli inibitori dei canali del calcio possono ben aumentare includendo condizioni come l’insonnia e i disordini dell’alimentazione, tra gli altri.  Nonostante ciò, rimane un bisogno pressante di nuovi bloccanti dei canali del calcio, soprattutto per condizioni come il dolore neuropatico ed infiammatorio, che spesso sono refrattari al trattamento.  In particolare, per minimizzare gli effetti collaterali, è importante sviluppare nuovi tipi di inibitori dei canali del calcio che abbiano come bersaglio specificamente canali del calcio che siano coinvolti in processi fisiopatologici, mentre bisogna eliminare quelli che contribuiscono alle normali funzioni fisiologiche.  Ciò richiede una profonda conoscenza di come i canali del calcio prendono parte alla funzione di specifici circuiti cerebrali che sono implicati nella patofisiologia e come questi canali possono essere disregolati negli stati patologici.

                Primo, è importante sapere la struttura molecolare precisa dei canali espressi in questi neuroni, che, come sottolineato precedentemente, può guidare le strategie di scoperta dei farmaci.  Per esempio, è stato visto che i canali del calcio Cav2.2 nei neuroni sensitivi del dolore contengono l’esone 37a piuttosto che l’esone 37b, che è maggiormente espresso nel sistema nervoso e che la variante esone 37a  è critica nel segnale del dolore.  Se bisogna sviluppare un inibitore che abbia come bersaglio selettivo i canali che contengono esone 37a, il potenziale degli effetti collaterali nel CNS potrebbe ridursi.  Lungo questa linea, è possibile che i canali del calcio vadano incontro ad eventi di splicing alternativo dipendenti dall’età (ciò è stato dimostrato almeno per i canali di tipo Q/T), e ciò potrebbe essere potenzialmente rilevante per il ruolo patogenetico dei canali del calcio Cav1.3 nella malattia di Parkinson.  Nel contesto dell’invecchiamento,  la materia è ulteriormente complicata dal fatto che i canali Cav1.2 vanno incontro ad una forma dipendente dall’età di proteolisi nella membrana plasmatica che determina la generazione di canali funzionali con caratteristiche biofisiche alterate.  Accanto a modificazioni della subunità del canale che forma pori per se, le conoscenze sull’associazione delle subunità del canale del calcio Cavα1 con subunità ancillari specifiche e le interazioni dei canali del calcio con altri elementi regolatori, possono essere considerazioni importanti per lo sviluppo di farmaci.  Per esempio, i canali Cav1.3 nelle cellule capellute cocleari si associano con proteine che legano il calcio come CaBP2 e CaBP4, che cambiano le caratteristiche biofisiche e, forse, quelle farmacologiche di questi canali.  Quando si disegnano inibitori  del canale Cav1.3 per il trattamento di condizioni come la malattia di Parkinson o la dipendenza, potrebbe essere vantaggioso selezionare composti con affinità più bassa per canali che sono complessati con CaBP2, per cercare di evitare la possibilità di deficienze dell’udito indotte da farmaci.  Questo si potrebbe ottenere analizzando composti contro linee cellulari che co-esprimono stabilmente i canali CaBP2 e Cav1.3.

                Secondo, è importante capire le intrinseche proprietà di scarica dei circuiti neuronali che sono coinvolti negli stati patologici.  Per esempio, i disordini d’ipereccitabilità come l’epilessia potrebbero  richiamare i bloccanti dei canali del calcio che sono fortemente dipendenti dall’uso.  Questa strategia è stata sfruttata con successo con i farmaci anti-aritmici ed anti-convulsivi e, come evidenziato prima, è possibile identificare questi tipi di composti con nuove tecnologie di screening per i farmaci.  Infatti, molti dei più nuovi bloccanti dei canali del calcio di tipo T come lo Z944 esibiscono questa caratteristica, così come fa l’inibitore del canale di tipo N TROX-1.  In altri casi, potrebbe rivelarsi vantaggioso sviluppare bloccanti tonici di un particolare sottotipo di canali del calcio.

                Terzo, è forse possibile avere come bersaglio l’aberrante aumentata espressione dei canali del calcio, come visto nei neuroni sensitivi del dolore dopo un danno.  Infatti, questo approccio è stato dimostrato per le interazioni tra i canali Cav2.2 e collapsin response mediator protein 2 (CRMP2; anche nota come DRP2), che promuove la stabilità del complesso del canale nella membrana plasmatica.  Disaccoppiare CRPM2 dal canale attraverso peptidi distruttori riduce le correnti di calcio e media l’analgesia.  Lungo questa linea, è stato visto che le interazioni tra i canali del calcio Cav3.2 e la deubiquitinasi ubiquitin-specific processing protease 5 (USP5) promuovono un’aumentata espressione del canale nella membrana plasmatica in un intervallo di condizioni di dolore cronico.  I peptidi distruttori che interferiscono con l’associazione delle due proteine prevengono questa aberrante aumentata espressione, e mediano quindi l’analgesia.  E’ importante notare che piccoli mimetici organici di questi peptidi che sono stati identificati in uno screening con il saggio  enzyme-linked immunosorbent (ELISA) prevenivano l’interazione USP5-Cav3.2 in vitro e bloccavano lo sviluppo di ipersensibilità al dolore in molti modelli animali diversi.  Questo è un esempio in cui avere come bersaglio un’interazione proteina-proteina può essere sfruttato verso indicazioni terapeutiche.  Poiché tale interazione proteina-proteina spesso avviene in regioni intracellulari in cui c’è una maggiore sequenza di divergenza tra varie isoforme dei canali del calcio, questo approccio ha il potenziale di conseguire una maggiore selettività di bersaglio.  Inoltre, avendo come bersaglio un’associazione che avviene in uno stato patofisiologico e non in normali condizioni fisiologiche, il potenziale di interferenza con la normale fisiologia (e quindi la possibilità di effetti collaterali) è minimizzata.

                Infine, le conoscenze su come mutazioni dei geni dei canali del calcio alterano le funzioni del canale possono essere sfruttate per lo sviluppo di terapeutici.  Ciò è esemplificato da uno studio recente in cui una mutazione con acquisizione di funzione nei Cav2.1 che causa emicrania emiplegica familiare è stata  introdotta in Drosophila melanogaster e si è visto che altera la fisiologia sinaptica nella giunzione neuromuscolare.  E’ stato quindi applicato un composto (ter-butil diidrochinone) che è capace di compensare l’aumento della funzione del canale per normalizzare i difetti sinaptici associati alla mutazione, restaurando così la normale fisiologia sinaptica.  Nonostante questo approccio finalizzato al bersaglio non è stato descritto per il trattamento di canalopatie nell’uomo, è stato applicato con successo a pazienti con eritromelalgia che hanno mutazioni con acquisizione di funzioni nei canali del sodio Nav1.7.  E’ quindi forse possibile adottare strategie simili per le canalopatie del calcio con acquisizione di funzione come le assenze epilettiche, emicrania o la sindrome di thimoty.

                In complesso, rimane un enorme potenziale inutilizzato verso la progettazione di nuovi bloccanti dei canali del calcio finalizzati a bersagli precisi (e forse personalizzati) di un grande spettro di condizioni neurofisiologiche e psichiatriche.  Queste considerazioni sottolineano il bisogno di approfondimenti fondamentali sul ruolo dei canali del calcio nelle funzione del sistema nervoso a livello cellulare, molecolare e di rete.  Dal momento che molte grandi case farmaceutiche stanno riducendo gli sforzi di scoperta al loro interno, questo importante compito potrebbe aver bisogno di appoggiarsi alla comunità accademica.

(Tratto da Gerald W. Zamponi, “Targeting voltage-gated calcium channels in neurological and psychiatric diseases”, Nature Reviews Drug Discovery, volume 15, january 2016, pp. 19-34)

La sicurezza farmacologica nella professione infermieristica

Posted in Farmaci e infermieri with tags , , on February 19, 2016 by Domenico Delfino

UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI PERUGIA

Dipartimento di Medicina

Corso di Laurea in Infermieristica

Mariani

TESI DI LAUREA

LA SICUREZZA FARMACOLOGICA NELLA PROFESSIONE INFERMIERISTICA

Relatore

PROF. DOMENICO DELFINO

Laureanda

FRANCESCA CATANIA

Anno Accademico 2014/2015

INDICE

RIASSUNTO

INTRODUZIONE

1 SICUREZZA E USO APPROPRIATO DEI FARMACI NELLA PRATICA CLINICA

1.1 L’errore nella pratica clinica

1.2 L’incidenza e la tipologia degli eventi avversi 

1.3 Gli interventi di prevenzione

1.4 Gli eventi avversi da farmaci 

1.5 Gli errori nella gestione del farmaco

2 LA PREVENZIONE DEGLI ERRORI NEL PROGRAMMA MINISTERIALE

2.1 Raccomandazione n° 7

2.2 Il monitoraggio del Ministero.

L’osservatorio di Monitoraggio degli eventi sentinella

3 LA COMUNICAZIONE NELLA PRATICA CLINICA

3.1 La comunicazione per promuovere la sicurezza

3.2 La comunicazione dell’errore

3.2.1 Motivazioni e barriere alla comunicazione dell’errore 

3.2.2 La comunicazione interna

3.2.3 La comunicazione esterna 

3.2.4 Il coinvolgimento del paziente

3.3 La comunicazione con il paziente, i famigliari, e i caregiver 

3.4 La comunicazione tra operatori sanitari

3.5 La tecnologia al servizio della comunicazione in sanità 

4 LA GESTIONE DEL RISCHIO SULTERRITORIO 

4.1 Continuità ospedale-territorio: ruolo dell’infermiere

di comunità per la qualità e la sicurezza delle terapie

4.2 Educazione sanitaria, campagne di prevenzione e

Farmacia dei servizi

4.3 L’assistenza domiciliare integrata (ADI):

qualità e sicurezza delle terapie

4.4 L’aderenza al trattamento farmacologico 

BIBIOGRAFIA/SITOGRAFIA

RINGRAZIAMENTI

A mio figlio,

Cristiano

Riassunto

Il Ministero della Salute nell’ambito del Programma Nazionale per la sicurezza dei pazienti ha avviato numerose attività per la corretta gestione delle terapie farmacologiche. In un ottica di prevenzione sono state elaborate e diffuse “raccomandazioni” con lo scopo principale di offrire strategie per implementare una risposta da parte delle aziende e avviare un monitoraggio riguardo l’efficacia dell’azione intrapresa.

Nella promozione alla salute per la sicurezza del paziente, un ruolo importante, viene ricoperto dalla comunicazione, in quanto il suo impegno è divenuto essenziale nei processi di cura promuovendo fiducia tra equipe e paziente migliorandone la pratica clinica.

La comunicazione deve divenire strumento di lavoro per favorire tra professionisti apprendimento, sviluppo, organizzazione, migliore gestione in caso di errore.

Purtroppo, causa poca chiarezza delle politiche riguardanti gli errori, timore, cultura dell’infallibilità, perdita di stima da parte dei colleghi, scarsa conoscenza delle tecniche di comunicazione, ansia, precarietà del posto di lavoro, grosse barriere ci dividono da una valida e trasparente comunicazione degli eventi avversi.

Pertanto, per una corretta gestione della terapia farmacologica è necessario che siano fornite informazioni per la giusta conservazione, somministrazione e assunzione del farmaco tenendo presente le abilità del paziente e della famiglia (abilità gestuali, conoscenze, risorse psicoaffettive, abitudini, cultura).

In questo ambito spicca per la sua abilità la figura dell’infermiere di comunità come educatore, informatore, consulente del paziente e della famiglia per meglio gestire le problematiche di salute del paziente. La collaborazione tra infermieri, farmacisti, medico di medicina generale, medici specialisti supportata da una buona comunicazione è di notevole importanza per la corretta terapia farmacologica e la 2

prevenzione degli errori. Sensibilizzare la popolazione alla comunicazione sarà il cambiamento.

Introduzione

Il mutato scenario epidemiologico, l’inversione della piramide demografica, con conseguente invecchiamento della popolazione, e il cambiamento di stili di vita, hanno completamente mutato le necessità assistenziali. Il potenziamento delle cure primarie, espressione di estensività assistenziale, la definizione di un’organizzazione quanto più possibile uniforme tra Regioni riguardo l’Assistenza domiciliare integrata, il coinvolgimento della famiglia nei processi di cura, la capillarità di accesso ad ulteriori prestazioni farmaceutiche sono assolutamente indispensabili per mantenere alti i livelli di salute raggiunti, ottimizzare le risorse, alleggerire la pressione sull’Ospedale e disincentivare l’uso inappropriato dei Pronto Soccorso.

Affinché questo si realizzi in tempi brevi, è necessario provvedere alla definizione di Percorsi diagnostici terapeutici che siano espressione di una reale presa in carico del paziente e che siano pienamente rispondenti alle necessità dei cittadini. In questo senso, medici, infermieri e farmacisti hanno un ruolo determinante nell’efficacia e nella valutazione della omogeneità e appropriatezza della offerta. Tre figure professionali a stretto contatto della persona assistita che in perfetta sintonia, pur nel rispetto delle rispettive competenze, anzi esaltandole, possono rispondere alle esigenze dei pazienti e dei familiari.

Il cambiamento dovrà essere supportato dalla formazione e dallo sviluppo di nuove competenze per la sicurezza all’interno di una programmazione strategica del sistema salute. E’ indirizzato a tutti i professionisti che lavorano sul Territorio e in Ospedale, coinvolti a vario titolo nel processo di gestione dei farmaci, affinché possano condividere strategie e metodologie di lavoro tali da incidere decisamente sulla qualità dell’assistenza e sulla prevenzione degli errori in terapia. Se ne auspica l’utilizzo anche nella formazione erogata da Regioni e Aziende sanitarie in tema di sicurezza delle cure.

Tutti i professionisti sanitari devono garantire sicurezza in ogni momento, in ogni gesto, in ogni atto assistenziale che essi compiono nei confronti dei pazienti di cui devono “prendersi cura”.

In ogni libro di testo, in ogni corso didattico, in tutte le attuali leggi inerenti i temi infermieristici, i temi della salute, del nursing e delle sue fasi di processo si assiste oggi ad una rivoluzione del ruolo del professionista sanitario e in particolare dell’infermiere: la figura principale ed essenziale nel processo di assistenza.

I concetti SAPERE, SAPER FARE e SAPER ESSERE rappresentano appunto la scala formativa e di orientamento nella professione infermieristica.

Il tema “sicurezza del paziente” in ambito farmacologico ha risvegliato nella mia coscienza di essere umano e di futura infermiera un interesse, soprattutto se si pensa che, la prima regola di approccio verso una persona in difficoltà nel soddisfare il proprio bisogno fondamentale sia quello di “non nuocere”.

La scelta di questo argomento parte dunque dal presupposto che ogni attività e competenza infermieristica deve avere nelle sue radici umane, etiche e deontologiche i principi-doveri di prevenzione, qualità ed umanizzazione delle cure.

La motivazione di studio è basata su una riflessione personale: la prevenzione e la gestione del rischio farmacologico rilevano oggi, quanto e come la Politica Sanitaria sia sempre più improntata verso la centralità del paziente, approntando linee guida e protocolli per una migliore gestione nei processi di cura.

1 SICUREZZA E USO APPROPRIATO DEI FARMACI NELLA PRATICA CLINICA

1.1 L’errore nella pratica clinica

Secondo la definizione proposta dal National Coordinating Council for Medication Error Reporting and Prevention (NCCMERP), per errore di terapia s’intende ogni evento avverso, indesiderabile, non intenzionale, prevenibile che può causare o portare ad un uso inappropriato del farmaco o ad un pericolo per il paziente. Tale episodio può essere dovuto ad errore di prescrizione, di trasmissione della prescrizione, etichettatura, confezionamento o denominazione, allestimento, dispensazione, distribuzione, somministrazione, educazione, monitoraggio ed uso. Se la farmacovigilanza valuta le reazioni avverse a farmaci legate alle proprietà farmacologiche e quindi intrinseche al farmaco stesso, la valutazione dell’errore di terapia si basa prevalentemente sulle modalità di impiego del farmaco e sul rischio clinico che ne può derivare.

Per rischio clinico s’intende la probabilità che un paziente sia vittima di un evento avverso, cioè subisca un qualsiasi “danno o disagio imputabile, anche se in modo involontario, alle cure mediche prestate durante il periodo di degenza, che causa un prolungamento del periodo di degenza, un peggioramento delle condizioni di

salute o la morte”. Ovviamente il rischio clinico è legato anche ad altre tipologie di errori quali gli errori diagnostici, gli errori durante l’esecuzione di procedure invasive, e gli errori dovuti ad una scarsa gestione clinica in

reparto, ad esempio per omissione di un aspetto importante delle procedure operative standard di assistenza.

La US Joint Commission on Accreditation of Healthcare Organisation (JCAHO) ha individuato nell’ambito degli eventi sentinella (cioè degli eventi gravi, spesso evitabili legati al trattamento e all’assistenza erogata), collezionati mediante un processo di reporting spontaneo, alcuni indicatori per la sicurezza del paziente tra cui l’errore di terapia. Gli eventi sentinella determinati da errori di terapia sono considerati talmente rilevanti per la sicurezza dei pazienti che sono stati inseriti all’interno di una delle cinque aree considerate prioritarie per lo sviluppo di indicatori di qualità dall’Organisation for Economic Co-operation and Development (OECD).

Gli errori di terapia che determinano il decesso o gravi complicazioni sono infatti collocati all’interno dell’area “eventi sentinella” intendendo con questo termine gli eventi che non sarebbero mai dovuti accadere, indicativi di un mal funzionamento in uno o più punti del sistema. Il verificarsi anche di un solo caso impone la revisione di tutte le fasi e procedure che lo hanno determinato al fine di identificarne e rimuoverne le cause.

1.2 L’incidenza e la tipologia degli eventi avversi

In molti paesi la rilevazione degli eventi sentinella è considerata un importante aspetto di sanità pubblica e ha portato ad attivare sistemi di monitoraggio.

In Italia, il Ministero della Salute ha recentemente elaborato in via sperimentale un “Protocollo per il monitoraggio degli eventi sentinella” pubblicato nel proprio sito Web.

Gli studi condotti negli USA e in Australia hanno dimostrato che fino al 16,6 % dei pazienti ricoverati in ospedale è colpito da un evento avverso. L’analisi retrospettiva delle cartelle è un metodo consolidato per scoprire gli eventi avversi e la metodologia del doppio controllo delle cartelle cliniche è stata quella più utilizzata in questi studi per valutare l’incidenza e la tipologia degli eventi avversi. I dati riportati in letteratura riguardano prevalentemente indagini e stime di errori in ambito ospedaliero e solo recentemente sono stati eseguiti studi al di fuori del percorso ospedaliero anche se in questo contesto risulta più difficile la stima del fenomeno.

Un lavoro pubblicato nel 2003 sul New England Journal of Medicine riporta i risultati di uno studio di coorte prospettico condotto su pazienti ambulatoriali per valutare tassi, tipi, gravità e prevedibilità degli eventi avversi a farmaci. Il 39% degli eventi avversi a farmaci riportati nello studio era prevenibile o migliorabile. In Olanda si stima che la percentuale degli errori di terapia sia compresa tra il 12% ed il 20% del totale degli errori. Da uno studio condotto nel Regno Unito più di metà degli eventi registrati risulta dovuta ad errori legati all’uso dei farmaci e ad una gestione clinica in reparto non corretta.

