Smettere di fumare con l’ipnosi

Posted in libri with tags , , , , on February 18, 2015 by Domenico Delfino

“…Una volta un uomo di 38 anni venne da me per smettere di fumare, aveva un’aria molto sfidante, diceva di avere già provato di tutto, era arrivato da me perché un’amica glielo aveva consigliato, ma senza nessuna fiducia.  Dopo il trattamento mi disse che lui non aveva mai perso la coscienza che sicuramente non era stato ipnotizzato, perché lui in queste cose non crede quindi non è possibile ipnotizzarlo.  Lo lasciai con le sue convinzioni e lo risentii qualche settimana dopo.  La telefonata è andata più o meno così:

Come sta?

Sempre uguale.

Ha smesso di fumare?

Sì, è da qualche settimana che non fumo.

Quindi da quando ci siamo incontrati non ha più acceso una sigaretta?

No.

Bene, quindi alla fine l’ipnosi ha funzionato?

Non credo, sono convinto di aver smesso grazie alla mia volontà, non all’ipnosi.

Ma come si sente, le manca la sigaretta? Fatica a farne a meno?

No, anzi quando fumano gli altri mi danno fastidio e il solo odore mi disgusta.

Molto bene, l’importante è il risultato dissi io, sono felice per lei per il suo risultato raggiunto.

Quest’uomo divenne uno dei miei migliori sponsor, da quel momento mi mandò diverse persone che volevano dire basta alla sigaretta…”

(Tratto da Rolando Weilbacher, Carla Bosisio “Smettere di fumare con l’ipnosi”, Le Comete, FrancoAngeli, 2010)

 

L’opera al nero

Posted in libri with tags , , , , on February 17, 2015 by Domenico Delfino

“…Costui chiese se era la casa Fugger e entrò senza far complimenti Era un uomo magro e alto, dagli occhi incavati; indossava la palandrana rossa dei medici che avevano accettato di curare gli appestati e pertanto erano tenuti ad astenersi dal visitare i malati ordinari.  Il colorito bruno gli dava l’aspetto di uno straniero.  Salì rapidamente le scale; Marta, al contrario, rallentava suo malgrado il passo.  Ritto a fianco del letto, tirò giù il lenzuolo e scoprì il corpo esile scosso dagli spasmi sul materasso macciato.

“Tutte le serve mi hanno abbandonata,” disse Marta cercando di spiegare lo stato della biancheria.

Egli rispose con un vago cenno del capo, occupato com’era a palpare delicatamente i gangli dell’inguine e quelli dell’ascella.  La piccina guaiva o canticchiava debolmente tra due colpi di tosse rauca: Marta credette di riconoscere il brano di una canzoncina frivola misto a una cantilena sulla visita del buon Gesù.

“Delira,” diss’ella quasi contrariata.

“E’ probabile,” fece lui distratto.

L’uomo vestito di rosso lasciò ricadere il lenzuolo e, a sgravio di coscienza, le controllò i battiti al polso e nella parte alta della gola.  Misurò poi qualche goccio d’un elisir e introdusse abilmente un cucchiaio nella fessura delle labbra.

“Non vi costringete ad essere coraggiosa,” ammonì, accorgendosi che Marta mostrava ripugnanza a sostenere la nuca della malata.  “Non è necessario in questo momento tenerle la testa o le mani.”

Le asciugò dalle labbra un po’ di pus rossastro con un pezzo di filaccia che gettò nella stufa.  Il cucchiaio e i guanti di cui si era servito presero la stessa via.

“Non incidete i gonfiori?” s’informo ella, temendo che il medico per la fretta avesse omesso una cura necessaria, e sforzandosi soprattutto di trattenerlo vicino al letto.

“No certo,” diss’egli a mezza voce.  “I vasi linfatici sono appena tumefatti, ed essa spirerà probabilmente prima che si gonfino.  Non est medicamentum…La forza vitale di vostra sorella è allo stremo.  Possiamo solo attenuare le sue sofferenze.”

“Non è mia sorella,” osservò improvvisamente Marta, come se quella precisazione la scusasse del fatto che tremava soprattutto per se stessa. “Mi chiamo Marta Adriansen e non Marta Fugger.  Sono la cugina.”

Egli le diede appena un’occhiata e passò a osservare attentamente gli effetti della medicina.  La malata, meno agitata, pareva sorridesse.  Egli misurò per la notte un’altra dose di elisir.  La presenza di quell’uomo, che pure non prometteva niente, trasformava in una camera qualunque quella che era stato per Marta fin dall’alba un luogo di terrore.  Una volta sulle scale, egli si tolse la maschera di cui si era servito al capezzale dell’appestata, come era di regola.  Marta lo seguì fino in fondo alle scale.

“Dite di chiamarvi Marta Adriansen,” disse a un tratto.  “Conobbi in gioventù un uomo di una certa età che portava questo cognome.  Sua moglie si chiamava Hilzonde.”

“Erano i miei genitori,” fece Marta quasi a malincuore.

“Vivono ancora?”

“No,” rispose lei abbassando la voce.  “Erano a Munster quando il vescovo prese la città.”

Egli manovrò la porta esterna dalle serrature complicate come quelle d’una cassaforte.  Un po’ d’aria penetrò nel ricco e opprimente vestibolo.  Fuori, il crepuscolo era piovoso e grigio.

“Tornate su,” diss’egli infine con un accento di fredda bontà.  “Siete di robusta costituzione e ormai la peste non fa più vittime.  Vi consiglio di rimettervi sotto il naso un panno imbevuto di spirito di vino (ho poca fiducia nei vostri aceti) e di vegliare fino alla fine la morente.  I vostri timori sono naturali e ragionevoli, ma la vergogna ed il rimpianto sono mali anch’essi.”

Ella si voltò con le guance di fuoco, frugò nel borsellino che portava alla cintura, si decise finalmente per una moneta d’oro.  Il gesto del pagare ristabiliva le distanze, la poneva molto al di sopra di quel vagabondo che andava di borgo in borgo guadagnandosi da vivere al capezzale degli appestati.  Senza guardare la moneta, egli la cacciò nella tasca della palandrana e uscì.

Rimasta sola, Marta andò a prendere in cucina una boccetta di spirito.  La stanza era vuota; le serve erano forse in chiesa a biascicare litanie.  Su un tavolo trovò una fetta di patè che mangiò lentamente coll’intenzione di recuperare le energie.  Per precauzione s’assoggettò a masticare un po’ d’aglio.  Quando si accinse a risalire al piano superiore, Benedetta sembrava assopita, ma i grani di bosso si muovevano ogni tanto tra le sue dita.  Dopo la seconda dose di elisir sembrò migliorare.  Un aggravamento la portò via all’alba…”

(Tratto da Marguerite Yourcenar “L’opera al nero”, Universale Economica Feltrinelli, 1968)

Sapori antichi della Calabria greca

Posted in Calabria, libri with tags , , , , on January 27, 2015 by Domenico Delfino

“…Quando negli ovili, durante la lavorazione del latte per il ricavo del formaggio, capitavano degli ospiti di riguardo, veniva loro offerta una specie di palla di toma, la prima ricavata, che prendeva il nome di crici; se invece il formaggio era già stato prodotto, all’ospite veniva offerta della ricotta calda unitamente al siero.  C’era chi preferiva il siero, senza ricotta…”

(Tratto da WWF C.A.D.I.S.P.A. – Giuseppina Fotia – Salvino Nucera “Sapori antichi della Calabria greca”, GPe, Giuseppe Pontari editore, 1996)

Ospitare, curare sovvenire, recludere -Ospitali nella storia di Foligno

Posted in libri with tags , , , on January 23, 2015 by Domenico Delfino

L’ospedale “San Giovanni Battista Della Pietà” nella via della Fiera.  Per la storia della fabbrica (1511-1544)

“…Rosso lombardo, muratore – 1512

Stefano detto Fratino di Martino da Morbio/Como, muratore – 1520, 1521, 1522

E’ documentato la prima volta a Foligno il 6 marzo 1515, giorno in cui, assieme a Vannino di Pietro da Como, viene incaricato della esecuzione di consistenti lavori nella fabbrica del palazzo Comunale e, in particolare, nel mezzanino dell’edificio (1515-1519).  Nel 1522, assieme a Donato di maestro Giacomo da Como, è nominato arbitro dai fratelli muratori Bartolino e Andrea di maestro Albino da Morbio per dirimere le divergenze con il conterraneo Andrea di Pietro riguardo all’andamento di alcuni cantieri cittadini: nella sentenza si stabilisce, tra l’altro, che tutti gli interessati erano tenuti a realizzare insieme i laboreria previsti nella fabbrica della cattedrale di San Feliciano.  E’ attestato ancora a Foligno nel 1525 (funge da testimone al testamento dettato il 28 agosto dal collega Giacomo detto Borrazo di Ambrosio da Morbio Inferiore) e nel 1526.  Nel 1528 lo si trova ad Assisi, ove assieme a Giuliano abitante a Ripa viene nominato arbitro di una vertenzain atto tra Silvestro lombardo e i monaci dell’abbazia di San Pietro…”

(Tratto da Ospitare, curare sovvenire, recludere – Ospitali nella storia di Foligno”, a cura di Fabio Bettoni, Edizioni Orfini Numeister, 2011)

Farmacologia delle malattie degenerative

Posted in Farmaci e infermieri with tags , , , , on January 20, 2015 by Domenico Delfino

 

 

 Mariani

UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI PERUGIA

DIPARTIMENTO DI MEDICINA

Corso di Laurea in

INFERMIERISTICA

Sede di Foligno

TESI DI LAUREA

FARMACOLOGIA

DELLE MALATTIE DEGENERATIVE

Laureanda: SILVIA VERNATA

Relatore: DOMENICO VITTORIO DELFINO

Anno Accademico 2013/2014

Con amore a…

Carlo, che mi è stato sempre vicino

in questi anni di studio, ha avuto sempre stima di me

e mi ha incoraggiato nei momenti difficili.

Alle donne e infermiere della famiglia.

Alla mia amica e futura collega Samanta. 3

Indice

Introduzione ag.4

Introduzione alla Farmacologia del Sistema Nervoso Centrale pag. 6

Capitolo 1

Farmaci della malattia di Parkinson pag. 15

Capitolo 2

La malattia di Alzheimer pag.77

Capitolo 3

Farmaci per la Sclerosi Multipla pag.108

Conclusioni  pag.154

Bibliografia pag.155

Ringraziamenti pag.156

Introduzione

Le malattie degenerative sono delle malattie neurologiche, contraddistinte da una progressiva perdita delle funzioni motorie e cognitive, e tutte caratterizzate dall’evoluzione ingravescente nel tempo della malattia.

Lo stesso termine degenerazione deriva dal latino “degeneratio”, che significa alterazione, deterioramento, peggioramento. La malattia avrà quindi un lungo decorso e spesso sarà incurabile.

Ad oggi, infatti non esistono cure sufficienti in grado di sconfiggere totalmente queste malattie, ma esistono dei farmaci in grado di contrapporsi e anticipare la sintomatologia.

Le persone che sviluppano una condizione cronica possono reagire con shock, incredulità, depressione, rabbia, risentimento e altre emozioni. Parte della gestione della malattia include l’apprendimento a come convivere con i sintomi e le disabilità e l’accettazione dei cambiamenti che possono risultare dalla condizione degenerativa stessa.

Che cosa può fare l’infermiere?

L’infermiere come professionista sanitario risponde del proprio operato, seguendo un codice deontologico (gennaio 2009).

Nel Capo I all’ articolo 3 si evince che:

La responsabilità dell’infermiere consiste nell’assistere, nel curare e nel prendersi cura della persona nel rispetto della vita, della salute, della libertà e della dignità dell’individuo.”

e nel Capo II all’articolo 9 si sottolinea che:

“L’infermiere, nell’agire professionale, si impegna ad operare con prudenza al fine di non nuocere.”

ancora nel Capo IV all’articolo 22:

“L’infermiere conosce il progetto diagnostico-terapeutico per le influenze che questo ha sul percorso assistenziale e sulla relazione con l’assistito”.

Nel D.M.14/09/1994 n.739, Profilo professionale dell’infermiere si dichiara all’ Articolo 1 comma 3, lettera d:

“l’infermiere garantisce la corretta applicazione delle prescrizioni diagnostico-terapeutiche”.

Gestire la malattia degenerativa richiede tempo, conoscenze e pianificazione. Tutto questo è incluso nel Saper fare (competenza), Sapere (conoscenza) e Saper essere (relazione di aiuto) che l’infermiere mette a disposizione nella sua assistenza teorica e pratica per la cura e l’assistenza sanitaria alle persone.

Nella gestione clinica l’infermiere si avvale di uno degli strumenti importanti ovvero della somministrazione della terapia farmacologica. Ecco quindi che egli deve conoscere il farmaco, in quanto mezzo per un fine e saperlo utilizzare al meglio.

Conoscere la sua composizione, il suo utilizzo, la sua dinamicità e farmacocinetica, e non da meno le possibili controindicazioni e gli effetti collaterali a cui il paziente potrebbe andare incontro.

Tutto ciò allo scopo sia di diminuire il rischio di processi di malattia e migliorare la clearence al piano terapeutico e farmacologico della persona.

Introduzione alla Farmacologia del Sistema Nervoso Centrale

I farmaci del Sistema Nervoso Centrale, che agiscono sul cervello e sul midollo spinale, sono largamente usati per scopi medicali e non. Le applicazioni mediche includono cure per malattie psichiatriche, soppressione di attacchi, sollievo dal dolore e produzione di anestesia. I farmaci del Sistema Nervoso Centrale sono usati per scopi non medicali per le loro proprietà stimolanti, sedative, eccitanti, e altre proprietà alteranti della mente. Malgrado l’uso assai diffuso dei Farmaci del SNC, la conoscenza di questi agenti è limitata. Molta della nostra ignoranza deriva dalla complessità anatomica e neurochimica del cervello e del midollo spinale. Ci sono più di 50 miliardi di neuroni solo negli emisferi cerebrali. Per questa complessità, abbiamo una strada molto lunga per comprendere appieno sia il SNC e i l’uso dei farmaci che lo influenzano.

I trasmettitori del Sistema Nervoso Centrale

In contrasto al Sistema Nervoso periferico, nel quale solo tre preparati –acetilcolina, norepinefrina ed epinefrina– servono come neurotrasmettitori, il Sistema Nervoso Centrale contiene 21 composti che sembrano servire come neurotrasmettitori. Inoltre, dato che ci sono numerosi siti all’interno del SNC per i quali nessun trasmettitore è stato identificato, è chiaro che composti aggiuntivi, ancora dovranno essere scoperti, anche mediante neurotrasmissioni nel cervello e nel midollo spinale. E’ importante notare che nessuno dei composti che si pensano essere neurotrasmettitori attualmente sono stati dimostrati servire a questa funzione. Il motivo dell’ incertezza si trova nelle difficoltà tecniche riguardanti la ricerca sul SNC. Tuttavia, sebbene la prova possa venir a mancare, l’evidenza che sostiene il ruolo del neurotrasmettitore per alcuni composti (per esempio dopamina, norepinefrina, seratonina, encefaline) è completamente convincente. Benché molto è noto circa le azioni dei neurotrasmettitori del SNC in diversi siti del cervello e del midollo spinale, non è abitualmente possibile per correlare queste azioni in modo preciso per processi comportamentali o psicologici.

Ad esempio, sebbene conosciamo le collocazioni degli specifici siti del SNC in cui la norepinefrina sembra agire come trasmettitore, e sebbene conosciamo l’effetto della norepinefrina per la maggior parte di questi siti (soppressione dell’eccitabilità neuronale), non conosciamo la precisa relazione tra la soppressione dell’eccitabilità neuronale ad ognuno di questi siti e l’impatto di questa soppressione sulla funzione dell’organismo. Questo esempio ci illustra lo stato generale della nostra conoscenza della funzione del trasmettitore del SNC: abbiamo una gran quantità di informazioni dettagliate sulla biochimica ed elettrofisiologia dei neurotrasmettitori del SNC, ma non siamo ancora in grado di assemblare questi dettagli in un quadro più significativo.

La barriera ematoencefalica

La barriera ematoencefalica impedisce l’entrata di farmaci nel cervello. Il passaggio attraverso la barriera è limitato per gli agenti liposolubili e per i famaci che sono in grado di attraversare a titolo di specifici sistemi di trasporto. I farmaci che sono legati alle proteine e i farmaci che sono altamente ionizzati non possono passare. Da una prospettiva terapeutica, la barriera ematoencefalica è una situazione favorevole che comporta anche qualche svantaggio. 9

Da un lato positivo, la barriera protegge il cervello da danni da sostanze potenzialmente tossiche. Da un lato negativo, la barriera può essere un significativo ostacolo all’entrata di agenti terapeutici. La barriera ematoencefalica non è completamente sviluppata alla nascita. Di conseguenza, i neonati sono molto più sensibili ai farmaci del SNC che anziani, bambini e adulti.

Come fanno i farmaci del SNC a produrre effetti terapeutici?

Sebbene molto si conosce sugli effetti biochimici ed elettrofisiologici dei farmaci del SNC, nella maggior parte dei casi non si può affermare con certezza la relazione tra questi effetti e la produzione di responsi benefici. Perché? Al fine di comprendere appieno come un farmaco alteri i sintomi, dobbiamo capire, a livello biochimico e fisiologico, la fisiopatologia del disturbo da trattare. Nel caso di molti disordini del SNC, la nostra conoscenza è limitata. E’ che non siamo in grado di comprendere appieno il cervello sia in salute che in malattia. Data la nostra comprensione incompleta del SNC, si deve prestare attenzione quando si tenta di assegnare un preciso meccanismo agli effetti terapeutici dei farmaci. Sebbene non possiamo affermare con certezza come agiscono i farmaci del SNC, noi abbiamo a disposizione dati sufficienti che ci permettono di formulare ipotesi plausibili.

Di conseguenza, come studieremo i farmaci del SNC nei capitoli che seguono, presenteremo proposte di meccanismi d’azione. Si tenga presente, tuttavia, che questi meccanismi sono sperimentali, e rappresentano la nostra migliore ipotesi sulla base dei dati attualmente disponibili. Come potremo saperne di più, è quasi certo che questi concetti saranno modificati, se non eliminati completamente.

L’adattamento del Sistema Nervoso Centrale alla prolungata esposizione del farmaco

Quando i farmaci del SNC sono presi cronicamente, i loro effetti possono differire da quelli prodotti durante il loro uso iniziale. Questi effetti alterati sono il risultato di cambiamenti adattativi che occorrono al cervello in risposta all’esposizione prolungata del farmaco. L’abilità del cervello ad adattarsi ai farmaci produce variazioni negli effetti terapeutici e in quelli collaterali. I cambiamenti adattativi sono spesso benefici, sebbene possano essere anche dannosi.

Aumento degli effetti terapeutici. Alcuni farmaci utilizzati in psichiatria (antipsicotici e antidepressivi) possono essere presi per alcune settimane, prima di sviluppare pienamente gli effetti terapeutici. Sembra che le risposte positive siano ritardate perché risultano dai cambiamenti adattativi e non dagli effetti diretti dei farmaci sulla funzione sinaptica. Quindi gli effetti terapeutici non sono visibili fino a che il SNC non ha avuto tempo di modificarsi in risposta alla prolungata esposizione al farmaco.

Diminuzione degli effetti collaterali. Quando i farmaci per il SNC sono presi cronicamente, l’ intensità degli effetti collaterali può diminuire (mentre gli effetti terapeutici rimangono intatti). Per esempio, il Fenilbarbiturico (un anticonvulsivo) produce sedazione durante la fase iniziale della terapia; tuttavia con la continuazione della terapia la sedazione diminuisce mentre la protezione dagli attacchi convulsivi è trattenuta. Similmente, quando la morfina è data per controllare il dolore, la nausea arriva presto come effetto indesiderato. Tuttavia, come il trattamento continua la nausea diminuisce, mentre gli effetti analgesici persistono. Adattamenti che all’interno del cervello si ritengono alla base di questi fenomeni.

Tolleranza e dipendenza fisica. La tolleranza e la dipendenza fisica sono speciali manifestazioni di adattamento del SNC. La tolleranza è definita come una diminuita risposta che si verifica nel corso di uso prolungato di un farmaco. La dipendenza fisica è definita come uno stato nel quale una brusca interruzione del consumo di farmaco provocherà una sindrome da astinenza. La ricerca indica che questo tipo di cambiamenti adattativi che stanno alla base della tolleranza e dipendenza sono tali che, dopo aver preso posto, l’uso continuo di farmaco è richiesto dal cervello per funzionare normalmente. Se si interrompe l’uso del farmaco, il cervello adattato al consumo del farmaco non funzionerà così a lungo correttamente e ne conseguirà una crisi d’astinenza. La reazione d’astinenza continua fino a che i cambiamenti adattativi avranno tempo di ritornare allo stato precedente, ripristinando il SNC al suo stato prima del trattamento.

Lo sviluppo di nuovi farmaci psicoterapeutici

A causa di lacune nella conoscenza delle variazioni neurochimiche e fisiologiche che sottendono la malattia mentale, è impossibile prendere un approccio razionale per lo sviluppo di un vero e proprio agente terapeutico. La storia ne è una prova: quasi tutti i maggiori progressi nella psicofarmacologia sono stati dei “felici incidenti”. Oltre la nostra relativa non conoscenza della correlazione neurochimica e psicologica con la malattia mentale, due altri fattori contribuiscono la difficoltà a generare veramente nuovi agenti psicoterapeutici. Primo, in contrasto a tanti altri disturbi e malattie, ci mancano degli adeguati modelli animali di malattia mentale. Di conseguenza, la ricerca sugli animali non può rivelarci nuovi tipi di agenti psicoterapeutici. Secondo, la Salute mentale individuale non può essere utilizzata nei soggetti per valutare la potenziale azione psicoterapeutica. Perché? Molti farmaci psicoterapeutici non hanno effetto sugli individui sani o producono effetti paradossali.

Una volta che un nuovo farmaco viene scoperto per caso, le variazioni su quell’agente possono svilupparsi sistematicamente.

Viene utilizzato il seguente procedimento:

1) Analoghi strutturali del nuovo agente sono sintetizzate;

2) Questi analoghi sono gestiti attraverso meccanismi biochimici e fisiologici test di screening per determinare se o non possiedono un’attività simile a quella del composto progenitore;

3) Dopo che la grave tossicità è stata esclusa, l’ agente promettente è testato sugli umani per la possibile attività psicoterapeutica.

Seguendo questa procedura, è possibile sviluppare farmaci che abbiamo pochi effetti collaterali rispetto al farmaco originale e forse ottenere più effetti terapeutici. Tuttavia, sebbene questa procedura può portare piccoli progressi, non è probabile che ci sia una grande svolta terapeutica.

Approccio allo studio dei farmaci del SNC

Poiché la nostra comprensione del Sistema Nervoso Centrale è meno completa del nostro Sistema Nervoso Periferico, il nostro approccio allo studio dei farmaci del SNC differirà dall’approccio che teniamo con gli agenti del Sistema Nervoso Periferico. Quando noi studiamo la farmacologia del SNP noi enfatizziamo l’importanza della comprensione dei trasmettitori e dei loro recettori prima di avviare uno studio sui farmaci. Siccome la nostra conoscenza dei trasmettitori del SNC è insufficiente a consentire questo approccio, piuttosto che un esame dettagliato dei trasmettitori del SNC noi studieremo prima i farmaci del SNC, e poi discuteremo i farmaci e i trasmettitori contemporaneamente. Quindi per ora tutto ciò che occorre sapere sui trasmettitori del SNC è che:

1) ce ne sono tantissimi;

2) il loro preciso ruolo funzionale non è ancora chiaro e noto;

3) la loro complessità rende difficile conoscere con certezza come i farmaci del SNC producono i loro effetti.

Capitolo 1

Farmaci per la malattia di Parkinson

La malattia di Parkinson è definita come un disordine neurodegenerativo, fu descritta nel 1817 dal Dottor James Parkinson, un medico londinese. La malattia affligge più di un milione di americani, seconda solo alla malattia di Alzheimer, la più famosa malattia degenerativa dei neuroni. I primi sintomi sono: tremore, rigidità, instabilità e movimenti rallentati. La causa sottostante è la perdita di neuroni dopaminergici nella sostanza nigra. Sebbene non ci sia cura per il morbo di Parkinson, la terapia farmacologia può mantenere la mobilità funzionale per anni e può in tal modo sostanzialmente prolungare la qualità e l’aspettativa di vita.

Il più valido ed importante farmaco utilizzato per la malattia di Parkinson è la levodopa, spesso somministrata in combinazione con carbidopa. Sfortunatamente la neurodegenerazione è atta a progredire nel tempo e Levodopa alla fine diviene inefficace.

Fisiologia della malattia di Parkinson

La malattia di Parkinson è un disordine del sistema extrapiramidale, una complessa rete neuronale che aiuta a regolare il movimento.

Quando la funzione extrapiramidale viene interrotta, la discinesia (un disordine del movimento) ne è il risultato. La discinesia propria della malattia di Parkinson è caratterizzata da tremore a riposo, rigidità, instabilità posturale e bradicinesia (movimenti rallentati). Nella malattia grave, la bradicinesia può progredire in acinesia, ovvero una completa assenza di movimento. In aggiunta ai disturbi di movimento, i pazienti hanno frequentemente esperienza di disturbi psicologici, inclusa la demenza, la depressione e la memoria deteriorata. Di regola i primi sintomi appaiono in età media avanzata e progrediscono implacabilmente. I sintomi della malattia di Parkinson risultano dalla scissione dei neurotrasmettitori all’interno del corpo striato, un importante componente del sistema extrapiramidale. Un modello semplificato di neurotrasmissione striata è raffigurato nella figura qui di seguito: Come indicato, la tipica funzione del corpo striato richiede un equilibrio tra due neurotrasmettitori: dopamina (DA) e acetilcolina (ACh). La dopamina è un trasmettitore inibitorio; mentre l’acetilcolina è un trasmettitore eccitatorio. Secondo il modello, i neuroni che rilasciano dopamina inibiscono i neuroni che rilasciano acido gamma aminobutirrico (GABA, un altro trasmettitore inibitorio). Al contrario, i neuroni che rilasciano acetilcolina agiscono sui neuroni che rilasciano GABA. Il movimento è normale quando l’influenza inibitoria di dopamina e l’influenza eccitatoria di acetilcolina sono in equilibrio. Da notare che i neuroni che forniscono dopamina al corpo striato, originano nella sostanza nera. Tra il 70% e l’80% di questi neuroni possono perdersi prima che la malattia di Parkinson divenga clinicamente riconosciuta. Questa perdita avviene in un tempo compreso tra i 5 e i 20 anni. La degenerazione neuronale inizia molto prima che si manifestino i sintomi. Nella malattia di Parkinson, c’è uno squilibrio tra dopamina e acetilcolina nel corpo striato. Come si nota nella figura, il disequilibrio risulta dalla degenerazione dei neuroni che forniscono dopamina al corpo striato. In assenza di dopamina, l’influenza eccitatoria dell’acetilcolina continua incontrastata, causando una stimolazione eccessiva di neuroni che rilasciano GABA. La sovrattività di questi neuroni GABAergici contribuisce ai disturbi di movimento presenti nella malattia di Parkinson. Che cosa causa la degenerazione dei neuroni dopaminergici? Non si sa per certo. Sebbene, la recente evidenza implica fortemente il coinvolgimento di alfa-synucleina, una proteina potenzialmente tossica sintetizzata dai neuroni dopaminergici. In condizioni normali l’alfa-synucleina è rapidamente degradata. Di conseguenza, non si accumula e non si verifica nessun danno. La degradazione dell’alfa-synucleina richiede due altre proteine: parkin e ubiquitina. (parkin è un’enzima che catalizza la connessione dell’alfa-synucleina con l’ubiquitina. Una volta legata all’ubiquitina , l’alfa-synucleina può essere degradata). Se nessuna di queste proteine, alfa-synucleina, parkin o ubiquitina, è difettosa la degradazione dell’alfa-synucleina non può aver luogo. Quando questo accade l’alfa-synucleina si accumula all’interno della cellula, formando fibrille neurotossiche. All’autopsia, queste fibrille sono visibili e sono chiamate “corpi di Lewy”, e sono caratteristiche della patologia di Parkinson. Il fallimento della degradazione dell’alfa-synucleina accade come risultato di due cause: vulnerabilità genetica e tossine nell’ambiente. I geni difettosi che codificano per tutte e tre le proteine sono stati trovati nelle famiglie con forme ereditarie di morbo di Parkinson. Nelle persone con morbo di Parkinson non ereditario, le tossine ambientali possono spiegare l’inabilità della degradazione dell’alfa-synucleina. I disordini di movimento simili a quelli della malattia di Parkinson possono verificarsi come effetti collaterali della terapia con agenti antipsicotici. Queste discinesie riferite ad effetti collaterali extrapiramidali, risultano dal blocco dei recettori della dopamina nel corpo striato. Questo Parkinsonismo indotto dai farmaci può essere gestito con alcuni dei farmaci utilizzati nel trattamento del morbo di Parkinson.

vernata 1

Terapia farmacologica

Obiettivo terapeutico

Idealmente, il trattamento vuol essere riservato alla degenerazione neuronale, o almeno all’evitare ulteriori degenerazioni, e al controllo dei sintomi. Sfortunatamente il trattamento ideale non esiste. Perciò, l’obiettivo dei farmaci correnti è semplicemente quello di migliorare l’abilità dei pazienti nell’effettuare le attività di vita quotidiana. La selezione e il dosaggio del farmaco sono determinati dalla misura in cui la malattia di Parkinson interferisce con il lavoro, il camminare, il vestirsi, il mangiare, il fare il bagno e altre attività. I farmaci beneficiano il paziente principalmente migliorando la bradicinesia, i disturbi dell’andatura e l’instabilità posturale. Il tremore e la rigidità, sebbene fastidiosi e preoccupanti sono meno disattivati. E’ importante notare che i farmaci forniscono solo sollievo sintomatico; non curano la malattia di Parkinson. Inoltre, con la possibile eccezione della selegilina, non alterano la progressione della malattia.

Farmaci impiegati

Date le basi neurochimiche del Parkinson, troppa poca dopamina striatale e troppa acetilcolina, l’approccio al trattamento risulta ovvio: somministrare farmaci che possano ristabilire il funzionale equilibrio tra dopamina e acetilcolina. Per realizzare questo, due tipi di farmaci sono usati:

  1. agenti dopaminergici (ad esempio farmaci che direttamente o indirettamente attivano i recettori della dopamina);
  2. agenti anticolinergici (ad esempio farmaci che bloccano i recettori dell’acetilcolina).

Dei due gruppi , gli agenti dopaminergici sono di gran lunga quelli più ampiamente usati.

Come mostra la tabella qui di seguito, i farmaci dopaminergici agiscono con diversi meccanismi:

     Levodopa promuove la sintesi della dopamina;

 gli Agonisti della dopamina stimolano direttamente i recettori della dopamina;

 Selegilina inibisce la scomposizione della dopamina;

 Amantadina promuove il rilascio della dopamina (e può anche bloccare la ricaptazione della dopamina);

 gli inibitori della catecol-O-metiltransferasi (COMT) aumentano gli effetti di Levodopa bloccando la sua degradazione.

In contrasto ai farmaci dopaminergici , i quali agiscono con meccanismi multipli, tutti gli agenti anticolinergici agiscono con lo stesso meccanismo: bloccando i recettori muscarinici nel corpo striato.

tabella 1

Scelta del farmaco

Il trattamento del morbo di Parkinson ha due sostegni farmacologici principali: Levodopa (combinata con Carbidopa) e gli agonisti della dopamina.

Levodopa è il più importante trattamento per il Parkinson. Tuttavia, un uso a lungo termine comporta molti rischi di discinesie e nel tempo gli effetti benefici diminuiscono.

Gli agonisti della dopamina sono meno efficaci di Levodopa, ma sono anche meno rischiosi nel causare discinesie. Tuttavia, causano frequentemente effetti collaterali come allucinazioni, confusione, impotenza, nausea, vomito e sedazione diurna.

Allora quale opzione si potrebbe usare per iniziare la terapia farmacologica? Levodopa o gli agonisti della dopamina? Tradizionalmente, Levodopa era la scelta preferita. Tuttavia, in accordo con recenti orientamenti clinici – dal testo “un algoritmo decisionale per la gestione della malattia di Parkinson” pubblicato nel giugno 2001 come supplemento al giornale “Neurologia”, anche gli agonisti della dopamina vengono ora raccomandati come inizio terapia per molti pazienti. Se l’agonista della dopamina è insufficiente, può essere integrato con Levodopa. Per i pazienti settantenni e gli anziani, Levodopa rimane ancora la miglior scelta. Perché? Perché i pazienti anziani spesso trovano gli effetti collaterali degli agonisti della dopamina intollerabili. Se necessario, Levodopa può essere completato con questi ultimi. Per i pazienti con malattia in stato avanzato, Levodopa è il trattamento di scelta. Se Levodopa è di per sé insufficiente, può essere combinato con un agonista della dopamina, l’Amantadina o un inibitore COMT. Levodopa può essere anche combinato con un agente anticolinergico, eccetto nei pazienti anziani e in quei pazienti che hanno una storia di psicosi, perché il rischio di reazioni psicologiche avverse è molto alto.