Gli errori nelle terapie farmacologiche possono avere importanti ripercussioni oltre che sulla salute del paziente anche sulla spesa sanitaria in quanto spesso richiedono ospedalizzazione o prolungamento della degenza per peggioramento delle condizioni

cliniche del paziente. Purtroppo spesso restano sconosciuti per il timore di conseguenze medico-legali a carico dell’operatore direttamente responsabile, anche se è dimostrato che le cause di tali errori sono sicuramente multifattoriali e quindi riconducibili a mancanza d’informazioni, poca comunicazione, calo di attenzione, stanchezza, ma soprattutto mancanza nell’ organizzazione dell’articolato processo che va dalla prescrizione alla preparazione e somministrazione del farmaco.

1.3 Interventi di prevenzione

Gli interventi volti a prevenire gli errori di terapia riguardano prevalentemente due aree: quella del farmaco e quella più complessa della gestione della terapia.

Tali interventi iniziano già nella fase di sviluppo di un farmaco prima ancora che il medicinale sia immesso in commercio e continuano per tutta la vita del prodotto. È noto che un farmaco viene autorizzato all’immissione in commercio quando dalla documentazione presentata a supporto della registrazione si evidenzia un favorevole rapporto beneficio-rischio nella popolazione destinataria di quel medicinale. Negli ultimi anni, a livello internazionale, c’è stata un’evoluzione del concetto di gestione del rischio finalizzata a massimizzare il rapporto beneficio-rischio sia a livello di popolazione target sia del singolo individuo.

Da una valutazione del rischio reattiva all’insorgenza di segnali si è passati ad un concetto di valutazione pro-attiva del rischio, finalizzata alla prevenzione degli eventi avversi. La necessità di una valutazione del rischio, quale processo fondamentale e continuo in tutta la vita del

farmaco per la sicurezza, è stata riconosciuta anche dalla legislazione europea nella quale sono stati introdotti dei riferimenti al risk management (Regolamento CE 726/2004 e Direttiva 2001/83/CE).

Il Risk Management System è costituito da un insieme di attività volte ad identificare, caratterizzare, prevenire o minimizzare i rischi relativi ai prodotti medicinali. Tali attività vengono implementate attraverso il Risk Management Plan (RMP) che rappresenta quindi una parte costituente del dossier di registrazione che le aziende farmaceutiche devono presentare ai fini dell’autorizzazione all’immissione in commercio; un punto specifico del RMP è intitolato: “Medication errors”.

Le aziende farmaceutiche richiedenti la registrazione di un farmaco devono valutare, prima che inizi la commercializzazione, tutte le potenziali fonti di errore ed in particolare le seguenti:

Nome

La presenza sul mercato di farmaci con nomi simili può causare confusione ed aumentare le possibilità di errore. A titolo di esempio si cita in relazione ad errori terapeutici segnalati per confusione tra Reminyl® (galantamina idrobromide) autorizzata per alcune forme di malattia di Alzheimer e Amaryl® (glimepiride) indicato per il diabete mellito di tipo 2.

Presentazione, Forma, Colore, Confezione

La presentazione del prodotto deve essere chiara: una scarsa differenziazione, ad esempio, di una confezione contenente una stessa

forma farmaceutica ma con dosaggi diversi per adulti e bambini, rischia di esporre gli adulti a dosi inefficaci ed i bambini a sovradosaggio. Per questi ultimi, infatti, la probabilità di commettere errori nel somministrare i farmaci è più alta che in altre fasce di età sia per l’eterogeneità della popolazione pediatrica, sia per la frequente necessità di adattare il dosaggio al singolo paziente. Differenziazioni fisiche o visive dovrebbero essere prese in considerazione tra forme diverse dello stesso prodotto e tra altri prodotti comunemente autorizzati.

Istruzioni per l’uso e via di somministrazione

E’ di fondamentale importanza che queste informazioni siano presentate in maniera chiara, comprensibile ed inequivocabile. Particolarmente delicata è la via di somministrazione, soprattutto nei casi in cui il ricorso ad una via diversa da quella autorizzata può mettere in pericolo la vita del paziente (es. nelle somministrazioni parenterali im e non ev); in questo caso le informazioni devono essere messe in risalto e maggiormente evidenziate, ad esempio con appositi box negli stampati. Anche quando la forma farmaceutica e le indicazioni terapeutiche sono chiare, vale la pena di precisare con particolare attenzione la via e la modalità di somministrazione (es. le gocce dei colliri, oppure le bustine di prodotti ad uso topico esterno non vanno ingeriti).

Particolare attenzione deve essere rivolta ai farmaci con uno stretto margine terapeutico, significativa tossicità e potenziale sovradosaggio. Dovrebbero essere prese in considerazioni modalità per prevenire l’ingestione accidentale da parte dei bambini.

Gli errori identificati nella fase di sviluppo del farmaco, le cause ed i possibili rimedi insieme a relative proposte di strategie per la minimizzazione del rischio dovrebbero essere discusse nel piano di azione del Pharmacovigilance Plan.

L’esigenza di riconoscimento, analisi e prevenzione dell’errore è quindi molto sentita dal punto di vista regolatorio ed ha portato a sviluppi di nuove regole e all’elaborazione di ulteriori linee-guida. Particolare attenzione è stata rivolta negli ultimi tempi alle potenzialità del foglio illustrativo posto nelle confezioni del farmaco quale strumento d’informazione/istruzione per il paziente soprattutto per i medicinali che non prevedono l’obbligo di prescrizione medica. Un foglio illustrativo non sempre è facilmente comprensibile e a volte la lunghezza delle informazioni contenute può rivelarsi controproducente nel richiamare l’attenzione del paziente sulle istruzioni principali, facendone calare l’interesse con prematura interruzione di lettura. Al riguardo, la Direttiva 2001/83/CE prevede l’obbligo per le aziende farmaceutiche di redigere un foglio illustrativo che rifletta i risultati di consultazione con gruppi mirati di pazienti al fine di garantirne la leggibilità, la chiarezza e la facilità d’impiego.

Per quanto riguarda gli interventi preventivi rivolti alla gestione della terapia, l’attivazione di sistemi di monitoraggio degli eventi sentinella in molti paesi ha permesso di analizzare le cause che generano gli errori e di adottare strategie per evitare che possano ripetersi o per minimizzare il rischio. A tale proposito, negli USA, sono stati attivati programmi specifici attraverso l’Institute for safe medication practices, in Francia attraverso il French medication error reporting

programme (REEM). Alla fine del 2004 è stata istituita, da parte dell’OMS, la World Alliance for Patient Safety finalizzata a ridurre il numero di malattie, infermità e morti subite dai pazienti durante le cure sanitarie.

L’errore terapeutico è una realtà poco nota e poco documentata che tende ad emergere di tanto in tanto, nei casi ad esito più grave, più come fatto di cronaca attraverso i media che come rilevazione di sistema. La gravità e l’entità del fenomeno, tuttavia, richiedono una maggiore apertura da parte degli operatori sanitari nei confronti della segnalazione spontanea degli eventi avversi derivati da errori terapeutici.

Le esperienze a livello internazionale nel settore del rischio clinico hanno dimostrato che dagli errori si può imparare, in quanto se opportunamente segnalati possono essere analizzati nella causa e corretti per evitare che si ripetano o per ridurre la gravità dell’evento avverso che ne può derivare. Pertanto un adeguato monitoraggio degli eventi avversi legati ad uso improprio dei farmaci e la successiva valutazione degli stessi nell’ambito della FV possono permettere l’adozione di misure preventive finalizzate a minimizzare il rischio per il paziente e contenere la spesa sanitaria. A tal fine particolare rilevanza assume la necessità della formazione del personale sanitario sul rischio clinico e la rimozione, o almeno riduzione, della cortina di reticenza nei confronti del tema “errore in medicina” spesso dovuta al timore di conseguenze medico-legali. Occorrerebbe passare da una cultura della colpa ad una cultura della comunicazione e della consapevolezza di poter imparare dagli errori.

1.4 Gli Eventi Avversi da Farmaci

La Sicurezza dei pazienti rappresenta una priorità che il nostro Servizio Sanitario si pone, a garanzia della qualità ed equità delle cure prestate su tutto il territorio nazionale.

La qualità della terapia farmacologica, quindi, non può prescindere dal considerare come elementi basilari gli aspetti legati alla corretta gestione del Rischio clinico, sia che riguardi i farmaci che i dispositivi medici. Ne consegue che la prevenzione degli errori in corso di terapia farmacologica deve divenire parte integrante della programmazione sanitaria a livello centrale (Ministero, Regioni) e locale (Azienda sanitaria, Comune, Struttura sanitaria).

Gli eventi avversi da farmaco (ADE), infatti, hanno notevoli ripercussioni sulla salute dei pazienti e sui costi sanitari e possono minare il rapporto di fiducia tra il cittadino e il sistema salute.

Per promuovere le migliori strategie di identificazione e di prevenzione degli ADE è necessario adottare politiche che riducano la probabilità che si verifichi un errore (attività di prevenzione) e contengano nello stesso tempo le conseguenze dannose degli errori verificatisi (attività di protezione). È importante, altresì, favorire lo scambio di esperienze ed aumentare il patrimonio di conoscenze tramite l’adozione di un lessico comune che permetta di comparare le varie realtà, analizzare le informazioni, sviluppare la ricerca ed individuare soluzioni.

1.5 Gli errori nella gestione del farmaco

In ambito medico per “medication error” s’intende qualsiasi errore che si verifica nel processo di gestione del farmaco e può essere rappresentato da

errore di prescrizione

Riguarda sia la decisione di prescrivere un farmaco sia la scrittura della prescrizione;

errore di trascrizione/ interpretazione.

Riguarda la errata comprensione di parte o della totalità della prescrizione medica e/o delle abbreviazioni e/o della scrittura;

errore di etichettatura/confezionamento

Riguarda le etichette ed il confezionamento che possono generare scambi di farmaci;

Errore di allestimento/preparazione

Avviene nella fase di preparazione o di manipolazione di un farmaco prima della somministrazione (per esempio diluizione non corretta, mescolanza di farmaci incompatibili) e può accadere sia quando il farmaco è preparato dagli operatori sanitari sia quando è preparato dal paziente stesso;

Errore di distribuzione

Avviene nella fase di distribuzione del farmaco quando questo è distribuito dalla farmacia alle unità operative o ai pazienti.

Errore di somministrazione.

Avviene nella fase di somministrazione della terapia da parte degli operatori sanitari o di altre persone di assistenza, o quando il farmaco viene assunto autonomamente dal paziente stesso. Nella pratica quotidiana sono presenti numerosi fattori di rischio che possono contribuire al verificarsi di eventi avversi legati ad errori in terapia; per questo motivo bisogna saper riconoscere, segnalare, prevenire e monitorare eventuali situazioni di rischio, standardizzare le pratiche cliniche e monitorare l’applicazione di procedure, di raccomandazioni e di tutti i processi implementati sia in ospedale che sul territorio.

Nella pratica quotidiana sono presenti numerosi fattori di rischio che possono contribuire al verificarsi di eventi avversi legati ad errori in terapia; per questo motivo bisogna saper riconoscere, segnalare, prevenire e monitorare eventuali situazioni di rischio, standardizzare le pratiche cliniche e monitorare l’applicazione di procedure, di raccomandazioni e di tutti i processi implementati sia in ospedale che sul territorio.

2 LA PREVENZIONE DELL’ERRORE IN TERAPIA

Il Ministero della Salute, nell’ambito del Programma nazionale per la Sicurezza dei pazienti, ha avviato numerose attività per la corretta gestione delle terapie farmacologiche.

Nell’ambito della sorveglianza degli Eventi sentinella (eventi avversi di particolare gravità che causano morte o grave danno al paziente), attraverso il Sistema Informativo per il Monitoraggio degli Errori in Sanità (SIMES) che fa capo all’Osservatorio nazionale per il Monitoraggio degli Eventi Sentinella (OsMES) presso la Direzione Generale della Programmazione Sanitaria, sono stati raccolti nel periodo compreso tra settembre 2005 e dicembre 2010, 873 segnalazioni tra cui 35 eventi sentinella relativi a “Morte, coma o grave danno derivati da errori in terapia farmacologica” pari al 4 % del totale. Il 37,5% degli eventi è occorso nelle stanze di degenza, mentre il 22,1% si è verificato in sala operatoria. I fattori legati a tecnologie sanitarie, farmaci, linee-guida e barriere sono quelli più frequentemente identificati.

In un’ottica di prevenzione sono state elaborate e diffuse Raccomandazioni con lo scopo principale di offrire una strategia per implementare una risposta a livello aziendale e avviare un monitoraggio riguardo l’efficacia dell’azione intrapresa.

2.1 La raccomandazione ministeriale n. 7

La Raccomandazione ministeriale n. 7 “Raccomandazione per la prevenzione della morte, coma o grave danno derivati da errori in terapia farmacologia”, condivisa con Regioni e Province Autonome, rappresenta uno strumento completo a supporto degli operatori da implementare in tutte le strutture sanitarie per evitare o minimizzare il rischio dell’insorgenza dell’evento avverso dovuto ad un uso non corretto dei farmaci nell’ambito dell’assistenza ospedaliera.

Dal momento che il rischio di errore in corso di terapia è presente durante tutto il processo di gestione del farmaco in ospedale, le Aziende sanitarie devono dotarsi di strumenti ed acquisire metodologie di lavoro per impostare un trattamento terapeutico che risulti corretto e completo in tutti i suoi aspetti e che risponda a requisiti di sicurezza tra cui:

elaborazione di un Piano della sicurezza aziendale che consideri in maniera rilevante l’analisi degli errori in terapia e le azioni preventive e mitiganti da intraprendere;

predisposizione di una lista di farmaci ad “alto rischio” o “alto livello di attenzione”;

centralizzazione dell’allestimento dei farmaci antiblastici e delle terapie infusionali che necessitano di maggior cura;

definizione di un piano della formazione specifico per la sicurezza dei farmaci;

promozione di iniziative per favorire la comunicazione tra gli operatori sanitari;

introduzione di tecnologie informatizzate (in base alle risorse).

Ogni fase di gestione del farmaco in ospedale deve prevedere una strategia d’azione volta alla prevenzione degli errori in terapia.

Di seguito si riportano le indicazioni da seguire durante tutta la filiera del farmaco in ambito ospedaliero.

Approvvigionamento

L’Azienda può richiedere nei capitolati di acquisto l’inserimento di criteri che garantiscano rilevanti requisiti di sicurezza dei farmaci, come la disponibilità d’informazioni sulla ricostituzione dei farmaci, incompatibilità e conservazione degli stessi, l’assenza di situazioni di rischio, ad esempio, nel packaging, e la presenza di dispositivi di sicurezza per la corretta preparazione e/o somministrazione.

Immagazzinamento, conservazione e gestione scorte

La seconda fase deve garantire la corretta gestione delle scorte e l’integrità del prodotto farmaceutico in tutti i tipi di conservazione, attraverso l’adozione di azioni specifiche quali:

utilizzare una procedura condivisa a livello aziendale per la conservazione, prescrizione, preparazione, distribuzione e somministrazione dei farmaci;

evidenziare e/o separare, sia in Farmacia che nei Reparti, i farmaci che hanno una confezione o un nome simile, specialmente i farmaci ad “alto rischio” o “alto livello di attenzione”. La Farmacia deve prevedere e rendere disponibile una lista dei farmaci utilizzati in ospedale più soggetti ad essere scambiati;

limitare, nei Reparti, la disponibilità di soluzioni concentrate di elettroliti e favorire la presenza di soluzioni di elettroliti diluite

pronto-uso o preparate in Farmacia; se ciò non fosse possibile è necessario che in reparto le soluzioni concentrate siano conservate in luogo ad accesso controllato;

prevedere in Farmacia aree specifiche di conservazione dei farmaci antiblastici;

prestare particolare attenzione in Farmacia e nei Reparti alla corretta conservazione dei farmaci (temperatura, umidità, caratteristiche strutturali degli spazi, armadi, carrelli e contenitori da trasporto idonei), specialmente per quelle confezioni (ad esempio, dei colliri) che possono essere aperte e utilizzate per somministrazioni ripetute;

disporre di una procedura per la conservazione dei farmaci in sperimentazione clinica.

La gestione delle scorte rappresenta una fase delicata del processo in cui deve essere osservato un criterio logistico specifico, in virtù delle singole organizzazioni a livello aziendale ed in base alle normative regionali; pertanto deve essere posta massima attenzione ai seguenti aspetti:

identificazione del fabbisogno di farmaci;

invio delle richieste alla Farmacia, anche quelle urgenti giornaliere;

controllo delle scadenze e ritiro degli eventuali scaduti, inclusi i farmaci stupefacenti;

inventario periodico;

corretta conservazione dei farmaci;

gestione dei farmaci oltre l’orario di apertura della Farmacia.

Prescrizione

L’atto della prescrizione farmacologica può essere influenzato da molteplici fattori: interruzioni frequenti, fatica, stress o incompleta conoscenza del farmaco e del paziente.

Le Aziende sanitarie devono dotarsi di strumenti e/o modalità prescrittive (ricorrendo dove possibile, a tecnologie informatizzate) per far sì che tutte le prescrizioni siano chiaramente leggibili e non diano adito a confusione.

Una prescrizione per quanto completa ed accurata possa essere, se difficilmente leggibile, può essere mal interpretata. La grafica illeggibile è la causa più frequente di errori di terapia.

Le prescrizioni verbali o telefoniche vanno evitate o limitate a circostanze di emergenza/urgenza; in ogni caso devono essere immediatamente verificate (ad esempio, facendo ripetere l’operatore) e riportate in cartella clinica quanto prima.

In particolare occorre:

adottare una procedura condivisa a livello aziendale per la conservazione, prescrizione, preparazione, distribuzione e somministrazione dei farmaci;

evitare, se possibile, le frequenti interruzioni nell’atto della prescrizione;

adottare moduli prestampati e/o introdurre, se possibile, la prescrizione informatizzata, che contribuisce ad eliminare gli errori derivanti dalla compilazione a mano e dalla trascrizione. Il sistema di prescrizione informatizzata, laddove presente, deve prevedere segnali di allarme nel caso in cui la dose prescritta sia al di fuori dell’intervallo terapeutico, in particolare per alcune classi di farmaci e/o pazienti (ad esempio, in pediatria), in caso di reazioni allergiche, interazioni farmacologiche, duplicazione della terapia ed altri aspetti sull’impiego del farmaco e sulle eventuali terapie in corso o interrotte;

adottare la scheda unica o foglio unico di terapia, come parte integrante della documentazione clinica, dove vengono riportate dal Medico tutte le informazioni necessarie per l’individuazione della terapia e dall’infermiere le terapie effettivamente somministrate e in cui l’apposizione della firma o della sigla, consente la tracciabilità.

prestare attenzione affinché le prescrizioni (in particolare quelle “personalizzate” cioè relative a farmaci richiesti dal reparto direttamente alla Farmacia per un determinato paziente) risultino complete con tutti i riferimenti del paziente e del farmaco. Riportare il nome del farmaco o il nome del principio attivo, in base a quanto stabilito dalla procedura aziendale, (è preferibile, comunque, riportare sempre il principio attivo piuttosto che il nome commerciale del farmaco inserito nel Prontuario Terapeutico Ospedaliero – PTO), la forma farmaceutica, l’esatta concentrazione, la posologia e in alcuni casi l’età e il peso del paziente (la maggior parte degli errori di dosaggio si verificano in pediatria e geriatria); età e peso, inoltre, possono aiutare il farmacista a fugare eventuali dubbi nella verifica del farmaco richiesto e del dosaggio);

i medici devono, al momento della prescrizione, aver richiesto tutte le informazioni cliniche del paziente: documentazione clinica accurata e completa che contenga un’attenta anamnesi farmacologica nell’ottica di rilevare allergie, intolleranze, interazioni con altri farmaci o con erbe medicinali, consumo di prodotti da banco, di alcool ed abitudini alimentari del paziente, condizioni cliniche che sconsigliano l’uso di determinati farmaci o impongono modificazioni di dosaggio (funzionalità epatica/renale);

rendere disponibile l’accesso alle informazioni (accesso on line a linee guida, PTO, procedure, protocolli, informatore farmaceutico, banche dati ed altri strumenti informativi);

rendere disponibili in tutti i Reparti, possibilmente in formato elettronico, tutte le informazioni sui farmaci relativamente a: indicazioni terapeutiche, effetti collaterali, reazioni avverse, controindicazioni, precauzioni di impiego, interazioni con altri medicinali e/o con cibo, azioni da adottare in caso di reazioni avverse o interazioni, requisiti per la conservazione;

fornire eventualmente ai Reparti una tabella che consenta di identificare la corrispondenza dei farmaci aventi lo stesso principio attivo, ma nome commerciale diverso, predisposta dalla Farmacia;

rendere disponibili le tabelle di conversione per la preparazione di formulazioni per via endovenosa o per sospensioni orali;

scrivere le unità per esteso piuttosto che con l’abbreviazione (Unità vs U) nel caso di terapie che necessitano delle unità standard (ad esempio l’insulina) ;

scrivere i numeri in modo chiaro e usare solo le unità di misura del sistema di misura internazionale (SI), evitando il sistema apotecario. Il SI, oltre a definire i simboli del sistema metrico decimale, codifica le regole di scrittura dei nomi e dei simboli delle grandezze fisiche.

Ricordiamo brevemente le regole più importanti:

i nomi delle unità di misura vanno sempre scritti in carattere minuscolo, privi di accenti o di altri segni grafici

i nomi delle unità di misura non hanno plurale

i simboli che indicano le unità di misura vanno scritti con l’iniziale minuscola

i simboli non devono essere seguiti dal punto

i simboli devono sempre seguire i valori numerici e non viceversa

mettere lo zero prima della virgola decimale (ad esempio, 0,1 anziché 1) in modo da permettere la chiara visibilità del decimale stesso; un numero intero non deve mai essere seguito da una virgola decimale e da uno zero ( 1 vs 1,0); se possibile, evitare di scrivere i decimali ( 0.5 g deve essere scritto 500 mg). Infatti, si possono verificare errori per sovradosaggio dei farmaci quando non è espresso lo zero iniziale o è aggiunto lo zero finale;

è preferibile che le dosi siano già calcolate e definite dal medico e così riportate nella scheda di terapia onde evitare successivi errori di calcolo. E’ utile scrivere le dosi in termini di unità di somministrazione o di confezionamento e, laddove sia possibile, specificare la dose in mg piuttosto che in ml (sono stati segnalati errori di dosaggio dove la prescrizione era 1 ml di soluzione e.v. quando il farmaco era presente in concentrazioni diverse, con gravi conseguenze in ambito pediatrico);

lasciare sempre un certo spazio tra il nome del farmaco e la dose e tra la dose e l’unità di misura, ricordando che molto spesso i farmaci anche a dosaggi molto bassi sono potenzialmente rischiosi (una prescrizione di Vincristina 2,0 mg è stata letta come 20 mg e l’errore ha portato al decesso del paziente, mentre Inderal 40 mg scritto in modo così ravvicinato ha condotto in errore portando alla somministrazione di Inderal 140 mg);

evitare le abbreviazioni dei nomi dei farmaci o la terminologia latina per l’uso. La Commissione Terapeutica Ospedaliera – CTO – deve proporre e divulgare in tutti i Reparti una lista di abbreviazioni e simboli standardizzati;

evitare nelle prescrizioni la frase “al bisogno“, ma, qualora riportata, specificare la posologia, la dose massima giornaliera e l’eventuale intervallo di tempo fra le somministrazioni;

effettuare sempre il controllo della prescrizione e, in caso di informazione mancante o dubbia, l’Infermiere e/o il Farmacista devono chiedere chiarimenti al medico;

prestare particolare attenzione alle prescrizione di farmaci off label in considerazione anche di quanto disposto dalla Legge Finanziaria (art. 1, comma 796, lettera z) entrata in vigore dal 1 gennaio 2007, e successive integrazioni e specifiche;

facilitare la comunicazione tra Reparti e Farmacia;

evidenziare in caso di sperimentazioni cliniche il protocollo da seguire;

includere, nel caso di prescrizione della terapia domiciliare al momento della dimissione, una breve nota sulla modalità d’uso e la durata della terapia. Le indicazioni dell’OMS e le esperienze nazionali evidenziano come la puntuale conoscenza della terapia farmacologica assunta dal paziente sia fondamentale per garantire sicurezza nella prescrizione dei farmaci ed appropriatezza delle cure.

La Ricognizione e la Riconciliazione farmacologica sono importanti attività cliniche centrate sul paziente che precedono la prescrizione in ospedale.

La Ricognizione farmacologia è un processo sistematico effettuato da un professionista del ruolo sanitario, chiaramente ed esplicitamente identificato, che abbia parte attiva nel processo Terapeutico e consiste nella raccolta di informazioni complete ed accurate su farmaci ed altri prodotti (anche non convenzionali) assunti dal paziente.

La Riconciliazione farmacologica è il processo nell’ambito del quale si confrontano i farmaci assunti dal paziente ed evidenziati nella Ricognizione, con quelli indicati per la cura nella particolare circostanza in funzione di una decisione corretta e sicura. Il processo di Riconciliazione prevede che il Medico prescrittore, nell’effettuare il confronto, valuti attentamente l’opportunità di continuare il trattamento farmacologico in atto e la sua compatibilità con quello che ritiene indicato nella specifica circostanza.

Preparazione

Dopo la prescrizione, la preparazione rappresenta la fase più critica nel processo di gestione del farmaco in ospedale, sia nell’Unità Operativa di degenza che in Farmacia.

L’errata preparazione di un farmaco dipende da varie cause fra cui:

diluizioni e ricostituzioni non corrette;

miscelazione di farmaci fisicamente o chimicamente incompatibili tra loro o con le soluzioni utilizzate per la diluizione;

errata compilazione dell’etichetta;

deterioramento dei farmaci (farmaco scaduto o non correttamente conservato);

difficoltà relativa al calcolo dei dosaggi prescritti.

Le principali azioni da intraprendere sono:

adottare una procedura condivisa a livello aziendale per la conservazione, prescrizione, preparazione, distribuzione e somministrazione dei farmaci;

standardizzare la procedura di allestimento dei farmaci chemioterapici;

prevedere adeguati ambienti di lavoro e la Centralizzazione in Farmacia dell’allestimento dei farmaci chemioterapici, della Nutrizione Parenterale Totale (NPT) e di altre terapie infusionali, che necessitano di maggior cura;

trasmettere in tempi adeguati le richieste alla Farmacia;

controllare le diverse prescrizioni per lo stesso paziente;

evitare, durante la preparazione, le frequenti interruzioni;

preparare i farmaci nei tempi previsti da protocolli specifici (ad esempio, per i farmaci chemioterapici);

prestare attenzione alla corretta conservazione dei farmaci negli armadi di reparto e della Farmacia, soprattutto quando siano presenti confezioni di farmaci diversi, ma di dimensioni, colore, nome che possono indurre confusione al momento del prelevamento del farmaco;

verificare ulteriormente, almeno per alcuni farmaci che necessitano di una determinata temperatura, la data di scadenza e la conservazione;

seguire le Norme di Buona Preparazione dei medicinali per l’allestimento di tutte le preparazioni galeniche compresi i radiofarmaci, che devono essere allestiti in zone dedicate ed opportunamente controllate attraverso processi di qualità e sicurezza. Il rispetto delle Norme di Buona Preparazione dei medicinali in un percorso di qualità garantisce la tracciabilità del farmaco, del preparatore e la standardizzazione di tutto il processo;

prestare attenzione al calcolo della dose sulla base del peso e di altri parametri poiché gli errori sono particolarmente frequenti nei pazienti pediatrici soprattutto nella trasformazione delle unità di misura (ad esempio, da milligrammi a millilitri) o nell’impiego di farmaci utilizzati per via endovenosa. E’ quindi necessario disporre di tabelle di conversione e schemi con dosaggi standardizzati;

nella preparazione di miscele per endovena prestare particolare attenzione alle tecniche di asepsi, al rispetto di procedure che garantiscono accuratezza di dosaggio, alla soluzione utilizzata per ricostituire il prodotto e alla stabilità della soluzione allestita. Quando possibile, effettuare l’allestimento immediatamente prima della somministrazione e indicare sempre sui flaconi multidose la data di apertura o di ricostituzione del medicinale;

nel caso di prodotti ricostituiti, attenersi scrupolosamente alle note di conservazione riportate nel foglio illustrativo e, quando indicato, al periodo di validità dopo l’apertura;

coprire il flacone o la sacca se il farmaco è fotosensibile;

prevedere, se possibile, il controllo da parte di due operatori che verifichino, indipendentemente l’uno dall’altro, la preparazione di un farmaco ad “alto rischio” o “alto livello di attenzione”;

apporre eventualmente negli armadi farmaceutici, in prossimità delle confezioni, contrassegni che riportino informazioni rilevanti e istruzioni specifiche, in particolare quelle riguardanti la sicurezza e la pericolosità del farmaco. Fondamentale è la presenza di un contrassegno di pericolosità come nel caso di soluzioni concentrate (ad esempio, per il Cloruro di Potassio, KCl);

addestrare gli operatori sanitari a leggere le etichette più volte;

predisporre un elenco (da parte della Farmacia) di informazioni supplementari per quei farmaci che necessitano di modalità di conservazione (ad esempio, una determinata temperatura) e di utilizzo particolari (ad esempio, basso indice terapeutico o diluizioni prima dell’infusione in caso di soluzioni concentrate);

controllare le etichette delle preparazioni e riportare su di esse tutte le avvertenze e le informazioni necessarie per la corretta somministrazione (ad esempio, tempi di somministrazione, protezione dalla luce);

facilitare la comunicazione tra i Reparti e la Farmacia.

Distribuzione

Gli errori di distribuzione del farmaco avvengono sia quando questo è distribuito dalla Farmacia ospedaliera ai Reparti e agli Ambulatori, sia quando è distribuito direttamente ai pazienti da un operatore sanitario (farmacista, medico, infermiere).

Le principali azioni da intraprendere sono:

adottare una procedura condivisa a livello aziendale per la conservazione, prescrizione, preparazione, distribuzione e somministrazione dei farmaci;

se la richiesta è “personalizzata“, prestare particolare attenzione a: nome del paziente, reparto richiedente, scadenza del farmaco;

verificare sempre la corrispondenza tra quanto richiesto (nome del farmaco o del principio attivo, forma farmaceutica, dosaggio) e il farmaco da somministrare;

prevedere, da parte della Farmacia, immediata notifica ai Reparti dei farmaci revocati;

prevedere, da parte della Farmacia, una notifica periodica ai Reparti dei farmaci in scadenza;

rendere nota la possibilità che il farmacista ha di sostituire il farmaco richiesto con un altro contenente lo stesso principio attivo incluso nel Prontuario Terapeutico Ospedaliero (PTO);

prevedere progressivamente, ove possibile, sistemi di distribuzione automatizzata ed eventualmente la distribuzione in “dose unitaria”;

provvedere ad una modalità condivisa relativa alla gestione di alcuni farmaci oltre l’orario di apertura della Farmacia;

accompagnare con informazioni sui farmaci e sulle modalità di somministrazione la distribuzione della terapia domiciliare; al momento della dimissione;

evitare, se possibile, l’accesso alla Farmacia di personale non addetto.

Trascrizione – interpretazione

Gli errori avvengono quando la prescrizione medica, scritta a mano, sia redatta con una grafia poco leggibile che necessita quindi di essere interpretata. Una grafia non chiara, infatti, può rendere difficile la lettura di farmaci con nomi simili, costringendo ad una interpretazione che da sola può dare origine ad un’alta percentuale di errori.

In letteratura sono infatti riportati esempi di somministrazione di Amiodarone, antiaritmico, anziché Amrinone che ha invece un effetto inotropo.

Molte spesso, inoltre, si tende ad interpretare il nome del farmaco presente nella prescrizione con quello più conosciuto rispetto ad uno meno noto o letto meno di frequente. Un caso ricorrente è quello della somministrazione di Lasix al posto di Losec.

Le abbreviazioni, che spesso possono sembrare utili per risparmiare tempo, sono invece una frequente fonte di errore; tutte le abbreviazioni sono quindi da evitare comprese le sigle in uso per il nome dei farmaci o sostanze terapeutiche.

In prescrizioni oncologiche sono stati riportati casi di somministrazione di Mitoxantrone al posto del Metotrexate a fronte di una prescrizione con la sigla MTX.

Le principali azioni da intraprendere sono:

1. adottare una procedura condivisa a livello aziendale per la conservazione, prescrizione, preparazione, distribuzione e somministrazione dei farmaci;

2. adottare la scheda unica o foglio unico di terapia e introdurre progressivamente sistemi computerizzati di prescrizione;

3. adottare, tramite procedura aziendale, una lista delle abbreviazioni, dei termini e dei simboli che possono essere utilizzati;

4. laddove esistono dubbi sulla corretta interpretazione della prescrizione contattare sempre il medico;

5. far controllare, se possibile, da due operatori il dosaggio dei farmaci soprattutto dei “farmaci ad alto livello di attenzione”;

6. apporre, al momento della trascrizione, la propria firma o sigla.

 

Somministrazione

L’errore di somministrazione si può considerare come una deviazione tra la terapia farmacologica che il medico ha prescritto in base alle Buone norme di pratica clinica ed il farmaco ricevuto dal paziente.

Le principali azioni da intraprendere sono:

 adottare una procedura condivisa a livello aziendale per la conservazione, prescrizione, preparazione, distribuzione e somministrazione dei farmaci;

 accertarsi della corretta identificazione del paziente anche in presenza di procedure ad hoc;

 coinvolgere il paziente, laddove è possibile, nell’atto della sua identificazione prima della somministrazione;

 informare il paziente, se possibile, circa la terapia che gli è stata prescritta, inclusi gli effetti collaterali ed incoraggiarlo a fare domande relativamente alla terapia somministrata. La corretta informazione al paziente aumenta la sua compliance;

 verificare la corrispondenza fra quanto indicato nel la scheda unica o foglio unico di terapia e quanto effettivamente presente sul carrello delle terapie;

 leggere attentamente al momento della somministrazione: il dosaggio, la concentrazione, la via di somministrazione, la scadenza, l’etichetta del farmaco, eventualmente la velocità della pompa di infusione e controllare le linee di raccordo;

 rendere disponibili a coloro che somministrano il farmaco le informazioni sul paziente e sul farmaco e su eventuali cambiamenti della terapia; prevedere, almeno per alcuni

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farmaci, la produzione automatizzata delle dosi e la somministrazione controllata tramite tecnologia informatizzata;

 rendere disponibili tabelle di dosaggio in modo da facilitare gli aggiustamenti di dose;

 non lasciare farmaci sul comodino durante l’assenza momentanea del paziente;

 accertarsi sempre dell’avvenuta somministrazione;

 apporre la firma o sigla per attestare l’avvenuta somministrazione;

 fornire (da parte del farmacista) per i farmaci iniettabili allestiti centralmente nella Farmacia indicazioni sul tempo e sulla via di somministrazione (centrale o periferica) in base alla concentrazione del farmaco o alla sua osmolarità e avvertenze particolari sulla conservazione o sui dispositivi eventualmente necessari per la somministrazione;

 prestare particolare attenzione in caso di somministrazione di farmaci attraverso sondino nasogastrico.

Da quanto sopra rappresentato emerge che la gestione del farmaco è un processo articolato in cui possono inserirsi diversi fattori di criticità relativi alla sicurezza.

In tal senso, particolare attenzione deve essere posta alla problematica dei cosiddetti farmaci LASA/SALA (LOOK ALIKE\SOUND ALIKE), acronimo utilizzato per indicare quei farmaci che possono essere facilmente scambiati con altri, sia per la somiglianza grafica e/o fonetica del nome, sia per l’aspetto simile delle confezioni.

Nomi che si scrivono e/o si pronunciano in modo simile, confezioni simili nelle dimensioni, forma, colore e disposizione dei caratteri, 37

possono indurre in errore durante tutte le fasi della gestione del farmaco, sia in ospedale che sul territorio.

Gli errori in terapia legati all’uso dei farmaci LASA sono molto frequenti e questo ha spinto il Ministero ad avviare nel 2008 il Progetto “La sicurezza dei pazienti nell’uso dei farmaci LASA”, con lo scopo principale di prevenire gli errori in terapia tramite iniziative condivise con Regioni e Province Autonome, Aziende sanitarie, Agenzia del Farmaco (AIFA), Federazione degli Ordini Farmacisti Italiani (FOFI), Istituto Superiore di Sanità (ISS), Società scientifiche, Università.

2.2 Il Monitoraggio del Ministero. L’Osservatorio di Monitoraggio degli Eventi Sentinella

Il Ministero della Salute ha avviato numerose attività per la Sicurezza dei pazienti, tra cui il monitoraggio degli Eventi sentinella, con l’obiettivo di raccogliere i dati relativi al loro verificarsi e conoscerne i fattori causali.

Secondo il Glossario sulla sicurezza del Ministero della Salute, l’Evento sentinella è ” l’evento avverso di particolare gravità, potenzialmente indicativo di un serio malfunzionamento del sistema, che può comportare morte o grave danno al paziente e che determina una perdita di fiducia dei cittadini nei confronti del sevizio sanitario“. Gli Eventi sentinella vengono segnalati dalle Regioni al Ministero della Salute. 38

Le tipologie di Evento sentinella monitorate dal Ministero della Salute sono 16, tra cui “Morte, coma o grave danno derivati da errori in terapia farmacologica” che va segnalato così come indicato da apposito Protocollo.

A partire dal 2005 è stata avviata, prima in fase sperimentale, l’attività di monitoraggio degli Eventi sentinella, resa pienamente operativa con il decreto ministeriale 11 dicembre 2009 con il quale è stato istituito, nell’ambito del Nuovo Sistema Informativo Sanitario (NSIS), il Sistema Informativo per il Monitoraggio degli Errori in Sanità (SIMES), che fa capo all’Osservatorio nazionale per il Monitoraggio degli Eventi Sentinella (OsMES), Direzione Generale della Programmazione Sanitaria.

Il monitoraggio degli Eventi sentinella rappresenta uno dei criteri di valutazione nelle attività di monitoraggio della effettiva erogazione dei Livelli Essenziali di Assistenza (LEA); a partire dal 2010, viene considerato tra gli adempimenti che le Regioni devono dimostrare di avere soddisfatto ai fini della certificazione da parte del Ministero della Salute.

Il monitoraggio degli Eventi sentinella ha l’obiettivo di:

1_ raccogliere le informazioni sugli Eventi sentinella occorsi nel Servizio Sanitario Nazionale (SSN) ed analizzarne i fattori contribuenti e determinanti per l’accadimento;

2_ elaborare Raccomandazioni rivolte a tutte le Strutture del SSN per ridurre il rischio di accadimento degli eventi stessi;

3_ assicurare il ritorno informativo alle Strutture del SSN ed alle Regioni e Province Autonome. 39

Le principali caratteristiche del sistema di monitoraggio adottato dal Ministero della Salute sono quelle di essere confidenziale, indipendente, non punitivo, orientato al sistema, analizzato da esperti, reattivo, tempestivo.