Farmacologia dei farmaci usati nella malattia di Parkinson

LEVODOPA

Levodopa fu introdotta nel 1960 ed è stata una pietra miliare nel trattamento della malattia di Parkinson. Sfortunatamente, sebbene il farmaco abbia un potente effetto iniziale, gli effetti benefici diminuiscono col tempo. Il più importante e preoccupante effetto collaterale è la discinesia.

Uso di Levodopa nella Malattia di Parkinson

Effetti benefici

Levodopa (Dopar, Larodopa) è il più efficace farmaco per la malattia di Parkinson. All’inizio del trattamento, circa il 75% dell’esperienza dei pazienti conta una riduzione del 50% della severità dei sintomi. Levodopa è così efficace, infatti, che una diagnosi di malattia di Parkinson può essere dubbia se un paziente non risponde al farmaco. Le risposte terapeutiche complete potrebbero far attendere anche alcuni mesi prima di svilupparsi. Conseguentemente, sebbene gli effetti di Levodopa potrebbero essere significativi, i pazienti non dovrebbero aspettarsi un immediato miglioramento. Piuttosto, dovrebbero essere informati che gli effetti benefici sono suscettibili di aumento costante durante i primi mesi. In contrasto con i drammatici miglioramenti visti durante la terapia iniziale, la terapia a lungo termine con Levodopa è risultata deludente. Tuttavia, i sintomi possono essere ben controllati durante i primi due anni di trattamento, entro la fine dei cinque anni l’abilità funzionale dei pazienti può deteriorarsi ai livelli di prima del trattamento. Questa probabilità riflette la progressione della malattia e del non sviluppo di tolleranza per Levodopa.

Grave perdita di Efficacia

La grave perdita di efficacia avviene in due modi: perdita graduale e perdita improvvisa.

La perdita graduale (“wearing off”) si sviluppa vicino alla fine dell’intervallo di dosaggio e, semplicemente indica che i livelli di farmaco sono diminuiti ad un valore subterapeutico. Il consumo può essere minimizzato con tre modalità:

– accorciando l’ intervallo di dosaggio;

– somministrando un farmaco che prolunga l’emivita plasmatica della Levodopa (ad esempio Entacapone);

– somministrando un’agonista della dopamina con azione diretta.

Il consumo può anche essere ridotto usando “Sinemet CR”, una formulazione a rilascio controllato di Levodopa.

Un’ improvvisa perdita di effetto, spesso denominata fenomeno “on-off”, può verificarsi in qualsiasi momento durante l’ intervallo di dosaggio, anche quando i livelli di farmaco sono elevati.

I tempi “off” possono durare come pochi minuti, come delle ore.

Al di là del piano di trattamento, i periodi “off” sono probabilmente destinati ad aumentare insieme ad intensità e frequenza. Il fenomeno “on-off” è difficile da correggere.

Come descritto di seguito, evitare cibi ad alto contenuto proteico può aiutare.

Meccanismo d’azione

Levodopa riduce i sintomi promuovendo la sintesi della dopamina nel corpo striato (vedi Figura).

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Levodopa entra nel cervello attraverso un sistema di trasporto attivo superando la barriera ematoencefalica. Una volta nel cervello il farmaco subisce la captazione da alcuni terminali nervosi dopaminergici che rimangono nel corpo striato. Dopo l’assorbimento, Levodopa, che non ha effetto diretto proprio, è convertito in dopamina, la sua forma attiva. Come dopamina, Levodopa contribuisce a ripristinare un corretto equilibrio tra dopamina e acetilcolina.

La conversione di Levodopa in dopamina è descritta nella Figura qui sotto:

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Come indicato, l’enzima che catalizza la reazione è chiamato decarbossilasi, perché rimuove il gruppo carbossile dalla Levodopa.

L’attività di decarbossilazione accelera con la Piridoxina (vitamina B6).

Perché la malattia di Parkinson è trattata con Levodopa e non con dopamina? Per due ragioni principali.

Primo, la dopamina non può attraversare la barriera ematoencefalica. Come noto, levodopa attraversa la barriera ematoencefalica mediante un sistema di trasporto attivo, che non trasporta dopamina.

Secondo, la dopamina ha una breve emivita nel sangue quindi risulterebbe poco pratica nell’utilizzo.

Farmacocinetica

Levodopa viene somministrata per via orale e subisce un rapido assorbimento dal piccolo intestino. Il cibo ritarda l’assorbimento, rallentando lo svuotamento gastrico. Inoltre poiché gli amminoacidi neutri competono con levodopa per l’ assorbimento intestinale (e nel trasporto attraverso la barriera ematoencefalica), i cibi ad alto contenuto proteico riducono gli effetti terapeutici. Solo una piccola frazione di ogni dose di levodopa raggiunge il cervello. La maggior parte è metabolizzata in periferia, dapprima con decarbossilasi enzimatica e in misura minore da COMT.

La decarbossilasi periferica converte levodopa in un metabolita inattivo. Come gli enzimi che decarbossilano levodopa all’interno del cervello, la decarbossilasi periferica lavora più velocemente in presenza della piridoxina. A causa del metabolismo periferico meno del 2% di ciascuna dose entra nel cervello.

Effetti avversi

La maggior parte degli effetti collaterali di levodopa sono dose dipendenti. Gli anziani, i primari utilizzatori di levodopa, sono specialmente sensibili agli effetti avversi.

Nausea e vomito

La maggior parte dei pazienti presentano nausea e vomito all’inizio del trattamento. Questi effetti risultano dall’attivazione dei recettori della dopamina nella trigger zone chemorecettoriale (CTZ) del midollo. Nausea e vomito possono essere ridotti somministrando levodopa in basse dosi iniziali e con i pasti (il cibo infatti ritarda l’assorbimento di levodopa, causando diminuizione massima dei livelli plasmatici del farmaco e in corrispondenza una diminuizione della stimolazione della CTZ). Tuttavia, da quando la somministrazione con il cibo può ridurre gli effetti terapeutici e di conseguenza diminuisce l’assorbimento di levodopa, la somministrazione con il pasto dovrebbe essere evitata, se possibile.

Discinesia

Ironicamente, levodopa, che si somministra per alleviare i disturbi del movimento, attualmente causa disturbi funzionali in molti pazienti. Circa l’80% sviluppa movimenti involontari già il primo anno di trattamento. Alcune discinesie sono solo fastidiose (ad esempio movimenti a scatti, dare dei colpetti, battere leggermente la testa, tic, fare smorfie); mentre altri possono essere disabilitanti (come ad esempio il ballismo e la coreoatetosia). Queste discinesie si sviluppano poco prima o poco dopo che l’ottimale dosaggio di levodopa sia stato raggiunto. Con l’eccezione della chirurgia e dell’elettrostimolazione, l’unico trattamento per le discinesie è la riduzione del dosaggio di levodopa. Sfortunatamente quest’azione provoca anche il riemergere dei sintomi della malattia di Parkinson.

Effetti collaterali

L’ ipotensione posturale è comune all’inizio del trattamento. Il meccanismo non è conosciuto. L’ ipotensione può essere ridotta aumentando l’assunzione di sale e acqua. Anche un agonista alfa adrenergico può aiutare.

La conversione di levodopa in dopamina nella periferia può produrre un’ eccessiva attivazione di recettori beta 1 nei pazienti con malattie cardiache.

Psicosi

Si sviluppano psicosi in circa il 20% dei pazienti trattati con levodopa. Sintomi rilevanti sono: allucinazioni visive, sogni intensi, vividi o incubi, e idee paranoiche (paura di elettrocuzione personale, senso di persecuzione, sensazione di essere seguito o spiato). L’attivazione dei recettori della dopamina è in alcuni casi complessa. I sintomi possono essere ridotti riducendo il dosaggio di levodopa, ma questo riduce anche gli effetti benefici. Il trattamento della levodopa indotta da psicosi con i tradizionali farmaci antipsicotici è problematico. Si, questi agenti possono diminuire i sintomi psicologici. Tuttavia, possono intensificare i sintomi del Parkinson. Perché? Perché bloccano i recettori per la dopamina nel corpo striato. Infatti, quando gli agenti tradizionali antipsicotici sono usati per la schizofrenia, il più grande problema è l’effetto collaterale del parkinsonismo, riferito come sintomi extrapiramidali (EPS). La Clozadina , un agente atipico antipsicotico, è stato usato con successo per trattare le psicosi indotte da levodopa.

Non dissimile dai farmaci tradizionali antipsicotici, la clozapina non blocca i recettori della dopamina nel corpo striato, e quindi non causa sintomi extrapiramidali. Nei pazienti che prendono levodopa, clozapina può ridurre sintomi psicotici senza intensificare i sintomi della malattia di Parkinson. In maniera interessante, il dosaggio impiegato è di 25mg/gg, venti volte inferiore al dosaggio usato per la schizofrenia. Oltre a ridurre i sintomi psicotici la clozapina può anche ridurre le discinesie indotte dall’uso di levodopa.

Altri effetti avversi

Levodopa può scurire il sudore e l’urina, i pazienti dovrebbero essere informati su questo innocuo effetto. Il farmaco inoltre può attivare un melanoma maligno e conseguentemente deve essere evitato nei pazienti con lesioni alla pelle non diagnosticate.

Vacanze dal farmaco

Con l’uso a lungo termine di levodopa, gli effetti avversi tendono a crescere e gli effetti terapeutici tendono a diminuire. Per alcuni pazienti, la situazione può migliorare dopo una “vacanza” dal farmaco, definita come una breve interruzione di trattamento (ad esempio per 10 giorni). Quando la vacanza è un successo, gli effetti benefici sono raggiunti con dosi più basse. Poiché le dosi sono più basse, l’incidenza della discinesia e psicosi è anch’essa più bassa. Sfortunatamente, la pausa da farmaco non corregge il fenomeno “on-off”. Le vacanze da farmaco sono quindi pericolose perché la sospensione del farmaco immobilizzerà il paziente, e la vacanza dovrà aver luogo in ospedale. Oltre al grave disagio psicologico, l’immobilizzazione presenta un rischio per la trombosi delle vene profonde, polmoniti da aspirazione e ulcere da decubito.

Interazione tra farmaci

Le interazioni tra levodopa e altri farmaci possono:

1) aumentare gli effetti benefici di levodopa;

2) diminuire gli effetti benefici di levodopa;

3) aumentare la tossicità da levodopa.

Le principali interazioni sono sintetizzate nella Tabella:

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Farmaci antipsicotici convenzionali

Tutti i farmaci antipsicotici convenzionali (esempio clozapina, aloperidolo) bloccano i recettori per la dopamina nel corpo striato. Di conseguenza, loro possono diminuire gli effetti terapeutici di levodopa. Perciò l’uso concomitante di levodopa con questi farmaci dovrebbe essere evitato. Come discusso sopra la clozapina, un agente atipico antipsicotico, non blocca i recettori per la dopamina nel corpo striato, quindi può essere usato in modo sicuro nei pazienti con morbo di Parkinson.

Inibitori della monoamminossidasi

Levodopa può causare crisi ipertensive se somministrata ad una persona che prende un inibitore non selettivo della monoamminossidasi (MAO). Il meccanismo è il seguente:

  1. levodopa innalza le riserve neuronali di dopamina e norepinefrina (NE) promuovendo la sintesi di entrambi i composti;
  2. poiché i MAO intraneuronali servono ad inattivare la dopamina e la norepinefrina, l’inibizione di MAO serve ad aumentare le riserve neuronali di questi trasmettitori;
  3. perché insieme dopamina e norepinefrina promuovono la vasocostrizione, il rilascio di questi agenti in un ammontare sovranormale può portare a massiva vasocostrizione con conseguente aumento della pressione sanguigna fino a livelli pericolosamente alti.

Per evitare crisi ipertensive, gli inibitori MAO possono essere sospesi almeno due settimane prima di somministrare levodopa.

Farmaci anticolinergici

L’eccessiva stimolazione di recettori colinergici contribuisce alla discinesia nella malattia di Parkinson. Quindi bloccando questi recettori, gli agenti anticolinergici possono migliorare le risposte di levodopa.

PIRIDOXINA. La Piridoxina (vitamina B6) stimola l’attività di decarbossilasi. Accelerando la decarbossilazione di levodopa nella periferia, la piridoxina può diminuire l’ammontare di levodopa che raggiunge il sistema nervoso centrale. Di conseguenza gli effetti terapeutici di levodopa sono ridotti. I pazienti devono essere informati su questa interazione e istruiti ad evitare preparati multivitaminici che contengono piridoxina.

Interazione con il cibo

Cibi iperproteici possono ridurre le risposte terapeutiche di levodopa. Perché? Perché gli amminoacidi neutri competono con levodopa per l’assorbimento intestinale e il trasporto attraverso la barriera ematoencefalica. Quindi un pasto ad alto contenuto proteico, può significativamente ridurre sia l’ammontare di levodopa assorbito sia quello trasportato all’interno del cervello. E’ stato suggerito che cibo iperproteico potrebbe innescare un brusco calo di effetto (ad esempio un episodio “off”). Di conseguenza i pazienti dovrebbero essere consigliati a spalmare il loro consumo proteico in modo uniforme per tutto il giorno.

Preparazione, dosaggio e somministrazione

Levodopa (Dopar, Larodopa) è distribuita in pillole e capsule da 100, 250 e 500 mg. Per minimizzare gli effetti avversi, specialmente per i farmaci che inducono discinesia, il dosaggio deve essere individualizzato. L’usuale dosaggio iniziale è di 0,5-1,0 mg al giorno somministrato in due o più dosi divise. Il dosaggio giornaliero può essere aumentato gradualmente al massimo fino a 8 grammi. Per sviluppare tutte le risposte terapeutiche potrebbero anche essere necessari sei mesi.

LEVODOPA/CARBIDOPA

La combinazione di levodopa più carbidopa è la nostra più efficace terapia per la malattia di Parkinson, molto più efficace che levodopa da sola. Levodopa più carbidopa si trova sotto due nomi commerciali: SINEMET e PARACOPA.

Meccanismo d’azione

Carbidopa è usata per intensificare gli effetti di levodopa. Inoltre non ha effetti terapeutici propri, e perciò viene sempre usata in collaborazione con levodopa. Carbidopa inibisce la decarbossilazione di levodopa nell’intestino e nei tessuti periferici, rendendo così levodopa più disponibile al sistema nervoso centrale. Carbidopa non evita la conversione di levodopa in dopamina per decarbossilasi all’interno del cervello. Perché? Poiché carbidopa non è capace di attraversare la barriera ematoencefalica. L’impatto di carbidopa è visualizzato schematicamente nella figura qui di seguito, che mette a confronto il destino di levodopa in presenza e in assenza di carbidopa.

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In assenza di carbidopa circa il 98% di levodopa si perde in periferia, lasciando solo il 2% disponibile al cervello.

Perché levodopa si perde?

Perché la decarbossilazione nel tratto gastrointestinale e nei tessuti periferici si converte in dopamina. Quando queste decarbossilasi sono inibite da carbidopa, solo il 90% di levodopa si perde in periferia, lasciando il 10% per le azioni nel cervello.

Vantaggi di carbidopa

La combinazione di carbidopa più levodopa è superiore all’utilizzo di levodopa da sola per tre motivi:

1) incrementando la frazione di levodopa disponibile per le azioni nel sistema nervoso centrale, carbidopa permette al dosaggio di levodopa di essere ridotto di circa il 75%.

L’esempio nella figura infatti ci mostra come al fine di fornire 2.5 mg di dopamina al cervello, noi dobbiamo somministrare 125 mg di levodopa se carbidopa è assente, ma solo 25 mg se carbidopa è presente.

2) riducendo la produzione di dopamina in periferia, carbidopa riduce le risposte cardiovascolari di levodopa e riduce anche nausea e vomito.

3) causando l’ inibizione diretta della decarbossilasi, carbidopa evita la stimolazione di decarbossilasi da piridoxina. Di conseguenza, carbidopa elimina la preoccupazione di diminuire gli effetti di levodopa prendendo preparati di vitamina che contengono piridoxina.

Svantaggi di carbidopa

Carbidopa non ha effetti collaterali propri. Di conseguenza nessun effetto collaterale da carbidopa /levodopa è dovuto al potenziamento degli effetti di levodopa. Quando levodopa è combinata con carbidopa, movimenti anormali e disturbi psichiatrici possono verificarsi prima e possono essere più intensi che quando levodopa è impiegata da sola.

Preparazioni, dosaggio e somministrazione

La terapia con levodopa più carbidopa è quasi sempre compiuta usando un’associazione a dose fissa prodotta e commercializzata come SINEMET o PARACOPA. Sotto speciali circostanze, levodopa e carbidopa possono essere presi separatamente.

LEVODOPA/CARBIDOPA: SINEMET

Il marchio Sinemet di levodopa/carbidopa è disponibile in pillole a rilascio immediato (IR) e prolungato (SR). Le pillole a rilascio immediato sono disponibili in tre intensità:

  1. a) 10 mg carbidopa / 100 mg levodopa;
  2. b) 25 mg carbidopa / 100 mg levodopa;
  3. c) 25 mg carbidopa / 250 mg levodopa.

Le pillole a rilascio prolungato sono disponibili in due intensità:

  1. a) 25 mg carbidopa / 100 mg levodopa;
  2. b) 50 mg carbidopa / 200 mg levodopa.

Con la formulazione ad immediato e prolungato rilascio, il dosaggio è basso inizialmente e poi gradualmente in crescendo. Il massimo dosaggio è 800 mg di levodopa al giorno, somministrata in diverse dosi.

PARACOPA

Il marchio Paracopa di levodopa e carbidopa fu introdotto nel 2005. Produce effetti diversi da Sinemet. I prodotti Paracopa sono formulati per sciogliersi sulla lingua e poi essere inghiottiti con la saliva, un potenziale vantaggio per i pazienti che, a causa del loro parkinsonismo, hanno difficoltà ad inghiottire pillole intere.

Disintegrando le pillole di Paracopa oralmente sono disponibili per la stessa intensità delle pillole a rilascio immediato di Sinemet:

 10 mg carbidopa/ 100 mg levidopa;

 25 mg carbidopa/ 100 mg levidopa;

 25 mg carbidopa/ 250 mg levidopa;

il dosaggio è lo stesso come con Sinemet.

CARBIDOPA

Carbidopa senza levodopa, distribuita come Lodosyn, è disponibile su richiesta per uso sperimentale. Questa preparazione è impiegata quando i dosaggi di levodopa e carbidopa devono essere titolati separatamente. Carbidopa non è mai usata senza levodopa.

Cambiamento da levodopa in levodopa/carbidopa

Quando i pazienti che hanno preso solo levodopa passano alla combinazione di levodopa più carbidopa, devono trascorrere almeno 8 ore tra l’ultima dose e la prima dose della combinazione. Questo ritardo è necessario per evitare un eccessivo potenziamento dei residui di levodopa da carbidopa. Anche quando si ha il cambiamento da levodopa alla combinazione levodopa/carbidopa, la dose giornaliera totale di levodopa deve essere sostanzialmente ridotta (la dose di levodopa all’interno della combinazione dovrebbe essere solo del 25% dell’ ex dose). Per i pazienti che non hanno ricevuto correttamente la terapia, quest’ultima può essere iniziata con: 10 mg di carbidopa/ 100 mg di levodopa oppure 25 mg di carbidopa/ 100 mg di levodopa, per tre volte al giorno.

AGONISTI DELLA DOPAMINA

Gli agonisti della dopamina sono i farmaci di prima linea per la malattia di Parkinson. Gli effetti benefici risultano dall’ attivazione diretta dei recettori della dopamina nel corpo striato. Per i pazienti con leggeri o moderati sintomi, gli agonisti della dopamina sono ora considerati farmaci di prima scelta. Sebbene gli agonisti della dopamina sono meno efficaci che levodopa, hanno ancora dei vantaggi. In particolare, in contrasto con levodopa, non sono dipendenti dalla conversione enzimatica per divenire attivi, non sono convertiti in potenziali metaboliti tossici e non competono con le proteine alimentari per l’assorbimento da parte dell’ intestino o per il trasporto da parte della barriera ematoencefalica. Inoltre, quando si usano per lungo termine gli agonisti della dopamina hanno una minore incidenza di errori di risposta e una minor probabilità di provocare la disattivazione delle discinesie. Tuttavia essi provocano effetti collaterali più gravi specialmente allucinazioni, sonnolenza diurna e ipotensione posturale. Di conseguenza, questi farmaci sono usualmente riservati ai pazienti più giovani che tollerano i loro effetti collaterali meglio che gli anziani. In questo momento, cinque agonisti della dopamina sono disponibili. Due sono derivati dell’ Ergotina (un alcaloide che si trova nelle piante) e tre no. I non derivati (pramipexolo, roprimirolo e apomorfina) causano pochi effetti collaterali a differenza dei derivati dell’ergotina (bromocriptina e pergolida). Perché? Perché i farmaci non derivati sono selettivi per i recettori della dopamina mentre i derivati dell’ergotina interagiscono con i recettori alfadrenalinici e serotonergici, in aggiunta ai recettori della dopamina. Poiché i farmaci non derivati sono più selettivi e meglio tollerati essi sono generalmente preferiti ai derivati dell’ergotina.

PRAMIPEXOLO

Azioni e usi. Il pramipexolo (Mirapex) non è un recettore derivato agonista della dopamina. Il farmaco è usato da solo nel periodo iniziale di stadio del Parkinson, e combinato con levodopa in uno stato avanzato. Il pramipexolo si lega selettivamente subito ai recettori della dopamina D2 e D3. Il legame coi recettori D2 è alla base degli effetti terapeutici. Il significato del legame con D3 è ancora sconosciuto. Quando usato come monoterapia nell’ iniziale morbo di Parkinson, il pramipexolo può produrre significativi miglioramenti. Quando combinato con levodopa nello stadio avanzato del Parkinson, il farmaco può ridurre le flutttuazioni dello stato della malattia e può permettere una riduzione nel dosaggio di levodopa. In entrambi i casi massimi benefici richiedono diverse settimane per svilupparsi.

Farmacocinetica. Il pramipexolo viene assorbito rapidamente e raggiunge il picco plasmatico in una o due ore. Il cibo riduce la velocità di assorbimento, ma non la misura. Il pramipexolo viene sottoposto ad ampia distribuzione, e raggiunge un’ alta concentrazione nei globuli rossi. Il farmaco viene eliminato invariato con le urine.

Effetti avversi e interazioni. Il pramipexolo produce una varietà di effetti avversi. La maggior parte sono il risultato diretto di attivazione dei recettori della dopamina. La maggior parte degli effetti comuni riscontrati quando si utilizza il pramipexolo da solo sono:

 nausea (28%);

 vertigini e capogiri (25%);

 sonnolenza diurna (22%);

 insonnia (17%);

 costipazione (14%);

 debolezza (14%);

 allucinazioni (9%).

Quando il farmaco è combinato con levodopa, molti pazienti accusano: ipotensione ortostatica (54%) e discinesie (47%), che non si hanno quando il farmaco viene utilizzato da solo. Non solo, l’incidenza delle allucinazioni quasi raddoppia arrivando al 17%. Pochi pazienti hanno inoltre esperienza di attacchi di sonno (una travolgente e irresistibile sonnolenza che arriva senza preavviso). Gli attacchi di sonno possono essere un reale pericolo per le persone che stanno guidando, non possono essere assimilate con la normale sonnolenza che si verifica con gli agenti dopaminergici. I pazienti che hanno questo tipo di esperienze possono informare il loro medico psichiatra. La cimetidina (un farmaco usato per l’ulcera peptidica) è in grado di inibire l’escrezione renale del pramipexolo, a causa di ciò aumenta il suo livello nel sangue.

Preparazioni, dosaggio e somministrazione. Il pramipexolo (Mirapex) è disponibile in compresse (da 0,125; 0,25; 0,5; 1,0 e 1,5 mg) per le dosi orali. Il farmaco può essere assunto con il cibo per ridurre la nausea. Per minimizzare gli altri effetti avversi, il dosaggio può essere diminuito inizialmente e poi gradualmente aumentato. La dose iniziale raccomandata è di 0,125 mg, tre volte il giorno. Questa può essere aumentata per 7 settimane per un massimo di 1,5 47

mg, tre volte il giorno. Nei pazienti con significativa insufficienza renale , il dosaggio può essere ridotto.

ROPINIROLO

Azioni, usi ed effetti avversi. Ropinirolo (Requip) è un farmaco non derivato agonista della dopamina, è simile al pramipexolo, rispetto alla specificità del recettore, meccanismo d’azione ed effetti avversi. Come il pramipexolo, il ropinirolo è altamente selettivo per i recettori D2 e D3. Il farmaco ha due indicazioni approvate: la malattia di Parkinson e la grave sindrome che colpisce gli arti inferiori. Nei pazienti con malattia di Parkinson, il ropinirolo può essere usato come monoterapia (nello stadio iniziale) e in aggiunta a levodopa (nello stadio avanzato). In contrasto al pramipexolo, il quale viene eliminato completamente con l’escrezione renale, il ropinirolo viene eliminato con il metabolismo epatico. Alcuni effetti avversi sono molto comuni rispetto al pramipexolo. Quando il ropinirolo è usato da solo, i più importanti effetti collaterali sono: nausea (60%); vertigini (40%); sonnolenza (40%); e allucinazioni (5%). Raramente attacchi di sonno. Quando il ropinirolo è combinato con levodopa, i più importanti effetti avversi invece sono: discinesie (34%); allucinazioni (10%); e ipotensione posturale (2%). Da notare che questi si verificano meno frequentemente che quando il pramipexolo è combinato con levodopa. Test sugli animali indicano che ropinirolo può danneggiare lo sviluppo del feto. Di conseguenza, il farmaco non può essere utilizzato durante la gravidanza.

Preparazioni, dosaggio e somministrazione. Ropinirolo (Requip) è disponibile in compresse rivestite con film (da 0,25; 0,5; 1; 2; o 5 mg) per il dosaggio orale. Il farmaco può essere assunto con il cibo per diminuire la nausea. Il dosaggio può essere diminuito inizialmente e gradualmente aumentato. Il dosaggio raccomandato per iniziare è 0,25 mg, tre volte il giorno. Il dosaggio può essere aumentato per diverse settimane fino ad un massimo di 8 mg, per tre volte il giorno.

APOMORFINA

Azioni ed usi terapeutici. Apomorfina (Apokyn) è un farmaco non derivato agonista della dopamina, approvato per acuti, subacuti (subQ) trattamenti di ipomobilità durante episodi “off” in pazienti con uno stato avanzato di Parkinson. Differente da un altro agonista della dopamina, il farmaco in questione non è indicato per l’amministrazione della cura di routine nella malattia di Parkinson. Testato in pazienti che hanno avuto esperienza di episodi “off” di almeno 2 ore al giorno, l’ apomorfina ha prodotto il 62% di miglioramenti nella valutazione della malattia di Parkinson, comparata al non miglioramento nei pazienti che ricevono placebo. I benefici sono sostenuti durante le quattro settimane di uso. Apomorfina è un derivato della morfina, ma è privo dei tipici effetti degli oppioidi (ad esempio analgesia, euforia, depressione respiratoria).

Farmacocinetica. Apomorfina è altamente lipofilica, ma ha un’ampio metabolismo di primo passaggio, e perciò è inefficace se assunta oralmente. Dopo la subQ iniezione, il farmaco subisce un rapido e completo assorbimento. Gli effetti iniziano in 10-20 minuti e persistono circa per un’ora. L’emivita del farmaco è di 40 minuti circa.

Effetti avversi. I più importanti effetti avversi sono: la reazione nel sito d’iniezione (26%), allucinazioni (14%), sbadigliamento (8%), sonnolenza (7%), discinesie (7%), rinorrea (4%), nausea e vomito (4%). Durante i test clinici, ci sono stati il 4% di incidenti cardiovascolari tra cui: angina pectoris, arresto cardiaco, infarto del miocardio e/o morte improvvisa. L’ipotensione posturale e lo svenimento incorrono nel 2% dei pazienti. Con altri agonisti della dopamina, l’apomorfina pone il rischio di attacchi di sonno. In aggiunta, può promuovere l’ipersessualità, il miglioramento delle erezioni (il farmaco è usato in Europa per trattare la disfunzione erettile); raramente l’apomorfina causa priapismo (sostenuto da una dolorosa erezione), che è possibile ristabilire con intervento chirurgico.

Uso combinato con antiemetico. Per prevenire nausea e vomito durante i test clinici, quasi tutti i pazienti sono trattati con antiemetico, che iniziano tre giorni prima della prima dose di apomorfina. L’antiemetico scelto è il trimetopenzomide (Tigan). Due calssi di antiemetici non possono essere usati: il recettore agonista della seratonina (esempio ondansetron o Zofran) e il recettore antagonista della dopamina (esempio proclorperazina o Compazina). Perché? Perché il recettore agonista della seratonina può aumentare il rischio di seria ipotensione posturale, e il recettore antagonista della dopamina può diminuire l’effettività dell’apomorfina e di molti altri farmaci per la malattia di Parkinson. Circa metà dei partecipanti ai test clinici sospendono l’antiemetico ad un certo punto, ma continuano a prendere l’apomorfina.

Preparazione, dosaggio e somministrazione. L’apomorfina (Apokyn) è disponibile in fiale da 2ml o da 3 ml, ad una concentrazione di 10 mg/ml. Le dosi sono somministrate sottocute. Le fiale da 3ml sono usate con penna ad iniezione multidose. Solo una dose è data per ogni periodo “off”. Nei test clinici, i pazienti ricevono una media di tre dosi al giorno. Le dosi possono essere diminuite inizialmente (da 1 a 2 mg) e poi gradualmente aumentate ( fino ad un max di 6 mg). Per controllare nausea e vomito, l’etichetta delle confezioni degli Stati membri riporta che tutti i pazienti devono assumere un antiemetico (ad esempio la trimetobenzomide da 300 mg, tre volte il giorno), iniziando la terapia tre giorni prima della prima dose di apomorfina. Tuttavia molti pazienti trovano l’antiemetico non necessario e discontinuo entro pochi giorni.

BROMOCRIPTINA

Azioni e usi. La Bromocriptina (Parlodel), un derivato dell’ergotina è un agonista ad azione diretta della dopamina. Gli effetti benefici risultano dall’attivazione dei recettori della dopamina nel corpo striato. Le risposte sono equivalenti a quelle osservate con il promipexolo e il ropinirolo. La bromocriptina è usata da sola nella malattia precoce di Parkinson e in combinazione con levodopa in uno stadio avanzato. Quando combinata con levodopa, la bromocriptina può prolungare le risposte terapeutiche e ridurre le fluttuazioni motorie. Inoltre anche la bromocriptina segue il dosaggio della levodopa può essere ridotta, ed anche l’incidenza di discinesie indotte da levodopa può ridursi.

Effetti avversi. Gli effetti avversi sono dipendenti dalla dose e si riscontrano nel 30-50% dei pazienti. La nausea è il più comune e si verifica in oltre il 50% dei pazienti trattati. I più comuni effetti di limitazione di dose sono reazioni psicologiche (confusione, incubi, agitazione, allucinazioni, delusioni paranoidi). Queste si verificanoin circa il 30% dei pazienti e sono più probabili quando il dosaggio è alto. Come levodopa , la bromocriptina causa fibrosi retroperitoneale, infiltrazioni polmonari, la sindrome di Raynaud, eritromelalgie (vasodilatazione ai piedi, e alcune volte alle mani con conseguente gonfiore, rossore, calore e dolore bruciante).

Preparazioni, dosaggio e somministrazione. La Bromocriptina è disponibile in capsule da 5 mg (Parlodel) e da 2,5 mg (Parlodel). Il dosaggio iniziale è 1,25 mg due volte al giorno, somministrata con i pasti. Il dosaggio è gradualmente aumentato fino a che la risposta desiderata è stata archiviata, o fino a che gli effetti indesiderati divengono intollerati. Il range del dosaggio di mantenimento va dai 30 ai 100 mg/giorno.

PERGOLIDE

Azioni, usi ed effetti avversi. Pergolide (Permax) è un derivato dell’ergotina ed è simile alla bromocriptina rispetto alla chimica, alle azioni, agli usi ed effetti avversi. Come un altro agonista della dopamina, la pegolide riduce i sintomi della malattia di Parkinson attraverso l’attivazione diretta dei recettori nel corpo striato. Quando usata in aggiunta a levodopa, pergolide può prolungare l’effetto il controllo sintomatico, riduce le fluttuazioni delle risposte motorie, e riduce l’incidenza delle discinesie indotte da levodopa. Come la bromocriptina, la pergolide può causare nausea, discinesie, ipotensione posturale e reazioni avverse psicologiche (allucinazioni, confusione, sedazione, delusioni paranoidi) come pure rari casi di pleuriti, fibrosi pleurale, pericarditi, valvulopatie cardiache. Nel 2005, la pergolite fu approvata per la “restless legs syndrome”, diventando il farmaco di prima scelta per questo disturbo.