In esito a tale attività di monitoraggio è stato predisposto il V Rapporto di monitoraggio degli Eventi sentinella, con i risultati di sei anni di attività. Nel periodo compreso tra settembre 2005 e dicembre 2012 sono pervenute e validate n. 1918 schede di segnalazione. L’evento con il maggior numero di segnalazioni è l’evento n. 9 “Morte o grave danno per caduta di paziente” con 471 segnalazioni pari al 24,6% del totale. La seconda categoria per numerosità di segnalazioni (295 eventi, corrispondenti al 15,4% del totale) è rappresentata dal “Suicidio o tentato suicidio di paziente in ospedale”. L’evento “Ogni altro Evento avverso che causa morte o grave danno al paziente” rappresenta la terza categoria segnalata con 275 segnalazioni pari al 14,3%.

La percentuale dell’evento “Morte, coma o grave danno derivati da errori in terapia farmacologica” è pari al 4,12%.

Il 39,26% degli eventi sono occorsi nel reparto di degenza, mentre il 18,72% si è verificato in Sala operatoria.

Le discipline maggiormente interessate sono state: Medicina generale, Ostetricia e Ginecologia, Chirurgia Generale, Psichiatria, Ortopedia e Traumatologia.

Dall’analisi delle schede di segnalazione e dei fattori contribuenti emerge anche l’estrema criticità di una comunicazione interpersonale che risulta spesso inefficace tra gli operatori e tra operatori e pazienti. Queste ultime considerazione possono essere traslate anche sul 40

territorio che richiede sempre più una uguale attenzione per la segnalazione di eventi avversi.

L’infermiere ha un ruolo previlegiato nell’intercettare e venire a conoscenza di errori in terapia e, pertanto, deve essere coinvolto e partecipe alle iniziative di formazione e informazione da parte delle Aziende sanitarie e delle Regioni sui sistemi di segnalazione.

Deve altresì acquisire competenze specifiche in tema di sicurezza delle cure e far parte di gruppi di analisi degli eventi avversi da farmaci sia a livello locale che regionale. E’ fondamentale che assieme ai farmacisti che lavorano in ambito ospedaliero curi l’implementazione delle Raccomandazioni ministeriali soprattutto per quegli aspetti pertinenti alla attività lavorativa come la Raccomandazione per la prevenzione degli errori in terapia con farmaci “Look Alike/ Sound-Alike” (LASA) ossia i farmaci che presentano una somiglianza grafica o fonetica nel nome o nella confezione per la cui segnalazione è operativa sul portale del Ministero della Salute e la casella di posta elettronica Terapiaesicurezzafarmaci@sanita.it. 41

3 SICUREZZA E COMUNICAZIONE

3.1 La comunicazione per promuovere la sicurezza

La comunicazione ha un ruolo significativo in tutti gli ambiti della promozione della sicurezza per i pazienti, infatti costituisce un processo che determina efficacia, efficienza e produttività della organizzazione, contribuendo, se non appropriata, completa o trasmessa nei tempi e nei modi più opportuni, all’insorgenza di fattori di rischio. Ricopre infatti un ruolo centrale nell’eziologia, nell’aggravamento e nel contenimento degli effetti degli errori in medicina. In particolare, la comunicazione con il paziente è centrale per l’efficacia dei processi di cura e per promuovere un rapporto di fiducia tra il paziente e l’équipe assistenziale.

Il suo impiego è essenziale nelle attività di introduzione e gestione dei sistemi per la sicurezza e nella effettuazione di indagini per l’accertamento dei processi determinanti, così come nella identificazione ed introduzione di misure correttive e di promozione dello sviluppo del sistema; favorisce inoltre a livello di professionisti e di organizzazione l’apprendimento dall’errore ed il miglioramento della pratica clinica.

La comunicazione va promossa a livello di sistema ma anche resa “competenza e strumento professionale” di ciascun operatore e dirigente.

Le Aziende sanitarie devono elaborare un protocollo sulle modalità di comunicazione specifica degli eventi avversi, in modo da assicurare 42

l’adozione di un comportamento omogeneo da parte di tutto il personale.

In corrispondenza alla crescente rilevanza della problematica, negli ultimi anni a livello internazionale è notevolmente aumentata la letteratura relativa alla comunicazione nella gestione del rischio clinico. Documenti istituzionali di particolare impatto sono stati adottati in alcuni paesi, tra cui si citano ad esempio: in Australia il documento “Open Disclosure Standard” del 2003, che enfatizzava, tra l’altro, l’esigenza di comunicazione tra operatori sanitari e con tutto l’altro personale dell’azienda sanitaria e tra operatori e pazienti e parenti; in Inghilterra la National Patient Safety ha lanciato nel 2005 la campagna “Being Open”, che assumeva alla base i seguenti dieci principi:

  1. il principio dell’ammissione dell’evento avverso;
  2. il principio della verità, tempestività e chiarezza della comunicazione;
  3. il principio dello scusarsi;
  4. il principio del riconoscimento delle aspettative del paziente e/o dei suoi parenti;
  5. il principio del supporto professionale;
  6. il principio del sistema di gestione del rischio e del miglioramento del sistema;
  7. il principio della responsabilità multidisciplinare;
  8. il principio del governo clinico;
  9. il principio della riservatezza;
  10. il principio della continuità della cura; 43

3.2 La comunicazione dell’errore

3.2.1 Motivazioni e barriere alla comunicazione dell’errore

Oltre a ragioni etiche e deontologiche, una comunicazione trasparente ed onesta degli errori e degli eventi avversi è essenziale per consentire al paziente di ottenere controlli e trattamenti appropriati e tempestivi, mitigare danni, ottenere dal paziente scelte consapevoli ed eventualmente l’adesione del paziente a nuovi trattamenti o a modifiche del piano assistenziale, avviare la pratica per il risarcimento in caso di danno, promuovere e rafforzare la fiducia e la relazione medico-paziente, diminuire la probabilità di contenzioso, favorire l’apprendimento dall’errore e migliorare la pratica clinica.

Costituiscono barriere ad una comunicazione trasparente degli errori le seguenti condizioni: assenza o poca chiarezza delle politiche riguardanti la comunicazione dell’errore, assenza di supporto ed incentivi alla segnalazione degli errori, timore di azioni disciplinari; incentivazione alla competizione tra clinici; precarietà del posto di lavoro. Ulteriori fattori sono: ansia e scoraggiamento dei pazienti, perdita di fiducia nelle capacità del medico, cultura dell’infallibilità del medico, incremento dei premi assicurativi, danno alla reputazione o alla carriera dei medici, perdita della stima dei colleghi, scarsa conoscenza delle tecniche di comunicazione, atteggiamenti difensivi.

3.2.2 La comunicazione interna

Per comunicazione interna s’intende la comunicazione intercorrente tra: 44

 i professionisti all’interno del gruppo di lavoro;

 il gruppo di lavoro e la dirigenza ai vari livelli dell’organizzazione sanitaria;

 diverse unità operative;

 diverse strutture sanitarie;

La comunicazione tra professionisti è vitale all’interno delle strutture sanitarie. Non è raro riscontrare nella realtà lavorativa ospedaliera situazioni di grave conflitto tra colleghi, che danneggiano il morale di chi lavora e la sicurezza dei pazienti, laddove sarebbe invece richiesto un forte spirito di collaborazione nella gestione di attività assistenziali orientate ad ottenere i migliori benefici per i pazienti.

Una delle aree critiche in cui c’è bisogno di sviluppare la comunicazione interna è proprio la gestione del rischio clinico e la sicurezza del paziente.

L’errore può divenire una straordinaria occasione di apprendimento se viene comunicato e condiviso all’interno dei gruppi di lavoro. Il momento di comunicazione dell’errore è comunque delicato, perché nella cultura è radicata l’idea di responsabilità individuale. Quando avviene un errore, si è abituati a ricercare immediatamente un colpevole, piuttosto che le condizioni che lo hanno favorito. E’ necessario quindi un cambiamento culturale per riconsiderare l’errore come un’occasione di apprendimento anziché come una colpa, creando così i presupposti per la segnalazione spontanea e l’analisi degli eventi avversi. La maggiore difficoltà si riscontra nel segnalare ai colleghi, all’interno del gruppo di lavoro, che la propria performance ha comportato o avrebbe potuto comportare un danno per il paziente. 45

Una buona comunicazione interna ed il lavoro di gruppo sono essenziali per il successo del programma di gestione del rischio clinico e più in generale per l’attuazione delle politiche di governo clinico. L’introduzione del briefing, come metodologia organizzativa per lo sviluppo della cultura della promozione della sicurezza e strumento per la prevenzione degli eventi avversi, costituisce una occasione importante di comunicazione interna.

L’operatore sanitario che è stato coinvolto in un evento avverso dovrebbe comunicare l’accaduto al responsabile dell’unità operativa e/o al referente per la gestione del rischio clinico all’interno della stessa, laddove presente. I responsabili di struttura dovrebbero fornire un adeguato supporto a chi ha commesso l’errore, capire le origini cognitive e le condizioni di contesto che lo hanno favorito.

La comunicazione degli eventi avversi può avvenire in forma scritta, tramite un’apposita scheda di segnalazione secondo le procedure indicate dalla direzione aziendale, laddove presenti.

Al fine di rendere sostenibile tale sistema di comunicazione, è necessario il massimo impegno da parte della dirigenza nel promuovere un effettivo coinvolgimento di tutti gli operatori, in modo tale da far percepire la comunicazione dei rischi come parte integrante del proprio lavoro, invece che come un carico burocratico aggiuntivo.

Nell’ambito del sistema di gestione del rischio clinico, è inoltre auspicabile integrare le diverse fonti informative per l’identificazione ed il monitoraggio dei rischi.

Nelle Aziende sanitarie, esistono infatti dei flussi di dati che sono utili per la gestione del rischio clinico, come i reclami e le richieste di risarcimenti. Tali informazioni, adeguatamente filtrate e classificate dai rispettivi uffici di riferimento, possono diventare oggetto di 46

approfondimento da parte dello staff per la gestione del rischio clinico.

Nell’esecuzione di procedure diagnostico-terapeutiche ci sono fattori che possono influire negativamente sulla qualità della comunicazione nei gruppi di lavoro, tra cui si segnalano la tendenza alla conferma e la deferenza verso l’autorità.

La tendenza alla conferma è una inclinazione cognitiva che spinge gli individui a ricercare le informazioni che confermano le decisioni già prese e più in generale le proprie abitudini ed a evitare tutte quelle informazioni che potrebbero mettere in discussione i modi di fare e di pensare consolidati.

All’interno dei gruppi, questo meccanismo fa sì che talvolta si tenda a sottovalutare le critiche ed a tenere in ampia considerazione i supporti e gli elogi. In altre parole, i messaggi di accordo dei colleghi vengono impiegati come conferma della bontà del proprio operato, mentre i messaggi di disaccordo vengono sottovalutati anche se potrebbero contenere delle informazioni rilevanti.

L’inclinazione al dubbio e l’ascolto attivo di tutti nello svolgimento delle proprie attività è il migliore antidoto per la inclinazione alla conferma.

La deferenza verso l’autorità può indurre le persone ad autocensurarsi per evitare di contraddire la posizione del superiore. Nell’ambito delle attività sanitarie, questo atteggiamento può essere particolarmente pericoloso, perché se un clinico (o un operatore) si rende conto che il proprio superiore sta commettendo un errore, è necessario lo faccia presente, con le dovute modalità. Nel caso di una procedura diagnostica ad esempio, potrebbe essere più efficace invece di: “Stai sbagliando tutto, devi considerare anche questi altri parametri clinici 47

per la diagnosi!” la frase: “Potremmo considerare anche questi altri parametri clinici, prima di stabilire con certezza la diagnosi definitiva”. In situazioni critiche è necessario ridurre il peso delle gerarchie formali valorizzando le competenze di ciascuno, favorendo una comunicazione aperta ed orizzontale a prescindere dalla collocazione dei singoli nella struttura organizzativa.

Uno strumento indispensabile per la comunicazione è il piano della comunicazione nell’unità operativa e per la gestione dei rapporti con le altre unità operative ed il coinvolgimento di tutto lo staff nella sua elaborazione costituisce una occasione di confronto ed approfondimento delle attività della unità operativa e consente quindi già un miglioramento delle attività stesse oltre che dei rapporti interpersonali e di gruppo.

Il piano strutturato della comunicazione organizzativa deve costituire uno strumento essenziale delle unità operative e dei dipartimenti e deve riguardare tutti i processi sia assistenziali che organizzativi.

L’elaborazione del piano (o dei programmi relativi al rischio clinico) favorisce il confronto su tutte le problematiche ad esso connesse, la condivisione di linee guida favorisce la sinergia operativa, in particolare interprofessionale e la discussione del singolo caso consente un approfondimento delle opzioni.

Il valore della comunicazione con i pazienti ed i familiari come strumento per la raccolta di informazioni ed in particolare le sue priorità ed aspettative, ma anche la partecipazione e l’educazione, in modo integrato e coordinato tra operatori, deve costituire un aspetto centrale del piano. Debbono essere progettati i processi di comunicazione all’interno della équipe in tutte le fasi dei profili 48

assistenziali, con la introduzione di appropriati metodi e strumenti; particolare attenzione deve essere prestata al sistema informativo ed alle modalità sia verbali che scritte di passaggio delle consegne.

I più frequenti metodi e strumenti per la comunicazione organizzativa comprendono: riunioni, notiziari, manifesti, documenti contenenti linee guida e procedure, circolari, verbali e promemoria.

E’ utile che la comunicazione orale sia quanto più possibile sostenuta da una comunicazione scritta funzionale, ossia essenziale e mirata allo scopo.

3.2.3 La comunicazione esterna

La comunicazione è essenziale per sviluppare la collaborazione tra cittadini e servizi sanitari e quindi le Aziende sanitarie devono progettarla ed utilizzarla sistematicamente.

Per garantire un approccio corretto, è utile che l’Azienda sanitaria disponga di un protocollo specifico per la comunicazione degli eventi avversi, sia all’interno della struttura e dell’azienda sanitaria che all’esterno, che preveda anche una figura che si relazioni con i vari soggetti della comunità che chiedono informazioni (si citano, tra gli altri, gli amministratori ed i rappresentanti delle organizzazioni dei pazienti) e con i media. Tale rapporto che deve fare riferimento a principi etici, come sancito in alcune realtà dalle Carte dei rapporti tra servizi sanitari ed ordine dei giornalisti. Talvolta la gestione dell’errore in sanità da parte dei media è caratterizzata da un approccio di tipo sensazionalistico, che entra in conflitto con l‘approccio 49

sistemico e “non colpevolizzante” proposto con la introduzione nelle organizzazioni sanitarie dei sistemi per la “Gestione del rischio clinico”. D’altra parte, quando si parla di comunicazione dei media, occorre tener presente che l’errore in sanità possiede tutte le caratteristiche della notizia di successo (novità, interesse del pubblico, drammaticità e allo stesso tempo mette in evidenza il conflitto latente tra pazienti e medici). E’ necessario essere consapevoli dell’impatto che queste notizie hanno sugli attori coinvolti, in particolare sul sistema e sul pubblico/pazienti. La notizia giornalistica, infatti, può determinare sfiducia da parte dei pazienti nei confronti delle organizzazioni sanitarie e dei professionisti, dando luogo ad effetti negativi nella relazioni tra operatori e pazienti.

Per garantire un approccio corretto, qualora l’operatore venisse contattato da giornalisti con la richiesta di chiarimenti su un evento avverso e le sue conseguenze, è opportuno indirizzare la persona verso il direttore della unità operativa/dipartimento, evitando qualunque informazione sull’evento e le persone coinvolte, come peraltro previsto dai codici deontologici delle professioni e dalla normativa del lavoro. Se nell’unità operativa sono accaduti eventi avversi o sono in corso indagini sugli stessi, è necessario attenersi alla linea di azione aziendale nei confronti dei pazienti, dei loro familiari e degli operatori delle altre unità operative. 50

3.2.4 Il coinvolgimento del paziente

Il cittadino durante la sua vita si rapporta con la sua salute in modo attivo o passivo, in relazione ad alcune caratteristiche della sua storia e della sua personalità, che peraltro potranno diventare salienti in situazioni di rischio clinico. Nelle diverse fasi della vita la persona può aderire ad attività di promozione e prevenzione ed ai programmi di screening, fruire di prestazioni di cura, assistenza, riabilitazione, reinserimento. Si rende pertanto necessario definire le varie situazioni ed i relativi potenziali rischi ed identificare ruoli e responsabilità dell’utente, in modo da attivare specifiche strategie di informazione, consultazione, coinvolgimento, collaborazione, autorizazione per la promozione della sicurezza, il paziente deve essere coinvolto nel:

 Collaborare per pervenire ad una diagnosi accurata;

 Scegliere una terapia appropriata e la strategia di gestione della stessa;

 Scegliere un erogatore (medico/servizio) con esperienza e che garantisca le condizioni di sicurezza;

 Assicurare che la terapia sia somministrata in modo appropriato, sia controllata e vi sia adesione alla cura;

 Identificare tempestivamente effetti collaterali o eventi avversi ed assumere adeguate misure.

Particolarmente importante è conciliare il coinvolgimento del paziente con l’adozione di scelte basate sulle prove di efficacia. E’ ormai accertato che quando l’utente partecipa al processo decisionale la sua soddisfazione è maggiore, i risultati clinici migliorano, accetta le decisioni prese e si attiene al trattamento deciso. 51

Sulla scorta anche delle indicazioni fornite da una meticolosa indagine bibliografica curata da Wensing e Gral le strategie di coinvolgimento utili nella gestione del rischio clinico comprendono le seguenti attività:

 fornire al paziente informazioni e documentazione sulla operatività ed i risultati conseguiti;

 raccogliere informazioni presso i pazienti, al fine di ampliare il quadro clinico (ed anche la ricerca), ad esempio facendo compilare questionari sulla sintomatologia durante l’attesa;

 preparare il paziente per l’assunzione delle decisioni, favorendo i colloqui con personale specializzato ed eventuali gruppi di auto aiuto;

 effettuare indagini presso i pazienti per comprendere come sono pervenuti a certe decisioni, quali fattori hanno considerato e che peso hanno loro attribuito;

 fornire al paziente materiale informativo;

 introdurre processi di valutazione da parte dei molteplici soggetti coinvolti: pazienti, familiari, volontari, operatori.

Sembra comunque utile richiamare i seguenti aspetti che sono la premessa a qualunque intervento di coinvolgimento del paziente rispetto al rischio clinico:

  1. a) i processi di cura ed organizzativi debbono essere costruiti e gestiti avendo come perno centrale di tutte le scelte il paziente. Ciò garantisce l’attenzione alla prevenzione dei rischi e la partecipazione del paziente al proprio processo di cura;
  2. b) l’organizzazione dovrebbe essere gestita con il più ampio coinvolgimento di dirigenti ed operatori, in modo che ciascuno si 52

senta protagonista e corresponsabile, aumentando così la attendibilità complessiva e facilitando il rapporto con il paziente. L’investimento sul funzionamento del team assistenziale deve essere il fulcro della organizzazione e del suo sviluppo;

  1. c) il piano della sicurezza clinica deve includere le modalità di coinvolgimento del paziente e degli altri stakeholder.

Un contributo specifico sui requisiti di coinvolgimento del paziente da parte dei sistema proviene dalle Raccomandazioni del Consiglio d’Europa, che prevedono tra l’altro che le informazioni relative alla sicurezza debbano essere disponibili al pubblico, assicurando così scelte consapevoli sulla base di una valutazione dei rischi e dei benefici delle opzioni di trattamento; il coinvolgimento dei pazienti e del personale nella definizione e verifica delle procedure cliniche, delle attrezzature e delle infrastrutture; la comunicazione ai pazienti su chi è responsabile della loro cura, specialmente quando è presente una equipe multidisciplinare.

Nel caso di evento avverso e danno per il paziente:

  1. a) le persone danneggiate devono essere affrontate apertamente, con onestà e sensibilità, ricevere spiegazioni ed essere coinvolte nelle successive indagini;
  2. b) i pazienti devono potersi esprimere quando si accorgono che qualcosa potrebbe essere o é effettivamente andato male nel trattamento. Le organizzazioni devono disporre di meccanismi che permettano al paziente di segnalare gli incidenti, in modo che le aziende sanitarie possano imparare da ciò che non ha funzionato, a complemento delle procedure di reclamo presenti; 53
  3. c) i pazienti danneggiati debbono avere la possibilità di ricevere un compenso finanziario senza sottoporsi a lunghi processi giudiziari.

Particolare attenzione deve essere dedicata all’educazione per la sicurezza del paziente, che deve essere introdotta a tutti i livelli sia nel pubblico che nel privato ed essere rivolta ai pazienti, alle loro famiglie, al pubblico in generale, ai media, alle organizzazioni dei consumatori, agli assicuratori, alle associazioni di categoria.

In molti paesi il coinvolgimento di cittadini e pazienti è ormai prassi.

Si citano in questa sede alcuni esempi:

  1. la Danish Society for Patient Safety ha previsto che venga chiesto ai pazienti di segnalare le mancanze immediate e gli eventi avversi; li ha coinvolti nei gruppi di lavoro e nella analisi alla radice delle cause, ha realizzato specifici strumenti, tra cui in particolare un depliant informativo, che spiega al paziente come essere attivo nei confronti della propria salute soprattutto per quanto riguarda la tutela dal rischio clinico;
  2. negli Stati Uniti d’America nel 2000 la AHRQ – Agency for Healthcare Research and Quality – del governo degli Stati Uniti d’America aveva pubblicato “20 Tips to Help Present Medical Errors”, rivisto nel 2003 in “Five steps to safer health care. Patient fact sheet”, dove venivano indicate le azioni che il paziente avrebbe potuto realizzare per collaborare alla prevenzione del rischio clinico. Inoltre, nel 2001 la Joint Commission on Accreditation of Health Organizations (JCAHO) aveva lanciato la campagna “Speak Up”, 54

ripresa anche nel programma della World Alliance for Patient Safety della Organizzazione Mondiale della Sanità;

  1. il governo australiano nel 2003 ha pubblicato e distribuito il manuale per il cittadino “10 Tips for safer Healthcare. What everyone needs to know”;
  2. la National Patient Safety Agency (NPSA) della Gran Bretagna ha sviluppato una campagna pubblica per promuovere la consapevolezza diffusa ed in particolare la carta “Ask about your medicines” per sensibilizzare rispetto all’uso dei farmaci;
  3. la Società irlandese per la qualità, sulla scorta della esperienza australiana, in collaborazione con il governo ed altri organismi, ha prodotto e distribuito a tutti i cittadini fruitori dei servizi il libretto “Parliamone- La salute è importante – fanne un fatto personale”.

Oltre agli interventi fin qui descritti, particolarmente utile rispetto alla gestione del rischio clinico è la collaborazione del paziente alla verifica delle informazioni cliniche ed assistenziali che lo riguardano. La verifica dei dati registrati nella documentazione assistenziale è a tale fine un momento saliente.

Le metodologie di coinvolgimento del paziente nella quotidianità possono comprendere:

 colloquio tecnico. Il colloquio è necessario per l’anamnesi e per raccogliere informazioni dal paziente, ma anche per aiutarlo ad identificare i rischi connessi ai comportamenti suoi e dei suoi

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familiari e caregivers, per informarlo e per raccogliere il consenso informato;

 interventi educativi. Gli interventi possono essere realizzati direttamente con spiegazioni, ma anche con dimostrazioni e simulazioni, che rendono l’insegnamento più efficace;

 distribuzione di fogli ed opuscoli informativi illustrati;

 esposizione di manifesti che informano e rinforzano l’apprendimento.

Nel caso in cui si sia verificato un evento avverso che lo riguarda, il paziente deve essere coinvolto nell’inchiesta. La discussione onesta e trasparente sembra comunque essere più utile che la contrapposizione; la ricerca evidenzia come la reazione del paziente dipenda molto dal rapporto che egli aveva con il medico di riferimento.

Come si è potuto notare sin qui, il coinvolgimento utilizza come principale strumento la comunicazione.

3.3 La comunicazione con il paziente, i familiari e i caregiver

La figura dell’infermiere di comunità ha assunto, ormai da anni, una connotazione sempre più legata all’azione di informazione e consulenza al paziente per meglio gestire le problematiche relative alla salute.

Oltre a ciò, la rafforzata collaborazione dell’infermiere con le altre figure professionali, richiede una stretta cooperazione per un fluido passaggio di informazioni a beneficio del paziente. 56

Un simile contesto multidisciplinare non può essere efficiente senza una comunicazione sistematica e ben codificata tra professionisti che si rapportano con il paziente, i suoi familiari o i caregiver per fornire e ricevere informazioni chiare e coerenti circa le condizioni di salute e le terapie farmacologiche prescritte, con particolare riferimento alle modalità di assunzione e alle interazione tra farmaci, agli effetti attesi o a quelli avversi.

La comunicazione, tuttavia, può risultare particolarmente complessa perché riferita a un contesto caratterizzato da molteplici sfumature.

Il paziente può essere un assistito abituale od occasionale, può presentare disturbi di lieve entità o gravi, può evidenziare problematiche e disagi sociali con rischi per la salute come nel caso di anziani soli, famiglie in condizioni economiche inadeguate.

L’infermiere deve cercare di capire, per quanto possibile, la situazione psico-sanitaria-sociale della persona, individuare i rischi per la salute e i possibili bisogni non espressi, suggerire eventuali percorsi di sostegno, coinvolgere i servizi competenti per la presa in carico delle necessità rilevate ed indirizzare per determinati problemi di salute al medico di medicina generale o allo specialista.

L’infermiere, quindi, come altri professionisti sanitari deve avere anche una spiccata capacità empatica, deve saper ascoltare e dialogare con il paziente: si pensi alle richieste di attenzione, alla persona anziana che vive sola o con la badante e deve gestire una politerapia e numerose preoccupazioni.

Inoltre, un’attenta e corretta comunicazione permette di mettere in atto semplici strategie per migliorare l’Aderenza terapeutica, fra cui coinvolgere la famiglia o i caregiver, stabilire uno schema terapeutico 57

che si adatti alla routine del paziente, adottare sistemi di aiuto al paziente per favorire la memorizzazione dei tempi e delle dosi (istruzioni scritte con colori diversi per le diverse terapie) o ancora favorire l’uso del diario di terapia (che deve essere condiviso con il medico di medicina generale) che rappresenta un semplice strumento di grande utilità per la gestione delle terapie complesse.

3.4 La comunicazione tra operatori sanitari

La comunicazione, core competence di ogni operatore sanitario, è il mezzo che promuove la condivisione e lo scambio d’informazioni non solo tra gli operatori e tra questi e cittadino ma, in senso più ampio, anche tra tutti coloro che nel contesto sanitario sono portatori di interesse, gli stakeholder: Istituzioni, Enti, Associazioni, mass-media.

La comunicazione inter- e intra-professionale è la base dell’integrazione tra professionisti e pre-requisito per la sicurezza e la continuità delle cure poiché è trasversale a tutte le prestazioni e alle transizioni che riguardano i processi di presa in carico e di cura delle persone assistite.

I presupposti per una buona strutturazione della comunicazione sono:

un linguaggio comune per dare significato ai contenuti della comunicazione stessa, orientare il processo di interpretazione e guidare l’elaborazione dei medesimi (il significato di una comunicazione è nella risposta che si riceve);

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un sistema informativo finalizzato a fornire le informazioni migliori in termini di selettività, associazione e gestibilità a tutti coloro che ai diversi livelli sono responsabili delle decisioni.

Gli strumenti informativi sia a scopo integrativo sia a supporto dei processi decisionali orientati alla persona assistita (documentazione clinica), ai singoli gruppi di pazienti (Percorsi clinico–assistenziali), alle singole attività (procedure, protocolli), devono essere completi e formalizzati, oltre che opportunamente strutturati, per:

 promuovere la continuità, la personalizzazione e la documentazione dei processi di presa incarico e di cura;

 sostenere l’integrazione tra operatori sanitari;

 evidenziare gli ambiti di responsabilità degli operatori sanitari.

Nella presa in carico e nella definizione dei processi di cura sono numerose le situazioni in cui la comunicazione tra operatori può risentire della inadeguatezza del linguaggio e del sistema informativo.

Tra le cause si trova l’insufficiente o mancata informazione:

 sulle condizioni clinico–assistenziali della persona assistita;

 sui dati anamnestici prioritari e rilevanti;

 sulle prescrizioni diagnostico–terapeutiche e sui processi di gestione;

 sui problemi di Compliance dell’assistito;

 sui problemi socio-economici che possono influire sui trattamenti, sulle prestazioni e sulla gestione clinico-assistenziale della persona.

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Obiettivi essenziali per tutti gli operatori dell’ambito sanitario sono quelli di:

porre autenticamente il paziente al centro per collaborare, in un lavoro di squadra, all’offerta di un’assistenza di qualità;

 contribuire alla realizzazione di un clima lavorativo positivo.

Tali obiettivi richiedono capacità relazionali, consapevolezza di limiti e punti di forza personali e d’équipe superabili e migliorabili, con attenzione alle opportunità di scambio e confronto, sostenuti da una formazione mirata e da una profonda convinzione, dei singoli e della struttura, in questo “investimento” professionalmente indispensabile.

La collaborazione tra infermiere, medico di medicina generale, pediatra di famiglia e farmacista, supportata da una buona comunicazione, è di notevole importanza per la corretta gestione della terapia farmacologica e per la prevenzione degli errori.

L’infermiere, nel rispetto della privacy, può essere messo a conoscenza dei problemi di salute del paziente per informarlo ed assisterlo nella maniera più adeguata al suo bisogno di salute.

E’ necessario che l’attività di informazione ed educazione sanitaria su tematiche specifiche sia concordata tra medici di medicina generale e pediatri di famiglia, infermieri, operatori sanitari ospedalieri, farmacisti, associazioni di volontariato al fine di “educare” il paziente nel rispetto delle specifiche competenze tramite un linguaggio comune e semplice nello stesso tempo.

Va, inoltre, messo in risalto che nell’ambito di terapie altamente specialistiche (ad esempio, farmaci oncologici innovativi orali), erogati dalle Farmacie ospedaliere, occorre un’interazione professionale tra farmacista di comunità, farmacista ospedaliero ed 60

infermiere sul piano delle conoscenze dei trattamenti farmacologici in corso, di gestione della terapia e degli effetti collaterali. Tale collaborazione è mirata a garantire percorsi integrati di Aderenza alle terapie domiciliari, di monitoraggio delle Reazioni avverse per la cui realizzazione risulta fondamentale il contributo dell’infermiere del territorio nell’ambito di programmi definiti congiuntamente e di feed-back continui per una migliore gestione della tossicità conseguente alle terapie.

3.5 Le tecnologie al servizio della comunicazione in sanità

La sanità elettronica si sta affermando sempre più come sistema di comunicazione Ospedale-Territorio grazie all’innovazione tecnologica che contribuisce notevolmente al miglioramento della qualità dei servizi, all’ottimizzazione delle risorse e al monitoraggio dello stato di salute del paziente: la sanità elettronica e la Telemedicina in particolare sono settori in continuo sviluppo.

Molteplici i benefici attesi dall’applicazione della Telemedicina:

 equità di accesso alle cure (assicurata dalla possibilità di un’assistenza in aree remote del Paese come mare, piccole isole, aree rurali poco collegate ma anche carceri);

 migliore qualità dell’assistenza (garantisce una continuità delle cure direttamente alla casa del paziente);

 migliore efficienza (rende fruibile e continua la comunicazione tra i diversi attori riducendo anche il ricorso

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all’ospedalizzazione, i tempi di attesa e ottimizzando l’uso delle risorse), fino al contenimento della spesa.

La Telemedicina comprende:

 Telemedicina specialistica, che fornisce servizi medici fra medico e paziente o fra medici e altri operatori sanitari attraverso la Televisita, il Teleconsulto e la Telecooperazione sanitaria;

 Telesalute, particolarmente utile alla medicina del territorio nella gestione della cronicità per quanto riguarda la diagnosi, il monitoraggio, la responsabilizzazione e il ruolo attivo del paziente (empowerment).

La Telesalute comprende il Telemonitoraggio: lo scambio di dati (parametri vitali) tra il paziente (a casa, in Farmacia, in strutture assistenziali dedicate) e una postazione di monitoraggio, non avviene solo per l’interpretazione dei dati, ma anche per supportare i programmi di gestione della terapia e per migliorare l’informazione e la formazione del paziente. Attraverso il Telemonitoraggio il paziente può trasmettere i propri dati alla postazione allocata presso lo studio del proprio medico di medicina generale o presso un centro specialistico a seconda delle necessità e dell’organizzazione dell’assistenza.

 Teleassistenza remota che fornisce al paziente anziano o fragile, servizi di assistenza sociale e la possibilità di attivare sistemi di allarme e servizi di urgenza.

Nell’ambito della sanità elettronica saranno particolarmente utili le ulteriori applicazioni della Telemedicina, tra cui i “servizi di Telefarmacia” soprattutto nelle aree disagiate e rurali e per le patologie croniche come già sperimentato in altri Paesi europei. Tali servizi si potranno realizzare all’interno di accordi tra Regioni, Comuni e altri Enti/Organizzazioni, Società scientifiche, anche in fase sperimentale. 63

4 CONTINUITA’ OSPEDALE-TERRITORIO:

QUALITA’ E SICUREZZA DELLE CURE

4.1 Continuità Ospedale-Territorio: ruolo dell’infermiere di comunità per la qualità e sicurezza delle terapie

La continuità assistenziale Ospedale – Territorio è uno degli obiettivi del Servizio Sanitario Nazionale (SSN) che vuole affrontare in modo concreto le varie problematiche connesse all’invecchiamento della popolazione, all’aumento delle malattie croniche e al cambiamento progressivo dell’organizzazione sanitaria con spostamento nel territorio di gran parte della gestione delle patologie.

Lo sviluppo delle cure primarie viene così a rappresentare una necessità per il nostro Paese al fine di prevenire gli errori in terapia.

Sappiamo che, durante la terapia farmacologica, il paziente deve:

 assumere il farmaco secondo le prescrizioni mediche prestando attenzione a: orario, dosaggio, durata, assunzione (a stomaco pieno, a stomaco vuoto), interazione con cibo e/o altri medicinali;

 usare i dispositivi medici (ad esempio, per i farmaci assunti per via inalatoria) secondo le istruzioni fornite;

 documentare gli effetti attesi e indesiderati della terapia (ad esempio, aumento o diminuzione della diuresi, della glicemia, la comparsa di edemi agli arti inferiori, le difficoltà incontrate nell’assunzione secondo le istruzioni).

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Per la gestione corretta della terapia farmacologica è, pertanto, necessario che siano fornite, da parte di medici, farmacisti, infermieri, indicazioni precise e consigli per facilitare la conservazione e l’assunzione dei farmaci (ad esempio, usare calendari, orologi, diari su cui annotare le informazioni necessarie).

Un aspetto rilevante da considerare nell’educazione al paziente (per garantire sicurezza e aderenza alla terapia) è rappresentato dalla valutazione delle conoscenze, delle abilità gestuali, delle risorse psico-affettive e delle attitudini della persona assistita.

Il successo nel controllo degli errori in terapia è, però, fortemente condizionato dall’esistenza e dall’attivazione di una rete che permetta e garantisca, da una parte, una comunicazione efficace e tempestiva tra gli operatori sanitari e, dall’altra, flussi informativi da e verso i diversi contesti assistenziali coinvolti nella risposta ai bisogni di cura dell’assistito.

Gli errori in terapia da parte dei pazienti sono riconducibili prevalentemente alla difficoltà nel comprendere le corrette modalità di assunzione dei farmaci, alla scarsa conoscenza delle interazioni tra farmaci e tra farmaci e alimenti, alla possibilità di confondere farmaci con nomi e confezioni simili (farmaci LASA) e alla non intenzionale discrepanza della terapia prescritta in ospedale da quella prescritta dal medico di medicina generale.

L’infermiere deve porre attenzione alla corretta compilazione della prescrizione e, quando la dispensazione riguarda farmaci le cui confezioni sono simili, provvede ad avvertire i pazienti/caregiver della possibilità di errore. Inoltre, assieme al medico prescrittore e nel rispetto dei ruoli e delle competenze, controlla l’andamento della 65

terapia del paziente, verifica che abbia compreso la cura prescrittagli e lo incoraggia a fare domande.

Il Counseling, le spiegazioni, il controllo e la verifica sono azioni importantissime e preziose, patrimonio di tutti gli operatori sanitari coinvolti, in primis medici, infermieri e farmacisti.

Il ruolo dell’infermiere non deve essere considerato alternativo o sostitutivo del ruolo del medico ma complementare: una informazione aggiuntiva, una discreta verifica della giusta comprensione del paziente sulle modalità di assunzione dei farmaci può essere importante, soprattutto nei confronti di pazienti anziani che assumono più farmaci o, ancora, per chi ha difficoltà di comprensione della lingua.

L’informazione circa i trattamenti farmacologici effettuati in ospedale e consigliati alla dimissione devono essere ben documentati nella lettera indirizzata al medico di medicina generale che, spesso, la riceve dal paziente senza che ci sia stato un contatto diretto con i professionisti dell’Ospedale. Per garantire un’adeguata assistenza farmaceutica è estremamente utile che tali informazioni possano circolare tra gli operatori dell’ospedale e del territorio includendo il farmacista e l’infermiere di comunità.

La Riconciliazione della terapia farmacologica è un processo che ha come scopo principale la prevenzione degli errori durante la transizione del paziente da un assetto assistenziale ad un altro, comprendendo anche il proseguimento della terapia farmacologica a domicilio dello stesso. Tramite la Riconciliazione, il medico può valutare attentamente l’opportunità del prosieguo del trattamento 66

farmacologico in atto e la compatibilità con quello indicato per la nuova e specifica circostanza.

L’infermiere di comunità, per quanto di sua competenza, può affiancare il medico nella gestione delle cure sul territorio facilitato in questo caso dall’uso di un sistema informatizzato tra ospedale e territorio, come già da tempo attuato in diversi Paesi europei.

Un cenno a parte va fatto per gli antibiotici per uso endovenoso e i farmaci classificati in fascia H-OSP, che per le loro caratteristiche farmacologiche, o per innovatività o per altri motivi di sicurezza, non possono essere utilizzati al di fuori dell’ambito ospedaliero. Tuttavia, tali farmaci possono essere dispensati dalle Farmacie delle ASL anche a domicilio del paziente “in casi eccezionali, per permettere la continuità terapeutica e per un breve periodo di tempo”, quando siano attivate forme alternative al ricovero in struttura ospedaliera: ospedalizzazione domiciliare, assistenza domiciliare (specialistica ed integrata). In ogni caso, grande attenzione va posta per garantire un livello di sicurezza delle cure elevato.

4.2 Educazione sanitaria, campagne di prevenzione e Farmacia dei servizi

Nella gestione della cronicità, è di fondamentale importanza l’educazione del paziente, e di coloro che se ne prendono cura anche nella prevenzione delle complicanze, come pure è di fondamentale importanza l’individuazione di strumenti idonei a favorire l’acquisizione di uno stile di vita corretto e l’Aderenza alla terapia farmacologica. 67

L’empowerment, inteso come responsabilizzazione sull’autocontrollo della propria patologia e delle problematiche ad essa connesse, costituisce un aspetto della così detta Sanità d’iniziativa che va a sostituire o ad affiancare la consolidata Medicina di attesa.