Preparazioni, dosaggio e somministrazione. La pergolite mesilata (Permax) è disponibile in compresse da 0,05- 0,25 e 1 mg per l’uso orale. La dose iniziale raccomandata è di 0,05mg una volta al giorno. Il dosaggio è gradualmente aumentato fino ad un max di 5mg/giorno (diviso in tre dosi).

INIBITORI DI COMT

Due inibitori di COMT sono disponibili: entacapone e tolcapone. I benefici di entrambi derivano dall’inibizione del metabolismo di levodopa in periferia; questi farmaci non hanno effetti diretti terapeutici. Raramente tolcapone ha causato danni fatali al fegato. Di conseguenza, l’entacapone risulta il preferito.

Inibendo COMT, entacapone prolunga l’emivita di levodopa nel sangue e prolunga il tempo in cui levodopa è disponibile al cervello.

ENTACAPONE

Azioni e usi terapeutici. Entacapone (Comtan) è un inibitore selettivo e reversibile di COMT indicato per essere usato solo con levodopa. Come carbidopa, entacapone inibisce il metabolismo di levodopa nell’ intestino e nei tessuti periferici. Tuttavia, i farmaci inibiscono diversi enzimi: carbidopa inibisce la decarbossilasi, mentre entacapone inibisce COMT. Inibendo COMT, entacapone prolunga l’emivita di levodopa nel sangue, e prolunga il tempo che levodopa è disponibile al cervello. Inoltre, entacapone aumenta la disponibilità di levodopa con un secondo meccanismo: inibendo COMT, entacapone diminuisce la produzione di metaboliti di levodopa che competono con levodopa al trasporto attraverso la barriera ematoencefalica. Nei test clinici, entacapone aumenta l’emivita di levodopa del 50-75% e in tal modo i livelli di levodopa nel sangue sono di più e più sostenuti. Di conseguenza, i tempi “wearing off” ritarderanno mentre i tempi “on” risulteranno molto lunghi. Entacapone può anche permettere una riduzione del dosaggio di levodopa.

Farmacocinetica. Entacapone è rapidamente assorbito e raggiunge il suo picco massimo d’azione in due ore. L’eliminazione avviene attraverso il metabolismo epatico seguito dall’escrezione con feci e urine. L’emivita nel sangue è di un’ora e mezza- tre ore e mezza.

Effetti avversi. La maggior parte degli effetti avversi risultano dall’incremento dei livelli di levodopa, e alcuni dall’ entacapone stesso. Incrementando i livelli di levodopa, entacapone può causare: discinesie, ipotensione ortostatica, nausea, allucinazioni, e disturbi del sonno. Queste possono essere gestite diminuendo il dosaggio di levodopa. Entacapone provoca invece: vomito, diarrea, costipazione e decolorazione giallo arancio delle urine.

Interazione tra farmaci. Poiché inibisce COMT, entacapone può, in teoria, aumentare i livelli di farmaci metabolizzati da COMT. In aggiunta a levodopa, queste includono methyldopa (un agente antipertensivo), dobutamina (un agonista adrenergico), e isoproterenolo (un bloccante beta adrenergico). Se entacapone viene combinato con questi farmaci, può essere necessaria una riduzione del loro dosaggio.

Preparazioni, dosaggio e somministrazione. Entacapone (Comtan) è disponibile in compresse da 200 mg. Il dosaggio raccomandato è di 200 mg assunta con ciascuna dose di carbidopa/levodopa fino ad un massimo di otto dosi (1600 mg) al giorno. Come discusso di seguito, entacapone è disponibile anche in dose fissa combinata con levodopa/carbidopa, sotto il nome commerciale Stalevo.

TOLCAPONE

Azioni e uso terapeutico. Tolcapone (Tasmar) è un inibitore di COMT usato solo in combinazione con levodopa e sicuro solo se gli agenti sono inefficaci o inappropriati. Come con entacapone, i benefici derivano dall’inibizione del metabolismo di levodopa in periferia, in quale prolunga la disponibilità di levodopa. Quando somministrato in pazienti in trattamento con levodopa, tolcapone migliora la funzione motoria e può consentire una riduzione del dosaggio di levodopa. Per molti pazienti, il farmaco riduce l’effetto “wearing off” che può verificarsi con levodopa, e prolunga gli effetti dei tempi “on” di almeno 2,9 ore al giorno. Sfortunatamente, benché tolcapone sia efficace è anche pericoloso per decessi da insufficienza epatica. Perché porta a gravi rischi, tolcapone viene riservato solo ai pazienti che non possono essere trattati con farmaci più sicuri. Anche, quando tolcapone è usato, il trattamento deve essere limitato a 3 settimane in assenza di una risposta benefica.

Farmacocinetica. Tolcapone è ben assorbito dopo la somministrazione orale. Il picco nei livelli plasmatici viene raggiunto due ore dopo la somministrazione. Nel sangue, tolcapone è altamente legato (circa il 99,9%) alle proteine plasmatiche, principalmente all’albumina. Il farmaco subisce un metabolismo epatico seguito da escrezione renale. L’emivita plasmatica è di 2-3 ore.

Effetti avversi.

Insufficienza epatica. Tolcapone può causare gravi lesioni epato-cellulari. Almeno tre pazienti sono deceduti da acuta insufficienza epatica fulminante. Prima del trattamento i pazienti devono essere a conoscenza dei rischi. I pazienti con disfunzione epatica preesistente non devono assumere il farmaco. I pazienti trattati con tolcapone dovrebbero essere informati circa i segni emergenti di una disfunzione del fegato (nausea persistente, stanchezza, letargia, anoressia, ittero, urine scure) e incaricato di riportare questi segni immediatamente. Se vengono diagnosticate lesioni al fegato, tolcapone deve essere sospeso e non usato mai più. E’ richiesto il monitoraggio di laboratorio degli enzimi epatici. Prove di siero alanina aminotransferasi (ALT) e aminotrasferasi aspartato (AST) devono essere effettuate prima del trattamento e poi seguire l’intero trattamento come segue: ogni due settimane per il primo anno, ogni quattro settimane per i prossimi sei mesi, e successivamente ogni otto settimane. Se i livelli di ALT o AST eccedono il limite superiore di normalità, tolcapone deve essere sospeso. Il monitoraggio può impedire una lesione al fegato, ma l’ individuazione precoce e il ritiro del farmaco può ridurre al minimo i danni.

Altri effetti negativi. Incrementando la disponibilità di levodopa, tolcapone può intensificare gli effetti legati a levodopa, specialmente discinesie, ipotensione ortostatica, nausea, allucinazioni, e disturbi del sonno; una riduzione del dosaggio di levodopa potrebbe essere necessaria. Tolcapone causa diarrea, ematuria, e decolorazione giallo arancio delle urine. Un improvviso ritiro di tolcapone può provocare sintomi che assomigliano alla sindrome maligna neurolettica (febbre, rigidità muscolare, alterazione della coscienza). Nei ratti, dosi elevate hanno causato necrosi dei tubuli renali e tumori ai reni e all’utero.

Preparazioni, dosaggio e somministrazione.

Tolcapone (Tasmar) è disponibile in compresse da 100 e 200 mg che possono essere somministrati con o senza cibo. Il dosaggio tipico è 100 mg, tre volte il giorno. La prima dose potrebbe essere somministrata insieme a levodopa/carbidopa. Le successive due dosi vengono somministrate sei o dodici ore dopo. Se necessario il dosaggio può essere aumentato fino a 200 mg in tre volte al giorno. Tuttavia gli aumenti di ALT sono più probabili ad alti dosaggi.

LEVODOPA/CARBIDOPA/ENTACAPONE

Levodopa, carbidopa ed entacapone sono ora disponibili in dose fissa combinati e venduti come Stalevo. Come discusso in precedenza, carbidopa e entacapone insieme inibiscono la degradazione enzimatica di levodopa e migliorare così gli effetti terapeutici. La triplice combinazione è più conveniente ed economica che levodopa/carbidopa e entacapone separati. Tuttavia la combinazione tripla ha due inconvenienti. Primo, Stalevo è disponibile solo in compresse a rilascio standard. Secondo, le opzioni del dosaggio sono limitate ai seguenti tre punti forti:

 Stalevo 50-50 mg levodopa, 12,5 mg carbidopa e 200 mg entacapone;

 Stalevo 100-100 mg levodopa, 25 mg carbidopa e 200 mg entacapone;

 Stalevo 150-150 mg levodopa, 37,5 mg carbidopa e 200 mg entacapone.

I pazienti che necessitano di maggiore flessibilità, per il regime non possono essere trattate con Stalevo, né coloro che richiedono una formulazione a rilascio prolungato. Per ogni dose di Stalevo, solo una compressa viene somministrata. Anche se ciascuna compressa contiene 200 mg di entacapone, e poiché i pazienti non dovrebbero richiederne non più di 1600 mg di entacapone al giorno, il limite giornarliero per Stalevo è di otto compresse.

SELEGILINA: UN INIBITORE MAO-B

Selegilina (Eldepryl, Carbex) meglio conosciuto come deprenil è considerato una seconda o terza linea di farmaco per il Parkinson. Quando combinato con levodopa, può ridurre gli effetti “wearing-off” ma i benefici sono modesti. Vi sono alcune prove che selegilina può ritardare neurodegenerazione , e quindi può ritardare la progressione della malattia. Tuttavia la prova conclusiva di neuropatia valida è carente. Tuttavia le linee guida correnti, suggeriscono che i medici devono considerare la somministrazione di seligilina ai nuovi pazienti cui sia stata diagnosticata la malattia, solo nel caso il farmaco conferisca protezione.

Azioni ed usi

Selegilina causa una selettiva, irreversibile inibizione di tipo B monoamminaossidasi (MAO-B), l’enzima che inattiva la dopamina nel corpo striato. Un’altra forma di MAO, conosciuta come MAO-A, inattiva NE e seratonina. Gli inibitori non selettivi di MAO ( i farmaci che inibiscono MAO-A e MAO-B) sono usati per trattare la depressione, e presentano rischio di crisi ipertensive come effetto collaterale. Poiché la selegilina è un inibitore selettiva di MAO-B , il farmaco non è un antidepressivo e, a dosi raccomandate, non presenta rischi per crisi ipertensive. Selegilina è vantaggiosa per i pazienti di Parkinson per due motivi. Primo, quando usato in aggiunta a levodopa, la selegilina può eliminare la distruzione di dopamina derivata da levodopa. Il meccanismo è l’inibizione di MAO-B. Contribuendo a preservare la dopamina, la selegilina può prolungare gli effetti di levodopa, e può ridurre le fluttuazioni. Purtroppo questi vantaggi diminuiscono drasticamente entro 12 o 24 mesi. Oltre a preservare la dopamina, c’è qualche speranza che selegilina possa ritardare la progressione del morbo di Parkinson. Quando viene utilizzato nelle prime fasi della malattia, la selegilina può ritardare la necessità di levodopa. Questo può riflettere un ritardo nella progressione della malattia , o semplicemente riflettere un sollievo sintomatico diretto da selegilina stessa. Se selegilina rallenta la progressione del morbo di Parkinson, quale potrebbe essere il meccanismo? In animali da esperimento, selegilina può impedire lo sviluppo di parkinsonismi dopo l’esposizione a 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetraidropiridina (MPTP), una neurotossina che provoca degenerazione selettiva dei neuroni dopaminergici. (Esseri umani accidentalmente esposti a sviluppare una grave MPTP sviluppano un grave parkinsonismo). La degenerazione neuronale non è causata da MPTP, bensì da un metabolita tossico. La formazione di questo metabolita è catalizzata da MAO-B. Inibendo MAO-B, selegilina impedisce la formazione del metabolita tossico, e quindi protegge da lesioni neuronali. Se selegilina non ritarda la progressione della malattia di Parkinson, questo meccanismo potrebbe spiegare l’effetto. Come selegilina protegge gli animali sopprimendo la formazione di un metabolita neurotossico di MPTP, il farmaco può ritardare la progressione della malattia, sopprimendo la formazione di un neurometabolita tossico di un composto ancora non identificato.

Farmacocinetica

Selegilina viene rapidamente assorbita dopo la somministrazione orale e facilmente penetra la barriera ematoencefalica. Segue l’inibizione irreversibile di MAO-B. Selegilina subisce il metabolismo epatico seguito da escrezione renale. Due metaboliti –l’amfetamina e la metamfetamina – sono degli stimolanti del sistema nervoso centrale. Questi metaboliti non sembrano avere effetti positivi, e possono anzi essere nocivi.

Effetti collaterali

Quando selegilina viene utilizzata da sola, il principale effetto negativo è l’insonnia, presumibilmente perché viene eccitato a livello del sistema nervoso centrale dall’ amfetamina e dalla metamfetamina. L’insonnia può essere ridotta mediante la somministrazione dell’ultima dose giornaliera a mezzogiorno. La selegilina aumenta il rischio di mortalità? Pare di no. In uno studio, la mortalità è risultata più alta tra i pazienti trattati con selegilina. Tuttavia, una recente metanalisi di 17 studi randomizzati mostra che non c’è alcun rapporto tra il trattamento con un inibitore delle MAO-B e un aumentato rischio di morte.

Interazioni tra farmaci

Levodopa. Quando utilizzato con levodopa, selegilina può intensificare risposte avverse alla levodopa derivante della dopamina. Queste reazioni – ipotensione ortostatica, discinesie, e disturbi psicologici (allucinazioni e confusione)- possono essere ridotte diminuendo il dosaggio di levodopa.

Meperidina. Come gli inibitori delle MAO, selegilina può causare una pericolosa interazione con meperidina (Demerol). I sintomi includono: stato soporoso, rigidità, agitazione, ipertermia. La combinazione in questi casi deve essere evitata.

Fluoxetina. Selegilina non deve essere combinata con la fluoxetina (Prozac). La combinazione di un inibitore MAO non selettivo e fluoxetina è mortale. Sebbene questa interazione non è stata riportata con selegilina, occorre tenere prudenza. Di conseguenza, la fluoxetina deve essere prelevata almeno 14 giorni prima di somministrare selegilina.

Preparazione, dosaggio e somministrazione

Selegilina (Eldepryl, Carbex) è disponibile in compresse e capsule da 5 mg. Il dosaggio usuale è di 5 mg, assunta con la colazione e il pranzo, per un totale di 10 mg al giorno. Questo dosaggio produce completa inibizione della MAO-B, e quindi maggiori dosi sono inutili.

AMANTADINA

Azioni e usi

Amantadina ( Symmetrel) è stato sviluppato per un agente antivirale e successivamente ha trovato efficacia nella malattia di Parkinson.

Il possibile meccanismo include l’inibizione dell’assunzione di dopamina, la stimolazione del rilascio della dopamina, il blocco dei recettori colinergici e il blocco dei recettori per il glutammato. Le risposte sviluppano rapidamente, spesso in 2-3 giorni, ma sono molto meno profonde rispetto alla levodopa. Inoltre, le risposte possono iniziare a diminuire entro 3-6 mesi. Di conseguenza, amantadina è considerata una seconda linea farmaco per la malattia di Parkinson.

Effetti negativi

Amatadina può causare effetti negativi sul sistema nervoso centrale (confusione, sensazione di stordimento e nausea) ed effetti periferici che si ritiene risultino dal blocco muscarinico (visione offuscata, ritenzione urinaria, secchezza delle fauci, stipsi). Tutti questi sono generalmente di lieve entità quando amantadina è usata da sola. Tuttavia, se l’amantadina è combinata con un agente anticolinergico, le risposte del sistema nervoso centrale e periferico saranno intensificate. I pazienti in trattamento con amantadina per un mese o più spesso sviluppano “livedo reticularis”, una condizione caratterizzata da chiazze e scolorimento della pelle. “Livedo reticularis” è una condizione benigna che gradualmente decresce seguendo il ritiro di amantadina.

Preparazione, dosaggio e somministrazione

Amantadina (Symmetre) viene distribuito in capsule da 100 mg e in sciroppo da 10mg/ml. Il dosaggio usuale è di 100 mg, due volte il giorno. Poiché amantadina è eliminato principalmente per via renale, la dose deve essere ridotta in pazienti con insufficienza renale. Amantadina spesso perde efficacia dopo diversi mesi. Se gli effetti diminuiscono, e possono essere ripristinati, aumentando il dosaggio o interrompendo il trattamento per diverse settimane. Amantadina può migliorare le risposte di levodopa e degli agenti anticolinergici. Quando è combinato con questi farmaci, amantadina è somministrato in dosi uguali impiegato quando assunta da sola.

AZIONE CENTRALE DEI FARMACI ANTICOLINERGICI

I farmaci anticolinergici sono stati utilizzati nella malattia di Parkinson dal 1867, il che li rende i più vecchi farmaci utilizzati. Questi farmaci alleviano i sintomi dei recettori del blocco muscarinico nel corpo striato, ripristinando l’equilibrio di funzionalità tra dopamina e ACh. I farmaci anticolinergici possono ridurre tremore e rigidità, ma forse non la bradicinesia. Questi agenti sono meno efficaci di levodopa, ma meglio tollerati. Oggi, gli anticolinergici sono utilizzati come seconda linea terapia per il tremore. Essi sono i più adatti per pazienti giovani con lievi sintomi. Gli anticolinergici sono generalmente evitati negli anziani perché intolleranti agli effetti collaterali nel sistema nervoso centrale (sedazione, confusione, deliri, allucinazioni). Sebbene i farmaci anticolinergici usati oggi sono alquanto selettivi per recettori colinergici nel sistema nervoso centrale, possono bloccare i recettori colinergici in periferia. Di conseguenza, possono provocare secchezza delle fauci, visione offuscata, fotofobia, ritenzione urinaria, stipsi e tachicardia. Questi effetti sono generalmente dose-limitante. Il blocco dei recettori colinergici nell’occhio può provocare e aggravare il glaucoma. Di conseguenza, la pressione intraoculare deve essere controllata periodicamente. Gli agenti anticolinergici più usati sono triesifenidile (Artane) e benzotropina (Cogentin). Le dosi sono basse all’inizio e poi gradualmente aumentate, fino a quando la risposta desiderata è raggiunta o fino a quando gli effetti collaterali diventano inaccettabili. Per triesifenidile, il dosaggio iniziale è di 1,0 mg una volta al giorno, il dosaggio massimo è di 2 mg tre volte il giorno. Di benzotropina, il dosaggio iniziale è di 0,5 mg due volte il giorno e il dosaggio massimo è di 2 mg due volte il giorno. Se i farmaci anticolinergici sono interrotti bruscamente, i sintomi di parkinsonismo possono intensificarsi.

Sintesi delle principali implicazioni infermieristiche

LEVODOPA/CARBIDOPA (Sinemet, Paracopa)

PRE GESTIONE E VALUTAZIONE:

Valutazione obiettivo terapeutico

L’obiettivo del trattamento è quello di migliorare la capacità del paziente di svolgere le attività della vita quotidiana. La Levodopa non cura il morbo di Parkinson o ne ritarda la progressione.

Dati base

Valutare le manifestazioni cliniche della malattia di Parkinson (bradicinesia, acinesia, instabilità posturale, tremore, rigidità) e la misura in cui interferiscono con le attività della vita quotidiana (capacità di lavorare, vestire, fare il bagno, camminare, ecc.).

Identificare i pazienti ad alto rischio

La levodopa è controindicata nei pazienti con melanoma maligno(si può attivare questa neoplasia) e per i pazienti trattati con inibitori delle MAO. Prestare cautela in pazienti con malattie cardiache e disturbi psichiatrici.

ATTUAZIONE DELLA SOMMINISTRAZIONE:

Percorso somministrazione

Via orale

Somministrazione

Il parkinsonismo può rendere l’automedicazione impossibile. Assistere il paziente nella somministrazione del dosaggio quando necessario. Se opportuno, coinvolgere i familiari per le medicazioni presso un ambulatorio medico. Informare i pazienti di levodopa, può essere assunto con il cibo per ridurre la nausea e il vomito. Tuttavia, i pasti ad alto contenuto di proteine devono essere evitati. Se il paziente è stato trattato solo con la somministrazione di levodopa, attendere almeno 8 ore tra l’ultima dose di levodopa e la prima dose di levodopa/carbidopa. Il dosaggio di levodopa in combinazione deve essere ridotta a non più del 25% del dosaggio impiegato se la levodopa è stata assunta da sola. In modo che le aspettative possano essere realistiche, informare i pazienti che i benefici del trattamento con levodopa possono ritardare per settimane o mesi. Questa conoscenza faciliterà l’aderenza al piano terapeutico.

VALUTAZIONE IN CORSO ED INTERVENTI

Valutazione degli effetti terapeutici

Valutare per migliorare le attività della vita quotidiana e per ridurre bradicinesie, instabilità posturale, tremore e rigidità.

Gestione dell’acuta perdita di efficacia

Il graduale “wearing off” alla fine dell’intervallo di dosaggio può essere ridotto mediante una formulazione a rilascio controllato di levodopa/carbidopa, o aggiungendo entacapone o un antagonista della dopamina al regime terapeutico. Avvertire i pazienti circa la possibile perdita di effetti terapeutici (fenomeno “on-off”) e chiedere loro di avvisare il medico se si verifica. Evitare pasti ad alto contenuto di proteine può aiutare.

Minimizzare gli effetti indesiderati

Nausea e vomito. Informare i pazienti che nausea e vomito possono essere ridotti adottando levodopa con il cibo. Istruire i pazienti di informare il medico se nausea e vomito persistono o peggiorano.

Discinesie. Informare i pazienti sulle possibili levodopa indotta da disturbi del movimento (tremore, movimenti distonici, spasmi) e chiedere loro di informare il medico se si sviluppano. Se il paziente ricoverato sviluppa discinesie, trattenere la levodopa e consultare il medico circa una possibile riduzione del dosaggio.

Aritmie. Informare i pazienti circa i segni di eccessiva stimolazione cardiaca (palpitazioni, tachicardia, battito cardiaco irregolare) e chiedere loro di avvisare il medico se questi si verificano.

Ipotensione ortostatica. Informare i pazienti circa i sintomi di ipotensione (vertigini, sensazione di stordimento) e raccomandare loro di sedersi o sdraiarsi se queste si verificano. Consigliare ai pazienti di muoversi lentamente quando assume la posizione eretta.

Psicosi. Informare i pazienti sulle possibili psicosi indotte dalla levodopa (allucinazioni visive, sogni vividi, paranoia) e chiedere loro di informare il medico se si sviluppano. La clozapina (un agente antipsicotico atipico) può essere di aiuto.

Minimizzare le interazioni avverse

Farmaci antipsicotici convenzionali. Questi possono bloccare le risposte di levodopa e devono essere evitati. La clozapina, un agente antipsicotico atipico, può essere utilizzato in tutta sicurezza. Inibitori delle MAO. L’uso concomitante di levodopa, un MAO inibitore può produrre ipertensione grave. Ritirare inibitori MAO almeno 2 settimane prima di iniziare la levodopa.

Farmaci anticolinergici. Questi possono migliorare le risposte terapeutiche alla levodopa, ma aumentano anche il rischio di effetti psichiatrici avversi.

Pasti ad alto contenuto proteico. Gli amminoacidi competono con levodopa per assorbimento da parte dell’intestino e per il trasporto attraverso la barriera ematoencefalica. Istruire i pazienti ad evitare i pasti ad alto contenuto proteico.

AGONISTI DELLA DOPAMINA:

Apomorfina; Bromocriptina; Pergolide; Pramipexolo; Ropinirolo.

PRE GESTIONE E VALUTAZIONE

Obiettivo terapeutico

L’obiettivo di trattamento è di migliorare la capacità del paziente di svolgere attività della vita quotidiana. Gli agonisti della dopamina non curano la malattia di Parkinson o ne ritardano la progressione. L’apomorfina viene riservata per il trattamento di ipomobilità durante gli episodi “off” nei pazienti con Parkinson avanzato.

Dati di base

Valutare le manifestazioni palesi della malattia di Parkinson (bradicinesia, acinesia, instabilità posturale, tremore, rigidità) e in che misura questi aspetti interferiscono con le attività della vita quotidiana (capacità di lavorare, vestirsi, fare il bagno, camminare, ecc.).

Identificare i pazienti ad alto rischio

L’uso di antagonisti della dopamina deve avvenire con cautela sia nei pazienti anziani che nei pazienti con disturbi psichiatrici. Utilizzare il pramipexolo con cautela in pazienti con disfunzioni renali. Evitare ropinirolo durante la gravidanza.

ATTUAZIONE DELLA SOMMINISTRAZIONE

Percorso di somministrazione

Via orale: bromocriptina, pergolide, pramipexolo e ropinirolo.

Via sottocutanea: apomorfina.

Somministrazione

Il Parkinsonismo può rendere l’automedicazione impossibile. Assistere il paziente con la somministrazione del dosaggio quando necessario. Se opportuno, incentivare i familiari a far medicare il paziente presso un ambulatorio medico. Informare i pazienti che la somministrazione orale degli agonisti della dopamina può essere assunta con il cibo per ridurre la nausea e il vomito. Per ridurre al minimo gli effetti negativi, il dosaggio deve essere inizialmente basso poi gradualmente aumentare. Ridurre il dosaggio di pramipexolo in pazienti con disfunzioni renali.

VALUTAZIONE IN CORSO ED INTERVENTI

Valutazione degli effetti terapeutici

Valutare gli effetti terapeutici per migliorare le attività della vita quotidiana e per ridurre bradicinesie, instabilità posturale, tremore e rigidità.

Minimizzare gli effetti indesiderati

Nausea e vomito. Informare i pazienti che nausea e vomito possono essere ridotti adottando dopamina per via orale associata con il cibo. Istruire i pazienti di informare il medico se nausea e vomito persistono o peggiorano. Istruire i pazienti di prendere apomorfina per pretrattare con trimetobenzamide (Tigan), un antiemetico.

Ipotensione ortostatica. Informare i pazienti circa i sintomi di ipotensione (vertigini, sensazione di stordimento) e raccomandare loro di sedersi o sdraiarsi se queste si verificano. Consigliare ai pazienti di muoversi lentamente quando si assume la posizione eretta.

Discinesie. Informare i pazienti sui possibili disturbi del movimento (tremore, movimenti distonici, spasmi) e istruire loro di informare il medico se si sviluppano.

Allucinazioni. Avvertire i pazienti che la dopamina può causare allucinazioni, specialmente negli anziani, e chiedere loro di informare il medico se si sviluppano.

Attacchi di sonno. Avvertire i pazienti che il pramipexolo, ropinirolo e l’apomorfina possono causare attacchi di sonno. Istruire i pazienti che, se un attacco, è necessario consultare il medico ed evitare attività potenzialmente pericolose (ad es. la guida).

Lesioni fetali. Informare le donne in età fertile che ropinirolo potrebbe danneggiare il feto, e raccomandare loro di utilizzare un efficace controllo delle nascite. Se si verifica una gravidanza, è consigliato il passaggio ad un altro agonista della dopamina.

Capitolo 2

La malattia di Alzheimer

La malattia di Alzheimer (AD) è una malattia devastante caratterizzata da progressiva perdita di memoria, deterioramento e pensiero alterato, sintomi neuropsichiatrici (per esempio allucinazioni e deliri), e incapacità di eseguire le attività di routine della vita quotidiana. La malattia di Alzheimer colpisce circa 4,5 milioni di americani e uccide ogni anno circa 100.000 abitanti, rendendola la quarta causa di morte tra gli adulti. Il costo annuo di oltre 80 miliardi di dollari, è superata solo dai costi per le malattie cardiache e per il cancro. Grandi scoperte patologiche sono state la degenerazione dei neuroni colinergici e la presenza di placche neuritiche e grovigli neurofibrillari. Il danno neuronale nella malattia di Alzheimer è irreversibile, e quindi la malattia non può essere curata. In questo momento non abbiamo farmaci altamente efficaci per alleviare i sintomi o per prevenire la perdita neuronale.

Fisiopatologia della malattia di Alzheimer

La causa sottostante la malattia di Alzheimer è ad oggi sconosciuta. Gli scienziati hanno scoperto importanti pezzi del puzzle, ma ancora non si sa come funzionino insieme. E’ possibile che la malattia di Alzheimer abbia più fattori , piuttosto che una sola causa.

La degenerazione neuronale

La degenerazione dei neuroni avviene prima nell’ ippocampo, seguito poi dalla degenerazione dei neuroni della corteccia cerebrale. L’ippocampo svolge un ruolo importante nella memoria. La corteccia cerebrale è centrale nel parlare, nella percezione, nel ragionamento e in altre funzioni più elevate. Come i neuroni ippocampali degenerano, la memoria a breve termine inizia a fallire. Come i neuroni corticali degenerano, i pazienti iniziano ad avere difficoltà con il linguaggio. Con l’avanzare della degenerazione corticale, appaiono sintomi più gravi. Questi includono: perdita completa del linguaggio, incontinenza urinaria e fecale e la completa incapacità all’autocura. La malattia di Alzheimer alla fine distrugge la funzione cerebrale fino a causare la morte.

Riduzione della trasmissione colinergica

In pazienti con malattia di Alzheimer avanzata, i livelli di acetilcolina (ACh) sono pari al 90% al di sotto del normale. Questa drammatica perdita contrasta con la piccola perdita che si verifica normalmente con l’età. La perdita di ACh avviene esclusivamente per due motivi. Primo, l’ACh è un importante trasmettitore nell’ ippocampo e nella corteccia cerebrale, regioni in cui avviene la degenerazione neuronale. Secondo, l’ACh è fondamentale per formare i ricordi e il suo declino è legato alla perdita di memoria. Tuttavia, sebbene la perdita della funzione colinergica è chiaramente importante, non può essere la sola responsabile. Perché? Perché nel 1999, i ricercatori hanno segnalato che, nei pazienti con malattia di Alzheimer lieve, i marcatori per la trasmissione colinergica erano essenzialmente normali. Quindi, la perdita della funzione colinergica non può spiegare il deficit cognitivo che si verifica nelle fasi iniziali del processo di evoluzione della malattia.

Beta-Amiloide e Placche neuritiche

Le placche neuritiche, che si formano all’ esterno dei neuroni, sono un segno caratteristico della malattia di Alzheimer. Questi corpi sferici sono costituiti da un nucleo centrale di beta-amiloide (un frammento di proteina) circondato da resti di assoni e dendriti. Le placche neuritiche sono visibili principalmente nell’ippocampo e nella corteccia cerebrale. La relazione tra la formazione di placche neuritiche ed il processo di evoluzione della malattia è sconosciuta. In pazienti affetti da malattia di Alzheimer, la beta-amiloide è presente a livelli elevati e può contribuire al danno neuronale. Diverse linee di evidenza supportano questa possibilità: la beta-amiloide dell’ippocampo può uccidere le cellule cresciute in coltura; essa può liberare i radicali liberi che danneggiano le cellule, che disturbano i canali del potassio; e si possono formare canali nella membrana cellulare che permettono un eccessivo ingresso di calcio. Inoltre, basse dosi di beta-amiloide causano vasocostrizione, dosi elevate causano lesioni permanenti dei vasi sanguigni (secondarie al rilascio di radicali liberi dell’ossigeno). Distruggendo i vasi sanguigni, beta-amiloide potrebbe lentamente portare i neuroni a morte. Forse la prova più forte che collega la beta-amiloide con la malattia di Alzheimer è l’ osservazione che l’iniezione del composto direttamente nel cervello di scimmie rhesus produce una patologia essenzialmente identica a quella della malattia di Alzheimer. E’ interessante notare che, beta-amiloide è dannosa solo per le scimmie anziane mentre le giovani scimmie non ne sono interessate. Questo può indicare che, come il cervello invecchia, produce sostanze che agiscono all’unisono con la beta-amiloide per consentire effetti neurotossici.

Grovigli neurofibrillari e Tau

Placche neuritiche e grovigli neurofibrillari sono una caratteristica preminente della malattia di Alzheimer. Questi grovigli, che si formano all’interno dei neuroni, risultano quando la disposizione ordinata di microtubuli diventa disturbata.

La causa è la produzione di una forma anomala di tau, una proteina che, nel neurone sano, forma ponti trasversali tra microtubuli e così mantiene la configurazione stabile. Nei pazienti affetti dalla malattia di Alzheimer, tau si attorciglia in filamenti elicoidali accoppiati.

Di conseguenza, la disposizione ordinata dei microtubuli viene trasformata in grovigli neurofibrillari.

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Apolipoproteina E4

Anche l’apolipoproteina E (apoE), nota per il suo ruolo nel trasporto del colesterolo, può contribuire alla malattia di Alzheimer. Come altre proteine apoE ha più di una forma. In effetti, ha tre forme, chiamate apoE2, apoE3, apoE4. Solo la forma apoE4 è associata alla malattia di Alzheimer. La ricerca genetica ha dimostrato che gli individui con uno o due copie del gene che codifica per apoE4 aumenta il rischio di malattia di Alzheimer. Al contrario, apoE2 sembra protettiva. Cosa fa l’apoE4? Una possibilità è che contribuisca alla formazione di placche neuritiche. L’apoE4 si lega rapidamente e saldamente a beta-amiloide causando aggregati che, normalmente solubili, diventano insolubili e che potrebbero promuovere la deposizione di beta-amiloide in placca. E’ importante notare che l’apoE4 è necessaria ma non sufficiente a causare la malattia di Alzheimer. Ci sono persone con la malattia che non hanno il gene per la proteina apoE4. Al contrario, in uno studio che ha interessato persone di 90 anni e omozigoti per apoE4, il 50% di loro non aveva sviluppato la malattia di Alzheimer.

Reticolo endoplasmatico associato a proteine di legame

La scoperta del reticolo endoplasmatico associato a proteine di legame (ERAB) aggiunge un altro pezzo del puzzle. Il coinvolgimento di ERAB nella malattia di Alzheimer è supportata da diverse osservazioni. ERAB è presente in alte concentrazioni nel cervello di pazienti con l’Alzheimer; l’ERAB è in associazione con beta-amiloide, un composto con effetti neurotossici; alte concentrazioni di ERAB migliorano gli effetti neurotossici di beta-amiloide, e questi possono essere a loro volta bloccati se si bloccano le azioni di ERAB.

Omocisteina

Elevati livelli plasmatici di omocisteina sono associati ad un aumentato rischio di malattia di Alzheimer (L’omocisteina è un aminoacido formato da metionina dietetica). Un aumento di 5 mmol/L sembra aumentare il rischio del 40%; un aumento di 14 mmol/L sembra raddoppiare il rischio. Come può l’omocisteina promuovere la malattia di Alzheimer? Una delle possibilità è il ridotto flusso di sangue secondario al blocco dei vasi sanguigni cerebrali. Si suppone che l’omocisteina acceleri il processo di aterosclerosi. Un’altra possibilità è un danno diretto alle cellule nervose. Fortunatamente, anche se l’omocisteina promuove davvero la malattia di Alzheimer, il rischio può essere facilmente ridotto. I livelli di omocisteina possono essere diminuiti mangiando cibi ricchi di acido folico e vitamine B6 e B12, o prendendo supplementi dietetici integratori che contengano questi composti.

Fattori di rischio, sintomi e diagnosi

Il principale fattore di rischio noto per la malattia di Alzheimer è l’avanzamento dell’età. Nel 90% dei pazienti, l’età di insorgenza è da 65 anni in su. Dopo 65 anni, il rischio di malattia di Alzheimer aumenta in modo esponenziale, raddoppiando ogni 10 anni. L’unico altro fattore di rischio noto è una storia familiare di malattia di Alzheimer. Essere donna può anche essere un fattore di rischio in più. Tuttavia, la maggiore incidenza di Alzheimer nelle donne può avvenire semplicemente perché le donne vivono più a lungo degli uomini. Altri possibili rischi includono le lesioni al capo, il basso livello di istruzione, la produzione di apoE4, alti livelli di omocisteina e nicotina nel fumo di sigaretta.

Sintomi

L’Alzheimer è una malattia in cui i sintomi progrediscono inesorabilmente da lievi, a moderati fino a gravi.

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I sintomi iniziano generalmente dopo i 65 anni, ma possono apparire in persone giovani anche a 40 anni. Nelle prime fasi della malattia, i pazienti cominciano a sperimentare perdita di memoria e confusione. Essi possono essere disorientati e perdersi in ambienti familiari. Il metro di giudizio viene compromesso e la personalità può cambiare. Con il progredire della malattia, i pazienti hanno difficoltà crescenti nella cura di sé. Tra il 70 e il 90% infine può sviluppare comportamenti che possono divenire dei problemi (il vagare, l’agitazione, le urla). I sintomi possono intensificarsi la sera, un fenomeno noto come “sun-downing”. Nelle fasi finali della malattia di Alzheimer, il paziente non è in grado di riconoscere i familiari stretti o di comunicare in alcun modo. Il senso d’identità è perso ed il paziente è completamente dipendente dagli altri per la sopravvivenza. Il tempo da un insieme di sintomi alla morte può essere di 20 o più anni, ma di solito va da 4 a 8 anni. Anche se non c’è una terapia efficace per i sintomi principali, altri sintomi, ad esempio la depressione e l’incontinenza, possono essere trattati. Inoltre sono disponibili risorse per aiutare le famiglie a far fronte alla malattia di Alzheimer e preparare per i futuri bisogni del caregiving.

Diagnosi

Non esiste un test specifico per la malattia di Alzheimer. Quindi, una diagnosi definitiva è possibile solo con l’autopsia, quando il cervello può essere esaminato per la caratteristica delle placche neuritiche e dei grovigli neurofibrillari. Prima dell’autopsia, la diagnosi è in gran parte di esclusione. Ciò significa che, quando tutte le altre possibili cause di demenza sono state escluse, viene valutata la malattia di Alzheimer come probabile. La “Neuroimaging” è particolarmente utile per escludere altre cause. I criteri per una probabile diagnosi sono riassunti nella tabella che segue:

tabella 4

Terapia farmacologica

Nel 2001, l’American Academy of Neurology (AAN) ha emesso linee guida basate su prove che spingono verso una diagnosi precoce e la terapia di malattia di Alzheimer. Le linee guida sono state pubblicate in una serie di quattro articoli nella rivista Neurologia (Vol.56, 2001) e sono disponibili gratuitamente online sul sito http://www.aan.com/professionals/practice/guidelines.cfm. Idealmente, l’obiettivo del trattamento è di migliorare i sintomi e risanare la situazione. Tuttavia, un obiettivo più realistico è il rallentamento della perdita di memoria e delle capacità cognitive, in modo da conservare una funzione indipendente il più a lungo possibile. Per raggiungere questi obiettivi, gli orientamenti raccomandano un inibitore della colinesterasi (ad esempio il Donepezil, Aricept) per tutti i pazienti con malattia lieve o moderata. L’inibitore della colinesterasi migliora modestamente le capacità cognitive, il comportamento e la funzione, ritarda solo leggermente la progressione della malattia. Inoltre, gli orientamenti raccomandano alte dosi di vitamina E che rallentano la progressione dell’Alzheimer, anche se la raccomandazione non è così forte ed importante come per gli inibitori della colinesterasi. L’estrogeno è specificatamente escluso come trattamento. Le linee guida non indirizzano verso la memantina, il nuovo farmaco approvato per la malattia di Alzheimer. Gli inibitori della serotonina selettiva ricaptata (SSRIs) sono raccomandati per il trattamento della depressione.

Gli inibitori della colinesterasi

Gli inibitori della colinesterasi sono stati i primi farmaci approvati dalla “Food and Drug Administration” (FDA) per il trattamento. Solo un altro agente, la memantina, è stata approvata per la malattia di Alzheimer. Come notato, la AAN consiglia di provare un inibitore della colinesterasi in tutti i pazienti con malattia lieve o moderata.

Le proprietà del gruppo

Meccanismo di azione

Gli inibitori delle colinesterasi prevengono la ripartizione di ACh da parte dell’acetilcolinesterasi (AChE) e, di conseguenza, aumentano la disponibilità di ACh nella sinapsi colinergica. In pazienti affetti da malattia di Alzheimer, il risultato è una maggiore trasmissione da neuroni colinergici che ancora non sono stati distrutti. Gli inibitori delle colinesterasi non curano l’Alzheimer, e non fermano la progressione della malattia, sebbene possano rallentarla per pochi mesi.

Effetto terapeutico

Gli inibitori della colinesterasi sono attualmente approvati per i pazienti con sintomatologia lieve o moderata, e sono in fase di studio in pazienti con sintomi più gravi. Tra i pazienti con sintomi lievi o moderati, solo il 25-30% risponde. Tra coloro che rispondono, i miglioramenti sono visibili nella qualità della vita e nelle funzioni cognitive (per esempio, memoria, pensiero, ragionamento). Tuttavia, questi miglioramenti sono modesti e di breve durata. Non esiste alcuna prova convincente di un marcato miglioramento o ritardo significativo di progressione della malattia. Tuttavia, se i miglioramenti non sono universali, drammatici, né prolungati ed anche se gli effetti collaterali sono comuni, i benefici sembrano ancora sorpassare i rischi degli effetti devastanti della malattia di Alzheimer e che richiedono l’utilizzo di qualsiasi farmaco che offra speranza di sollievo.

Effetti avversi

Elevando l’ACh in periferia, tutti gli inibitori delle colinesterasi possono causare i tipici effetti colinergici. Effetti gastrointestinali: nausea, vomito, dispepsia, diarrea si verificano di frequente. Sono anche comuni vertigini e mal di testa. L’elevazione dell’ACh nella sinapsi nei polmoni può causare broncocostrizione. Di conseguenza, gli inibitori delle colinesterasi dovrebbero essere usati con cautela in pazienti con asma o con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO). Il farmaco tacrina comporta un alto rischio di lesioni al fegato.

Interazioni tra farmaci

I farmaci che bloccano i recettori colinergici (ad es. antistaminici di prima generazione, antidepressivi triciclici, antipsicotici convenzionali) possono ridurre gli effetti terapeutici, e quindi dovrebbero essere evitati.

Dosaggio e durata del trattamento

Il dosaggio deve essere attentamente titolato, ed il trattamento deve continuare fino a quando è clinicamente indicato. Dosi più alte producono i maggiori benefici, ma anche effetti collaterali più intensi. Di conseguenza, il dosaggio deve essere ridotto all’inizio e poi gradualmente aumentato fino al massimo della quantità tollerabile. Il trattamento può continuare indefinitamente, o fino a quando gli effetti collaterali diventano inaccettabili o i vantaggi si perdono. Una brusca interruzione del trattamento può portare ad una rapida progressione dei sintomi, e quindi deve essere evitato a meno che la cessazione non sia necessaria a causa di gravi effetti collaterali.

Proprietà dei singoli inibitori della colinesterasi

Sono disponibili quattro inibitori della colinesterasi.

tabella 5

Di questi solo tre sono raccomandati: donepezil, galantamina e rivastigmina. Il quarto, tacrina, comporta un significativo rischio di 92

danni al fegato per i pazienti, di conseguenza dovrebbe essere evitato. Sebbene gli inibitori delle colinesterasi non sono stati paragonati direttamente, sono tutti egualmente efficaci. Tuttavia, non sono identici. Quindi, se un paziente non risponde ad uno di essi si può provare con un altro e ciò può essere giustificato. Poiché gli inibitori delle colinesterasi hanno simile efficacia clinica, la scelta tra di loro si basa sugli effetti collaterali e sulla facilità di dosaggio. Il Donepezil (Aricept) è meglio tollerato rispetto agli altri, ed ha un più semplice programma di somministrazione (una volta al giorno). Infatti, come conseguenza il donepezil è solitamente il preferito.

Figura 22-3

Tacrina

Tacrina (Cognex) fu introdotto nel 1993, ed è stato il primo inibitore della colinesterasi approvato per la malattia di Alzheimer. Il farmaco provoca inibizioni reversibili di AChE. I vantaggi derivano dalle crescenti concentrazioni di ACh nelle sinapsi colinergiche nel cervello. Tacrina presenta due svantaggi principali:

– può provocare lesioni al fegato;

– deve essere somministrato 4 volte al giorno (a causa di una breve emivita).

A causa di questi inconvenienti, tacrina è usato raramente. Tacrina è somministrato per via orale, ed il cibo ne diminuisce il suo assorbimento. La sua biodisponibilità è bassa a causa del rilevante metabolismo di primo passaggio. I picchi di livelli ematici sono raggiunti entro 2 ore, e declinano con un’emivita di eliminazione di circa 3 ore. Tacrina attraversa la barriera ematoencefalica con facilità, ed è trattenuto nel sistema nervoso centrale. Tacrina presenta un alto rischio di gravi lesioni epatiche. I danni sono monitorati da valutazioni del siero per innalzamenti dell’alanina aminotransferasi (ALT), un enzima rilasciato dalle cellule del fegato quando vengono danneggiate. Nel 50% dei pazienti che assumo tacrina, i livelli di ALT sono tre volte superiori i livelli considerati normali. A seconda dell’aumento del grado di ALT, e degli altri indici di danno epatico (ad esempio, ittero, aumento dei livelli serici di bilirubina), tacrina deve essere somministrato a dosaggio ridotto o addirittura sospeso. La scheda raccomandata per la verifica di ALT è la misurazione ogni due settimane, durante la 4° e 16o settimana di trattamento e poi ogni tre mesi. Se i livelli di ALT superano di due volte i livelli normali, sarà necessario un monitoraggio più frequente. Se i livelli di ALT sono superiori fino a 5 volte il normale, tacrina dovrebbe essere interrotto. Il trattamento può riprendere quando i livelli di ALT torneranno normali. Se il paziente sviluppa un ittero (definito da livelli di bilirubina superiori a 3 mg/mL), presenza di segni e sintomi di ipersensibilità (ad esempio rash cutaneo, febbre) in associazione a transaminasi elevate, tacrina dovrebbe essere immediatamente e definitivamente sospeso. Tacrina è erogato in compresse (da 10, 20, 30 e 40 mg) per via orale. Il farmaco deve essere assunto quattro volte al giorno, preferibilmente tra i pasti per migliorarne l’assorbimento. Il dosaggio iniziale è di 10 mg 4 volte il giorno, e poi gradualmente somministrarlo fino ad un massimo di 40 mg 4 volte il giorno, se ben tollerato. Quando si riprende il trattamento, dopo un’interruzione temporanea, la titolazione originaria della sequenza deve essere ripetuta.

Donepezil

Il Donepezil (Aricept, Aricept ODT), approvato nel 1996 è il secondo inibitore della colinesterasi per la malattia di Alzheimer. Il farmaco è meglio tollerato e facile da usare a differenza degli altri inibitori della colinesterasi, e quindi attualmente l’agente di prima scelta . Come tacrina, donepezil provoca inibizione reversibile dell’AChE, ma è più selettivo per la forma dell’AChE trovata nel cervello rispetto a quella che si trova in periferia. Le risposte terapeutiche appaiono uguali a quelle del farmaco tacrina. Come tacrina, donepezil non incide sul decorso della malattia di base. Il donepezil è ben assorbito dopo la somministrazione per via orale e subisce il metabolismo epatico con enzimi del citocromo P450. L’eliminazione è principalmente attraverso le urine e in parte nella bile. Il donepezil ha una emivita plasmatica prolungata (circa 60 ore), e quindi può essere somministrato una volta al giorno. Sebbene il donepezil è alquanto selettivo per la colinesterasi nel cervello, può ancora causare effetti colinergici periferici: nausea (11%), e diarrea (10%) sono i più comuni. I pazienti con predisposizione a malattie cardiache, possono sviluppare bradicardia. A differenza di tacrina, donepezil non è epatotossico. Il donepezil è disponibile in compresse da 5 e 10 mg per via orale e compresse orosolubili da 5 e 10 mg. Entrambe possono essere assunte con o senza cibo. La dose iniziale è di 5 mg, una volta al giorno, e può essere aumentata a 10 mg una volta al giorno.

Rivastigmina

La rivastigmina (Exelon) è stata approvata nel 2000, diventando così il terzo inibitore della colinesterasi per la malattia di Alzheimer. A differenza di tacrina e donezepil, che causano inibizione reversibile dell’AChE, la rivastigmina provoca inibizione irreversibile. Come tacrina e donepezil ha benefici clinici modesti. La rivastigmina è ben assorbita dal tratto gastrointestinale, soprattutto in presenza di cibo. A differenza di altri inibitori della colinesterasi, la rivastigmina viene convertita in metaboliti inattivi da AChE, e non da enzimi del citocromo P450 nel fegato. Come altri inibitori della colinesterasi, la rivastigmina può causare effetti collaterali colinergici periferici. I più comuni sono: nausea (47%), vomito (31%), diarrea (19%), dolore addominale (13%), anoressia (17%). La perdita di peso (7% del peso iniziale) si verifica nel 18 fino al 26% dei pazienti. Migliorando la trasmissione colinergica, la rivastigmina può intensificare i sintomi in pazienti con ulcera peptica, bradicardia sinusale, ostruzioni urinarie e malattie polmonari, quindi si consiglia prudenza in questi pazienti. A differenza di tacrina, la rivastigmina non è epatotossica. La rivastigmina non ha interazioni significative con altri farmaci, probabilmente perché non interagisce con enzimi epatici farmaco metabolizzanti. La rivastigmina è disponibile in compresse da 1,5-3-4,5 e 6 mg ed in soluzione da 2 mg/mL per uso orale. Il dosaggio iniziale è di 1,5 mg due volte al giorno. Il dosaggio massimo è di 6 mg due volte al giorno. Tutte le dosi devono essere somministrate con il cibo per migliorare l’assorbimento.

Galantamina

Galantamina (Razadyne, precedentemente denominata commercialmente REMINYL) fu approvata nel 2001, ed è un inibitore reversibile della colinesterasi indicata per uno stato della malattia di Alzheimer che va da lieve a moderato. Il farmaco viene preparato mediante estrazione dai bulbi del fiore giunchiglia. Nei test clinici, la galantamina migliora le funzioni cognitive, i sintomi comportamentali, la qualità della vita, e la capacità di eseguire le attività della vita quotidiana. Tuttavia, come gli altri inibitori della colinesterasi, i benefici sono modesti e di breve durata. La galantamina è rapidamente e completamente assorbita dopo la somministrazione orale. Il legame che si forma con le proteine plasmatiche è basso. L’eliminazione è attraverso il metabolismo epatico e l’escrezione renale. Una insufficienza epatica o renale da moderate a gravi riducono l’eliminazione ed aumentano i livelli nel sangue. Negli adulti sani, l’emivita è di circa 7 ore. I più comuni effetti indesiderati sono nausea (da 13 a 17%), vomito (da 6 a 10%), diarrea ( da 6 a 12%), anoressia (da 7 a 9%), e perdita di peso (5%).

Nausea e altri effetti del GI sono superiori che con la somministrazione di donepezil, ma minori di quelle con rivastigmina. Come altri inibitori della colinesterasi, la galantamina può causare broncocostrizione, e quindi deve essere usato con cautela in pazienti con asma o BPCO. A differenza di tacrina, la galantamina non è epatotossica. Farmaci che bloccano i recettori colinergici (ad esempio antistaminici di prima generazione, antidepressivi triciclici, antipsicotici convenzionali) possono ridurre gli effetti terapeutici, e quindi dovrebbero essere evitati. La galantamina è disponibile in compresse da 4-8-12 mg ed in soluzione da 4 mg/ml. Il dosaggio iniziale è di 4 mg, due volte al giorno (al mattino ed alla sera dopo i pasti). Dopo un periodo minimo di quattro settimane, la dose può essere aumentata a 12 mg, due volte al giorno. Quattro settimane più tardi, il dosaggio può essere aumentato a 12 mg, due volte al giorno. Per i pazienti con moderata insufficienza epatica o renale, il dosaggio massimo è di 8 mg, due volte al giorno (16 mg/giorno). Per i pazienti con grave insufficienza epatica o renale , la galantamina deve essere evitata. Per tutti i pazienti, il dosaggio deve essere titolato con attenzione per ridurre al minimo i disturbi GI.

La Memantina

Memantina (Namenda) è il primo rappresentante di una nuova classe di farmaci per la malattia di Alzheimer, antagonisti del recettore NMDA (N-metil-D-aspartato). A differenza degli inibitori della colinesterasi, indicati solo per l’Alzheimer da lieve a moderato, la memantina viene indicata per malattia da moderata a grave. Non sappiamo ancora se la memantina è più efficace rispetto agli inibitori della colinesterasi, ma sappiamo che è meglio tollerata. Anche se la memantina aiuta a curare i sintomi dell’Alzheimer, non ci sono prove che essa modifichi l’andamento della malattia. La memantina è stata approvata dalla FDA nel 2003, ma è stata utilizzata in Germania dal 1982.

Gli effetti terapeutici

In pazienti affetti da malattia moderata-grave, la memantina sembra conferire modesti vantaggi. Per molti pazienti, il farmaco può rallentare il declino della funzione, ed in alcuni casi, può provocare sintomi di miglioramento. In uno studio, pazienti in trattamento con memantina per 28 settimane, raggiunsero un punteggio superiore nei test della funzione cognitiva e giornaliera a differenza di pazienti trattati con placebo, suggerendo che la memantina rallenti il declino 100

funzionale. In un altro studio, il trattamento con memantina più donezepil (un inibitore della colinesterasi) è stato confrontato con il donezepil. Il risultato? Dopo 24 settimane, quelli che hanno assunto la combinazione mostravano un minore declino cognitivo e della funzione giornaliera, rispetto a quelli che assumevano il solo donezepil suggerendo che entrambi:

– i due agenti conferiscono prestazioni autonome;

– essi agiscono sinergicamente per migliorare reciprocamente gli effetti;

Meccanismo di azione

La memantina modula gli effetti del glutammato (il più importante trasmettitore eccitatorio nel sistema nervoso centrale) presso i recettori NMDA, che si ritiene svolgano un ruolo fondamentale nell’apprendimento e nella memoria. Il recettore NMDA, una proteina transmembrana con un canale centrale, regola l’entrata del calcio nei neuroni. Il legame del glutammato al recettore promuove l’afflusso di calcio. In condizioni di salute, un potenziale d’azione rilascia una raffica di glutammato nello spazio sinaptico. Il glutammato poi si lega al recettore NMDA, che sposta il magnesio dal canale del recettore e permette così l’entrata del calcio.

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Il glutammato poi rapidamente si dissocia dal recettore, consentendo al magnesio di ribloccare il canale, e quindi impedire l’ulteriore afflusso di calcio. Il breve periodo di entrata del calcio, costituisce un “segnale” per il processo di apprendimento e di memoria. In condizioni patologiche, c’è una lenta ma costante perdita di glutammato dal neurone presinaptico, e dalla glia circostante. Di conseguenza, il canale del recettore NMDA è mantenuto aperto, consentendo in tal modo un eccessivo afflusso di calcio. L’alta concentrazione di calcio intracellulare ha due effetti:

  1. danneggiamento dell’apprendimento e della memoria (a causa di segnali elettrici che disturbano e creano un eccessivo potere del calcio);
  2. neurodegenerazione (perché troppo calcio intracellulare è tossico). Come ci aiuta la memantina? Blocca l’afflusso del calcio quando il glutammato extracellulare è basso, ma permette l’afflusso del calcio quando il glutammato extracellulare è alto.

Come mostra la Figura, quando il glutammato è basso la memantina è in grado di occupare il canale del recettore NMDA, e quindi bloccare il continuo ingresso di calcio. Di conseguenza, il livello di calcio intracellulare è in grado di normalizzarsi. Quindi, quando una raffica di glutammato viene rilasciato in risposta ad un potenziale d’azione, il conseguente elevato livello di glutammato extracellulare è in grado di spostare la memantina, provocando un breve periodo di entrata del calcio. Poiché il calcio intracellulare ora è basso, può avvenire un normale segnale. Quando il glutammato si diffonde lontano dal recettore, la memantina riblocca il canale e quindi blocca l’ulteriore entrata del calcio, nonostante i continui bassi livelli di glutammato in sinapsi.

Farmacocinetica

La memantina è ben assorbita dopo la somministrazione orale, sia in presenza che in assenza di cibo. I livelli plasmatici raggiungono il loro picco dopo 3-7 ore. Il farmaco subisce un metabolismo e viene escreto nelle urine. Ha una lunga emivita, da 60 a 80 ore. La clearance è ridotta in pazienti con insufficienza renale.

Gli effetti negativi

La mematina è ben tollerata. Gli effetti indesiderati più comuni sono: capogiri (7%), cefalea (6%), confusione (6%), stipsi (5%). Negli studi clinici, l’incidenza di questi effetti è circa la stessa rispetto ai pazienti in trattamento con il placebo.

Interazioni tra i farmaci

In teoria, combinando la memantina con un altro antagonista NMDA, quali amantadina (Symmetrel) o ketamina (Ketalar), si potrebbero avere effetti indesiderati additivi. Di conseguenza, tali associazioni devono essere utilizzate con cautela. Il bicarbonato di sodio ed altri farmaci che alcalinizzano l’urina possono ridurre notevolmente l’escrezione renale di memantina. L’accumulo del farmaco può arrivare a livelli tossici. 104

Dosaggio e somministrazione

La memantina (Namenda) è disponibile in compresse da 5 e 10 mg per uso orale. Il farmaco può essere assunto con o senza cibo. Il dosaggio viene eseguito come segue:

 5 mg/al giorno (5 mg una volta al giorno), per una settimana o più;

 10 mg/al giorno (5 mg due volte il giorno), per una settimana o più;

 15 mg/al giorno (5 mg e 10 mg in dosi separate), per una settimana o più;

20 mg/al giorno (10 mg due volte al giorno), per il mantenimento.

In pazienti con insufficienza renale di grado moderato, una riduzione del dosaggio può essere necessario. In pazienti con insufficienza renale grave, la memantina deve essere evitata.

La vitamina E e la Selegilina

Il trattamento secondo le linee guida emanate dall’ “American Academy of Neurology”, raccomanda la vitamina E e la selegilina come trattamento opzionale per la malattia di Alzheimer. Questa raccomandazione si basa su un documento del 1997 che ha riportato che la vitamina E (1000 unità due volte al giorno) e la selegilina (5 mg due volte al giorno) può lentamente far progredire la malattia nei pazienti con moderato severo Alzheimer. Entrambi i farmaci hanno proprietà antiossidanti. Gli autori hanno ipotizzato che i vantaggi derivanti dalla diminuzione del danno neuronale possono essere causati dai processi antiossidanti. Purtroppo, lo studio ha avuto notevoli problemi, e quindi le conclusioni degli autori potrebbero non essere valide. La cosa più importante è che nessun farmaco è in grado di rallentare il declino cognitivo caratteristico della malattia di Alzheimer. Piuttosto i farmaci fanno slittare il tempo di:

  1. istituzionalizzazione;
  2. morte;
  3. progressione della demenza grave;
  4. perdita della capacità di svolgere alcune attività quotidiane

(ad esempio mangiare, andare al bagno). Il declino cognitivo è una caratteristica fondamentale dell’Alzheimer, dato che i farmaci non ritardano tale declino, è discutibile il fatto che alterino il corso naturale della malattia. Le conclusioni degli autori sono ulteriormente minate dall’osservazione che i farmaci insieme non hanno prodotto vantaggi aggiuntivi. Infatti i vantaggi sono stati leggermente inferiori quando i farmaci sono stati combinati. Uno studio più recente, pubblicato nel 2005, ha mostrato che la vitamina E è inefficace. In pazienti con compromissione cognitiva lieve, il trattamento con alte dosi di vitamina E (2000 unità al giorno per 3 anni) non è riuscito a ritardare il progresso della malattia di Alzheimer. I risultati di questo studio, insieme con i risultati discutibili dello studio del 1997, suggeriscono fortemente che l’intervento con la vitamina E non abbia alcun vantaggio.

Farmaci anti-infiammatori non steroidei

Sebbene i farmaci anti infiammatori non steroidei (FANS), quali ibruprofene, naproxen e l’aspirina, non siano adatti per il trattamento dell’Alzheimer, si riscontra che, con la somministrazione a lungo termine, essi possano contribuire ad impedire la malattia. Lo studio più convincente fu pubblicato nel 2001, seguì 7000 pazienti per un periodo di 7 anni.

Tutti erano di età superiore a 54 anni e tutti avevano prescrizione di FANS (esempio ibuprofene e naproxen) ma non di aspirina, che è disponibile anche senza prescrizione medica. I risultati? Assumere FANS per 2 anni o più, indipendentemente dal dosaggio diminuisce il rischio di sviluppare l’ Alzheimer per circa un 80%. Assumere FANS per meno di due anni attribuisce poco o nessuna protezione. Tuttavia, i FANS non sono stati di nessun aiuto se introdotti dopo i sintomi della malattia di Alzheimer, o se sono stati assunti nel corso di due anni prima dell’insorgenza della sintomatologia. Ciò suggerisce che vi sia un periodo che termina 2 anni prima che i sintomi inizino, durante il quale i FANS possono essere di beneficio. Di conseguenza, se i FANS sono d’aiuto, la somministrazione deve iniziare almeno 4 anni prima che i sintomi abbiano inizio. Poiché la protezione è conferita sia a basse dosi che ad alte dosi, e poiché le basse dosi non sono anti-infiammatorie, sembrerebbe che la protezione contro la malattia di Alzheimer non sia a causa della soppressione dell’infiammazione. Invece, vi è la prova che i FANS possano effettivamente contribuire ad inibire la produzione di Ab42, una forma specifica di beta-amiloide. L’aspirina protegge dall’Alzheimer? Sembrerebbe di si. Due studi recenti, suggeriscono che, a lungo termine, basse dosi di aspirina proteggano dalla malattia, sebbene il grado di protezione non sia così grande come con la somministrazione di altri FANS.

Capitolo 3

I farmaci per la Sclerosi Multipla

La Sclerosi Multipla (SM) è una malattia cronica, infiammatoria, un disordine autoimmune che danneggia la guaina mielinica dei neuroni del sistema nervoso centrale, provocando una vasta gamma di deficit sensoriali e motori. Inizialmente la maggior parte dei pazienti alterna periodi di esacerbazione acuta clinica (recidive) a periodi di recupero parziale o completo (remissioni). Nel corso del tempo, i sintomi di solito crescono progressivamente ma sempre peggiorando, sebbene il corso della malattia sia imprevedibile e molto variabile. Tra i giovani adulti, la Sclerosi Multipla provoca più disabilità rispetto a qualsiasi altra malattia neurologica. Tuttavia, la maggior parte dei pazienti riesce ad avere una vita abbastanza normale, e la speranza di vita è solo leggermente ridotta. La terapia farmacologica della Sclerosi Multipla è cambiata radicalmente nel 1993, anno in cui il primo agente modificante la malattia fu approvato. Prima di questo, il trattamento era puramente sintomatico. Non avevamo dei farmaci che alteravano il processo della malattia. Utilizzando farmaci che modificano la malattia, ora si può rallentare la progressione della Sclerosi Multipla, diminuire la frequenza e l’intensità delle recidive e il ritardo neurologico da perdita permanente. Di conseguenza, si può notevolmente migliorare la prognosi, specialmente se il trattamento viene iniziato precocemente.

Panoramica sulla Sclerosi Multipla e sul suo trattamento

Fisiopatologia

Qual è la patologia primaria della Sclerosi Multipla?

La caratteristica patologica della Sclerosi Multipla è la presenza di regioni di infiammazione multifocale e di distruzione della mielina nel sistema nervoso centrale. A causa della demielinizzazione, la conduzione assonale è rallentata o addirittura bloccata, dando luogo ad una gran quantità di segni e sintomi neurologici. Come l’infiammazione si spegne, il tessuto danneggiato viene sostituito da filamenti derivati da astrociti, formando cicatrici note come “sclerosi”, da qui il nome della malattia. E’ importante notare che, oltre a strappare la mielina, l’infiammazione può ferire il sottostante assone, e può anche danneggiare oligodendrociti, le cellule della mielina del sistema nervoso centrale.

Come ha luogo e funziona l’infiammazione?

Il meccanismo viene visto come autoimmune: le cellule del sistema

immunitario in modo sbagliato identificano i componenti della mielina, come estranei. Per l’attacco, i linfociti circolanti (cellule T), e monociti (macrofagi) devono aderire all’endotelio dei vasi sanguigni del sistema nervoso centrale, attraversare la parete del vaso, quindi avviare il processo infiammatorio. Il risultato finale è una cascata infiammatoria che distrugge la mielina e può anche danneggiare la membrana assonale e i vicini oligodendrociti.

Che cosa fa iniziare il processo Autoimmune?

Nessuno lo sa. I candidati più probabili sono la genetica, fattori ambientali, ed eventualmente patogeni microbici. Si sospetta un collegamento genetico per due motivi. Primo, il rischio di Sclerosi Multipla per parenti di primo grado di pazienti affetti da malattia è circa 10-20 volte superiore al rischio per le persone in generale. Secondo, il rischio di Sclerosi Multipla differisce per i membri di diverse razze. Per esempio, l’incidenza è più alta fra caucasici (specialmente quelli dell’Europa settentrionale), molto inferiori tra asiatici, e quasi zero tra gli Inuit (gli indigeni dell’Artico). Abbiamo il sospetto dei fattori ambientali perché il rischio non è lo stesso in tutti i luoghi: negli Stati Uniti, la Sclerosi Multipla è più comune negli stati del nord che nel sud; in tutto il mondo, la Sclerosi Multipla è più comune nei paesi che hanno un clima moderatamente freddo, sia nell’emisfero settentrionale che meridionale; e man mano che ci si sposta dall’equatore verso i poli, l’incidenza della Sclerosi Multipla aumenta. I microbi patogeni sospettati di iniziare l’autoimmunità includono la Chlamydia pneumoniae, l’ Herpes virus 6, e il virus di Epstein Barr. Tuttavia, le prove per il loro coinvolgimento sono deboli. L’ipotesi di base? La Sclerosi Multipla sembra essere una malattia che si sviluppa in persone geneticamente vulnerabili dopo esposizione ad un fattore ambientale (o eventualmente un microbo patogeno) che avvia l’attività autoimmune.