In questo ambito, la medicina di base, attraverso la presa in carico dell’assistito da parte del medico di medicina generale o del pediatra di famiglia, può e deve offrire un contributo significativo con azioni educative anche in collaborazione con Istituzioni e altre figure professionali in base alle esigenze ed alle realtà del territorio.

Nel caso del diabete tutti i Piani diagnostico terapeutici assistenziali (PDTA) comprendono aspetti educazionali e forniscono indicazioni sull’automonitoraggio della glicemia considerato rilevante ai fini del controllo metabolico della malattia in funzione della prevenzione delle complicanze. Affinché il paziente diabetico diventi parte attiva del proprio piano di cura deve essere educato, sin dal momento della diagnosi, all’utilizzo corretto dei supporti tecnologici per l’autodeterminazione dei valori glicemici, alla corretta interpretazione dei dati e alla eventuale risoluzione dei vari problemi che si possono presentare nella gestione della malattia e del piano di cura precedentemente concordato e discusso con il proprio medico di famiglia.

Strategie educative e contenuti si differenziano in base alle caratteristiche del paziente e alla tipologia di terapia (ad esempio, paziente in terapia insulinica o con ipoglicemizzanti orali e insulina o con ipoglicemizzanti orali o solo in terapia dietetica). Una corretta applicazione dell’automonitoraggio della glicemia, specie nel paziente insulino trattato, può determinare una maggior consapevolezza della malattia, una miglior gestione delle urgenze e dell’autocorrezione 68

della terapia con conseguente prevenzione delle complicanze acute e una migliore Aderenza alla terapia.

La Sanità/Medicina d’iniziativa è tesa a realizzare il formarsi nei pazienti di un nuovo approccio all’assistenza sanitaria che, attraverso percorsi guidati ed assistiti, possa garantire a tutti i cittadini la migliore condizione di salute intesa anche come benessere psico-fisico e, non secondario, una riduzione dei costi imputabili alla sanità.

In questo percorso virtuoso vengono previste anche attività di prevenzione rivolte alla popolazione “sana ma a rischio”, di età compresa tra i 30 ed i 60 anni, che spesso non presenta la sintomatologia propria delle patologie dismetaboliche, ma che, per stili di vita e comportamenti tipici delle società industrializzate, si avvia inesorabilmente ad essere portatrice di queste malattie che, con il passare del tempo, riducono la qualità della vita stessa.

Il ruolo dell’infermiere può essere di rilevante importanza, sia per gli aspetti informativi ed educativi sia per le campagne di prevenzione, attraverso il supporto nella fornitura di presidi di diagnosi precoce e nell’addestramento al loro utilizzo e attraverso la distribuzione ai cittadini di materiale informativo definito in collaborazione con i servizi di prevenzione e i servizi di cure primarie delle ASL e da questi validato. 69

4.3 L’Assistenza Domiciliare Integrata (ADI): qualità e sicurezza delle terapie

L’Assistenza Domiciliare Integrata (ADI) è un servizio erogato per la cura e l’assistenza delle persone non autosufficienti e in condizioni di fragilità, con patologie in atto o esiti delle stesse, per mantenere stabile il quadro clinico, per limitare il declino funzionale e migliorare la qualità della vita quotidiana.

Tra i possibili destinatari dell’assistenza domiciliare ci sono i pazienti anziani, oncologici, diabetici, quelli con BPCO e quelli che necessitano di nutrizione artificiale parenterale.

Requisito fondamentale per l’ADI è la forte componente sanitaria e socio–assistenziale nonché la famiglia con tutte le altre forme di aggregazione che costituiscono supporto alla famiglia stessa (badanti, volontari) i quali vanno informati e formati periodicamente.

Obiettivi principali dell’ADI sono:

 l’assistenza a persone con patologie trattabili a domicilio al fine di evitare il ricorso inappropriato al ricovero in ospedale o in altre strutture;

 la continuità assistenziale per le persone dimesse dalle Strutture sanitarie con bisogno di prosecuzione delle cure;

 il recupero delle capacità residue di autonomia e di relazione nonchè il miglioramento della qualità di vita anche nella fase terminale;

 il supporto alla famiglia.

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Ogni Regione, in considerazione dell’autonomia territoriale, può stabilire una propria offerta ADI di alta, media o bassa intensità rispetto alle necessità del paziente.

Il contesto epidemiologico rileva un aumento delle patologie che colpiscono in maniera significativa gli anziani (malattie cardiovascolari, respiratorie croniche, neurologiche e tumorali) e un aumento delle condizioni cronico-degenerative che richiedono un accompagnamento sanitario continuativo nel tempo ed un sempre maggiore impegno, oltre che del medico di medicina generale, della componente assistenziale infermieristica. In tale scenario diventa necessario rafforzare l’assistenza territoriale, anche per la sostenibilità economica del SSN, e superare le diverse problematiche legate alle cure domiciliari: disomogeneità fra le varie Regioni e tempi lunghi per l’attivazione dell’ADI, carenza di informazioni, aumento dell’out of pocket delle famiglie per integrare le prestazioni assistenziali, differenti livelli di qualità delle cure.

Anche le modalità di attivazione dell’ADI e di erogazione delle cure domiciliari, come la valutazione del bisogno clinico-assistenziale, funzionale e sociale, necessitano di una ridefinizione della richiesta di cure domiciliari integrate di primo, secondo e terzo livello e di cure palliative domiciliari ai pazienti in fase terminale.

I bisogni degli assistiti a domicilio sono molteplici e complessi e richiedono, oltre alla valutazione medica e infermieristica ed alle “tradizionali” prestazioni tecnico assistenziali, interventi di carattere educativo (educazione e addestramento all’autocura), di estensività assistenziale professionalizzata, di Counseling e di riprogrammazione continua dei percorsi e dei processi posti in essere per ogni persona assistita e per i caregiver. 71

La continuità assistenziale, il supporto nel tempo ai caregiver, l’orientamento al recupero e mantenimento delle capacità residue funzionali e relazionali, richiedono una completa “presa in carico” degli assistiti e dei loro caregiver e un effettivo lavoro interprofessionale impostato sull’interazione dei diversi professionisti che compongono l’équipe clinico-assistenziale-sociale. Infatti, questo tipo di assistenza è quanto mai caratterizzato dall’integrazione delle prestazioni offerte, legate alla natura e ai bisogni del paziente e gli interventi vengono pianificati e gestiti da diverse figure professionali: medici, infermieri, operatori del sociale, fisioterapisti, psicologi e farmacisti.

L’ADI si propone di promuovere l’integrazione delle competenze professionali sanitarie con quelle sociali per realizzare programmi di cura e assistenza orientati a persone che necessitano di un’assistenza erogabile presso il domicilio della persona assistita, favorendo il recupero delle capacità residue di autonomia e di relazione. E’ necessaria, pertanto, una più completa ed integrata presa in carico del paziente sul territorio mediante percorsi diagnostici terapeutici assistenziali che vedano coinvolto sempre più l’infermiere.

4.4 L’Aderenza alla terapia farmacologica

L’assistenza sta attraversando un periodo di grandi cambiamenti.

La nuova direzione strategica introduce necessariamente nella prassi quotidiana l’uso di alcuni termini utili per capire questo

riallineamento professionale che vede sempre più l’infermiere integrato nell’assistenza sanitaria a fianco di altre figure professionali.

La nuova terminologia riguarda l’assunzione dei farmaci e il comportamento del paziente ed è spesso correlata al tipo di relazione che s’instaura con il professionista della salute sia egli medico, infermiere o farmacista.

Molto spesso si usano i termini Compliance, Concordanza e Aderenza in modo intercambiabile e ciò genera confusione e una non corretta descrizione del significato reale di ciascuna parola; a questi si aggiunge la Persistenza che ha un significato molto specifico.

Compliance: sottolinea la responsabilità del paziente nel seguire le indicazioni del medico e implica un’asimmetria decisionale tra il medico, che pone indicazione al trattamento, ed il paziente, che deve attenersi alle prescrizioni. Indica l’adeguamento del paziente alle prescrizioni farmacologiche, riabilitative e/o di stile di vita.

Il concetto di non-Compliance si identifica, quindi, nel non seguire le indicazioni del medico prescrittore.

Concordanza (Concordance): è un termine che nasce in Gran Bretagna e non implica nessun aspetto inerente l’assunzione del farmaco, come Compliance o Aderenza, ma dà maggior enfasi all’aspetto dei valori sociali che il paziente percepisce come importanti durante il processo decisionale. E’ basato sul concetto che l’alleanza terapeutica tra medico e paziente è un processo di negoziazione che nasce nel rispetto delle esigenze di entrambi.

Persistenza (Persistence): si riferisce alla prosecuzione di una terapia prescritta e rappresenta l’indicazione che il medico ha dato al paziente di continuare una terapia fino a quando il medico stesso non decide e comunica la fine del trattamento.

Aderenza (Adherence): enfatizza “la volontà” di seguire una terapia/cura decisa assieme al medico sottolineando il ruolo attivo ad un determinato trattamento farmacologico. Il termine indica il grado di effettiva coincidenza tra il comportamento individuale e le prescrizioni terapeutiche del medico che è tenuto a fornire istruzioni chiare e precise sull’uso dei farmaci.

Nel 2003 l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha identificato l’Aderenza alla terapia come uno dei pilastri fondamentali per la prevenzione della mortalità e per il contenimento dei costi dei sistemi sanitari; la stessa attenzione richiede la non-Aderenza, distinta in volontaria e involontaria.

Numerosi sono i fattori che contribuiscono alla non-Aderenza:

fattori legati al paziente: dimenticanza, negazione della malattia, credo religioso, scarsa comprensione della terapia.

fattori legati alla condizione clinica: sintomi non evidenti o molto lievi o addirittura molto severi, stato confusionale.

fattori legati al trattamento terapeutico: preparazione difficoltosa, regime complesso, frequenza elevata di assunzione, effetti collaterali numerosi.

Oltre ai fattori sopra citati contribuiscono alla non Aderenza le Reazioni avverse ai farmaci (Adverse Drug Reaction, ADR), in

considerazione del loro significato più ampio così come indicato dalla nuova normativa europea (Direttiva 2010/84/UE del Parlamento europeo e del Consiglio del 15 dicembre 2010), che fa riferimento a un “Effetto nocivo e non voluto, conseguente all’uso di un medicinale”. Tale definizione, che è indipendente dal tipo di uso del medicinale, copre anche le Reazioni avverse derivanti da errore terapeutico, abuso, misuso (ossia una serie di condizioni come l’assunzione della terapia per vie diverse da quelle abituali, la persistenza di abuso o cattivo uso del farmaco, la persistente inosservanza da parte del paziente delle indicazioni per la conservazione del farmaco), uso off label, sovradosaggio ed esposizione professionale.

Infine, va anche tenuto in considerazione il termine “Communication Mismatch” che rappresenta la volontà o la necessità del paziente di essere più informato in merito ai medicinali che assume.

Bibliografia

Benci L., Aspetti giuridici della professione infermieristica, Milano, McGraw-Hill 6/e 2011

Potter P.A, Perry A.G, Fondamenti di infermieristica, Milano, Elsevier Srl 7/e 2009

Tartaglia R. Vannucci A., Prevenire gli eventi avversi nella pratica clinica, Firenze, Spinger 2013

Marcon G. Barbiero E., Terapia Farmacologica- Rischi, errori e danni, Torino, Seed srl 1/e 2011

Baccastrini S., Competenze comunicative per gli operatori della salute, Firenze, Centro Scentifico Editore, Edizione 2000

Robert M. Wachter, MD, Understanding Patient Safety ; McGrawHill Lange, Second Edition

Sitografia

Ministero della Salute, La Sicurezza dei Pazienti e la Gestione del Rischio Clinico- GLOSSARIO, Luglio 2006.

http://www.salute.gov.it/portale/temi/p2_6.jsp?id=250&area=qualita&menu=sicurezza

http://www.salute.gov.it/imgs/C_17_pubblicazioni_675_allegato.pdf http://www.salute.gov.it/imgs/C_17_pubblicazioni_1307_allegato.pdf

AIFA, Agenzia italiana del farmaco

http://www.agenziafarmaco.gov.it/it

Ringraziamenti

Quando iniziai questo percorso universitario, non ero così convinta di farcela, anzi parecchi dubbi e timori ho dovuto superare per arrivare qua oggi, a scrivere l’ultima pagina della mia tesi.

Devo un enorme ringraziamento a mio marito. Grazie a lui sono riuscita a realizzare questo grande sogno che oramai era chiuso in un cassetto e iniziava quasi a fare un po’ di polvere.

Lui mi ha reso una donna felice, completa, mi ha reso mamma di un bellissimo bimbo ed io non posso che essere grata e riconoscente.

Ringrazio Tiziana e Giampaolo, i miei suoceri che ci sono sempre stati e hanno sempre creduto in me.

Un doveroso ringraziamento va a mia madre e mio padre per la fiducia e il supporto datomi ogni qualvolta ne avevo bisogno, a Massimiliano che è riuscito a sopportarmi nei miei momenti di crisi, ai miei fratelli Alessandro e Federico che nonostante la loro piccola età mi hanno trasmesso forza e coraggio sempre. Un ringraziamento speciale va a mia sorella Giorgia.

E infine Cristiano, che con le sue quotidiane scoperte ed i suoi solari sorrisi mi ha accompagnato al termine di questo lavoro rendendolo speciale ed unico.

Termino ringraziando a gran cuore il mio Relatore Dottor Delfino Domenico che grazie alla sua enorme pazienza, passione in ciò che fa e grande professionalità è riuscito ad accompagnarmi e guidarmi fin qui.

Grazie a tutti, pazienti compresi che avete fatto parte di questo bellissimo percorso.

 

 

L’Infermiere e la ricerca farmacologica: studi sull’efficacia di farmaci vegetali nella terapia dell’artrite sperimentale

Posted in Farmaci e infermieri with tags , , , , on February 8, 2016 by Domenico Delfino

UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI PERUGIA

Dipartimento di Medicina

Corso di Laurea in Infermieristica

Sede di Foligno

Mariani

      Laureanda:                                                                      Relatore:

Romina Cimarelli                                                 Prof. Delfino Domenico

Anno Accademico 2014/2015

INDICE

1.INTRODUZIONE

1.1 L’artrite Reumatoide

1.2 Epidemiologia

1.3 Eziologia

1.4 Patogenesi

2. TERAPIA FARMACOLOGICA

2.1 La Terapia Farmacologica Attuale

2.2 La Medicina Tradizionale Complementare (MTC) e la Medicina Convenzionale

3. ARTOCARPUS TONKINENSIS

3.1 Descrizione e Proprietà

4.IL RUOLO DELL’INFERMIERE NELL’ASSISTENZA E NELLA RICERCA

4.1 Modelli assistenziali nel paziente con Artrite Reumatoide

4.2 L’infermiere e la ricerca

5. OBIETTIVI E SCOPO DELLO STUDIO

6. MATERIALI E METODI

6.1 Selezione dei Campioni

6.2 Studio farmacologico in vitro

6.3 Studio dell’espressione genica

6.3.1 Retrotrascrizione dell Rna

6.3.2 Real Time

7. RISULTATI

7.1 DISCUSSIONE

8. RIFERIMENTI BIBLIOGRAFICI / SITOGRAFICI

1. INTRODUZIONE

In questo elaborato parlerò dell’importanza della ricerca farmacologica, in particolare dello studio inerente farmaci vegetali al fine di validare la loro efficacia nel trattamento e la cura dell’artrite.

Inizialmente descriverò nello specifico l’Artrite Reumatoide delineandone le caratteristiche principali e successivamente andrò a parlare sia della Medicina Convenzionale che attualmente viene messa in campo nella cura dell’AR, che della Medicina Tradizionale e Complementare. In particolare parlerò di una pianta: l’Artocarpus Tonkinensis che da secoli viene utilizzata in Vietnam come rimedio alle malattie reumatiche e ai mal di schiena.

Insieme alla parte sperimentale che mostra la concreta capacità di azione dell’AT ho voluto inoltre sottolineare l’importanza della ricerca scientifica. Questa infatti riveste un ruolo fondamentale in tutte le professioni sanitarie e perciò deve essere considerata una parte integrante della disciplina infermieristica, in quanto consente di revisionare, sviluppare e far evolvere le competenze e le nozioni che caratterizzano questa professione oltre ovviamente a garantire una migliore assistenza e cura del malato. 5

1.1 ARTRITE REUMATOIDE

L’Artrite Reumatoide (AR) è una malattia sistemica cronica a patogenesi autoimmune ed eziologia tuttora sconosciuta.

Recentemente però alcuni studi hanno ipotizzato che l’AR possa essere una patologia multifattoriale, in quanto la sua espressione trova una stretta connessione tra i fattori ambientali ( il fumo di sigaretta, l’inquinamento atmosferico, i batteri e i virus) e quelli costituzionali ( il sesso, l’obesità, la nulliparità) che funzionano come innesco alla malattia nei soggetti che presentano una predisposizione genetica.1

L’AR è caratterizzata principalmente da una sinovite infiammatoria a carico delle articolazioni diartroidali, che provoca una progressiva ed irreversibile distruzione della matrice cartilaginea ed ossea e la produzione di autoanticorpi, tra cui il fattore reumatoide (FR) e gli anticorpi anti peptide ciclico citrullinato (anti-CCP).2

Il processo flogistico che si instaura a carico della sinovia, la membrana che racchiude le cavità articolari, determina una sintomatologia dolorosa associata a iperplasia sinoviale, deformità e progressiva perdita della funzionalità della articolazioni da parte dell’individuo affetto.

Sebbene colpisca elettivamente le articolazioni diartroidali, l’AR può presentare manifestazioni extra articolari a carico dell’intero organismo, in particolare dell’apparato respiratorio, cardiocircolatorio, del sistema nervoso e di quello reticolo-endoteliale (vedi Tabella 1)3. Spesso accompagnata da febbre, astenia e calo ponderale, l’AR si contraddistingue per un’altra particolare caratteristica rappresentata dalla formazione di noduli reumatoidi sottocutanei o intracutanei.3 6

La presenza di manifestazioni sistemiche si traduce di conseguenza in una prognosi più sfavorevole, in quanto la persona affetta da AR subisce un notevole peggioramento per quanto concerne la qualità della vita.

Tabella 1. Manifestazioni extra – articolari dell’AR3

 DISTRETTI E ORGANI  

MANIFESTAZIONI

 Cardiovascolare Vasculite, Pericardite e Miocardite

Patologie Della Mitralica, Difetti Di Conduzione

 Polmone Polmonite, Effusioni Pleuriche, Noduli Pleurici

Fibrosi Interstiziali

 Apparato Visivo Sclerite, Episclerite

Congiuntivite, Cheratocongiuntivite Secca

 Sistema Nervoso Sindrome Da Compressione Neurale, Neuriti

Mielopatie Cervicale, Problemi a carico del SNC

 Sistema Emopoietico Trombocitopenia

Granulocitopenia, Eosinofilia,

Crioglobulinemia e Anemia

Iperviscosità

 Cute Ulcere distali

Eritema palmare e Vasculite cutanea

 Rene Amiloidosi

Glomerulo nefriti

Vasculiti

 Fegato Aumento delle transaminasi

 

 

Nonostante le sue potenzialità distruttive, il decorso clinico della patologia trova però un’espressione clinica eterogenea e alquanto imprevedibile in base a diversi 7

aspetti quali: il numero di articolazioni colpite, l’eventuale interessamento di distretti extra articolari, la precoce comparsa di un danno erosivo osteo-cartilagineo e di disabilità.