Cosa succede quando si ha un attacco acuto?

Quando l’infiammazione si smorza, avviene un certo grado di recupero, almeno nelle fasi iniziali della malattia. Tre i meccanismi:

  1. parziale rimielinizzazione;
  2. compensazione assonale funzionale (gli assoni ridistribuiscono i loro canali del sodio dai nodi di Ranvier in tutta la regione di demielinizzazione);
  3. sviluppo di circuiti alternativi che ignorano la regione danneggiata.

Purtroppo con episodi ricorrenti di demielinizzazione, il recupero diventa sempre meno completo. Fra le cause possibili troviamo le cicatrici assonali, l’irreversibile lesione assonale e la morte dei neuroni e degli oligodendrociti.

La Sclerosi Multipla danneggia la guaina mielinica dei neuroni periferici?

No. La mielina nella periferia è costituita da cellule di Schwann, mentre la mielina del sistema nervoso centrale è realizzata da oligodendrociti. Sebbene la mielina prodotta da questi due tipi di cellule è molto simile, non è identica. Poiché la mielina periferica differisce dalla mielina del sistema nervoso centrale, il sistema immunitario non è in grado di identificare la mielina periferica come estranea, e quindi questa mielina viene risparmiata.

Segni e sintomi

Le persone affette da Sclerosi Multipla possono sperimentare un’ampia gamma di segni e sintomi. A seconda di dove la demielinizzazione del sistema nervoso centrale avviene, un paziente può sperimentare: parestesia (intorpidimento, formicolio, immobilizzazione, punzecchiamento), problemi motori (debolezza, goffaggine, atassia, spasmi, spasticità, tremori, crampi), disabilità visiva (visione offuscata, visione doppia, cecità), vescica e sintomi intestinali (incontinenza urinaria, urgenza urinaria, esitazione urinaria, stipsi), disfunzione sessuale, affaticamento, labilità emotiva, depressione, disturbi cognitivi, eloquio confuso, disfagia, sensazione di instabilità, vertigini, dolore neuropatico ed altri ancora. L’intensità di questi sintomi è determinata dalla dimensione della regione di demielinizzazione.

Sottotipi della Sclerosi Multipla

Ci sono quattro tipi di Sclerosi Multipla:

 recidivante-remittente;

 progressiva secondaria;

 progressiva primaria;

 progressiva-recidivante definita dal decorso clinico della malattia.

I modelli dei sintomi che caratterizzano i sottotipi della Sclerosi Multipla sono visualizzati nella figura qui sotto:

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Sclerosi Multipla Recidivante-Remittente.

Questo sottotipo è caratterizzato da crisi ricorrenti, definite come episodi di disfunzione neuronale (recidive) separati da periodi di recupero parziale o completo (remissioni). Inizialmente, hanno questa forma tra l’85-90% dei pazienti. I sintomi si sviluppano nell’arco di diversi giorni, e poi tipicamente si risolvono entro le settimane successive. Il paziente medio ha due recidive ogni 3 anni. Segni e sintomi specifici durante un attacco dipendono dalle dimensioni e dalla posizione delle lesioni del sistema nervoso centrale, e quindi variano da un attacco all’altro e da un paziente all’altro. La malattia solitamente inizia nella seconda o terza decade di vita, e colpisce due volte le donne che gli uomini.

Sclerosi Multipla Progressiva Secondaria

Questo sottotipo si verifica quando un paziente con sclerosi multipla recidivante-remittente sviluppa una forma costante peggiorando le disfunzioni, con o senza occasionali “plateau”, esacerbazioni acute o minori remissioni. Entro 10-20 anni dall’insorgenza della sintomatologia, circa il 50% dei pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente sviluppa il sottotipo progressivo secondario.

Sclerosi Multipla Progressiva Primaria

In questo sottotipo, i sintomi diventano progressivamente più intensi fin dall’inizio, sebbene in alcuni pazienti possono verificarsi occasionali “plateau” o addirittura miglioramenti temporanei. Chiare remissioni, tuttavia, non si verificano. Solo il 10% dei pazienti ha questa forma di Sclerosi Multipla.

Sclerosi Multipla Progressiva-Recidivante

Questo sottotipo, è molto raro, sembra una Sclerosi Multipla Progressiva Primaria, ma con acute esacerbazioni sovrapposte alla costante intensificazione dei sintomi.

Diagnosi

La diagnosi di Sclerosi Multipla si basa sulla presentazione clinica ed è supportata dai dati di laboratorio. Di regola, non si può effettuare una diagnosi di Sclerosi Multipla sulla base solo di segni e sintomi o prove di laboratorio, per la maggior parte dei pazienti, servono tutti e tre i tipi di informazioni. Inoltre, poiché i segni, i sintomi e i risultati dei test che suggeriscono la Sclerosi Multipla, possono suggerire anche altri disturbi, una diagnosi positiva non può essere effettuata fino a quando tutte le altre possibilità non vengono escluse. La diagnosi di Sclerosi Multipla viene confusa con la variabilità da paziente a paziente (individuale) dei sintomi e nel decorso che la malattia segue. Nel lontano 1965, sono stati introdotti i seguenti criteri diagnostici:

 ci deve essere obiettiva evidenza di due o più attacchi clinici di durata di almeno 24 ore ciascuno;

 gli attacchi devono essere separati nel tempo da almeno un mese l’uno dall’altro;

 gli attacchi devono essere separati nello spazio (il danno del sistema nervoso centrale sottolinea i sintomi clinici che avvengono nei diversi siti colpiti);

 non ci deve essere nessuna spiegazione migliore per gli attacchi.

Da quando questi criteri sono stati introdotti, ulteriori strumenti di diagnostica sono diventati disponibili. Tra questi figurano la risonanza magnetica (RM), i test sul liquido cerebrospinale (CSF), e la misurazione del potenziale evocato visivo (VEP). Tutti e tre i test possono contribuire a confermare una sospetta diagnosi di Sclerosi Multipla, ma nessuna prova è ,di per sé, in grado di fornire prove definitive di malattia. Le proprietà di questi test sono le seguenti:

– La RM è la più sensibile via per sezionare immagini del cervello. Sensibilità resa ancora maggiore dal gadolinio, un agente IV di contrasto. La risonanza magnetica è particolarmente adatta a rilevare

le aree di demielinizzazione. Tuttavia, è importante notare che, in alcuni pazienti che presentano la Sclerosi Multipla clinicamente definita, la risonanza magnetica può non rilevare eventuali lesioni. Quindi una scansione negativa, non esclude la Sclerosi Multipla. Al contrario, perché altri disordini possono produrre una scansione in positivo, di per sé, non dimostra la presenza di Sclerosi Multipla ma può contribuire a confermare un sospetto.

– i test sul liquido cerebrospinale sono utilizzati per valutare l’attività immunitaria all’interno del sistema nervoso centrale. Due test sono i più importanti: la misura delle immunoglobuline G (IgG) e la misura delle bande oligoclonali IgG (OCBs), che indicano la produzione intratecale di anticorpi. Più del 90% dei pazienti con la Sclerosi Multipla hanno OCBs. Tuttavia, come con la risonanza magnetica, altri disturbi possono anche produrre i risultati positivi degli esami, e risultati negativi possono essere visti in pazienti che hanno la Sclerosi Multipla. Di conseguenza, l’analisi del liquido cerebrospinale, di per sé, non può confermare né escludere la malattia della Sclerosi Multipla.

– La misurazione del potenziale visivo è un test che misura la rapidità con cui il cervello risponde ad uno stimolo visivo, e quindi indirettamente misura la velocità di conduzione del nervo ottico. Nei pazienti con la Sclerosi Multipla, la VEP è ritardata, ed indica che la velocità di conduzione è rallentata (a causa di demielinizzazione del nervo ottico). Tuttavia, come con la risonanza magnetica ed il test del liquido cerebrospinale, il test sul potenziale visivo non è specifico per la Sclerosi Multipla. Altri disturbi possono produrre risultati positivi, e alcuni pazienti con la Sclerosi possono ottenere risultati negativi. I criteri diagnostici per la Sclerosi Multipla sono state aggiornate dal comitato McDonald nel 2001 e riviste nel 2005. I più recenti criteri sono ancora fondate sulla presentazione clinica del paziente, ma anche incorporare informazioni sulle determinazioni della risonanza magnetica, del test cerebrospinale e sul potenziale visivo. Tali criteri sono stati concepiti in modo da consentire la diagnosi quanto più precoce di Sclerosi Multipla, e quindi consentire il più presto possibile l’inizio di una terapia che modifichi la malattia.

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Terapia farmacologica

Nei pazienti con la Sclerosi Multipla, i farmaci vengono impiegati in tre modi:

1) modificare il processo di malattia;

2) trattare una grave ricaduta;

3) gestire i sintomi.

In questo momento, non abbiamo farmaci che possano curare la Sclerosi Multipla.

Farmaci che modificano la malattia

La malattia può diminuire la frequenza e la gravità delle riacutizzazioni, ridurre lo sviluppo di lesioni cerebrali, l’aumento del 120

futuro handicap, e mantenere la qualità della vita. Inoltre, essi possono evitare danni permanenti agli assoni. Come mai, è importante notare che, anche se questi farmaci rallentano la progressione della malattia, non curano la Sclerosi Multipla. Inoltre, non funziona per tutti i pazienti. Le persone con la Sclerosi Multipla recidivante-remittente ne traggono il maggior vantaggio. Ci sono due gruppi principali di farmaci che modificano la malattia: immunomodulanti e immunosoppressori. Gli immunomodulatori, interferone beta e il glatiramer acetato, sono molto più sicuri di mitoxantrone (il più grande immunosoppressore in uso) e quindi sono i preferiti.

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Sclerosi Multipla Recidivante-Remittente

Tutti i pazienti con Sclerosi recidivante-remittente indipendentemente dall’età, dalla frequenza degli attacchi, o dal livello di disabilità, dovrebbero ricevere uno degli immunomodulatori attualmente disponibili:

 Interferone beta-1a (Avonex),per via intramuscolare;

 Interferone beta-1a (Rebif), per uso subcutaneo;

 Interferone beta-1b (Betaseron), per uso subcutaneo;

 Glatiramer acetato (Copaxone), per uso subcutaneo

Il trattamento deve iniziare al più presto possibile dopo che la Sclerosi Multipla recidivante-remittente è stata diagnosticata.

Perché? Perché i primi trattamenti possono prevenire la lesione assonale, e possono quindi evitare il deficit neurologico permanente. Il trattamento deve continuare per un tempo indefinito. Le principali ragioni di arresto della terapia potrebbero essere, la tossicità o una chiara mancanza di effetti. Purtroppo, se modificano la malattia la terapia viene sospesa, e la progressione della malattia deve ritornare al pretrattamento. Se il trattamento con un immunomodulatore non riesce ad evitare severe recidive o la progressione della malattia, deve essere preso in considerazione il trattamento con mitoxantrone (un immunosoppressore). Tuttavia, bisogna tenere presente che mitoxantrone può causare gravi tossicità (ad esempio la mielosoppressione o danni cardiaci), e quindi deve essere riservato a pazienti che ne hanno veramente bisogno.

Sclerosi Multipla Progressiva Secondaria

Le preparazioni con interferone beta possono favorire alcuni pazienti con la Sclerosi Multipla Progressiva Secondaria in particolare quelli in cui continuano a verificarsi recidive acute. Per queste persone, l’interferone beta può ridurre la gravità e la periodicità degli attacchi,

e può ridurre lo sviluppo di lesioni cerebrali rilevabili con la risonanza magnetica. Se il glatiramer può aiutare questi pazienti non è ancora chiaro. Il Mitoxantrone può diminuire la velocità degli attacchi clinici e può ridurre lo sviluppo di nuove lesioni cerebrali, e la lenta progressione alla malattia. Tuttavia, anche se un farmaco è efficace, la cardiotossicità preclude un utilizzo a lungo termine.

Sclerosi Multipla Progressiva Recidivante

Mitoxantrone è l’unico farmaco approvato per questo disturbo. Purtroppo i benefici sono generalmente modesti.

Sclerosi Multipla Progressiva Primaria

Nessuna terapia modificante la malattia si è dimostrata efficace contro questa forma di Sclerosi. Tuttavia, studi in corso con immunosoppressori (ad esempio metotrexato, azatioprina, ciclofosfamide) sono incoraggianti.

Trattamento di un episodio acuto (recidiva)

Un breve corso di una dose elevata di glucocorticoidi IV (ad esempio da 500 mg a 1 gr di metilprednisolone al giorno, per 3-5 giorni) è il trattamento preferito di una grave ricaduta. I glucocorticoidi sopprimono l’infiammazione e possono ridurre la gravità e la durata di un attacco clinico. Dati recenti indicano che, i glucocorticoidi possono anche rallentare la progressione della malattia. Questi farmaci sono molto sicuri se usati a breve, l’innalzamento del glucosio nel sangue diviene la principale preoccupazione. Al contrario, l’esposizione di lunga durata può causare l’osteoporosi ed altri gravi effetti negativi. Di conseguenza, un uso frequente (più di 3 volte l’anno) o un uso prolungato (più di 3 settimane) dovrebbe essere evitato. La ricaduta acuta può anche essere trattata con gamma globuline IV. Questa opzione può essere particolarmente utile nei pazienti intolleranti o poco sensibili ai glucocorticoidi. I risultati di queste prove sono stati buoni.

Terapia farmacologica dei sintomi

Tutti e quattro i sottotipi della Sclerosi Multipla condividono gli stessi sintomi (per esempio disfunzioni vescicali e intestinali, affaticamento, spasticità, dolore, disfunzioni sessuali). Di conseguenza, i farmaci utilizzati per il trattamento sono gli stessi per tutti i pazienti, indipendentemente dal sottotipo della malattia. Gli agenti specifici impiegati sono descritti di seguito sotto i farmaci utilizzati per gestire i sintomi della Sclerosi Multipla.

Farmaci modificanti la malattia I:

Gli immunomodulatori

Quattro immunomodulatori sono attualmente disponibili: tre preparazioni di interferone beta (Avonex, Rebif, Betaseron) e glatiramer acetato (Copaxone). Questi farmaci sono raccomandati per tutti i pazienti con Sclerosi Multipla recidivante-remittente e per i pazienti con Sclerosi Multipla progressiva secondaria che hanno avuto esperienze di esacerbazioni acute. Tutti e quattro i farmaci appaiono ugualmente efficaci, diminuendo la percentuale di recidive di circa il 30%. Poiché i vantaggi sono molto simili, la scelta tra questi farmaci dipende da paziente e medico. Se un particolare farmaco non è tollerato o è inefficace, ne deve essere provato un altro. Come osservato, anche se questi agenti possono modificare il decorso della Sclerosi Multipla, non curano la malattia.. Tutti e quattro gli immunomodulatori sono amministrati con auto-iniezioni (intramuscolo o sottocutanea), e tutti e quattro sono costosi: un anno di trattamento costa oltre $12.000.

Interferone Beta

Descrizione e meccanismo. L’interferone beta è una glicoproteina esistente in natura con un’azione antivirale, antiproliferativa e immunomodulante. L’interferone beta naturale è prodotto in risposta all’invasione virale e ad altri induttori biologici.

Anche se molto è noto circa gli effetti cellulari dell’interferone beta, il meccanismo preciso con cui si sopprime la distruzione autoimmune di mielina è sconosciuto. Due forme di interferone beta sono utilizzati clinicamente: interferone beta 1a (Avonex, Rebif) e l’interferone beta 1b (Betaseron). Entrambe le forme sono realizzate con la tecnologia del DNA ricombinante. L’interferone beta 1a è una glicoproteina che contiene 166 amminoacidi, ed è identico all’interferone beta naturale umano. L’interferone 1b contiene solo 165 amminoacidi e non è una glicoproteina, e quindi differisce dal composto naturale. E’ da notare che sono disponibili due preparazioni di interferone beta 1a, commercializzati come Avonex e Rebif. Questi prodotti si differenziano leggermente nel contenuto di glicoproteine, e sono somministrati per vie diverse.

Uso terapeutico

Tutte e tre i prodotti dell’interferone beta sono approvati per le forme recidivanti della Sclerosi Multipla. Questi farmaci possono ridurre la frequenza e la gravità degli attacchi, ridurre il numero e la dimensione delle lesioni rilevabili con la risonanza magnetica, e ritardare la progressione della disabilità. I vantaggi usando Rebif e Betaseron possono essere leggermente superiori che con Avonex, forse perché quest’ultimo è usato meno frequentemente ed a bassi dosaggi.

Effetti indesiderati e interazioni farmacologiche

L’interferone beta è generalmente ben tollerato, anche se alcuni effetti collaterali sono comuni.

Reazioni simil-influenzali

Reazioni influenzali si verificano spesso. I sintomi includono: mal di testa, febbre, brividi, malessere, dolori muscolari e rigidità. Fortunatamente, questi diminuiscono nel tempo, nonostante l’interferone beta. I sintomi possono essere ridotti al minimo con la terapia a basse dosi e dando un analgesico-antipiretico come farmaco (acetaminofene, ibuprofene, o un altro farmaco antinfiammatorio antisteroideo).

L’epatotossicità

L’interferone beta può provocare lesioni al fegato, che tipicamente causano un aumento della circolazione dei livelli enzimatici epatici. Molto raramente, i pazienti sviluppano epatiti o insufficienza epatica. Per monitorare l’epatotossicità, il test di funzionalità epatica (LFTs) devono essere effettuati all’inizio, dopo un mese di trattamento, e ogni 3 mesi. Se tali test indicano lesioni significative al fegato, una temporanea riduzione del dosaggio o un’interruzione del trattamento è indicata. Quando la funzione del fegato ritorna normale, il trattamento può essere ripreso, ma è necessario un attento monitoraggio.

L’interferone beta dovrebbe essere usato con cautela nei pazienti che abusano di alcool, che usano farmaci epatotossici, o hanno una malattia epatica in fase attiva o una storia di malattia epatica.

La mielosoppressione

L’interferone beta può sopprimere la funzione del midollo osseo, diminuire la produzione di tutti i tipi di cellule del sangue. Per monitorare la mielosoppressione, conteggi di sangue completo devono essere ottenuti all’inizio, ogni 3 mesi per un anno, e poi ogni 6 mesi.

Reazioni nel sito d’iniezione

L’iniezione sottocutanea (Rebif, Betaseron) può causare dolore, eritema (arrossamento), edemi e prurito. L’applicazione di ghiaccio per pochi minuti prima e dopo l’iniezione può ridurre il disagio. La Difenidramina orale (Benadryl) o idrocortisone topico può ridurre il prurito persistente e l’eritema. Tuttavia, il continuo uso topico di idrocortisone dovrebbe essere evitato, a causa del rischio di danni alla pelle. Molto raramente le iniezioni sottocutanee hanno causato necrosi locale. L’iniezione intramuscolare (di Avonex) può causare fastidio e lividi.

Depressione

Non è chiaro se l’interferone beta promuove la depressione. I primi studi hanno mostrato un aumentato rischio di depressione, ideazione

suicida e tentativi di suicidio. Tuttavia, studi successivi non hanno confermato queste osservazioni.

Interazioni tra farmaci

Bisogna prestare attenzione quando si combinano interferone beta con altri farmaci che possono sopprimere il midollo osseo o provocare lesioni al fegato.

Preparazioni, dosaggio e somministrazione

Avonex (Interferone beta-1a per IM)

Avonex è disponibile in siringhe monouso pre riempite da 30mcg/0,5mL, ed in forma di polvere (30mcg/0,5mL di soluzione ricostituita con acqua sterile). Il dosaggio è di 30 mg intramuscolo, 129

una volta alla settimana. Conservare le siringhe preriempite a 36°F a 46°F (2°C a 8°C). O se disponibile, refrigerazione a temperatura non superiore a 25°C fino a 30 giorni. Le iniezioni vengono effettuate in ritardo in modo che i sintomi simil influenzali si verifichino durante il sonno.

Rebif (Interferone beta-1a per via subcutanea)

Rebif è disponibile in siringhe pre riempite, siringhe monouso contenente 22mcg/0,5 ml o 44mg/ml. Le iniezioni vengono effettuate per via sottocutanea, tre volte la settimana (preferibilmente nel tardo pomeriggio o di sera, a distanza di almeno 48 ore, e lo stesso giorno della settimana (ad esempio lunedì, mercoledì e venerdì). Il dosaggio viene titolato come segue: 8,8mcg/dose per la 1a e 2a settimana; 22mcg/dose per la 3a e 4a settimana; e 44mcg/dose successivamente. Conservare Rebif refrigerato alla temperatura di 36°C a 46°F (2°C a 8°C) o, se disponibile in frigorifero a temperatura non superiore a 25°C (77°F) fino a 30 giorni.

Betaseron (Interferone Beta -1b per via sottocutanea)

Betaseron è disponibile sotto forma di polvere (0,3 mg) in singoli flaconcini. Poco prima dell’uso, il farmaco è ricostituito per formare una soluzione da 0,25mg/ml. Le dosi sono somministrate per via sottocutanea un giorno si ed uno no. Il dosaggio viene titolato come segue:

– 0,0625mg/dose per la settimana 1 e 2;

– 0,125 mg/dose per la settimana 3 e 4;

– 0,1875 mg/dose per la settimana 4 e 5;

– 0,25 mg/dose per le successive.

Conservare la polvere a temperatura ambiente. Seguendo la ricostituzione, la soluzione di farmaco può essere conservata fino a 3 ore se refrigerati.

Glatiramer Acetato

Uso terapeutico. Il Glatimer acetato (Copaxone) , noto anche comecopolimero-1, è utilizzato per terapie a lungo termine per la Sclerosi Multipla recidivante-remittente. Come l’interferone beta, il glatiramer può ridurre la frequenza e la gravità delle riacutizzazioni, ridurre le lesioni rilevabili con la risonanza magnetica, e ritardare la progressione della disabilità. Il Glatiramer è meglio tollerato rispetto all’interferone beta , ma richiede iniezioni più frequenti.

Descrizione e Meccanismo. Il Glatiramer è un polipeptide composto da una sequenza causale di quattro amminoacidi: L-alanina; L-glutammato; L-lisina; L-tirosina. Il farmaco ha una struttura simile alla proteina basica della mielina, una componente della guaina mielinica assonale. Sebbene il suo preciso meccanismo d’azione non è stato stabilito, si crede che il farmaco protegga la mielina attraverso l’inibizione della risposta del sistema immunitario alla proteina basica della mielina.

Effetti indesiderati e interazioni farmacologiche. Il Glatiramer è generalmente ben tollerato. Reazioni nel sito di iniezione quali dolore, eritema, prurito, indurimento sono le reazioni più comuni. A differenza dell’interferone beta, il glatiramer non causa sintomi simil influenzali, mielosoppressione e tossicità epatica. Circa il 10% dei pazienti hanno avuto una reazione post-iniezione, caratterizzata da rossori, palpitazioni, dolore toracico severo, ansia, costrizione laringea

ed orticaria. La reazione tipicamente dura circa 15-20 minuti e appare priva di effetti duraturi. Nessun trattamento specifico è indicato. La sicurezza in gravidanza o nell’allattamento non è stabilita. Non ci sono interazioni significative con altri farmaci usati per trattare la Sclerosi Multipla.

Farmacocinetica. Gli studi di farmacocinetica nell’uomo non sono ancora stati condotti.

Preparazioni, dosaggio e somministrazione. Il Glatiramer acetato (Copaxone) è disponibile in siringhe monouso pre riempite contenenti 20mg/ml glatiramer più 40 mg di mannitolo. La dose raccomandata è di 20 mg (1ml) una volta al giorno, iniettata per via sottocutanea nel braccio, nell’addome, nei fianchi o nella coscia. Si conserva in frigorifero alla temperatura di 36°F a 46°F (2°C a 8°C).

Farmaci modificanti la malattia II:

Gli immunosoppressori

In questo momento, un solo immunosoppressore, mitoxantrone, è approvato dalla “Food and Drug Administration” (FDA) per il trattamento della Sclerosi Multipla. Mitoxantrone è più tossico degli immunomodulatori e produce una maggiore soppressione della funzione immunitaria.

Mitoxantrone

Mitoxantrone (Novantrone), originariamente utilizzato per il cancro, è stato approvato per la Sclerosi Multipla nell’ottobre 2000. Il farmaco rappresenta un significativo rischio di tossicità, e quindi è generalmente riservato ai pazienti che non possono essere trattati con agenti più sicuri.

Uso terapeutico

Mitoxantrone è approvato per diminuire la disabilità neurologica e le ricadute cliniche in pazienti con peggioramento della Sclerosi Multipla recidivante-remittente o progressiva secondaria o progressiva recidivante. Per questi pazienti, il farmaco può ritardare il tempo di recidiva e il tempo di progressione della disabilità. In aggiunta, si può diminuire il numero di nuove lesioni rilevabili con risonanza magnetica. Mitoxantrone non è efficace contro la Sclerosi Multipla progressiva primaria, e quindi non deve essere utilizzato per questo disturbo.

Meccanismo d’azione

Mitoxantrone è un farmaco citotossico che si lega al DNA e inibisce la topoisomerasi II. Queste azioni inibiscono DNA e RNA, e promuovono la reticolazione e la rottura dei filamenti di DNA. In coltura cellulare, mitoxantrone è tossico per tutte le cellule, sia che si dividano o no. Tuttavia, nella pratica clinica, il farmaco si dimostra particolarmente tossico per il tessuto con un elevata percentuale di cellule in divisione attiva (midollo osseo, follicoli piliferi, mucosa gastrointestinale). In pazienti con la Sclerosi Multipla, il farmaco sopprime la produzione di cellule del sistema immunitario (linfociti B, linfociti T e macrofagi), e pertanto diminuisce la distruzione autoimmune di mielina. La protezione supplementare può derivare dalla riduzione della presentazione dell’antigene e riduzione della produzione di citochine (ad esempio l’interleuchina-2, fattore di necrosi tumorale alfa, interferone gamma) che partecipano alla risposta immunitaria.

Farmacocinetica

Dopo l’infusione endovenosa, mitoxantrone subisce una rapida ed ampia diffusione e distribuzione. L’eliminazione invece avviene lentamente, e principalmente attraverso il metabolismo epatico e l’escrezione biliare. Nei pazienti con disfunzione epatica, la clearance del farmaco è ridotta, aumentando così il rischio di tossicità. Di conseguenza, il mitoxantrone non deve essere somministrato a pazienti con malattia epatica. Al fine di valutare lo stato del fegato, devono essere eseguiti dei test basali prima di ciascuna infusione. Se tali test, sono anormali il farmaco deve essere sospeso.

Effetti collaterali

Mitoxantrone può causare una varietà di effetti negativi. Mielosoppressione, cardiotossicità e lesioni fetali sono le maggiori preoccupazioni.

Mielosoppressione

La tossicità per le cellule del midollo osseo (mielosoppressione) può diminuire la produzione di piastrine e di tutte le cellule del sangue. La perdita di neutrofili, massimo da 10 a 14 giorni dopo la somministrazione, aumenta il rischio di gravi infezioni. I pazienti devono essere avvertiti di evitare il contatto con le persone che hanno infezioni, o presentano segni di infezione (febbre, brividi, tosse, raucedine). Inoltre i pazienti, non devono essere immunizzati con il vaccino virale vivo , poiché la vaccinazione potrebbe causare infezioni. La guida all’uso di Mitoxantrone, ci insegna che servono due conteggi completi di sangue basale, prima di ogni infusione, da 10 a 14 giorni dopo l’infusione, e ogni volta che ci sono segni d’infezione.

Il dosaggio non deve essere effettuato se la conta dei neutrofili è inferiore a 1500 cellule/mm3.

Cardiotossicità

Mitoxantrone può provocare danni irreversibili al cuore, che si manifestano come ridotta frazione di eiezione ventricolare sinistra o un’insufficienza cardiaca. Il danno può diventare evidente durante il trattamento, o mesi o anni dopo che l’impiego del farmaco è cessato.

La cardiotossicità è direttamente correlata alla durata complessiva del trattamento con mitoxantrone. Il rischio aumenta con una dose cumulativa che superi i 140 mg/m2 e quindi il totale non deve superare questo dosaggio. Mitoxantrone dovrebbe essere evitato ai pazienti con insufficienza cardiaca. La ridotta eiezione ventricolare (LVEF) dovrebbe essere determinata prima della somministrazione della prima dose, e se LVEF è minore del 50% , il mitoxantrone dovrebbe essere negato. Durante il trattamento, LVEF dovrebbe essere misurata prima di ogni dose e quando ci sono segni di insufficienza cardiaca (ad esempio edema o dispnea).

Danno fetale

Mitoxantrone ha il potenziale per il danno fetale, ed è classificato nella categoria FDA di gravidanza a rischio con un punteggio D.

Nei test condotti sugli animali, dosi estremamente basse sono state associate a ritardo nella crescita o parto prematuro. Finora la teratogenicità di mitoxantrone non è stata dimostrata. Tuttavia, poiché mitoxantrone ha lo stesso meccanismo noto come “teratogens”, la sua teratogenicità può essere dedotta. Le donne in età fertile devono evitare una gravidanza, e questa deve essere esclusa prima di ogni somministrazione. Se si verifica una gravidanza, deve essere offerta una consultazione medica riguardo ad una possibile interruzione di gravidanza.

Altri effetti negativi

Poiché mitoxantrone è specialmente tossico per i tessuti con un’alta percentuale di cellule in divisione, esso può causare la perdita reversibile di capelli e di danni alla mucosa gastrointestinale, stomatiti e disturbi gastrointestinali. Il farmaco può anche causare nausea, vomito, irregolarità mestruali (ad esempio amenorrea), ed sintomi di allergia (prurito, rash cutaneo, ipotensione, respiro corto). In aggiunta, il mitoxantrone è in grado di imprimere un innocuo color verde-blu all’urina, alla pelle e alla sclera; di questi effetti i pazienti dovrebbero essere adeguatamente avvisati. Molto raramente, i pazienti in terapia con mitoxantrone per la Sclerosi Multipla hanno sviluppato leucemia mieloide acuta, sebbene una relazione di causa-effetto non è stata stabilita.

Riepilogo del monitoraggio

Per ridurre il rischio, dobbiamo:

 eseguire controlli di sangue completi al basale, prima di ciascuna dose, e da 10 a 14 giorni dopo ogni dose;

 eseguire tali test epatici al basale e prima di ogni dose;

 eseguire un test di gravidanza prima di ogni somministrazione;

 determinare LVEF prima di ciascuna dose e quando ci sono segni di insufficienza cardiaca.

Preparazioni, dosaggio e somministrazione

Mitoxantrone (Novantrone) è disponibile in soluzione (2mg/mL) in 10; 12,5 e 15 ml fiale multiuso. Per i pazienti con Sclerosi Multipla, il dosaggio è di 12 mg/m2 ogni 3 mesi, la dose di infusione oltre 5 per 30 minuti. La durata massima di dose cumulativa è di 140 mg/m2. Prima di somministrare, diluire ogni dose con almeno 50 ml di soluzione fisiologica o di destrosio al 5% in acqua; quindi somministrare in una linea di infusione free flowing. Lo stravaso può causare gravi lesioni locali. Di conseguenza, se si verifica uno stravaso, interrompere immediatamente l’infusione e riprenderla in una vena diversa. Non mescolare mitoxantrone con altri farmaci.

Farmaci usati per gestire i sintomi della Sclerosi Multipla

La Sclerosi Multipla è associata ad un insieme di sintomi potenzialmente invalidanti. Di conseguenza, una gestione efficace è essenziale per mantenere la produttività e la qualità della vita. Per ulteriori informazioni sulla gestione dei sintomi, il sito web della “National Multiple Sclerosis Society” –www.nationalmssociety.org- è una buona risorsa.

Disfunzioni della vescica

La disfunzione della vescica è molto comune, si verifica nel 90% dei pazienti. La causa di fondo è l’interruzione della conduzione dei nervi in aree del sistema nervoso centrale che controllano il muscolo detrusore vescicale e lo sfintere della vescica (ricordiamo che la coordinazione tra contrazione del muscolo detrusore e rilassamento dello sfintere sono necessari per il normale svuotamento). Possiamo avere tre tipi di disfunzioni della vescica: iperreflessia del detrusore, dissinergia detrusore-sfintere e vescica flaccida. Tutti e tre possono essere gestite in modo efficace.

L’ Iperreflessia del detrusore risulta dalla diminuita inibizione del riflesso della vescica e si manifesta come frequenza urinaria, urgenza urinaria, nicturia e incontinenza. Il rilievo effettuato con i farmaci

anticolinergici, che rilassano il detrusore e permettono in tal modo un volume normale di urina prima dello svuotamento della vescica. Le opzioni includono: tolterodina (Detrol), ossibutinina (Ditropan, Oxytrol), darifenacina (Enablex), e solifenacin (VESIcare).

La dissinergia tra detrusore e sfintere è caratterizzata da una mancanza di sincronizzazione tra contrazione del muscolo detrusore e rilassamento dello sfintere. Il risultato è tra il difficile avvio o arresto della minzione e l’incompleto svuotamento della vescica. Alcuni pazienti rispondono agli agenti alfa bloccanti adrenergici, come ad esempio le phenoxybenzamine (Dibenzyline), tamsulosin (Flomax), o terazosin (Hytrin), al fine di promuovere il rilassamento dello sfintere. Tuttavia, la maggior parte dei pazienti richiedono cateterizzazioni continue e intermittenti.

Nei pazienti con vescica flaccida invece c’è una perdita del riflesso di contrazione del detrusore che compromette lo svuotamento della vescica. In alcuni casi, la conduzione risponde al bethanecol (Urecolina), un muscarinico che stimola direttamente il detrusore. Tuttavia, come con la dissinergia tra detrusore e sfintere, molti pazienti richiedono la cateterizzazione intermittente o continua.

Disfunzione intestinale

La costipazione è relativamente comune, considerando che

l’incontinenza fecale è relativamente rara. La stipsi può essere gestita con l’aumento della fibra nella dieta e di fluidi, prendendo integratori di fibra, ed effettuando una regolare attività fisica e , se necessario, usando un lassativo come psyllium (Metamucil), un rapido sollievo può essere raggiunto con un mini-clistere, venduto sotto il nome di Enemeez. Il prodotto è costituito da docusato sodico in una base di sapone composto da polietilene glicole e glicerina. L’incontinenza fecale può essere gestita con la creazione di una routine regolare dell’intestino e, se necessario, con utilizzo di un lassativo (per migliorare la densità delle feci) e/o l’utilizzo di un agente anticolinergico (ad esempio la iosciamina) per ridurre la motilità intestinale. Bisogna essere consapevoli che, un eccessivo rallentamento della motilità intestinale, può causare stipsi.

Fatica

La fatica si sviluppa nel 90% dei pazienti. La causa è sconosciuta. Il regolare esercizio fisico può aiutare. Le più comuni terapie farmacologiche sono amantadina (Symmetrel) e modafinil (Provigil). Entrambi sono generalmente ben tollerati. Metilfenidato (Ritalin) e anfetamina miscela (Adderall) sono le opzioni successive. Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRIs) possono ridurre la fatica e quindi sono una buona scelta anche per i pazienti depressi.

Depressione

La depressione si osserva in circa il 70% dei pazienti affetti da Sclerosi Multipla. In queste persone, la depressione può essere reattiva, può essere una risposta emotiva di una malattia cronica, progressiva, debilitante o può essere il risultato di un danno indotto da neuroni che aiutano a regolare l’umore. La depressione può essere trattata con farmaci antidepressivi e con il “counseling”. Per la terapia farmacologica, gli SSRI, come la fluoxetina (Prozac), sertralina (Zoloft) possono elevare l’umore, ma spesso aumentano la fatica. Al contrario il bupropione (Wellbutrin), che ha proprietà immunostimolanti, può alleviare la depressione e può aiutare a combattere la stanchezza. Gli antidepressivi triciclici come amitriptilina (Elavil) e nortriptilina (Pamelor), possono trattare il dolore, i disturbi del sonno e l’incontinenza e in aggiunta migliorare l’umore.

Spasticità

La spasticità può variare in intensità da lieve a dolorosi spasmi muscolari, di solito alle gambe. La spasticità clinicamente significativa si verifica in oltre il 40% dei pazienti. E’ interessante notare che, per alcuni pazienti, la spasticità può avere dei benefici: rendendo le gambe più rigide, la spasticità può facilitare la permanenza in piedi. La spasticità può essere gestita con la terapia farmacologica e con misure non farmacologiche (terapia fisica, stretching, esercizio fisico regolare). I farmaci più utilizzati sono il baclofen (Lioresal) e tizanidine (Zanaflex). Tuttavia, il dosaggio deve essere accuratamente controllato. Perché? Perché le alte dosi di qualsiasi agente possono esacerbare la Sclerosi Multipla relativa alla debolezza muscolare. Tizanidina determina una minore debolezza di baclofen, ma comporta il rischio di lesioni al fegato, di sedazione e secchezza della bocca. Alternative al baclofen e tizanidine comprendono diazepam (Valium) e la tossina botulinica (Botox). L’infusione intratecale di baclofen è molto efficace, ma è anche molto invasiva.

Disfunzione sessuale

Tra i pazienti con la Sclerosi Multipla, la disfunzione sessuale può interessare il 91% degli uomini e il 72% delle donne. Tra gli uomini, la disfunzione erettile è il problema più comune. Tra le donne, i disturbi includono secchezza vaginale, diminuzione della libido e diminuzione della sensazione vaginale e clitoridea. Possibili cause di disfunzione sessuale includono: depressione, effetti collaterali dei farmaci, e danno neuronale inferiore del midollo spinale. La disfunzione erettile può essere trattata con il sildenafil (Viagra), o con vardenafil (Levitra) e altri inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5. La secchezza vaginale invece può essere gestita con un lubrificante personale solubile in acqua (K-Y Jelly); la vasellina invece deve essere evitata. Non esistono farmaci, in grado di aumentare la sensazione vaginale e clitoridea, o libido.

Dolore neuropatico

Il dolore neuropatico è il risultato di un danno ai neuroni (a differenza del dolore nocicettivo, causato da lesioni ai tessuti periferici). Il dolore neuropatico risponde a pochi e tradizionali analgesici, ma spesso risponde ad alcuni farmaci antiepilettici e antidepressivi. I farmaci antiepilettici impiegati includono: carbamazepina (Tegretol), gabapentin (Neurontin), oxcarbazepina (Trileptal). Tra gli antidepressivi utilizzati, troviamo la famiglia dei triciclici tutta, inclusa la nortriptilina (Pamelor),imipramina (Tofranil) e amitriptilina (Elavil). Si prega di notare che il dolore curato con gli antidepressivi si verifica anche nei pazienti che non sono depressi, e quindi non è semplicemente il risultato di aumento dell’umore.

Atassia e tremore

L’atassia (perdita di coordinazione) e il tremore sono relativamente comuni e spesso invalidanti. Purtroppo, la maggior parte dei pazienti non risponde al trattamento. I farmaci che possono offrire un po’ più di sollievo includono il clonazepam (Klonopin), primidone (Mysoline), e il propranololo (Inderal). Un fisioterapista può fornire “gait training” e un terapista può fornire le attrezzature per aiutare e mantenere l’indipendenza.

Disfunzione cognitiva

Circa il 50% delle persone affette da Sclerosi Multipla hanno esperienza di disfunzione cognitiva in un dato momento nel corso della malattia. Per fortuna, solo nel 5-10% è un’esperienza abbastanza grave da interferire in modo significativo con il vivere quotidiano. La perdita della memoria è il problema più comune. Altri problemi comprendono: la difficoltà di concentrazione, il ragionamento e la risoluzione dei problemi. La compromissione cognitiva è in parte causata dalla demielinizzazione del sistema nervoso centrale e in parte da depressione, ansia, stress e affaticamento. Proteggendo la demielinizzazione, i farmaci che modificano la malattia possono diminuire il grado di perdita cognitiva. Il Donepezil (Aricept), un inibitore della colinesterasi sviluppato per la malattia di Alzheimer, può offrire dei modesti vantaggi, come la memantina (Namenda), un bloccante del recettore NMDA sviluppato per l’Alzheimer.

Capogiri e vertigini

Capogiri e vertigini derivano da lesioni al sistema nervoso centrale nei percorsi che forniscono un senso di equilibrio. I sintomi sono relativamente comuni, e possono essere ridotti con diversi farmaci. Tra questi ci sono: la meclizina (Antivert, Dramamina), un farmaco per la cinetosi ed ondansetron (Zofran) un potente antiemetico.

Sintesi delle principali implicazioni infermieristiche

INTERFERONE BETA 2 tipi:

Interferone beta-1a;

Interferone beta-1b;

PRE GESTIONE E VALUTAZIONE

Obiettivo terapeutico

L’obiettivo è di ridurre la frequenza e la gravità delle recidive e la lenta progressione della malattia nei pazienti con forme di Sclerosi Multipla recidivanti.

Dati di base

Ottenere funzionalità epatica iniziale e esami ematici completi.

Identificare pazienti ad alto rischio

Prestare attenzione ai pazienti che abusano di alcool, in quelli con malattie epatiche in fase attiva o che hanno già una storia di malattia epatica, e a quei farmaci che possono causare lesioni epatiche o soppressione della funzione del midollo osseo.

ATTUAZIONE

Vie di somministrazione

Intramuscolare: Avonex (Interferone beta-1a);

Sottocutanea: Rebif (Interferone beta-1a) e Betaseron (Interferone beta-1b).

Somministrazione

Per tutte e tre le formulazioni di interferone beta, i pazienti imparano ad effettuare l’autoiniezione.

Avonex. Istruire i pazienti ad iniettare Avonex intramuscolo una volta alla settimana.

Rebif. Istruire i pazienti ad iniettare Rebif sottocute, tre volte alla settimana (preferibilmente nel tardo pomeriggio o di sera, almeno a distanza di 48 ore, e lo stesso giorno ogni settimana (per esempio: lunedì, mercoledì, venerdì).

Betaseron. Istruire i pazienti a diluire il farmaco in polvere Betaseron e all’iniezione sottocute tutti gli altri giorni.

VALUTAZIONE IN CORSO ED INTERVENTI

Valutazione degli effetti terapeutici

Gli indici di successo includono: una riduzione della frequenza e dell’intensità delle recidive ed una riduzione di nuove lesioni rilevabili con la risonanza magnetica.

Minimizzare gli effetti negativi

Reazioni simil-influenzali. Reazioni simil-influenzali, mal di testa, febbre, brividi, malessere, dolori muscolari, rigidità sono comuni all’inizio di una terapia, ma successivamente diminuiscono. Per ridurre al minimo i sintomi, iniziare la terapia a basse dosi. Informare i pazienti che i sintomi possono essere ridotti adottando un farmaco analgesico-antipiretico (come ad esempio paracetamolo, ibuprofene o un altro farmaco antiinfiammatorio non steroideo).

Epatotossicità. L’interferone beta può causare lesioni al fegato. Per monitorare l’epatotossicità, sottoporre il paziente a test epatici basali, dopo un mese di trattamento e ogni 3 mesi. Se tali test indicano delle anomalie, l’interferone deve essere fornito a dosi ridotte o sospeso. Quando il fegato tornerà a funzionare normalmente, il trattamento può riprendere con attento monitoraggio.

Mielosoppressione. L’interferone beta può diminuire la produzione di tutti i tipi di cellule del sangue. Per monitorare la mielosoppressione, dobbiamo avere esami ematici completi basali, ogni tre mesi in un anno e ogni sei mesi successivamente.

Reazioni nel sito d’iniezione. L’iniezione sottocutanea (Rebif, Betaseron) può causare: dolore, eritema, lividi e prurito. Informare i pazienti di applicare ghiaccio nel sito per alcuni minuti prima e dopo le iniezioni sottocutanee, poiché possono ridurre il disagio, e il persistente prurito. L’eritema può essere ridotto con difenidramina (Benedryl) per via orale o idrocortisone per uso topico. Istruire i pazienti ad evitare la continua esposizione di idrocortisone per via topica, poichè causa danni all’integrità della pelle. Avvertire i pazienti che l’iniezione intramuscolo di Avonex, può causare fastidio e lividi.

Minimizzare le interazioni avverse.

Epatotossicità e farmaci mielosoppressori.

Prestare attenzione quando si ha la combinazione di interferone beta con altri farmaci che possono sopprimere la funzione del midollo osseo o provocare lesioni al fegato.

GLATIRAMER ACETATO

PRE GESTIONE E VALUTAZIONE

Obiettivo terapeutico

L’obiettivo terapeutico è di ridurre la frequenza e la gravità delle riacutizzazioni e la lenta progressione della malattia nei pazienti con Sclerosi Multipla recidivante-remittente.

ATTUAZIONE

Via di somministrazione

Sottocutanea

Somministrazione

I pazienti imparano ad iniettarsi il farmaco per via sottocutanea nel braccio, nell’addome, nei fianchi o nella coscia. Consigliare ai pazienti di tenere il farmaco Glatiramer in frigorifero ad una temperatura dai 2°C agli 8°C.

VALUTAZIONE IN CORSO E INTERVENTI

Valutazione degli effetti terapeutici

Gli indici di successo includono: una riduzione della frequenza e dell’intensità delle recidive ed una riduzione di nuove lesioni rilevabili con la risonanza magnetica.

Minimizzare gli effetti negativi

Reazioni nel sito d’iniezione. Avvertire i pazienti che il glatiramer può causare: dolore, eritema, prurito e indurimento nel sito d’iniezione.

Reazione immediata post-iniezione. Avvertire i pazienti che il glatiramer può causare: disagio e disturbo all’insieme dei sintomi sistemici, vampate, palpitazioni, dolore toracico, ansia, costrizione laringea e orticaria che possono persistere per 15-20 minuti dopo l’iniezione. Non è necessario un intervento specifico.

MITOXANTRONE

PRE GESTIONE E VALUTAZIONE

Obiettivo terapeutico

L’obiettivo terapeutico è di ridurre la frequenza e la gravità delle riacutizzazioni e la lenta progressione della malattia nei pazienti con Sclerosi Multipla progressiva secondaria, graduali forme recidivanti e peggioramento di forme recidivanti-remittenti.

Dati di base

Ottenere un test di gravidanza, test sulla funzionalità epatica, esami del sangue completi e determinazione dell’insufficienza cardiaca.

Identificazione dei pazienti ad alto rischio

Mitoxantrone è controindicato durante la gravidanza e nei pazienti con normale funzionalità epatica iniziale o con una LVEF inferiore al 50%.

Via di somministrazione

Endovenosa

Somministrazione

Infusione dai 5 ai 30 minuti, tramite flusso libero. Se vi è stravaso , interrompere immediatamente l’infusione e riprenderla in una vena diversa. Non mescolare mitoxantrone con altri farmaci.

VALUTAZIONE IN CORSO E INTERVENTI

Valutazione degli effetti terapeutici

Gli indici di successo includono: una riduzione della frequenza e dell’intensità delle recidive e una riduzione di nuove lesioni rilevabili con la risonanza magnetica.

Riepilogo monitoraggio

Effettuare esami del sangue completi prima di ciascuna dose, da 10 a 14 giorni dopo ogni dose, e ogni qualvolta ci sono segni di infezione. Eseguire test di funzionalità epatica prima di ogni somministrazione. Eseguire un test di gravidanza prima di ogni somministrazione. Determinare LVEF prima di ciascuna dose e quando ci sono segni di insufficienza cardiaca.

Minimizzare gli effetti negativi

Mielosoppressione. Mitoxantrone può diminuire la produzione di piastrine e di tutte le cellule del sangue. La perdita di neutrofili aumenta il rischio di gravi infezioni , e quindi il farmaco dovrebbe essere soppresso se la conta dei neutrofili è scesa sotto i 1500 cellule/m3. Consigliare ai pazienti di evitare il contatto con persone che hanno infezioni, e chiedere loro di segnalare sintomi di infezione (febbre, brividi, tosse, raucedine). Non dare ai pazienti il vaccino preparato con virus vivi.

Cardiotossicità. Mitoxantrone può provocare danni irreversibili al cuore, mostrandosi come una ridotta o addirittura LVEF insufficienza cardiaca. La cardiotossicità è direttamente correlata alla dose cumulativa, che non deve superare i 140 mg/m2.

Trattenere mitoxantrone se la LVEF è inferiore al 50%. Informare i pazienti sui sintomi di insufficienza cardiaca (ad esempio respiro corto, affaticamento, edema periferico) e chiedere loro di segnalarli immediatamente.

Danno fetale. Mitoxantrone è classificato in FDA di gravidanza a rischio con un punteggio di D, e quindi non deve essere usato durante la gravidanza. E’ bene escludere la gravidanza prima di ogni infusione. Avvertire le donne in età fertile di evitare la gravidanza. Se vi è una gravidanza, offrire consulenza medica riguardo ad una possibile interruzione della gravidanza.

Decolorazione dell’urina e dei tessuti. Avvertire i pazienti che mitoxantrone può impartire un innocuo colore blu-verde nelle urine, nella pelle e nella sclera.

Conclusioni

La gestione delle condizioni degenerative influenzano purtroppo sempre più la vita di molte persone e famiglie in svariati modi , poiché possono evolversi e passare attraverso fasi altalenanti e diverse durante tutto il corso della malattia.

Risulta non ultimo sapere che:

– è utile mantenere sotto controllo e sotto aderenza ad un preciso regime terapeutico il paziente;

– informare le persone affette da malattie degenerative ed i loro caregiver sulle responsabilità che dovranno assumersi nella gestione quotidiana delle disabilità.

– una gestione per queste malattie è un processo collaborativo, quindi diversi potranno essere i professionisti sanitari che entreranno in scena al fine di offrire un range completo di servizi, spesso necessari.

Vivere con le malattie degenerative, ad oggi è vivere nell’incertezza.

Non si può identificare il decorso anticipato e specifico per ogni paziente.

Affinché ciò avvenga dobbiamo aver fiducia e speranza che la Ricerca Scientifica e Farmacologica faccia nuovi passi avanti, nella scoperta di nuove tecnologie in grado di alleviare le profonde implicazioni legate a queste malattie.

Bibliografia:

Lehne R.A., Pharmacology for nursing care, Elsevier sesta edizione, capitoli 20, 21, 22, 23.

Susanne C. Smeltzer, Brenda G. Bare, Janice L. Hinkle, Brunner – Suddarth Infermieristica Medico-Chirurgica vol. , quarta edizione, capitolo 9.

Ringrazio con affetto

il mio relatore il Professor Delfino,

i miei compagni di classe amici e futuri colleghi,

tutti gli insegnanti dei tre anni di Corso,

tutti gli infermieri professionisti e i tutor incontrati,

la mia famiglia,

mio marito,

per aver sempre creduto in me e

aver contribuito a raggiungere questo traguardo così importante.

Farmacologia dei cannabinoidi

Posted in Farmaci e infermieri with tags , , on January 9, 2015 by Domenico Delfino

 

 

Mariani

Università degli Studi di Perugia

Dipartimento di Medicina

Corso di Laurea in Infermieristica

sede di  Foligno

Coordinatore: Prof. Domenico Delfino

TESI DI LAUREA

FARMACOLOGIA DEI CANNABINOIDI

Candidato

MICONI MARTINA

Relatore

DELFINO DOMENICO

a.a. 2013/2014

INDICE

     

        INTRODUZIONE

  • CHE COS’E’ LA CANNABIS?
  • STORIA E CULTURA DELLA MARIJUANA
  • MECCANISMO D’AZIONE DEI CANNABINOIDI
  • Il Sistema Endocannabinoide
  • GLI EFFETTI DEI CANNABINOIDI SULL’ORGANISMO
  • IMPIEGO TERAPEUTICO DEI CANNABINOIDI5.2   Nausea e Vomito nella Chemioterapia5.4   Dolore
    1. 5.5   Morbo di Parkinson
    2. 5.3   Cachessia
    3. 5.1   Glaucoma
  • IL RISCHIO DI ABUSO E DIPENDENZA
  • POSSIBILI DANNI ALLA SALUTE FISICA E PSICHICA
  • LA NORMATIVA

 

 

INTRODUZIONE

 

Fin dai tempi più antichi la pianta di Cannabis è conosciuta dall’uomo, che ha fatto di essa una fonte di svariate risorse, impiegandola in campo medico, spirituale, ricreativo e tessile. La cannabis è una pianta dalle proprietà psicoattive il cui principio attivo, il cannabinoide  THC, agisce sul nostro organismo attraverso un sistema di recettori che modulano l’attività dei cannabinoidi endogeni. In questo testo sarà spiegato il meccanismo d’azione di queste sostanze, poiché provocano una serie di risposte fisiologiche e comportamentali che sono state osservate in molti studi di ricercatori che hanno tentato di trarre dei risultati esaustivi riguardo agli effetti che i cannabinoidi provocano all’organismo. Questi effetti sono stati presi in considerazione per una potenziale proprietà terapeutica  in alcuni tipi di disturbi. Sono stati riscontrati benefici in alcuni studi ma purtroppo, per diverse cause come la difficoltà legata al proibizionismo, molti risultati sono insufficienti per avere una evidenza scientifica sull’effettiva proprietà terapeutica della cannabis. Per questo motivo le ricerche in questo campo sono ancora in via di sviluppo per raggiungere risultati sempre più chiari e soddisfacenti. Lo scopo di questa argomentazione è acquisire una conoscenza clinica riguardo a una possibile terapia alternativa che già in uso in alcune realtà,  in seguito a nuove ricerche, potrebbe far parte della quotidianità farmaceutica in un futuro non lontano. È importante per l’infermiere quanto per il medico avere tali conoscenze poiché l’infermiere è il responsabile della somministrazione della terapia e in quanto tale ha il dovere di conoscere quanto necessario in merito al farmaco somministrato. La cannabis potrà dover far parte di questo bagaglio, non facciamoci trovare impreparati!

1. CHE COS’E’ LA CANNABIS?

miconi 1

Cannabis è il nome botanico (dato da Linneo nel 1753) della Canapa, una pianta erbacea rappresentata nella figura a fianco. Caratteristica molto importante della pianta di Cannabis è quella di contenere più di 60 composti unici, che sono collettivamente conosciuti come cannabinoidi. La struttura dei cannabinoidi può essere descritta come quella di un terpene (costituente principale delle resine e degli oli essenziali delle piante, prodotto anche da alcuni insetti, conferisce a fiori e piante un caratteristico odore e aroma) unito a un resorcinolo (a temperatura ambiente si presenta come un solido cristallino bianco-trasparente, un composto nocivo ed irritante, pericoloso per l’ambiente) a sostituzione alchilica, oppure come quella di un sistema ad anello benzopiranico.

Le due descrizioni implicano anche una nomenclatura differente, con la prima il principale cannabinoide è definito come delta-1-tetraidrocannabinolo (delta-1-THC) mentre con la seconda diventa delta-9-THC (entrambi chiamati più semplicemente THC) . I cannabinoidi conosciuti sono divisi in diversi tipi chimici: tipo cannabigerolo, cannabicromene, cannabidiolo, delta-9-THC, delta-8-THC, cannabinolo, cannabinodiolo, cannabiciclolo, cannabielsoino, canabitriolo, tetraidrocannabiverina. Alcuni di questi composti hanno proprietà psicoattive, in particolare il delta-9-tetraidrocannabinolo (comunemente abbreviato con THC) (figura 1). Sebbene sia possibile ritrovare i cannabinoidi in tutte le parti della pianta, essi sono concentrati in una resina giallastra che è secreta in particolare in larga quantità dall’estremità infiorescente della femmina poiché,

Figura 1

Figura 1

essendo dioica, può avere solo fiori maschili o femminili. L’aspetto delle piante infatti è leggermente diverso in base al genere: quelle con fiori maschili sono lunghe e alte, quelle con fiori femminili sono più basse e larghe. Sono distinte tre categorie di cannabis in base al contenuto di THC: Cannabis sativa: è la più comune e contiene una percentuale minima di THC, l’elemento con proprietà inebrianti, è molto ricca di fibre ed è quindi maggiormente adatta alla produzione di carta e stoffe. Cannabis indica: è la canapa indiana che contiene la percentuale maggiore di THC ed è particolarmente adatta all’uso medico. Cannabis ruderalis: è la canapa selvatica, cresce spontaneamente e il suo contenuto di THC è maggiore di quello della canapa comune ed inferiore a quello della canapa indiana.  Possono essere ottenute diverse forme di cannabis secondo il tipo di consumo; la più familiare e conosciuta è la marijuana (dal messicano maraguanquo = pianta inebriante) che può essere consumata per via enterale come ingrediente di ricette per torte e biscotti, o per via inalatoria come sigarette rollate o sigari svuotati. La marijuana si riferisce ad una miscela grezza di foglie secche e sbriciolate, piccoli steli ed estremità fiorite. La potenza della marijuana è data dal contenuto di THC, la cui concentrazione può variare dal 7% al 14% e dipende dalla famiglia genetica della pianta e alle sue condizioni di crescita.  Un metodo per ottenere un aumento sensibile della potenza è prevenire l’impollinazione e quindi la produzione di semi da parte dei fiori femminili; la marijuana prodotta con questo metodo è chiamata sinsemilla (“senza semi”). Inoltre la tecnica di coltivazione “indoor” (all’interno di una struttura, non all’aria aperta) permette di ottimizzare la qualità del prodotto ottenendo una percentuale di THC maggiore.

Un altro derivato della Cannabis è l’hashish, che può essere ugualmente fumato o ingerito. La potenza dell’hashish dipende da come è stato preparato. Nel Medio ed Estremo Oriente, per esempio, l’hashish è una preparazione di resina relativamente pura con un elevato contenuto di cannabinoidi. Alternativamente, il termine può essere usato per descrivere estratti con solventi di foglie o resina di potenza molto variabile. Un tipo particolarmente potente di hashish è l’hash oil: è un estratto alcolico che viene ridotto a olio o liquido viscoso di colore variabile dall’ambra al nero; una goccia di olio di hashish può essere aggiunta su una sigaretta normale o una di marijuana per raddoppiarne la dose efficace.

          

 

2. STORIA E CULTURA DELLA MARIJUANA

Si hanno prove dell’utilizzo della cannabis sin dall’era del Neolitico, testimoniate dal ritrovamento di semi fossilizzati in una grotta in Romania. Il più antico manufatto ritrovato è un pezzo di stoffa in fibre di canapa risalente all’8000 a.C. La cannabis da millenni fornisce un’ottima fibra tessile, e iniziò ad essere coltivata nell’antichità dall’Asia centrale, probabilmente in Cina, e dal Medio Oriente, dove ne furono fatti i primi usi medici. Già nel XVI secolo si cominciò a coltivarla nell’Inghilterra orientale, ma la sua produzione commerciale si iniziò in Occidente nel XVIII secolo.L’uso medico e religioso della cannabis può essere fatto risalire all’antica Cina e all’India (2000 a.C.) Da qui la cannabis si diffuse al mondo arabo, dove il consumo di hashish divenne consuetudinario (1000 d.C.). Nonostante ciò, l’Occidente viene interessato solo nella prima metà del XIX secolo con Napoleone, quando alcuni suoi soldati, al ritorno dalla campagna d’Egitto, portarono con sé l’hashis in Francia. In questo periodo anche un medico francese, Jacques-Joseph Moreau, sperimentò gli effetti inebrianti dell’hashish durante alcuni viaggi nel Medio Oriente. Al suo ritorno a Parigi egli partecipò alla fondazione di una nota associazione, “il club dei consumatori di hashish”, tra cui si annoverano famose personalità come Victor Hugo, Alexandre Dumas, Théophile Gautier e Charles Beaudelaire.Negli anni ’30 nasce la famosa religione del rastafarianesimo; sebbene questo sentimento religioso sia nato in Etiopia, esso si è sviluppato primariamente grazie ad alcune personalità caraibiche e presso popolazioni non-etiopiche, e in seguito all’incoronazione di Hailé Selassié I, verificatasi nel 1930. I Rasta utilizzano la marijuana (o i suoi estratti quali l’hashish) come erba medicinale, ma anche come erba meditativa, apportatrice di saggezza, ausilio alla preghiera. Viene sostenuto che l’erba ganja sia cresciuta sulla tomba del Re Salomone, chiamato il Re Saggio, e da esso ne tragga forza. La Marijuana è anche associata all’Albero della Vita e della Saggezza che era presente nell’Eden a fianco dell’Albero della conoscenza del bene e del male.Tali presupposti non furono però confermati: con una campagna di stampa durata anni, la cannabis, da allora chiamata con il nome di “marijuana”, fu additata come causa di delitti efferati riportati dalla cronaca del tempo. Il nome messicano “marijuana” era stato probabilmente scelto al fine di mettere la canapa in cattiva luce, poiché il Messico era allora un paese “nemico” contro il quale gli Stati Uniti avevano appena combattuto una guerra di confine. “Marijuana” era un termine sconosciuto negli USA, l’opinione pubblica non sarebbe stata adeguatamente informata del fatto che il farmaco dalle proprietà rilassanti chiamato “cannabis” corrispondesse alla “marijuana”. Nel 1937 venne quindi approvata una legislazione, il Marijuana Tax Act, che istituì un sistema di registrazione e tassazione finalizzato a scoraggiare tutti gli usi della marijuana, commerciali, ricreativi e medici. Nonostante il Marijuana Tax Act sia stato ritenuto incostituzionale dalla Corte Suprema degli Stati Uniti nel 1969, la marijuana e altre forme di cannabis rimangono strettamente regolate dalle leggi statali.

Da allora negli USA e nel resto del mondo sono state arrestate centinaia di migliaia di persone per reati connessi al consumo, alla coltivazione o alla cessione di canapa. Un effetto del proibizionismo è stato quello di ridurne l’uso medico e industriale.Contemporaneamente, ci fu un rinnovato interesse per gli usi industriali della canapa. Furono studiati nuovi materiali ad alto contenuto di fibra, materie plastiche, cellulosa e carta di canapa. Con l’olio si producevano già in grande quantità vernici e carburante per auto. In quegli anni il magnate dell’automobile Henry Ford costruì un prototipo di automobile (la cosiddetta Ford Hemp Body Car), in cui parte della carrozzeria era realizzata in fibra di canapa rendendo l’auto molto più leggera della media delle auto allora diffuse. Inoltre il motore funzionava a etanolo di canapa. Negli anni trenta la tecnologia eco-sostenibile della canapa appariva quindi in grado di fornire materie prime a numerosi settori dell’industria.Alcuni storici ritengono che la pratica sociale del consumo di cannabis, attraverso il fumo di marijuana, sia stata introdotta negli Stati Uniti all’inizio del 1900 da immigrati messicani che avevano attraversato la frontiera e dai marinai caraibici ed immigrati provenienti dalle Indie occidentali entrati nel Paese da New Orleans o altri porti del golfo del Messico.La coltura della canapa per usi tessili ha un’antica tradizione in Italia, in gran parte legata all’espandersi delle Repubbliche marinare, che l’utilizzavano grandemente per le corde e le vele delle proprie flotte di guerra. La tradizione di utilizzarla per telerie ad uso domestico è molto antica, e oggetti di artigianato che continuano ad essere prodotti ancora oggi sono per esempio le tovaglie di canapa, tipiche della Romagna, decorate con stampi di rame nei due classici colori ruggine e verde.

3. MECCANISMO D’AZIONE DEI CANNABINOIDI

La farmacologia moderna dei cannabinoidi nasce nel 1964 con Raphael Mechoulam, biologo e chimico israeliano che identificò il THC come il maggior principio attivo della cannabis, inoltre condusse anche degli studi sul sistema endocannabinoide.

La cannabis si assume convenzionalmente per via inalatoria: una sigaretta di marijuana (chiamata “joint”) tipicamente contiene 0,5-1 g di cannabis. Se il contenuto di THC è del 4%, ad esempio, 1 g di marijuana contiene 40 mg di principio attivo, però, per vari fattori, solo il 20% del prodotto originale è assorbito dai polmoni. Questa quantità  è influenzata dal modo in cui viene fumata la sigaretta di marijuana, oltre che dalla quantità di prodotto utilizzato. I fumatori abituali di cannabis regolano con cura gli effetti comportamentali causati dalla droga, controllando il volume e la frequenza delle aspirazioni: una tecnica ad esempio è quella di trattenere il fumo all’interno dei polmoni in modo da amplificarne gli effetti. Gli studi sperimentali sul fumo controllato di marijuana non sono riusciti a dimostrare l’efficacia di questa tecnica. Block et al. (1998) hanno comunque rilevato un modesto, ma statisticamente significativo, incremento dello “sballo” trattenendo il fumo per 15 secondi rispetto a 7 secondi; di conseguenza è possibile che trattenere il respisro a lungo abbia già qualche influenza sul fumatore.

Il THC è facilmente assorbito per via inalatoria, ciò permette di rilevarne la concentrazione plasmatica (figura 2): dopo aver raggiunto il picco le concentrazioni di THC diminuiscono a causa di alcuni fattori, tra cui il metabolismo epatico e l’accumulo di sostanza nel tessuto adiposo.

La marijuana però può essere anche assunta per via orale, utilizzandola in diversi modi in cucina. In questo caso la percentuale di THC assorbita è minore ma molto più prolungata, quindi troveremo concentrazioni basse e variabili di principio attivo nel plasma. Ciò è dovuto alla degradazione da parte dello stomaco e da parte del metabolismo epatico di primo passaggio, infatti il THC che è stato assorbito dal tratto gastrointestinale deve passare per il fegato, dove viene in gran parte metabolizzato, per poi entrare nella circolazione sistemica.