Un altro aspetto rilevante che consente di definire in modo più specifico il decorso clinico della malattia e la sua gravità è rappresentato dalla positività sierologica ai cosiddetti anticorpi anti peptide ciclico citrullinato (anti-CCP), in quanto tale positività indicherebbe una forma artritica più aggressiva e di conseguenza una prognosi peggiore.4

In ragione al carattere progressivo ed altamente invalidante, tale patologia ha una significativa influenza sia sulla salute che sulla qualità della vita quotidiana delle persone affette da AR. All’aspetto sociale si associa inoltre un pesante impatto anche sul piano economico. La cura e l’assistenza di tale patologia si traduce in ingenti costi non solo per il Sistema Sanitario Nazionale ma per il malato stesso che a causa della sua disabilità non è più in grado di adempiere alle abituali attività lavorative. 8

1.2 EPIDEMIOLOGIA

Secondo studi epidemiologici l’AR risulta essere una delle più comuni malattie infiammatorie a carattere cronico e a patogenesi autoimmune.

Si stima colpisca circa l’1 – 2% della popolazione mondiale in età adulta, con un incidenza annuale di 2- 4 nuovi casi su 10.000 persone. 3

Pur essendo una malattia ubiquitaria, quindi diffusa indistintamente in tutte le parti del mondo, è al contempo vero che la sua incidenza trova importanti distinzioni a seconda delle aree geografiche e dei gruppi etnici.

È importante inoltre sottolineare come tale patologia pur manifestandosi prevalentemente intorno alla quarta-quinta decade di vita, possa in realtà colpire qualsiasi fascia di età. In particolare si nota che in età giovanile la patologia predilige il sesso femminile a quello maschile con un’incidenza F:M di 3:1. Questo aspetto implicherebbe che nella genesi dell’AR possano entrare in gioco anche dei fattori ormonali e cioè, l’effetto stimolatore che gli estrogeni produrrebbero sul sistema immunitario. (2,5)

Si è visto inoltre che con l’avanzare dell’età il rapporto F:M tende ad eguagliarsi anche se di contro aumenta l’incidenza della patologia.3 Ciò si associa ad una prognosi peggiore in quanto non solo si riscontra una maggiore frequenza di manifestazioni sistemiche ma anche perché le articolazioni subiscono un declino più severo e rapido. 9

1.3 EZIOLOGIA

Sebbene ad oggi le cause scatenanti l’AR rimangano ignote, recenti ricerche hanno ipotizzato che tale patologia possa originare dalla concomitante interazione di diversi fattori, tra i quali: la predisposizione genetica, stilo di vita e fattori ambientali. Studi clinici, condotti su familiari hanno rilevato che, circa il 10% dei pazienti affetti da AR ha la possibilità di avere parenti di primo grado colpiti dalla malattia. 3

In particolare, in altri studi clinici riguardanti casi di gemelli monozigoti è stato rilevato un tasso quattro volte maggiore di concomitanza della patologia (15% – 30%) rispetto ai gemelli dizigoti (5%), i quali invece possono andare incontro ad AR con una probabilità pari a quella di fratelli non gemelli.6

L’analisi del genoma umano inoltre, sembrerebbe dare un imput al fatto che il sistema immunitario giochi un ruolo importante per quanto riguarda la genesi della malattia. Più nello specifico, già a partire dalla fine degli anni ’70, è stata confermata la stretta concordanza tra HLA ( human leukocyte antigen) ed AR.

Sebbene però da molti anni si indaghi in merito all’associazione tra la MHC e la suscettibilità alle malattie autoimmuni, ad oggi risulta ancora sconosciuto e poco chiaro il ruolo che queste molecole hanno rispetto alla malattia.(7,8)

Mentre è chiaro che gli individui che esprimono alleli HLA-DRB1 * 0101, * 0401, * 0404, e * 0405 sono ad aumentato rischio di sviluppare AR.(7,9)

L’AR quindi colpirebbe con maggiore frequenza quegli individui che presentano un particolare aplotipo HLA. (vedi tabella 2)10

Tabella 2. Nomenclatura degli alleli HLA-DR e la loro associazione con l’Artrite Reumatoide.11

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Perciò, se da un lato la genetica influisce significativamente sull’insorgenza di tale patologia, di contro si può affermare che questo elemento da solo non spiega l’incidenza dell’AR. Infatti, come detto precedentemente è stato ipotizzato che l’origine dell’AR sia da ricondurre al concomitante coinvolgimento non solo di fattori genetici ma anche di quelli ambientali e allo stile di vita condotto.

Tra le varie ipotesi si pensa che l’AR scaturisca nel momento in cui un soggetto geneticamente predisposto entri in contatto con un agente patogeno esogeno. Tale incontro produrrebbe una risposta abnorme da parte del sistema immunitario che 11

di norma è adibito alla difesa dell’organismo umano da attacchi esterni attraverso la formazione di anticorpi o mediante l’attivazione di reazioni cellulari. In soggetti geneticamente suscettibili, l’intervento di fattori costituzionali e/o ambientali innesca perciò un processo autoimmune con l’attivazione di cellule T artritogene e la produzione di anticorpi anticitrullina (anti-CCP) e fattore reumatoide (FR).1

Nel caso dell’AR, il sistema immunitario, privo della sua capacità funzionale, inizia ad attaccare il tessuto sano, considerandolo come non self, in particolare le risposte cellulari attivate dall’organismo vanno a colpire direttamente le componenti articolari provocando un intenso processo infiammatorio successivamente seguito da un progressivo danno a carico dei distretti interessati.

Tra i diversi agenti patogeni chiamati in causa, seppur non confermato da evidenze scientifiche rientrano il virus della Rosolia (Rubella virus), il Citomegalovirus(CMV), l’Epestein-Barr (EBV, herpesvirus).(11,12 ,13).

E’ stato invece acclarato con certezza che altri fattori ambientali quali il fumo di sigaretta, l’inquinamento atmosferico dato dallo smog, dagli oli e dai gas industriali influiscano in modo significativo sullo sviluppo della malattia. Tra questi elementi è importante inoltre sottolineare come il fumo di sigaretta sia associato maggiormente non solo alla possibilità di sviluppo della malattia ma anche alla sua aggressività evolutiva e alla sieropositività per il fattore reumatoide e gli anticorpi anti-peptide ciclico citrullinato.(1,7) 12

1.4 PATOGENESI

La cronicità e la potenzialità distruttiva sono tratti caratteristici della risposta infiammatoria che si instaura a carico della membrana sinoviale nel soggetto con AR. Tali manifestazioni non sono altro che l’espressione dell’attività svolta dal sistema immunitario nel momento in cui un soggetto geneticamente predisposto entra in contatto con uno degli ipotetici “trigger”.14

La principale popolazione cellulare che caratterizza l’infiltrato all’interno della cavità sinoviale è quella dei linfociti T, i quali inizialmente riconoscono l’antigene dell’agente esogeno grazie ai macrofagi e alle cellule dendritiche che si trovano sulla superficie della membrana sinoviale. Oltre ai linfociti T nella sinovia reumatoide è riscontrabile anche la presenza di un infiltrato più o meno abbondante di linfociti B e di plasmacellule, responsabili della produzione di anticorpi.

La produzione di questi anticorpi che attaccano le componenti del tessuto sinoviale e la presenza di numerosi mastociti che riversano il loro contenuto all’interno della cavità possano contribuire notevolmente al mantenimento del processo infiammatorio. A ciò si aggiunge la presenza numerosa di macrofagi, i quali secernono una un quantità cospicua di citochine pro-infiammatorie e fattori di crescita come IL 1; IL 2; IL 6; IL10; IL13; IL15; IL17 e TNF. (vedi figura 1). Queste non solo sono responsabili di molte manifestazioni cliniche a carico delle articolazioni come ad esempio l’infiammazione della sinovia e del liquido in essa contenuta ma anche di quelle a livello sistemico.

Cimarelli 2

Figura 1: Patogenesi Dell’artrite Reumatoide15

L’intensa attività proliferativa che vede protagonisti molteplici popolazioni cellulari si traduce in una modifica istopatologica della sinovia che a causa dell’infiltrato cellulare diventa edematosa ed iperplastica; si espande andando a costituire il panno ( tessuto di granulazione infiammato) fino a protrudere nella cavità articolare sottoforma di proiezioni villose e provocare la demineralizzazione e la distruzione dell’osso. Alla degradazione ossea si associa anche quella della cartilagine articolare a causa degli enzimi proteolitici, i quali facilitano non solo il danno tessutale a livello locale ma anche l’inibizione della sintesi di nuove molecole della matrice (vedi Figura 2) .(4,16)

Cimarelli 3

Figura 2: Comparazione tra un’articolazione normale e una affetta da Artrite Reumatoide.17

L’evoluzione dei meccanismi patogenetici dell’AR può essere suddivisa perciò in tre fasi:

  1. FASE DI INFIAMMAZIONE NON SPECICA : è la fase iniziale in cui si attiva una risposta infiammatoria aspecifica scatenata nel momento in cui un soggetto predisposto geneticamente entra in contatto con un agente esogeno (ad oggi da confermare scientificamente).
  2. FASE DI AMPLIFICAZIONE : in questa seconda fase si assiste all’attivazione delle cellule T e alla stimolazione delle cellule B e delle

plasmacellule. Questa intensa attività proliferativa porta al rilascio di numerose citochine responsabili del mantenimento della flogosi.

  1. FASE DI INFIAMMAZIONE CRONICA E DANNO TISSUTALE: è la fase in cui la cascata di numerose citochine pro infiammatorie favorisce la produzione e il rilascio di enzimi proteolitici i quali sono responsabili dell’insorgenza del danno tissutale a carico sia della componente ossea che della componente cartilaginea.

 

  1. TERAPIA FARMACOLOGICA

2.1 TERAPIA FARMACOLOGICA ATTUALE

Dato il fatto che ad oggi l’eziologia dell’AR rimane ancora ignota e che il meccanismo patogenetico è stato spiegato solamente in parte, la terapia farmacologica, seppur in costante evoluzione, non ha al momento ottenuto risultati tali da curare in modo definitivo la malattia.

I diversi interventi terapeutici che vengono messi in atto a seconda del paziente e dell’aggressività della patologia sono diretti esclusivamente ad alleviare e ridurre al minimo i segni e sintomi caratteristici dell’AR quali il dolore, l’infiammazione sinoviale e la rigidità articolare. Il trattamento farmacologico cerca inoltre di proteggere e prevenire lo sviluppo progressivo di un danno tissutale a carico delle strutture articolari, ma anche di mantenere le capacità funzionali ed evitare eventuali deformità e disabilità, in modo tale da garantire al paziente una qualità della vita più normale possibile. A questi si associa un altro aspetto fondamentale della terapia farmacologica e cioè quello di aumentare la sopravvivenza dei pazienti, in quanto è ormai noto che tale patologia riduce significativamente gli ani di vita.4

Per poter raggiungere questi obiettivi è fondamentale iniziare precocemente la terapia farmacologica, mentre nel caso in cui la patologia sia ormai ad uno stadio avanzato la terapia ha lo scopo di minimizzare l’attività della malattia al fine di prevenire la progressione del danno articolare e dei deficit funzionali connessi.18 Se da un lato la terapia farmacologica gioca un ruolo fondamentale nel trattamento dell’AR, dall’altro è importante sottolineare come tale patologia data la sua complessità richiede anche un intervento multidisciplinare da parte di 17

un’equipe costituta da diversi professionisti nel campo sanitario poiché la persona affetta da AR deve far fronte a problemi di diversa natura: da quelli inerenti la capacità funzionale, la possibile disabilità quindi l’aspetto psicosociale.

Come detto in precedenza l’AR è una sindrome che raggruppa in sé varie forme di malattia, con un’ evoluzione clinica che trova manifestazioni diverse a seconda del paziente. La sua espressione eterogenea rende necessaria perciò una scelta sul piano terapeutico diversa da soggetto a soggetto a seconda delle manifestazioni cliniche. 20

Essenzialmente però, i farmaci antireumatici prevalentemente impiegati nella cura della AR possono essere suddivisi in:

FANS ( NSAIDs ): farmaci non steroidei anti-infiammatori,

GLUCOCORTICOIDI

DMARDs: farmaci antireumatici modificanti la malattia

Queste tre categorie farmacologiche differiscono fra loro per alcuni aspetti, quali: il grado di tossicità, la capacità di rallentare la progressione della malattia e gli effetti nel corso del tempo.19 Ad esse, grazie alle continue ricerche e agli sviluppi della biologia molecolare, si è aggiunta una quarta categoria costituita dai cosiddetti farmaci biologici i quali colpiscono selettivamente le componenti cellulari come ad esempio l’IL 1, l’IL 6 e il TNF responsabili del processo infiammatorio a carico della sinovia. Essi sono potenti agenti prodotti farmaceutici capaci di influenzare e inibire l’azione prodotta dalle citochine, l’attivazione cellulare e la trascrizione di geni responsabili del mantenimento del processo flogistico.19

Cimarelli 4

Tabella 3: Farmaci Impiegati Nella Cura Dell’artrite Reumatoide

Per quanto riguarda i FANS, si può affermare che questi vengono impiegati esclusivamente con lo scopo di attenuare e ridurre la sintomatologia dolorosa e lo stato infiammatorio tipici della malattia. Infatti sebbene producono un rapido sollievo nel paziente è al contempo vero che la loro azione non è in grado di rallentare la progressione della malattia ne di impedire il danno a carico delle articolazioni. I benefici che ne derivano sono dati esclusivamente dall’effetto antinfiammatorio e analgesico che il farmaco fornisce. I FANS vengono inoltre considerati farmaci di prima scelta nel trattamento della patologia proprio per la rapidità con cui viene ad esplicarsi la loro azione analgesica. Allo stesso modo i glucocorticoidi agiscono con una potente attività antinfiammatoria che riesce in breve tempo a migliorare la sintomatologia. (17, 18) Insieme all’efficace azione antinfiammatoria, sono considerati però anche potenti agenti immunosoppressivi. 19

I glucocorticoidi di sintesi sono infatti un gruppo di farmaci impiegati nel campo medico come agonisti del cortisolo, un ormone prodotto e secreto dalla regione corticale dei surreni, e dunque in grado di produrre i medesimi effetti associati al cortisolo. Questa categoria di farmaci è in grado di mimare l’attività di questo ormone presente all’interno dell’ organismo umano. Più nello specifico i glucocorticoidi si sostituiscono al cortisolo endogeno nel momento in cui l’azione di quest’ultimo non è fisiologicamente sufficiente.20 Diversamente dai FANS però i glucocorticoidi riescono in un certo qual modo a rallentare la progressione della malattia e ridurre la distruzione osteo-articolare, sia durante lo stadio iniziale che nella fase avanzata. Agli effetti benefici di contro si associano però anche quelli negativi come ad esempio l’iperglicemia, il diabete, le alterazioni elettrolitiche e psicotiche in soggetti predisposti e l’osteoporosi in pazienti anziani. Data perciò la loro componente tossica, l’impiego dei glucocorticoidi può essere effettuato solo in dosi molto basse e per un breve periodo.19 L’altra classe di farmaci utilizzati nel trattamento della AR è rappresentata invece dai farmaci antireumatici che modificano la malattia (DMARD: “Disease modifying antirheumatic drugs”), a cui appartengono: il METHOTREXATO, i SALI D’ORO, la SULFASALAZINA, ecc. La loro caratteristica fondamentale è quella di avere la capacità di modificare e controllare i meccanismi responsabili del mantenimento della patologia e in rari casi di arrestare la progressione della stessa. Questo perché la loro attività si concentra a livello di alcune cellule del sistema immunitario attraverso l’inibizione di una serie di molecole quali: prostaglandine, leucotrieni e trombossani responsabili presenti in elevate quantità durante la flogosi della sinovia.21 Perciò sebbene la loro azione antinfiammatoria e analgesica sia minima, 20

è altresì vero che i DMARD riducono e interrompono il processo infiammatorio e il conseguente danno osteo-articolare ad esso legato.4 L’impiego di tali farmaci richiede inoltre un attento e periodico monitoraggio sierologico per valutare non solo la sua efficacia ma anche l’eventuale comparsa di effetti collaterali avversi.

In ultima istanza è importante ricordare come recentemente grazie al progresso nel campo della biologia molecolare vanno affermandosi i cosiddetti farmaci biologici di norma impiegati nel momento in cui un paziente presenti una forma della malattia persistentemente attiva, incapace di rispondere ai convenzionali trattamenti terapeutici. Tuttavia il loro impiego non è frequente in quanto il rapporto rischio beneficio mostra come gli effetti benefici siano comunque minimi rispetto a quelli avversi, come ad esempio l’elevata suscettibilità a contrarre infezioni. 21

2.2 LA MEDICINA TRADIZIONALE COMPLEMENTARE E LA MEDICINA CONVENZIONALE

Nel “Rapporto Mondiale Sulle Malattie Croniche”, l’OMS mostra un’allarmante diffusione a livello mondiale delle malattie non trasmissibili stimando che queste ogni anno portano al decesso di 36 milioni di persone. Le malattie croniche sono perciò ad oggi considerate la principale causa di morte nel mondo.22Il considerevole aumento di tali patologie può essere ricondotto principalmente dall’innalzamento della sopravvivenza e dall’invecchiamento della popolazione.23

Perciò, se da un lato il continuo e inarrestabile progresso compiuto in ambito scientifico ha portato con sé un allungamento della vita media debellando quelle che un tempo venivano considerate malattie infettive mortali, dall’altro si assiste ad un notevole incremento di patologie croniche ed invalidanti, che vanno a gravare enormemente sulle spese del Sistema Sanitario Nazionale e sullo stesso cittadino. Questa realtà mostra quindi i limiti della medicina convenzionale che, nonostante la sua incessante evoluzione, non ha ad oggi trovato risposte nella cura definitiva alle malattie croniche. L’allarmante incremento su scala mondiale di tali patologie ha portato i pazienti a ricorrere sempre più frequentemente all’impiego della medicina tradizionale (pratiche, metodi e conoscenze relative a prodotti medicinali a base vegetale, animale e o minerale, tecniche manuali ed esercizi per mantenere il benessere e per curare, diagnosticare, prevenire le malattie) e della medicina complementare-alternativa (attraverso l’uso di prodotti erboristici e rimedi omeopatici).24 Questa realtà trova conferma in numerosi studi scientifici che hanno dimostrato ed evidenziato come molti pazienti soprattutto quelli affetti da particolari patologie croniche adottano sempre di più sia la medicina 22

tradizionale e che quella complementare.25 In particolare, per quanto concerne il trattamento dell’AR, l’impiego di piante ed estratti alle erbe è stato associato a potenziali effetti benefici.26 La scelta delle medicine tradizionali e non convenzionali ormai diffusa a livello mondiale, è dettata da vari motivi tra cui: l’ aumento della domanda dei servizi sanitari, il crescente bisogno di maggiori informazioni che rendono l’utente più consapevole in merito alle diverse opzioni a disposizione, la costante insoddisfazione per quanto riguarda i servizi esistenti e il rinato interesse per la “cura della persona nella sua interezza” e la prevenzione delle malattie, aspetti caratteristici della medicina non convenzionale. La medicina tradizionale e complementare alternativa focalizza la sua attenzione sull’importanza della qualità della vita, soprattutto nel momento in cui non è possibile avvalersi di trattamenti terapeutici in grado di combattere e debellare la malattia.23 Questo rilevante aspetto ha fatto si che l’OMS ( l’Organizzazione Mondiale della Sanità ) muovesse dei grandi passi verso l’integrazione tra la Medicina Tradizionale e Complementare e la Medicina Convenzionale dei paesi Occidentali attraverso l’attuazione di un programma documentato nel testo “WORLD HEALT ORGANIZATION TRADITIONAL MEDICINE STRATEGY 2014-2015“. Questo rivoluzionario processo ha lo scopo di apportare delle considerevoli modifiche non solo sul piano assistenziale, ma anche economico e quindi di ridurre le spese in termini di costi diretti e indiretti.27 Se infatti la medicina tradizionale nei paesi in via di sviluppo rappresenta molto spesso l’unica via di accesso alle cure, nei paesi industrializzati apre invece uno scenario alternativo per quanto concerne le malattie croniche, consentendo l’attuazione di nuovi modelli assistenziali e di cura. 23

Il documento redatto dall’OMS vuole offrire e sviluppare il concetto di salute sottolineando l’importanza della “whole person care“, e cioè la cura della persona in senso olistico, nella sua globalità, prendendo in considerazione tutti quegli aspetti che vanno a costituire lo stato di salute e benessere psicofisico e sociale di un individuo. Insieme a ciò vuole inoltre incrementare l’autonomia del paziente promuovendo l’autocura nei diversi sistemi sanitari nazionali mondiali e la partecipazione sempre più attiva del paziente nel processo assistenziale.28

3. ARTOCARPUS TONKINENSIS

3.1 PROPRIETÀ

L’Artocarpus è una pianta appartenente alla famiglia delle Moraceae. Rappresentata da un’innumerevole quantità di specie, circa 50, diffuse prevalentemente nelle regioni tropicali e subtropicali asiatiche. Questa pianta trova da sempre un ampio impiego nella medicina popolare e tradizionale. 29 In particolare, in Vietnam il genere Artocarpus Tonkinensis viene usato da oltre 100 anni come rimedio naturale alle malattie articolari reumatiche e nella prevenzione di stati infiammatori. L’utilizzo dell’Artocarpus per il trattamento per le malattie reumatiche in Vietnam incoraggia fortemente la possibilità di effettuare prove con questo fitoterapico popolare anti-reumatico. Molti ricercatori sono infatti interessati a validare i reali effetti benefici e comprendere quali siano le proprietà capaci di indurre un miglioramento delle forme reumatiche.