Il THC viene convertito in diversi metaboliti, in particolare l’11-idrossi-THC e l’11-nor-carbossi-THC (THC-COOH). Queste sostanze vengono escrete attraverso le feci (due terzi della dose assorbita) e le urine (un terzo). Come abbiamo visto i livelli di THC plasmatico decadono velocemente dopo aver fumato una sigaretta di marijuana, tuttavia la totale eliminazione del principio attivo dall’organismo è molto più lenta a causa dell’accumulo nel tessuto adiposo.

Figura 2

Figura 2

Quindi l’emivita del THC è stimata intorno alle 20/30 ore, ma il graduale movimento del THC e dei suoi metaboliti solubili nei lipidi fuori dai depositi di grasso permette ai test di screening di rilevare la presenza di THC-COOH nelle urine anche a distanza di due settimane dopo un singolo uso di marijuana.

Nel 1988 un gruppo di ricercatori, tra cui William Devane e Allyn Howlett della St. Louis University e Lawrence Melvin e M. Ross Johnson dell’industria farmaceutica Pfizer, definirono la caratterizzazione farmacologica di un recettore cannabinoide nel sistema nervoso centrale. Altri studi in seguito mostrarono una significativa espressione dei recettori cannabinoidi in molte aree cerebrali, come i gangli della base (lo striato, il globus pallidus, il nucleo entopeduncolare e la parte reticolata della sostanza nera), il cervelletto, l’ippocampo, la corteccia cerebrale e l’ipotalamo. Effettivamente la localizzazione dei recettori cannabinoidi in queste aree del cervello è coerente con gli effetti comportamentali riconosciuti sull’attività locomotoria, sulla coordinazione e sulla memoria.

Nello stesso periodo della scoperta del recettore cannabinoide, un altro gruppo di ricercatori del National Institute of Mental Health (NIMH)  clonarono un nuovo gene dalla corteccia cerebrale di ratto che codificava per una proteina di membrana con caratteristiche di recettore accoppiato a proteina G. Ulteriori studi osservarono che questi ricercatori avevano in realtà clonato il gene di un recettore cannabinoide del cervello di un ratto. Questo recettore cannabinoide è attualmente denominato CB1 (più tardi fu scoperto un ulteriore recettore, il CB2, espresso nel sistema immunitario) (figura 3).

I recettori CB1 fanno parte della famiglia dei recettori metabotropici, che sono situati sulla membrana plasmatica e una volta legato il ligando avviano una serie di reazioni intracellulari a cascata mediata da un secondo messaggero ed alla base della traduzione del messaggio.

Nella varietà di effetti innescati dai recettori CB1 vi è l’inibizione della formazione di adenosina monofosfato ciclico (cAMP, la cui funzione è quella di attivare la protein chinasi A per regolare il passaggio di ioni calcio attraverso i canali ionici di membrana, ed è responsabile di un aumento di glucosio disponibile attraverso la glicogenolisi), l’inibizione dei canali del calcio voltaggio-dipendenti e l’attivazione dei canali del potassio.

Figura 3

Figura 3

Grazie alla microscopia elettronica in associazione con anticorpi contro il recettore CB1, è stato possibile rilevarne la collocazione all’ interno della sinapsi. In molti casi i recettori sono stati individuati nel terminale assonico piuttosto che nella cellula post-sinaptica; ne consegue che attivando questi recettori presinaptici i cannabinoidi possono inibire il rilascio di molti neurotrasmettitori, tra cui l’acetilcolina, la dopamina, la noradrenalina, la serotonina, il glutammato e il GABA.

Il THC è il classico agonista del recettore CB1 scoperto nel 1969, nonostante ciò il primo antagonista efficace per questo recettore è stato prodotto solo nel 1994. Questo composto, sviluppato da un gruppo di scienziati dell’azienda farmaceutica francese Sanofi Recherche, si chiama SR 141716, più comunemente chiamato rimonabant (viene utilizzato contro l’obesità perché riduce l’appetito, ma è stato ritirato dal commercio).

 4. Il Sistema Endocannabinoide

Con la scoperta dei recettori cannabinoidi fu possibile ai farmacologi studiare i meccanismi cellulari causati dalla marijuana che provocano i classici effetti comportamentali. E nacque la stessa domanda posta per la scoperta degli oppioidi quando furono identificati i recettori oppioidi come mediatori della morfina che è contenuta nella pianta papaver somniferum: perché possediamo recettori per una sostanza che proviene da una pianta? La risposta ipotetica fu la stessa, cioè esistono delle sostanze endogene che agiscono sugli stessi recettori in maniera analoga. Raphael Mechoulam, colui che trent’anni prima aveva scoperto il THC, dichiarò di aver rilevato nel cervello del maiale una sostanza che aveva un’attività analoga a quella cannabinoide, e tramite analisi chimiche è stato dimostrato che questa sostanza era un lipide bioattivo con una struttura simile all’acido arachidonico. Quest’ultimo è normalmente legato ai fosfolipidi di membrana, da cui, durante l’infiammazione si libera per trasformarsi, ad opera dell’enzima COX-2, in prostaglandine e tromboxani, responsabili dei sintomi dell’infiammazione.

La sostanza similare è l’arachidonoil-etanolamide, ma il nome più comune che preferirono darle i ricercatori fu anandamide, che deriva dal sanscrito ananda che ha il significato di “portatore di profonda beatitudine e tranquillità”.

In seguito fu dimostrata l’esistenza di altri derivati arachidonici, come il 2-arachidonoil-glicerolo (2-AG), più recentemente il 2-arachidonil-gliceril-etere (2-AGE), la virodamina e la N-arachidonoil-dopamina. Nell’insieme queste sostanze vanno a costituire il cosiddetto sistema endocannabinoide.

Gli endocannabinoidi sono molto solubili nei lipidi quindi, a differenza degli altri neurotrasmettitori, non vengono racchiusi in vescicole poiché attraverserebbero facilmente la membrana fosfolipidica, ma vengono prodotti e rilasciati quando è necessario a partire dai precursori fosfolipidici di membrana. Il meccanismo di biosintesi è provocato da un aumento dei livelli intracellulari degli ioni calcio che causa la depolarizzazione della membrana cellulare.

Una volta rilasciati nello spazio extracellulare, gli endocannabinoidi si legano a una proteina specifica di trasporto; processo importante per il compimento dell’azione biologica di queste sostanze, poiché l’inibizione della captazione degli endocannabinoidi da parte dell’ N-(4-idrossifenil) arachidonilamide (AM404) aumenta gli effetti dell’anandamide negli animali e nelle colture cellulari.

All’interno della cellula poi gli endocananbinoidi possono essere metabolizzati da diversi enzimi; quello più conosciuto è l’acido grasso amide idrolasi (FAAH). L’importanza del ruolo di questo enzima nel catabolismo dell’anandamide è stato accertato, dimostrando che topi geneticamente mancanti di questo enzima presentano livelli molto elevati di anandamide nel cervello.

In seguito alla scoperta che molti recettori per i gli endocannabinoidi sono situati a livello presinaptico, si può affermare che gli endocannabinoidi siano spesso rilasciati dalle cellule postsinaptiche.

Quando il segnale viene trasportato in direzione opposta alla norma da una molecola di segnale (dalla cellula postsinaptica a quella presinaptica), essa viene chiamata messaggero retrogrado.

È stato ipotizzato da studi recenti (Piomelli nel 2003; Wilson e Nicoll nel 2002) che gli endocannabinoidi siano anche messaggeri retrogradi in specifiche sinapsi dell’ippocampo e del cervelletto.

Essi sono sintetizzati e rilasciati in risposta alla depolarizzazione delle cellule postsinapitiche in seguito all’afflusso di ioni calcio attraverso i canali calcio voltaggio-dipendenti. Gli endocannabinoidi attraversano poi lo spazio sinaptico e si legano ai recettori CB1 sui terminali nervosi e inibiscono il rilascio dei neurotrasmettitori da questi terminali nervosi.

Figura 4

Figura 4

Gli endocannabinoidi nell’ippocampo sono prodotti dai neuroni piramidali, le principali vie efferenti dell’ippocampo; essi diffondono ai terminali nervosi di interneuroni GABAergi che normalmente inibiscono le cellule piramidali. Gli endocannabinoidi attivano i recettori presinaptici CB1, i quali a loro volta inibiscono l’apertura dei canali calcio attraverso un meccanismo mediato dalla proteina G. di conseguenza vi è una diminuzione nell’ingresso di calcio nei terminali nervosi, che provoca un ridotto rilascio di GABA, che permette alle cellule piramidali di attivarsi più rapidamente (figura 4).

4. GLI EFFETTI DEI CANNABINOIDI SULL’ORGANISMO

i primi studi clinici sulle proprietà psicoattive della cannabis furono sviluppati dal medico citato precedentemente, Jacques-Joseph Moreau, il quale introdusse l’hashish nella società parigina del 1800. Moreau, da alcuni considerato il padre della psicofarmacologia, era interessato alla possibile relazione tra l’intossicazione da hashish e alcuni aspetti delle malattie mentali.Reazioni più modeste sono invece causate da basse dosi di cannabis, associate al fumo di una o due sigarette di marijuana, tuttavia alcuni effetti dello stesso tipo di quelli menzionati sono riscontrabili attraverso la curva dose-risposta. Gli effetti soggettivi e comportamentali comunemente associati all’uso della marijuana possono essere distinti in quattro livelli: “leggero stato di euforia”, “sballo”, stadio dell’ “essere fatto” e infine la “discesa”. Il primo è un breve periodo di risposta iniziale durante il quale il consumatore può avere una sensazione di testa leggera o anche un lieve capogiro. Altro effetto comune è la sensazione di formicolio alle estremità e in altre parti del corpo.Oltre queste reazioni comportamentali, la marijuana provoca diverse risposte fisiologiche dell’organismo: una di queste è l’aumento di apporto sanguigno alla cute, che provoca arrossamento e sensazione di calore; aumenta anche la frequenza cardiaca fino ad avvertire le pulsazioni; infine la marijuana sembra incrementare l’appetito, provocando il cosiddetto “buco nello stomaco”; questo effetto è molto più che una credenza diffusa tra i consumatori, esso è stato addirittura documentato in studi diretti di laboratorio sia nell’uomo che nei ratti. Occasionalmente l’uso della marijuana evoca una risposta fisiopatologica caratterizzata da sensazioni sgradevoli quali ansia, paranoie o anche stato di delirio. Queste reazioni sono riportate da soggetti che fanno uso di cannabinoidi per la prima volta o da consumatori abitudinali che assumono eccezionalmente una dose alta. I flashback (sperimentare nuovamente, in seguito alla cessazione del consumo di un allucinogeno, uno o più sintomi percettivi che erano stati presenti durante l’intossicazione), tipici dei consumatori di LSD, sono stati riportati occasionalmente anche dopo l’uso di cannabis, di conseguenza alcuni autori hanno ipotizzato l’esistenza di una specifica psicosi da cannabis, ma questa supposizione rimane ancora incerta.L’intossicazione da marijuana causa deficit nei processi mentali e nei comportamenti verbali, che si manifestano con pensieri illogici o disordinati, discorsi frammentari e difficoltà nel mantenere una conversazione sullo stesso argomento. L’assunzione di THC non sembra danneggiare la capacità soggettiva di richiamare alla mente semplici informazioni sull’ambiente reale. Tuttavia sono state dimostrate diminuzioni delle prestazioni per una varietà di valutazioni verbali, spaziali, temporali e per i tempi di reazione nello svolgimento di attività. L’University College, ad esempio, ha rilevato in uno studio un deficit dose-dipendente della memoria in due momenti differenti, uno a due ore e uno a sei ore dopo la somministrazione di THC per via orale a soggetti che non facevano uso abituale di cannabis.Oltre che sulle funzionalità cognitive, la marijuana può avere effetti negativi anche sulle funzioni psicomotorie: ciò è stato dimostrato in sede di laboratorio, ma anche nella vita quotidiana, come durante la guida di un’automobile. Anche se una bassa dose di marijuana, soprattutto in un soggetto con precedenti esposizioni al THC, provoca relativamente pochi effetti psicomotori, i consumatori abituali mostrano alterazioni delle funzioni psicomotorie nel compimento di azioni impegnative (come la guida) dopo una moderata o alta dose di marijuana. In effetti è stato reputato che fare uso di cannabis poco prima di mettersi alla guida sia un fattore di rischio per incidenti stradali. Su questa base dunque è sconsigliato a chi fa uso di marijuana, di mettersi alla guida o di svolgere altre attività che richiedono l’impiego di macchinari per un periodo di tempo significativo dopo aver assunto una dose di cannabis.

Dati gli effetti collaterali dei cannabinoidi sulla funzione cognitiva dell’uomo, alcuni scienziati hanno sperimenti primi studi clinici sulle proprietà psicoattive della cannabis furono sviluppati dal medico citato precedentemente, Jacques-Joseph Moreau, il quale introdusse l’hashish nella società parigina del 1800. Moreau, da alcuni considerato il padre della psicofarmacologia, era interessato alla possibile relazione tra l’intossicazione da hashish e alcuni aspetti delle malattie mentali.Reazioni più modeste sono invece causate da basse dosi di cannabis, associate al fumo di una o due sigarette di marijuana, tuttavia alcuni effetti dello stesso tipo di quelli menzionati sono riscontrabili attraverso la curva dose-risposta. Gli effetti soggettivi e comportamentali comunemente associati all’uso della marijuana possono essere distinti in quattro livelli: “leggero stato di euforia”, “sballo”, stadio dell’ “essere fatto” e infine la “discesa”. Il primo è un breve periodo di risposta iniziale durante il quale il consumatore può avere una sensazione di testa leggera o anche un lieve capogiro. Altro effetto comune è la sensazione di formicolio alle estremità e in altre parti del corpo.Oltre queste reazioni comportamentali, la marijuana provoca diverse risposte fisiologiche dell’organismo: una di queste è l’aumento di apporto sanguigno alla cute, che provoca arrossamento e sensazione di calore; aumenta anche la frequenza cardiaca fino ad avvertire le pulsazioni; infine la marijuana sembra incrementare l’appetito, provocando il cosiddetto “buco nello stomaco”; questo effetto è molto più che una credenza diffusa tra i consumatori, esso è stato addirittura documentato in studi diretti di laboratorio sia nell’uomo che nei ratti. Occasionalmente l’uso della marijuana evoca una risposta fisiopatologica caratterizzata da sensazioni sgradevoli quali ansia, paranoie o anche stato di delirio. Queste reazioni sono riportate da soggetti che fanno uso di cannabinoidi per la prima volta o da consumatori abitudinali che assumono eccezionalmente una dose alta. I flashback (sperimentare nuovamente, in seguito alla cessazione del consumo di un allucinogeno, uno o più sintomi percettivi che erano stati presenti durante l’intossicazione), tipici dei consumatori di LSD, sono stati riportati occasionalmente anche dopo l’uso di cannabis, di conseguenza alcuni autori hanno ipotizzato l’esistenza di una specifica psicosi da cannabis, ma questa supposizione rimane ancora incerta.L’intossicazione da marijuana causa deficit nei processi mentali e nei comportamenti verbali, che si manifestano con pensieri illogici o disordinati, discorsi frammentari e difficoltà nel mantenere una conversazione sullo stesso argomento. L’assunzione di THC non sembra danneggiare la capacità soggettiva di richiamare alla mente semplici informazioni sull’ambiente reale. Tuttavia sono state dimostrate diminuzioni delle prestazioni per una varietà di valutazioni verbali, spaziali, temporali e per i tempi di reazione nello svolgimento di attività. L’University College, ad esempio, ha rilevato in uno studio un deficit dose-dipendente della memoria in due momenti differenti, uno a due ore e uno a sei ore dopo la somministrazione di THC per via orale a soggetti che non facevano uso abituale di cannabis.Oltre che sulle funzionalità cognitive, la marijuana può avere effetti negativi anche sulle funzioni psicomotorie: ciò è stato dimostrato in sede di laboratorio, ma anche nella vita quotidiana, come durante la guida di un’automobile. Anche se una bassa dose di marijuana, soprattutto in un soggetto con precedenti esposizioni al THC, provoca relativamente pochi effetti psicomotori, i consumatori abituali mostrano alterazioni delle funzioni psicomotorie nel compimento di azioni impegnative (come la guida) dopo una moderata o alta dose di marijuana. In effetti è stato reputato che fare uso di cannabis poco prima di mettersi alla guida sia un fattore di rischio per incidenti stradali. Su questa base dunque è sconsigliato a chi fa uso di marijuana, di mettersi alla guida o di svolgere altre attività che richiedono l’impiego di macchinari per ato se queste sostanze influenzino anche la memoria e l’apprendimento negli animali da laboratorio. Gli esperimenti dimostrano un deficit della memoria in diversi tipi di compiti di apprendimento, come il Labirinto con bracci radiali (figura 5), il Labirinto acquatico di Morris e il deleyed non-matched-to-position task, in cui appunto viene testata la memoria spaziale e l’apprendimento del roditore; in particolare nel labirinto con bracci radiali viene compromessa la prestazione se il THC viene iniettato direttamente nell’ippocampo, zona del cervello con un ruolo importante nell’apprendimento e ricca di recettori CB1. Quando questi recettori vengono attivati, diminuisce la trasmissione sinaptica del’ippocampo e viene inibito il potenziamento a lungo termine, importante forma di trasmissione sinaptica che si ritiene alla base dell’apprendimento. Di seguito è possibile che gli effetti cognitivi acuti del fumo di marijuana nell’uomo siano attribuibili all’azione del THC sull’ippocampo. In seguito alla scoperta dell’anandamide e gli altri cannabinoidi, sono state sollevate questioni riguardo alla possibilità che gli endocannabinoidi possano regolare le funzioni cognitive e fisiologiche che sono influenzate da una somministrazione di un cannabinoide esogeno, come il THC. Tali questioni sono state risolte esaminando gli effetti della somministrazione dell’antagonista SR 141716 senza somministrare un cannabinoide agonista esogeno, ed è stata rilevata un’iperalgesia (sensibilità al dolore aumentata), così è stato ipotizzato che il rilascio di endocannabinoidi possa diminuire in risposta agli stimoli dolorosi.Paradossalmente un precedente uso significativo di cannabis può ridurre gli effetti avversi cognitivi di un’unica esposizione acuta alla marijuana. Questa valutazione ha condotto all’ipotesi che nei fumatori abituali di marijuana si sviluppi una tolleranza a livello comportamentale.Essendo la marijuana una droga psicoattiva, i suoi effetti sono influenzati ampiamente dalla dose assunta, dal contesto, dall’esperienza del soggetto con la droga, e dalle sue aspettative rispetto agli effetti prodotti dalla droga. L’influenza di questa aspettativa è stata dimostrata con un esperimento nel quale vengono somministrate ai soggetti partecipanti delle capsule contenenti THC o placebo. Questi sono stati messi al corrente della possibilità che la capsula somministrata contenesse una sostanza psicoattiva o placebo, ma solo ad un gruppo di soggetti era stato somministrato THC come sostanza psicoattiva (“gruppo informato”). Al momento del riscontro del risultato dell’esperimento, i soggetti del “gruppo informato” riportavano una valutazione più alta per le categorie “piacere della sostanza” e “desiderio di una maggiore quantità”, rispetto al gruppo “non informato”. L’aspettativa di ricevere cannabinoidi non solo aumentava gli effetti della somministrazione reale di cannabinoidi, ma suscitava una risposta affermativa anche quando i soggetti erano trattati con placebo. I livelli plasmatici di THC raggiungono il picco molto più rapidamente se la somministrazione avviene per via endovenosa o attraverso il fumo rispetto alla via orale, quindi lo “sballo” viene raggiunto prima se il consumatore assume marijuana attraverso le prime due vie di somministrazione. Però il picco di “sballo” arriva solo qualche tempo dopo aver terminato la sigaretta di marijuana, ciò significa che il livello massimo di intossicazione si verifica quando la concentrazione plasmatica di THC sta già diminuendo. Di conseguenza si ritiene che i livelli plasmatici e cerebrali di THC non siano ancora in equilibrio nel momento in cui il livello è al picco.È stato dimostrato dal National Institute on Drug Abuse (2001) che i recettori CB1 non sono i soli mediatori degli effetti soggettivi provocati dal fumo di marijuana. In questi studi è stato riscontrato che sensazioni auto-riferite come il “sentirsi fatto” erano significativamente, ma non completamente, inibite dall’antagonista dei recettori CB1, con una precedente somministrazione di 90 mg di questa sostanza. Gli stessi risultati sono stati rilevati per l’aumento della frequenza cardiaca. Dunque o è necessaria una dose di antagonista più elevata per bloccare completamente i recettori CB1, oppure esiste qualche altro meccanismo in aggiunta all’attivazione dei recettori che contribuisce a provocare gli effetti della marijuana.Durante lo “sballo” il soggetto avverte sensazioni di euforia e divertimento, inoltre si sente disinibito e ciò viene manifestato attraverso il riso. Con una quantità di marijuana sufficientemente elevata si raggiunge lo stato che viene definito come “essere fatto”: in questa fase il consumatore si sente rilassato e tranquillo, quasi in uno stato di sogno; infatti, come è stato rilevato da sondaggi basati su domande aperte, il rilassamento è l’effetto più comune riportato da chi fa uso di cannabis. Tra le reazioni sensoriali sperimentate dai consumatori durante questo stadio vi è la sensazione di galleggiamento, un aumento della percezione visiva ed uditiva, illusioni visive e un forte rallentamento della percezione temporale. Viene influenzata anche la socievolezza del soggetto, che può essere alterata sia con l’incremento del desiderio di stare con la gente, sia con la voglia di stare solo.Così registrava meticolosamente, insieme ai suoi studenti, le esperienze soggettive provocate dal consumo di varie quantità di hashish: poiché i loro preparati erano troppo potenti, essi riportarono profondi cambiamenti di personalità e distorsioni della percezione (illusioni), se non addirittura allucinazioni. Queste ultime sono state rilevate sia in seguito all’assunzione di un’alta dose di THC puro in uno studio, sia come effetto occasionale correlato alla somministrazione di un cannabinoide sintetico per scopi farmacologici.

Figura 5

Figura 5

Esperimenti eseguiti sia sull’ uomo che sugli animali hanno mostrato che questo antagonista riduce anche l’appetito, ciò indica che gli endocannabinoidi hanno un possibile ruolo nella stimolazione del senso di fame; questo risultato ha portato all’idea di impiegare l’SR 141716 come terapia contro l’obesità.

Gli esperimenti messi in atto per scoprire il coinvolgimento degli endocannabinoidi nei processi di apprendimento hanno comportato l’impiego di topi knockout per i recettori CB1 e topi wild-type, che invece presentano i recettori. Sono stati svolti due studi che hanno analizzato la partecipazione degli endocannabinoidi al processo di dimenticanza ed estinzione. Il primo studio condotto da Varvel e Lichtman nel 2002, ha rilevato che i topi knockout, hanno avuto un comportamento normale nel labirinto acquatico di Morris, ma hanno mostrato una prestazione più scarsa nel compito inverso, cioè quando viene spostata la piattaforma dalla parte opposta della vasca, impiegando molto più tempo del previsto. Ciò dimostra che gli endocannabinoidi contribuiscono all’eliminazione della memoria delle risposte precedentemente apprese, adattandole a nuovi stimoli.

Il secondo studio, condotto da Marsicano et al. nello stesso anno, ha esaminato il ruolo degli endocannabinoidi nell’estinzione e nell’acquisizione della paura nei topi: è stato associato uno stimolo uditivo a uno stimolo doloroso, ciò viene ripetuto un certo numero di volte dopo le quali il topo associa il suono alla paura di provare dolore mettendo in atto un comportamento paralizzante, tipica risposta dei topi a una situazione di pericolo. In questa fase sia il topo knockout che quello wild-type hanno risposto normalmente allo stesso modo, ciò indica che i cannabinoidi nn sono coinvolti nell’acquisizione della paura condizionata. Se lo stimolo uditivo viene riproposto a lungo senza essere associato allo stimolo doloroso, normalmente il topo dovrebbe estinguere gradualmente la risposta alla paura; ciò accadeva per i topi wild-type, al contrario, nei topi knockout l’estinzione della risposta alla paura era inibita, non solo, questo meccanismo era inibito anche per i topi wild-type ai quali era stato somministrato l’SR141716. Occorrono ulteriori analisi per giungere a conclusioni accertate, ma questi risultati affermano il ruolo dei cannabinoidi nell’estinzione e nella dimenticanza.

5. IMPIEGO TERAPEUTICO DEI CANNABINOIDI

 La cannabis è una delle droghe psicoattive più antiche conosciute dall’umanità, il suo impiego medico risale a migliaia di anni fa. A cavallo tra il XIX e il XX secolo alcuni estratti grezzi di cannabis erano riconosciuti nella medicina europea e statunitense, infatti sei tipi di preparati a base di cannabis comparivano nella prima edizione di The Merck Index del 1886, la famosa enciclopedia di composti chimici e biologici. In seguito l’utilizzo medico della cannabis è andato diminuendo, poiché i preparati disponibili erano poco maneggevoli in quanto molto instabili e con una potenza non uniforme.

Più tardi, con la scoperta del THC come principio attivo di base della cannabis, fu ripresa l’ipotesi sui suoi possibili benefici terapeutici e sulla eventuale produzione di derivati sintetici. Dal 1985 il dronabinolo (figura 6) e il nabilone, forme sintetiche del THC, vengono prescritti ai pazienti oncologici per il trattamento di nausea e vomito provocati dalla chemioterapia e anche per la stimolazione dell’appetito nei pazienti con sindrome da deperimento nella malattia di AIDS. Esiste anche il Levonantradolo, che è un farmaco cannabinoide affine al dronabinolo, è trenta volte più potente del THC ed ha effetti antiemetici e analgesici. Questo farmaco non viene più utilizzato in medicina in quanto il nabilone e il dronabinolo sono più efficaci per le stesse indicazioni terapeutiche, tuttavia viene ampiamente utilizzato nella ricerca delle potenziali applicazioni terapeutiche dei cannabinoidi. Inoltre troviamo il Bedrocan, un farmaco galenico (preparato in farmacia) che consiste nelle infiorescenze femminili essiccate di cannabis Sativa.(figura 7)

 I pazienti che adottano questa terapia vanno informati sugli eventuali effetti collaterali di questi farmaci, quali capogiri, euforia, secchezza della mucosa orale, può insorgere anche senso di depressione e irritabilità in persone non abituate al fumo di marijuana.  La frequenza con cui questi effetti si manifestano è maggiore alla prima assunzione del farmaco, poi fortunatamente tendono a diminuire in genere entro pochi giorni o settimane.

Grazie a testimonianze, studi di laboratorio e in modo limitato studi clinici, hanno prospettato un potenziale impiego terapeutico dei cannabinoidi in altri disturbi oltre quelli descritti:

Figura 6

Figura 6

Figura 7

Figura 7

tra i quali il dolore cronico, in particolare quello neuropatico; disturbi spastici come la sclerosi multipla o le lesioni parziali del midollo spinale, o il glaucoma. L’indicazione dei cannabinoidi per il trattamento di alcuni di questi disturbi, come il glaucoma, era conosciuta in realtà da molti anni. Una dimostrazione recente di Mechoulam et al. (2002) afferma inoltre che i cannabinoidi hanno benefici su lesioni traumatiche del cervello in alcuni animali, dando la possibilità di sperimentare nuovi trattamenti per pazienti con lesioni cerebrali.

Lo sviluppo di nuove applicazioni cliniche di queste sostanze è stato molto rallentato a causa di tre fattori principali. Il primo è la mancanza di studi clinici sufficienti per affermare la validità dei risultati, ciò è attribuito all’atteggiamento del governo federale e le politiche riguardo alla cannabis negli Stati Uniti; di conseguenza i tentativi di sviluppare e autorizzare terapie a base di cannabinoidi sono stati ostacolati.

Il secondo fattore riguarda la preoccupazione per gli effetti collaterali, infatti come spiegato in precedenza, anche i farmaci disponibili a somministrazione orale, hanno un grado di psicoattività, che impedisce la formazione di un consenso ampliato, poiché c’è il timore che i pazienti sottoposti a terapia con cannabinoidi possano sviluppare dipendenza. Tuttavia è stato dimostrato che la somministrazione orale di THC con dronabinolo non comporta il rischio di abuso. Inoltre in Israele è stato creato un cannabinoide alternativo che non si lega al recettore CB1 e quindi non produce gli effetti cognitivi e comportamentali, esso è un antagonista non competitivo dei recettori del glutammato ed è un potente antiossidante. Grazie a queste proprietà, il preparato ha potere neuroprotettivo ed è studiato in campo clinico per la terapia nelle lesioni cerebrali.

Infine, motivo del ridotto sviluppo dell’utilizzo clinico della cannabis è la diatriba sulla via di somministrazione. Molti risultati occasionali hanno testimoniato che fumare marijuana sia più efficace della terapia con dronabinolo e nabilone per quanto riguarda la cura degli effetti avversi delle chemioterapie o del deperimento legato alla malattia di AIDS. Ciò è confermato dal lento e variabile assorbimento di THC attraverso l’apparato gastroenterico, inoltre questa via di somministrazione ha come possibile effetto collaterale la disforia.

Di seguito a queste considerazioni, in alcuni stati americani  sono state istituite legislature che regolamentano l’utilizzo di marijuana per scopi medici. Il fumo di marijuana però non è indicato per trattamenti duraturi, poiché può causare danni all’apparato respiratorio. Inoltre la marijuana non trattata contiene batteri e funghi, pericolosi per i pazienti immunodepressi come i malati di AIDS. Quindi l’utilizzo di marijuana è raccomandato solo per trattamenti di breve durata (non oltre i sei mesi), solo laddove altre terapie non hanno avuto benefici ed esclusivamente su prescrizione medica. Per risolvere il problema della via di assorbimento, è stato pensato di utilizzare altri presidi, come inalatori e cerotti, che garantiscono la sicurezza della via orale e l’efficacia del fumo di marijuana, come inalatori e cerotti e permettono una maggiore biodisponibilità di farmaco.

I prossimi paragrafi riportano le categorie patologiche per cui può essere indicata una terapia con cannabinoidi.

5.1   Glaucoma

il glaucoma è una patologia oculare cronico-degenerativa che danneggia il nervo ottico causando danni alla vista, fino alla cecità, se trascurato o non diagnosticato tempestivamente. Le cause non sono ben definite ma sono stati individuati dei fattori di rischio, come l’età (maggiore insorgenza dopo i 40 anni), la familiarità, la concomitanza di altre patologie quali il diabete e l’ipertensione, infine, il più importante, l’ipertensione oculare (valore normale tra 10 e 21 mmHg).

Circa 30 anni fa è stato osservato per la prima volta che fumare marijuana determina un abbassamento della pressione endooculare. Questo effetto è stato successivamente confermato da molti studi, sia con il fumo di marijuana, che con la somministrazione farmacologica di THC. Questo effetto purtroppo ha una durata limitata, mentre la riduzione della pressione oculare deve essere costante, quindi il raggiungimento di questo risultato richiederebbe una somministrazione di cannabis molto frequente nell’arco della giornata, ciò comporterebbe la presenza di marcati effetti collaterali cognitivi comportamentali, che sarebbero mal tollerati dal paziente, soprattutto dagli anziani. Il meccanismo di azione dei cannabinoidi sulla pressione endooculare non è ancora del tutto chiarito: la presenza di recettori CB1, scoperta di recente prima nel ratto poi nell’uomo, fa intuire che il THC agisca in loco, a livello dell’umore acqueo, da non trascurare inoltre il potere neuroprotettivo e antiossidante dei cannabinoidi, svolgendo un ruolo di prevenzione del danno al nervo ottico.

Purtroppo i cannabinoidi naturali non sono idrosolubili, e non è stato possibile realizzare un collirio a base di THC naturale. Ci sono però alcuni preparati sintetici analoghi ai cannabinoidi che sono solubili in acqua e sono stati sperimentati in studi clinici; è stato creato un collirio a base di WIN 55212-2, un agonista dei recettori CB1, in uno studio clinico aperto su pazienti glaucomatosi, si è rivelato efficace a dosi minime (25-50 milionesimi di grammo). La pressione intraoculare dei pazienti con glaucoma trattati con questo collirio si è abbassata del 30% dopo circa un’ora dalla somministrazione nei pazienti che non hanno risposto alle terapie convenzionali, risultato importante visto che solo in un caso su 10 si riesce ad evitare la cecità per neuropatia ottica. «Questi dati», commenta Gennaro Schettini, presidente del congresso nazionale della Società Italiana di Farmacologia, «confermano un coinvolgimento diretto dei recettori cellulari per i cannabinoidi nella regolazione della pressione intraoculare e rafforzano le possibili proprietà antiglaucoma della marijuana, suggerendo ulteriori approfondimenti anche in Italia sia farmacologici che clinici». Resta però il problema della scarsa durata dell’effetto del farmaco, che quindi non è ancora sfruttabile clinicamente.