Le ricerche scientifiche che nel tempo sono state affrontate in materia hanno confermato che gli estratti grezzi derivanti dal genere Artocarpus Tonkinensis sono capaci di produrre effetti antinfiammatori in un modello di artrite sperimentale, artrite indotta da collagene (CIA). Infatti nei topi in cui è stata indotta la malattia è stato registrato un netto miglioramento a seguito della somministrazione dell’estratto sintetico di Artocarpus Tonkinensis. Tale trattamento ha di fatto mostrato una notevole riduzione della gravità e dell’incidenza della malattia. Gli stessi studi hanno inoltre posto l’attenzione anche sul potenziale grado di tossicità derivante dalla somministrazione della pianta, constatando che l’uso di dosi accettabili di tale sostanza non induce significativi effetti collaterali sui topi sottoposti al trattamento. Questo aspetto non 25

esula però dal fatto che ulteriori ricerche in tale ambito sono di estrema importanza.30 Perciò se da un lato sono evidenti i reali effetti antinfiammatori e il significativo miglioramento dei sintomi tipici delle malattie artritiche, ad oggi la ricerca deve ancora spiegare quali siano i meccanismi che comportano tali effetti benefici.31 26

4. RUOLO DELL’INFERMIERE NELL’ASSISTENZA E NELLA RICERCA

4.1 MODELLI ASSISTENZIALI

L’esponenziale aumento dell’incidenza delle malattie croniche registrato ogni anno a livello mondiale mostra come i diversi Sistemi Sanitari Nazionali necessitano di modifiche significative in merito all’assistenza rivolta ai propri pazienti, finora diretta esclusivamente al trattamento di stati acuti ed interventi di elezione. L’assistenza alla cronicità rappresenta perciò la fetta più considerevole del lavoro e della spesa che il SSN si trova incessantemente ad affrontare.

Nel caso specifico dell’AR, nonostante i continui progressi compiuti dalla scienza nell’approccio farmacologico, è corretto affermare che essa rimane ancora adesso una delle patologie a carattere cronico più impattanti sia per quanto riguarda la Sanità Pubblica sia per l’aspetto sociale. La clinica di questa malattia seppur con espressioni diverse da caso a caso mostra come la sua progressione nel tempo produca effetti altamente invalidanti, compromettendo in modo significativo la qualità della vita del malato. Tali aspetti richiedono perciò una revisione nell’approccio e nell’assistenza del paziente con AR cronica con lo scopo principale di migliorare la qualità della vita, rispondendo in modo più efficace ed appropriato ai bisogni complessi e alle esigenze personali che contraddistinguono ogni persona affetta da una malattia cronica. Più nello specifico la gestione dell’AR rende indispensabile, per il carattere cronico e invalidante della patologia, un corretto approccio diagnostico e un precoce intervento terapeutico. I malati affetti da AR necessitano di una continuità assistenziale, di chiare informazioni sulle strutture e i servizi a disposizione e sulla malattia per partecipare attivamente 27

al processo assistenziale e sviluppare al meglio una capacità di autogestione e autocura. Per ottenere outcomes positivi, risulta quindi necessario intraprendere non soltanto un’assistenza personalizzata e specifica per ogni paziente, ma anche trattamenti efficaci all’interno di un sistema di cura organizzato ed integrato, con il supporto del self-management e del follow-up. In questa direzione, nel 2009, Il National Collaborating Centre for Chronic Conditions (NCC-CC) in collaborazione con il National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE), si è mosso per stilare delle linee guida sulla gestione ed il trattamento dell’AR. Nelle linee guida del NCC-CC il perno dell’assistenza al paziente con AR è rappresentato da un team multidisciplinare, composto da varie figure professionali: un infermiere specializzato, un fisioterapista, un terapista occupazionale, uno psicologo ed un podologo, tutti implicati nella gestione terapeutica-assistenziale del paziente con l’obiettivo di minimizzare l’impatto della malattia sulla vita quotidiana del malato sollecitandolo proattivamente a comportamenti funzionali. 19

A fronte di ciò il modello più affine agli obiettivi sopra elencati è quello del CHRONIC CARE MODEL che si propone di superare l’approccio per la patologia (disease illness) concentrando la sua attenzione sull’approccio alla persona nella sua globalità (person-focus). È importante inoltre sottolineare come la sua efficacia sia dimostrata e riconosciuta dalle Evidenze Scientifiche. Il successo di questo modello assistenziale è dato dalla stretta relazione che intercorre tra il paziente e il team multi professionale che guarda alla persona attraverso una visione olistica, garantendo un benessere globale: fisico, psicologico, socioculturale e spirituale. I diversi operatori che esercitano la loro 28

attività, rispettando le linee guida e i protocolli integrati, informano ed educano il paziente e la famiglia sulla malattia rendendoli veri esperti in materia e quindi capaci di autogestione.32

Negli ultimi anni in molte regioni italiane anni si sta diffondendo il “Percorso Diagnostico Terapeutico Assistenziale”. Questo piano fa si che malattie croniche tra cui l’AR, vengano trattate con il contributo di più attori sanitari all’interno di un equipe multidisciplinare, guardando al paziente secondo una visione olistica. Da ciò emerge, confermato da un’ampia letteratura, l’importanza della figura infermieristica nell’approccio e nella cura del malato, in particolare delle persone affette da malattie croniche e reumatiche. L’infermiere esperto e adeguatamente formato, è un “alleato” potente dei malati reumatici e un “prezioso e indispensabile” professionista che opera a fianco del reumatologo, che svolge in piena autonomia numerose attività, come ad esempio il counselling e la patient education.33 L’evoluzione del profilo professionale infermieristico, avvenuta recentemente grazie alle modifiche normative ha ridefinito in modo sostanziale e moderno la figura dell’infermiere in ogni suo aspetto. Oggi l’infermiere non è più una figura passiva adibita a semplici mansioni affidate da terzi; ora grazie anche alla sua formazione partecipa in modo attivo all’assistenza e alla cura del malato ed è parte integrante di un’equipe di professionisti che collabora in modo sinergico; è un professionista che coordina l’attuazione dei percorsi assistenziali, svolgendo un’attività educativa nei confronti del malato e dei familiari. Lo stesso Codice Deontologico rafforza queste caratteristiche enunciando all’art. 14 che: “L’infermiere riconosce che l’interazione fra professionisti e l’integrazione interprofessionale sono modalità fondamentali per far fronte ai bisogni 29

dell’assistito.” Inoltre aggiunge nell’art. 41 che: “L’infermiere collabora con i colleghi e gli altri operatori di cui riconosce e valorizza lo specifico apporto all’interno dell’équipe”. Ed è sempre il Codice Deontologico ad evidenziare l’importanza dell’infermiere nel processo assistenziale e le competenze professionali che lo caratterizzano quando all’art 2 afferma che: L’assistenza infermieristica è servizio alla persona, alla famiglia e alla collettività. Si realizza attraverso interventi specifici, autonomi e complementari di natura intellettuale, tecnico-scientifica, gestionale, relazionale ed educativa.” La collaborazione di diversi professionisti, attraverso le specifiche competenze di ciascun ruolo,sono indirizzate verso un unico scopo: garantire al paziente il massimo standard assistenziale.

Insieme al Chronic Care Model è stato elaborato un altro piano assistenziale rivolto al paziente affetto da una malattia reumatica cronica. Questo modello viene definito “CASE MANAGMENT” e consente di assicurare interventi e setting assistenziali adeguati, appropriatezza e qualità dei servizi offerti e contenimento dei costi e riduzione della degenza ospedaliera. Il CASE MANAGMENT è un processo che consente di valutare, programmare, coordinare, controllare le opzioni ed i servizi richiesti per soddisfare le esigenze educative, di salute e di cura, degli individui, usando la comunicazione e le risorse disponibili per promuovere ottimi risultati. La crescente domanda assistenziale da parte dei pazienti con AR ha individuato nel CASE MANAGER INFERMIERISTICO quella figura in grado, attraverso competenze specialistiche, di rispondere ai bisogni del malato garantendo un’assistenza altamente personalizzata e di qualità. Il case manager si delinea come un 30

professionista dotato di autonomia e potere decisionale responsabile dei diversi servizi offerti al malato. Data la componente cronica dell’AR il case manager ha l’importante compito di far conoscere al meglio al paziente le caratteristiche della patologia; deve educarlo alla gestione della terapia farmacologica e assisterlo affinché sappia affrontare e risolvere le problematiche che nel quotidiano può incontrare a causa della malattia. L’infermiere case manager assume perciò il ruolo di gestore del caso clinico diventando il punto di riferimento del paziente, dei familiari e degli altri operatori con cui collabora con la funzione di spiegare il percorso, garantirne l’applicazione aiutando a superare i punti critici.34 Attraverso lo sviluppo di questo modello assistenziale viene garantito al malato un servizio di alta qualità ed efficienza, che mostra una stretta collaborazione tra diversi professionisti sanitari che agiscono in modo coeso e la partecipazione attiva dello stesso paziente al percorso assistenziale, al fine di apportare un beneficio di fondamentale importanza per la persona: la massima autonomia nella gestione della malattia e della salute. 31

4.2 IL RUOLO DELL’INFERMIERE NELLA RICERCA

I recenti progressi inerenti alla formazione infermieristica, hanno delineato una nuova e più consapevole attenzione degli infermieri alla ricerca e alle pubblicazioni scientifiche. Nonostante ciò, come confermato dalla letteratura, la ricerca infermieristica risulta più sviluppata negli Stati Uniti e nei Paesi Anglosassoni piuttosto che in Italia. Il divario è dato dal fatto che in questi Paesi gli infermieri dediti alla ricerca e i dipartimenti infermieristici universitari usano una metodologia programmatica alla ricerca aderendo inoltre a progetti multi professionali, che in Italia ad oggi non sono ancora ben sviluppati.

Andando ad analizzare il significato della parola ricerca, questa può essere intesa come quel processo intenzionale che consente di accrescere il sapere di una disciplina, un indagine sistemica e oggettiva intrapresa attraverso l’impiego del metodo scientifico, che consente di validare e implementare quelle che sono le conoscenze sui fatti e le relazioni che intercorrono tra i vari fenomeni presenti nella realtà. La ricerca pertanto, come confermato dall’International Council of Nurses, può e deve essere considerata parte integrante della disciplina infermieristica, in quanto consente di revisionare, sviluppare e far evolvere le competenze e le nozioni che caratterizzano questa professione.35 L’infermiere perciò, al fine di migliorare il suo sapere disciplinare, può orientare i suoi studi e le sue analisi in qualsiasi ambito che faccia riferimento al METAPARADIGMA DEL NURSING: PERSONA, SALUTE, AMBIENTE, INFERMIERISTICA. Lo stesso Codice Deontologico evidenzia chiaramente l’importanza della ricerca. L’articolo 11, riconosce infatti che: “L’infermiere fonda il proprio operato su conoscenze validate e aggiorna saperi e competenze attraverso la formazione 32

permanente, la riflessione critica sull’esperienza e la ricerca. Progetta, svolge e partecipa ad attività di formazione. Promuove, attiva e partecipa alla ricerca e cura la diffusione dei risultati.” Nell’articolo successivo, il 12, si sottolinea inoltre che “L’infermiere riconosce il valore della ricerca, della sperimentazione clinica e assistenziale per l’evoluzione delle conoscenze e per i benefici sull’assistito.”

La ricerca infermieristica nasce nel momento in cui, mossi dalla curiosità di approfondire determinati argomenti, si è in grado di formulare dei quesiti che scaturiscono dalle attività del quotidiano. Per poter far ricerca è indispensabile però conoscere e seguire il METODO SCIENTIFICO (vedi figura 3) che consente di raggiungere una conoscenza della realtà oggettiva, verificabile e condivisibile attraverso la raccolta di dati empirici e la formulazione di teorie da vagliare.36 Tale metodica si compone di 5 principali fasi:

1. Identificazione e definizione del problema di ricerca

2. Formulazione dei metodi di ricerca

3. Raccolta ed analisi dei dati

4. Analisi dei dati

5. Pubblicazione e distribuzione dei risultati ottenuti

Cimarelli 5

Figura 3: Processo di ricerca (Geri LoBiondo Wood & Judith Haber 2004).

La ricerca infermieristica deve inoltre rispettare alcuni requisiti fondamentali:

– deve focalizzarsi su una variabile che ha come obiettivo quello di perfezionare l’assistenza al cliente

– deve contribuire allo sviluppo della teoria e del corpo di conoscenze scientifiche del Nursing

– un problema di ricerca appartiene all’infermieristica quando gli infermieri hanno l’accesso e il controllo sul fenomeno che si è studiato

– un infermiere ricercatore deve avere una mentalità creativa, indagatrice, inquisitoria. 34

5 OBIETTIVI E SCOPO DELLO STUDIO:

Questo elaborato si propone di studiare l’efficacia di farmaci vegetali nella terapia dell’artrite sperimentale, in particolare l’effetto che l’Artocarpus Tonkinensis produce sulle cellule del sistema immunitario.

Insieme alla parte sperimentale ho voluto inoltre sottolineare come la ricerca scientifica sia di fondamentale importanza nella professione infermieristica in quanto con essa è possibile sviluppare e migliorare non solo l’assistenza al paziente ma anche approfondire le conoscenze dei meccanismi genetici e fisiologici che caratterizzano ogni individuo.

6 MATERIALI E METODI

6.1 SELEZIONE DEI CAMPIONI

Lo studio è stato condotto utilizzando topi wild type (WT) del ceppo C56B6, ai quali sono stati prelevati gli organi linfoidi, successivamente processati al fine di ottenere le cellule di interesse impiegate nello studio in vitro.

6.2 STUDIO FARMACOLOGICO IN VITRO

Le cellule murine dei topi WT sono state coltivate alla concentrazione di 1×106 cellule/ml in RPMI (Rosewell Park Memorial Institute 1640) con l’aggiunta del 10% di siero fetale bovino (FBS), 100 U/ml di penicillina, 100 μg/ml di streptomicina, L-glutamina 2,5 mM, HEPES 15 mM (tampone necessario a 35

mantenere un pH fisiologico), sodio piruvato 0,5 mM, glucosio 3,15 g/L (principale fonte energetica delle cellule), bicarbonato di sodio 1,2 g/L. Il siero è necessario per apportare i fattori di crescita e proteine quali l’albumina, la transferrina e le immunoglobuline. Gli antibiotici vengono utilizzati, generalmente a scopo preventivo, per evitare contaminazioni batteriche.

Le cellule sono state coltivate in incubatori necessari per mantenere condizioni microclimatiche costanti e favorevoli per la crescita cellulare: una temperatura di 37° C, un’umidità del 90% ed una concentrazione di CO2 del 5%.

Una volta messe in coltura, le cellule sono state attivate utilizzando l’anticorpo anti-CD3e (biosciences), precedentemente piastrato alla concentrazione di 10μg/ml in PBS, e l’anticorpo anti-CD28 (biosciences) alla concentrazione di 1μg/ml aggiunto al terreno di coltura. Il CD3 è un co-recettore delle cellule T, mentre il CD28 è una delle molecole espresse dai linfociti T la cui funzione è quella di contribuire alla loro attivazione. Le cellule sono state divise nei seguenti gruppi sperimentali:

1° GRUPPO: è il gruppo di controllo, si tratta di cellule attivate non trattate (NT);

2° GRUPPO: cellule attivate e trattate con AT (decotto derivato dalle foglie dell’ Artocarpus tonkinensis)

3°GRUPPO: cellule attivate e trattate con l’estratto etanolico derivato dall’ Artocarpus tonkinensis (E.E)

Abbiamo valutato gli eventuali effetti delle sostanze dopo 24h e 48h di coltura.

Successivamente abbiamo effettuato la conta cellulare ad esclusione vitale, utilizzando la camera di Burker ed il colorante trypan blue, in modo da valutare 36

un’eventuale variazione tra il numero di cellule piastrate inizialmente e il numero di cellule dopo il trattamento con le sostanze in esame.

6.3 STUDIO DELL’ESPRESSIONE GENICA

Le cellule vengono lavate con PBS e pellettate con l’utilizzo di una centrifuga refrigerata. Il pellet cellulare viene lisato con RLT buffer con l’aggiunta di β-mercaptoetanolo e omogeneizzato mediante passaggi in siringa con ago da 21 Gauge. L’estrazione dell’ RNA è stata effettuata utilizzando: RNA Mini Kit (Qiagen).

Si procede con la quantizzazione dell’ RNA ottenuto, mediante l’utilizzo di uno spettofotometro (NANODROP).

6.3.1 RETROTRASCRIZIONE DELL RNA

Dopo l’estrazione, l’RNA totale viene retrotrascritto tramite il kit Takara primer script.

Il processo avviene mediante l’utilizzo di un termociclatore alle seguenti temperature: 37

 37per 15 minuti, tempo durante il quale inizia il processo della trascrizione inversa dell’ RNA a cDNA

 85per 5 secondi, tempo necessario per l’inattivazione della trascrizione inversa e per il suo trattamento.

6.3.2 REAL TIME

Dopo aver eseguito la trascrizione inversa, è stata effettuata una RealTime PCR (Applied Biosistems) utilizzando i protocolli standard della TaqMan Gene Expression assays. I livelli di mRNA dell’ IL-17A sono stati valutati utilizzando le sonde: Mm00439618_m1: IL-17a mouse FAM-MGB assay e Mm99999915_g1: GapdH mouse FAM-MGB per GAPDH (housekeeping gene). 38

 8. BIBLIOGRAFIA E SITOGRAFIA

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