 

5.2  Nausea e Vomito nella Chemioterapia

Come tutti sappiamo, la chemioterapia è il trattamento più usato per combattere i tumori maligni. Altrettanto risaputi sono i numerosi e intollerabili effetti collaterali che causa, come la nausea e il vomito. I farmaci antiemetici non sono sempre efficaci, in più possono avere anch’essi effetti collaterali sul sistema nervoso e causano sedazione.

Negli anni settanta vi erano già testimonianze sui benefici che l’inalazione di derivati della cannabis aveva sulla nausea causata dalla chemioterapia. In seguito è stato mosso l’interesse di alcuni scienziati su questi riferimenti, che hanno messo a confronto l’efficacia del THC con i farmaci antiemetici convenzionali o placebo. I risultati di questo esperimento hanno mostrato che l’efficienza del THC è superiore al placebo e al pari dei farmaci antiemetici, anche se questi ultimi hanno maggiori effetti collaterali. In più, di recente, è stato rilevato che gli endocannabinoidi hanno un ruolo importante nell’area postrema, deputata al controllo del vomito, dove infatti si trovano i recettori CB1. Allo stesso modo i cannabinoidi sintetici o naturali agiscono proprio in quelle aree stimolando i recettori CB1.

Nel 2001 è stata fatta una revisione sistematica di tutti gli studi pubblicati sull’argomento, e ne furono selezionati almeno trenta che rispondevano a criteri di estremo rigore scientifico che coinvolgono circa 1400 pazienti. In questi studi l’efficacia antiemetica dei cannabinoidi si è rivelata maggiore a quella dei farmaci convenzionali, come la proclorperazina (Stemetil), metoclopramide (Plasil), clorpromazina (neurolettico), tietilperazina (Torecan), aloperidolo (Serenase), domperidone (Peridon), alizapride (Litican).

Nonostante gli effetti collaterali fossero più frequenti nei pazienti trattati con i cannabinoidi, essi li preferivano ad altri farmaci. Alcuni di questi effetti, tra l’altro, erano graditi da alcuni pazienti (euforia, sedazione, leggerezza del capo). I dati statistici risultati da questi studi ci dicono che il 38-90% dei pazienti ha preferito i cannabinoidi, a discapito del 4-22% del placebo e il 3-46% degli altri farmaci. Più recentemente è stato osservato che il dronabinolo, che abbiamo trattato in precedenza, è risultato efficace come l’ondansetron nel trattamento di nausea e vomito correlati alla chemioterapia, la nausea è stata significativamente diminuita maggiormente nei pazienti sottoposti a terapia con dronabinolo (71%) rispetto a l’ondansetron (64%) e il placebo (15%).

Ancora una volta nel 2006 è stata effettuata un’altra revisione degli studi eseguiti fino a quell’anno ed è stata ribadita la superiorità dei cannabinoidi rispetto ai farmaci convenzionali e il placebo. Sono state eseguite cinque meta-analisi: dronabinolo contro placebo, dronabinolo contro neurolettici, levonantradolo contro neurolettici, e preferenza dei pazienti per la cannabis o per gli altri farmaci. Queste meta-analisi hanno di nuovo dimostrato che i cannabinoidi sono più efficaci nel trattamento di nausea e vomito.

 

5.3   Cachessia

La cachessia è una forma di deperimento sistemico dell’organismo, caratterizzata da un deficit delle funzioni metaboliche, quindi una marcata astenia, dimagrimento, escavazione dei tratti somatici; è tipica della fase terminale nei pazienti oncologici. I cannabinoidi agiscono sulle fibre nervose della dopamina degli oppioidi, della noradrenalina, e della serotonina che connettono il mesencefalo all’ipotalamo modulando la funzione dell’appetito e della sazietà. Il sistema mesolimbico dopaminergico ha il ruolo principale nella regolazione dell’appetito: qui i cannabinoidi incrementano i livelli di dopamina extracellulare e dei suoi metaboliti nel nucleus accumbens, una zona del cervello deputata ai meccanismi di rinforzo, alla risata, alla gratificazione, sensazione di piacere e di paura, dove è stata dimostrata una relazione tra il sistema endocannabinoide e il sistema oppioide che opera nella pulsione verso l’apporto nutrizionale. È stato studiato anche il rapporto tra l’azione degli  endocannabinoidi  e il sistema serotoninergico, poiché la serotonina è coinvolta nel comportamento alimentare. Il controllo della nausea, del vomito, dell’appetito e del dolore sono mediati da diversi neurotrasmettitori (serotonina, dopamina, sostanza P, endorfina, acetilcolina, istamina) che si legano a diversi recettori. Si pensa quindi che i cannabinoidi si leghino anche a tutti questi recettori oltre che ai CB1 e CB2. Perciò è stato attribuito il termine “Omnineuromodulation” al meccanismo d’azione dei cannabinoidi sulla nausea e il vomito indotti dalla chemioterapia.

C’è stato uno studio clinico che ha riportato come risultato la parità di efficacia tra THC, placebo e farmaci convenzionali. In seguito sono stati pubblicati invece alcuni studi aperti che riportavano un risultato positivo, in particolare lo studio di Haney et al. nel quale si dimostrava che cannabis e THC causavano un aumento dell’ introito di calorie e del peso corporeo.

5.4   Dolore

Il dolore oncologico è considerato uno dei sintomi più rilevanti nella malattia neoplastica, e quello più debilitante per il paziente. Secondo l’OMS il 60-90% dei pazienti affetti da cancro riferiscono dolore moderato o grave nella fase avanzata. La persistenza del dolore aumenta con l’avanzare della malattia, e si stima che 55-80 mila pazienti oncologici all’anno, solo in Italia, presentano dolore importante. Per dolore neoplastico non si intende solo quello strettamente legato al tipo di lesione (46-92%), ma anche quello legato a spasmi muscolari e stipsi (12-29%), e quello secondario alla terapia antitumorale stessa (20-25%).

Il dolore può localizzarsi a livello di strutture somatiche superficiali, come la cute o le mucose, o profonde, visceri ossa e muscoli. Oppure può interessare il sistema nervoso, causando un dolore neuropatico. Un paziente in fase terminale soffre di più tipi di dolore, per questo si trova in uno stato confusionale, depressivo, di disperazione e rabbia, in cui intervengono gli stessi neurotrasmettitori che operano nel dolore (serotonina e adrenalina), diminuendo la soglia del dolore e contribuendo nel quadro olistico del dolore neoplastico, che comprende diverse componenti: fisica, psicologica, spirituale e sociale.

Le aree del cervello deputate al controllo del dolore sono molto ricche di recettori per i cannabinoidi e stimolandoli si attiva un meccanismo di riduzione del dolore. L’azione antinocicettiva dei cannabinoidi agisce su vari livelli delle vie sensitive del dolore: a livello spinale, l’effetto analgesico sembra essere ottenuto dall’attivazione dei recettori K per gli oppioidi. Ciò è provato dal fatto che l’effetto analgesico viene annullato dalla somministrazione di antagonisti del recettore K direttamente nel liquor e anche di antisiero per questo recettore.

la sostanza grigia periacqueduttale (PAG) è una delle aree prevalentemente coinvolte nel meccanismo di analgesia provocato dai cannabinoidi. Ciò può essere correlato in parte all’inibizione di rilascio di GABA nel PAG e nel midollo, in parte all’inibizione del rilascio di glutammato. Infatti l’iperalgesia causata dall’antagonista dei recettori CB1 viene attenuata dalla somministrazione di antagonisti del recettore NMDA. L’attività dei recettori CB1 ha un feedback positivo per gli stimoli nocicettivi.

Un altro meccanismo analgesico indotto dai cannabinoidi è mediato dall’azione della dopamina sui recettori D2, essendo potenziata da agonisti e attenuata da antagonisti selettivi. In più il sistema endocannabinoide e oppioide, come già accennato, mostrano una relazione mediata dai recettori a livello spinale e sovraspinale: a livello spinale i cannabinoidi attivano i recettori K, mentre gli oppioidi attivano i recettori µ (Mu) e δ (delta); a livello sovraspinale l’azione dell’oppioide che viene mediata prevalentemente dal recettore µ, viene aumentata dai cannabinoidi che attivano i recettori K.

I cannabinoidi, affermano i ricercatori, riducono la necessità di morfina: il THC riesce a ridurre la dose minima efficace della morfina del 55%, del metadone del 75%, e della codeina del 95%. Poiché il sistema endocannabinoide è più vasto di quello oppioide, il sistema cannabinoide può avere una più ampia gamma di applicazioni terapeutiche; in più i cannabinoidi hanno un vantaggio sugli oppioidi, che è quello dell’assenza dei loro recettori specifici nelle aree dei centri del respiro, quindi non c’è il rischio di depressine respiratoria.

Di recente è stato osservato che i cannabinoidi sono più efficaci nel trattamento del dolore neuropatico: si ipotizza che nel dolore neuropatico siano coinvolte maggiormente le fibre Aδ, che sono mieliniche, di piccolo calibro, sono connesse ai meccanocettori che rilevano la sensazione tattile alla pressione e sono presenti solo nella cute. Su queste fibre vi è una prevalenza di recettori per i cannabinoidi rispetto a quelli per gli oppioidi che sono maggiori nelle fibre C.

Alcuni autori hanno concluso che i cannabinodi non erano più efficaci della codeina, e che il loro utilizzo era associato a numerosi effetti collaterali. In realtà l’articolo in questione, che oltretutto si basava su dati disomogenei e insufficienti a trarre una conclusione, da un lato ridimensionava l’efficacia analgesica dei cannabnoidi paragonata agli oppioidi deboli, nel dolore acuto; dall’altro però, riconosceva il potere terapeutico di questi farmaci in alcuni tipi di dolore cronico che non sempre rispondono alle terapie convenzionali, come appunto il dolore neuropatico e anche il dolore da spasticità. I risultati pubblicati da Finnerup nella sua revisione sul dolore neuropatico, hanno inoltre dimostrato che i cannabinoidi hanno il Number Needed to Treat (cioè il numero di pazienti minimo da trattare per ottenere un risultato attendibile, calcolato con un’apposita formula) più basso di tutti i farmaci utilizzati nel dolore neuropatico centrale. Una meta-analisi conclude anche che i cannabinoidi sono efficaci anche nel dolore neurologico da sclerosi multipla con un punteggio di riduzione di 1,6 punti su una scala di 11, anche se il numero dei pazienti trattati era relativamente basso (298 su sette studi).

5.5  Morbo di Parkinson

Circa metà dei malati di Parkinson che hanno provato la cannabis dicono che essa è stata utile per alleviare i loro sintomi, secondo un’inchiesta fra i malati. Il dr. Evzin Ruzicka, neurologo alla Charles University di Praga, ha riferito i risultati al Settimo Congresso Internazionale su Malattia di Parkinson e Disturbi del Movimento della Movement Disorders Society. I ricercatori hanno chiesto a tutti i pazienti in cura per il Parkinson presso un centro di Praga di completare un questionario sull’uso di cannabis per i sintomi del Parkinson. Di 630 questionari inviati, 339 (54%) furono restituiti. Fra coloro che avevano risposto, il 25% riferiva di aver usato cannabis. La maggior parte l’aveva usata per bocca, come foglie fresche o secche. In questo gruppo, 39 pazienti (46%) riferirono che i sintomi della loro malattia in generale erano migliorati dopo che avevano iniziato a usare cannabis. 26 (31%) riferirono un miglioramento del tremore a riposo, e 38 (45%) un miglioramento della bradicinesia. Un sollievo della rigidità muscolare è stato riferito da 32 pazienti (38%), e 12 (14%) hanno detto di aver avuto un miglioramento nelle discinesie indotte dalla Levodopa. In genere, il miglioramento dei sintomi avvenne dopo 1-7 mesi in media dall’inizio dell’uso di cannabis. I pazienti che l’avevano usata per almeno 3 mesi avevano maggior probabilità di avere un sollievo dai sintomi di quelli che l’avevano usata per meno tempo.

Alcuni studi suggeriscono che gli endocannabinoidi, essendo prodotti nelle aree del cervello colpite dal morbo di Parkinson, possano avere un ruolo nel controllo del movimento volontario e nei disturbi del movimento correlati alla malattia.

6. IL RISCHIO DI ABUSO E DIPENDENZA

La marijuana è una sostanza illecita, ed è la più diffusa negli Stati Uniti. Molto elevato è l’uso frequente, con una stima di tre milioni di individui che, durante il periodo di osservazione, assumevano marijuana giornalmente o quasi. Il numero di nuovi consumatori ogni anno è rimasto abbastanza invariato dal 1995 al 2001, ciò indica che gli sforzi del governo per dissuadere i giovani dall’uso di marijuana non hanno avuto particolare successo. Come già accennato, il primo uso di marijuana avviene più spesso in età adolescenziale; infatti se un individuo di 25 anni non ha ancora fatto uso di cannabis è improbabile che si verifichi un’assunzione in futuro. Nella maggior parte dei casi, esperienze con alcol e /o tabacco hanno preceduto l’incontro degli adolescenti; per questo si ritiene che l’alcol e il tabacco siano il mezzo attraverso cui si giunge alla marijuana. Per lo stesso ragionamento la marijuana può rappresentare la “via” che porta ad altre sostanze illecite, come la cocaina.

Secondo un sondaggio, in Europa i paesi in cui la cannabis viene usata di più dagli adulti, tra i 15 e i 64 anni, sono la Spagna e la Polonia. L’Italia è solo al ventesimo posto in Europa. La Repubblica Ceca, la Spagna e la Francia sono i paesi in cui i giovanissimi l’uso di marijuana è più diffuso tra i giovanissimi, persone tra i 15 e i 24 anni. Il sondaggio si basa sulle dichiarazioni degli intervistati (figura 8).

Come già accennato, il primo uso di marijuana avviene più spesso in età adolescenziale; infatti se un individuo di 25 anni non ha ancora fatto uso di cannabis è improbabile che si verifichi un’assunzione in futuro. Nella maggior parte dei casi, esperienze con alcol e /o tabacco hanno preceduto l’incontro degli adolescenti; per questo si ritiene che l’alcol e il tabacco siano il mezzo attraverso cui si giunge alla marijuana. Per lo stesso ragionamento la marijuana può rappresentare la “via” che porta ad altre sostanze illecite, come la cocaina.

Figura 8

Figura 8

In realtà non è semplice i meccanismo che porta i giovani a fare uso di queste sostanze più pericolose, poiché esso è influenzato dalla combinazione di caratteristiche personali, circostanze di vita o altri fattori indipendenti dall’esposizione alla marijuana.

Un altro problema che va evidenziato è il passaggio dall’uso sporadico all’uso abituale. Sono evidenti dei fattori di rischio che includono problemi emotivi familiari, uso pesante di droga nell’ambiente familiare e scolastico, ostilità nei confronti della scuola e una precoce età associata al primo uso di marijuana. Al contrario, i giovani con rapporti familiari stabili, con aspirazioni di carriera, che si assumono responsabilità come il matrimonio o il diventare genitore, tendono a consumare quantità minori di marijuana. Un altro fattore che incide sul consumo di marijuana è il grado di piacere associato alle prime assunzioni di cannabis. Alcuni scienziati in Nuova Zelanda, hanno esaminato la relazione tra le risposte positive alla prima assunzione di cannabis in ragazzi di 14-16 anni e la probabilità di sviluppare una dipendenza dalla cannabis a 21 anni, secondo i criteri del Manuale Diagnostico e Statistico dei Disturbi Mentali (DSM-IV). I soggetti che avevano riportato maggiori risposte positive alle prime esperienze con la marijuana avevano un rischio maggiore di sviluppare dipendenza in seguito rispetto a chi ha riportato reazioni meno positive.

Ci si domanda se, come per le altre sostanze d’abuso, dopo un uso prolungato, anche la marijuana provochi tolleranza e dipendenza dalla sostanza. Nonostante alcuni ricercatori abbiano osservato tolleranza in seguito a somministrazioni ripetute di THC puro, altre relazione hanno riportato che lo “sballo” provocato da una certa dose di THC era simile in consumatori pesanti e in consumatori poco assidui (kirk and de Wilt, 1999). Altre ricerche, in contrasto con questi dati, dimostrano come invece l’animale esposto ripetutamente al THC sviluppi effetti fisiologici e una marcata tolleranza comportamentale alla droga. Questa tolleranza è di natura farmacodinamica, infatti Breivogel et al. (1999) hanno dimostrato che dopo 3 settimane di iniezioni di 10mg/kg di THC vi era una riduzione graduale della densità di recettori CB1 e dell’attività dei recettori stessi mediata dagli agonisti.

Negli anni Novanta è stata riconosciuta una dipendenza da marijuana, che si manifestava con la difficoltà nell’interromperne l’assunzione, con il desiderio per la marijuana e con sintomi spiacevoli scatenati dall’astinenza, i quali includevano irritabilità, aumento dell’ansia, depressione, disturbi del sonno, diminuzione dell’appetito (Budney et al. 2003). Questi sintomi sono più forti nelle prime due settimane, anche se alcuni sintomi possono persistere anche per un mese o più.

L’affermazione della dipendenza da cannabis ha portato alla formazione di programmi di trattamento. Gli interventi sono di supporto psicologico, inoltre è stato riscontrato un miglioramento con l’aggiunta di programmi di incentivazione basati sull’acquisizione di voucher. Tuttavia, gran parte dei soggetti dipendenti si trova in difficoltà a mantenere l’astinenza per molto tempo. Ancora in fase di sperimentazione sono gli approcci farmaco terapeutici; la somministrazione orale di THC riduce i sintomi dell’astinenza nei forti consumatori di cannabis, ma ciò non è ancora stato preso in considerazione in qualche programma di trattamento stabilito.

7. POSSIBILI DANNI ALLA SALUTE FISICA E PSICOLOGICA

Il quesito sui deficit cognitivi permanenti o semipermanenti conseguenti a un’elevata assunzione di cannabis è controverso. Le indagini si sono trovate di fronte a due problemi: possibili differenze di funzionamento cognitivo di base tra i consumatori e i soggetti di controllo; e potenziale influenza degli effetti in corso della droga, dovuti alla lenta eliminazione del THC, o dei sintomi dell’astinenza sulle prestazioni osservate. La ricercatrice Nadia Solowij in uno studio del 1998 ha esaminato le prestazioni di individui che facevano un uso corrente di cannabis, di ex consumatori abituali che avevano interrotto l’assunzione da circa due anni, e di un gruppo di controllo. Le prestazioni osservate erano relative all’attenzione e ai potenziali evento-correlati (ERP), cioè delle risposte elettrofisiologiche oggettivabili che sono tempo-correlate a uno stimolo esterno. I controlli hanno riportato risultati migliori nel gruppo di controllo, peggiori nei consumatori correnti, e medi negli ex consumatori, sia nelle risposte comportamentali che negli ERP. Inoltre è stato evidenziato un rapporto tra la durata dell’uso di marijuana e il grado di danni ai processi cognitivi. Questi risultati suggeriscono dunque che l’uso elevato a lungo termine di cannabis porti a deficit progressivi dell’attenzione che solo in parte si ripristina dopo un significativo periodo di astinenza.D’altra parte c’è una grande controversia sulla persistenza di tali deficit: Pope et al. (2001) non hanno riscontrato differenze tra il gruppo di consumatori e il gruppo di controllo a distanza di 28 giorni di astinenza. In conclusione i deficit cognitivi legati all’uso esagerato di marijuana sono riscontrabili in seguito a una recente assunzione di principio attivo e sono reversibili nel tempo.

Resta comunque incerta la determinazione degli effetti duraturi dell’uso di marijuana a lungo termine e, data la difficoltà nell’affrontare questo problema, tale incertezza non sarà risolvibile a breve. Fino a quel momento i fumatori di marijuana dovrebbero essere informati che l’uso esagerato e a lungo termine di THC provoca, come minimo, deficit temporanei dell’apprendimento, della memoria e dell’attenzione.Questi risultati contrastano con quelli di due gruppi di ricerca che hanno eseguito dei lavori su questo campo, uno guidato da Harrison pope l’altro dalla stessa Nadia Solowij. Entrambi hanno rilevato deficit cognitivi nei forti consumatori di marijuana sottoposti a test neuropsicologici standard per l’apprendimento, la memoria, e l’attenzione. Questi effetti si manifestavano per almeno un giorno e anche fino a una settimana dall’ultima esposizione alla droga. Indicando che i consumatori potrebbero subire diminuzioni delle prestazioni cognitive anche a distanza dall’uso effettivo di cannabis.Alcuni studi hanno tentato di risolvere il primo problema controllando statisticamente le differenze del Quoziente Intellettivo precedentemente all’esperimento, o raggruppando soggetti simili in termini di QI. Questo metodo presuppone che il QI sia un ragionevole indicatore della funzione cognitiva. Il secondo problema può essere risolto esaminando i soggetti in più tempi distinti durante l’astinenza o prendendo in esame ex consumatori dopo un lungo periodo di astinenza.Era inevitabile che ci si ponesse il problema degli effetti avversi che un uso cronico di cannabis potrebbe causare. Come citato in precedenza, l’assunzione di cannabis provoca danni ad alcune funzioni cognitive per un breve periodo di tempo dopo l’assunzione. Se la marijuana venisse usata solo al di fuori dei momenti nei quali è richiesto un certo grado di attenzione (guida, lavoro, scuola) e i deficit cognitivi non durano oltre l’effetto della droga, si potrebbe sostenere che tali deficit sarebbero innocui. Tuttavia ci si domanda se un pesante e prolungato uso di cannabis non comprometta le funzioni cerebrali in maniera permanente o comunque oltre l’interruzione dell’assunzione.

8. LA LEGISLAZIONE

Per avere un’idea generale della situazione mondiale riguardo alla legalità della cannabis, considerata droga leggera, ecco un’immagine che riporta con le zone in blu i paesi in cui la cannabis è legale, in arancione dove la cannabis è illegale ma depenalizzata, in rosa le zone dove è illegale ma spesso la legge è inapplicata, in rosso dove è strettamente illegale, mentre in grigio dove non vi è informazione (figura 9).

Figura 9

Figura 9

In Italia la marijuana È disciplinata dal D.P.R. n. 309/1990, che costituisce il “Testo Unico delle leggi in materia di disciplina degli stupefacenti e sostanze psicotrope, prevenzione, cura e riabilitazione dei relativi stati di tossicodipendenza”, la normativa, in parte cambiata dai referendum abrogativi del 1993, che resero la posizione dei consumatori ancora più leggera, è stata modificata nuovamente dalla legge n. 49/2006, la cosiddetta Legge Fini-Giovanardi, che si caratterizza per l’inasprimento delle sanzioni, già elevate nel 1990, relative alle condotte di produzione, traffico, detenzione illecita ed uso di sostanze stupefacenti, e per la contestuale abolizione delle distinzioni tra “droghe leggere”, quali la cannabis pura, ossia di origine completamente naturale e senza aggiunte di altre sostanze, e “droghe pesanti“, quali cocainaeroinaecstasyLSD, ecc. Tuttavia il 12 febbraio 2014 la legge Fini-Giovanardi viene decretata incostituzionale con la sentenza 32/14 della Corte Costituzionale, e ritorna in vigore la precedente legge, che  re-introduce la differenza tra droghe leggere e pesanti, e diminuisce il carcere previsto per il reato di spaccio di droghe leggere (aumentando invece quello per le droghe pesanti).

È teoricamente consentito l’uso terapeutico di preparati medicinali a base di marijuana debitamente prescritti secondo le necessità di cura. In Italia la prima Regione ad avviare una fase di regolamentazione dell’uso terapeutico della Marijuana è stata la Puglia con la delibera della Giunta regionale n.308 del 9 febbraio 2010, firmata dall’attuale presidente della Regione PugliaNichi Vendola, che stabilisce l’erogazione a carico del servizio sanitario regionale.  Secondo la delibera pugliese i derivati della Cannabis, sotto forma di farmaci speciali o di preparati galenici magistrali, anche in associazione, possono essere prescritti dal medico specialista in neurologiaoncologia o preposto al trattamento della terapia del dolore cronico e acuto, alle dipendenze di strutture sanitarie pubbliche, nei casi in cui altri farmaci disponibili si siano dimostrati inefficaci o inadeguati al bisogno terapeutico, condizioni che possono verificarsi nei casi descritti nel capitolo 5. La certificazione ha una validità di sei mesi e la prescrizione (Ricetta non ripetibile) trenta giorni. La delibera autorizza le Farmacie Ospedaliere delle Aziende Sanitarie a garantire l’erogazione dei cannabinoidi a carico del Servizio Sanitario Regionale.

Il 2 maggio 2012, il consiglio regionale della Toscana ha approvato la legge che autorizza l’utilizzo della cannabis a scopo terapeutico nella regione], seguita il 31 luglio dello stesso anno da una legge regionale della Liguria. Nonostante ciò la situazione è tale che per via della difficoltà effettiva dell’ottenere una regolare prescrizione o per i costi notevoli del farmaco a base di marijuana, in Italia moltissimi malati, per curarsi, sono costretti a comprarla dagli spacciatori o a coltivarla in proprio, rischiando il carcere. Nel settembre 2014 i ministri della Salute e della Difesa hanno autorizzato la coltivazione di cannabis a uso medico, autorizzando la coltivazione di piante per realizzare medicine all’interno dello stabilimento chimico-militare di Firenze; i nuovi farmaci potrebbero entrare in commercio già dal 2015. Durante il 2014 a Palermo è stata approvata una filiera composta da dei coltivatori per la coltivazione di cannabis da usare per fini terapeutici e per la fornitura di materia prima a vari comparti, tra cui quello tessile e della bio-edilizia.

 RIASSUNTO

La cannabis è una pianta che contiene più di 60 composti chiamati cannabinoidi, il più conosciuto con proprietà psicoattive è il THC. La cannabis si assume come hashish o marijuana fumandola o ingerendola. La storia della cannabis ha inizio nell’8000 A.C. quando veniva usata come fibra tessile, poi si scoprì l’uso medico in Estremo Oriente e nel mondo arabo, e fu portata in Occidente nel VI secolo; dopo la scoperta della sua psicoattività, la cannabis arrivò anche negli Stati Uniti, dove nel 1937 si sancì il Marijuana Tax Act che ne proibiva l’uso diminuendo cosi qualsiasi impiego medico ed industriale. I cannabinoidi agiscono sui recettori CB1situati in alcune zone del cervello sui terminali assonici ed inibiscono il rilascio di neurotrasmettitori che attivano i canali potassio ed inibiscono quelli per il calcio. Anche il nostro cervello produce cannabinoidi che agiscono analogamente a quelli esogeni. Il primo endocannabinoide scoperto è l’anandamide. Noi li produciamo in base alla necessità partendo dall’acido arachidonico, vengono rilasciati nello spazio sinaptico dove vengono poi captati e degradati da enzimi come il FAAH (acido grasso amide idrolasi). In alcune zone gli endocannabinoidi sono prodotti dalle cellule postsinaptiche e agiscono così da messaggeri retrogradi. Gli effetti provocati dalla cannabis hanno un intensità variabile in base alla dose. Una dose bassa di THC provoca una serie di risposte di tipo comportamentale e sensoriale (senso di galleggiamento, aumentata percezione uditiva e visiva, illusioni, rallentata percezione temporale, socievolezza alterata); di tipo fisiologico (aumentato apporto sanguigno alla cute, aumento della frequenza cardiaca, aumento dell’appetito); occasionalmente di tipo psicologico (ansia, paranoie, delirio); di tipo cognitivo (pensieri illogici, discorsi frammentari, influenza sull’apprendimento, sui meccanismi di dimenticanza e di estinzione della paura condizionata); e di tipo psicomotorio (difficoltà nel compiere azioni che richiedono concentrazione).  Negli anni ’80 nascono i primi farmaci a base di THC (Nabilone e Dronabinolo). Lo sviluppo di applicazioni cliniche della cannabis è stato rallentato da tre fattori: insufficienza di studi clinici, a causa del proibizionismo; gli effetti collaterali, il timore di sviluppo di dipendenza; il problema della via di somministrazione, in quando il fumo di cannabis sembra più efficace della via orale ma è dannoso per il sistema respiratorio. I disturbi per cui l’assunzione di cannabis è indicata sono diversi. Nel glaucoma i cannabinoidi abbassano la pressione endooculare agendo in loco con dei colliri (non ancora in commercio) poiché i recettori CB1 si trovano nell’umor acqueo, in più hanno potere neuroprotettivo e antiossidante. Secondo alcuni studi i cannabinoidi si sono rivelati più efficaci dei farmaci convenzionali nella nausea e vomito causati dalla chemioterapia, anche se con più effetti collaterali, molti pazienti hanno preferito i cannabinoidi agli antiemetici tradizionali. Per la cachessia il THC agisce sul sistema mesolimbico dopaminergico deputato alla regolazione dell’appetito aumentando i livelli di dopamina extracellulare e agisce anche sulla serotonina che ha un ruolo nel comportamento alimentare. Nel dolore i cannabinoidi agiscono a diversi livelli delle vie sensitive: a livello spinale con l’attivazione dei recettori K per gli oppioidi, a livello della sostanza grigia periacqueduttale con l’inibizione di GABA e glutammato, l’effetto mediato dai recettori D2 per la dopamina, l’interazione tra sistema oppioide ed endocannabinoide riducendo il bisogno di morfina. Rispetto agli oppioidi i cannabinoidi hanno come vantaggio il non coinvolgimento dei centri del respiro. Anche nel Parkinson il THC sembra avere un ruolo terapeutico riferito da molti pazienti. La cannabis è una sostanza illecita molto diffusa, essa può causare una dipendenza che si manifesta con difficoltà a sospenderne l’utilizzo, aumento dell’ansia, disturbi del sonno, calo dell’appetito, desiderio della sostanza (per le prime due settimane di astinenza). Secondo alcuni studi l’uso elevato a lungo termine di cannabis porta a deficit dell’attenzione che solo in parte si ripristina dopo un significativo periodo di astinenza. Altri studi hanno affermato che i deficit cognitivi legati all’uso esagerato di cannabis sono riscontrabili in seguito a una recente assunzione di THC e sono reversibili nel tempo. La prima regione in Italia a regolamentare l’uso terapeutico della cannabis è stata la Puglia nel 2010 con erogazione a carico del Servizio Sanitario Regionale; a seguire la Toscana e la Liguria nel 2012; nel 2014 i Ministri della Salute e della Difesa hanno autorizzato la coltivazione di cannabis  a scopo terapeutico nello stabilimento chimico-militare di Firenze.

LETTURE  CONSIGLIATE

  • Psicofarmacologia, farmaci, cervello e comportamento – Jerrold S. Meyer, Linda F. Quenzer.
  • Marijuana, la medicina proibita – Lester Grinspoon, James B. Bakalar.
  • Cannabis, proprietà terapeutiche e altri utilizzi – Gisela Schreiber
  • The lost civilization of the Stone Age – Richard Rudgley.
  • Kebra Negas – antico testo di Etiopia, IV – VI secolo d.C. testo sacro del Rastafarianesimo.
  • Marihuana smoking and intraocular pressure – Hepler RS, Frank IR.
  • La rivista Italiana di Cure Palliative, Cannabis e Cannabinoidi nelle cure palliative – Francesco Crestani MD, Ali Muftah Shaladi PhD, MD, Bruno Piva MD, Stefano Tartari MD.
  • Cannabinoids in medicine: A review of their therapeutic potential – Ben Amar M. Journal of Ethnopharmacology. 2006.
  • Reuters Health del 13 Novembre 2002.
  • Associazione Cannabis Terapeutica. Erba Medica. Usi terapeutici della Cannabis. Viterbo: Ed. Nuovi Equilibri, 2002.
  • Waller A, Caroline NL. Manuale di Cure Palliative nel Cancro. Milano Ed. CIS, 2003.
  • Pugh G, Smith PB, Dombrowky DS et al. The role of endogenous opioids in enhancing the antinociception produced by the combination of delta-9-tetrahydrocannabinol in the spinal cord. J Pharmacol Exp Ther 1996.
  • Vaughan CW, Connor M, Bagley EE et al. Actions of cannabinoids on membrane properties and synaptic transmission in rat periaqueductal gray neurons in vitro. Mol Pharmac 2000.
  • Richardson JD, Aanonsen L, Hargreaves KM et al. Hypoactivity of the spinal cannabinoid system results in NMDA-dependent hyperalgesia. J Neurosci 1998.
  • Carta G, Gessa GL, Nava F. Dopamine D2 receptor antagonists prevent delta-9-tetrahydrocannabinol-induced antinociception in rats. Eur J Pharmacol 1999.
  • Cichewicz DL, Martin ZL, Smith FL et al. Enhancement mu opioid antinociception by oral delta9-tetrahydrocannabinol: dose-response analysis and receptor identification. J Pharmacol Exp Ther 1999.
  • Kandel E, Schwartz J et al. Principles of Neural Science. New York: McGraw-Hill, 2000.
  • Finnerup NB, Otto M, McQuay HJ et al. Algorithm for neuropathic

pain treatment: an evidence based proposal. Pain 2005.

  • Bianchi M. Usi innovativi di farmaci antichi. L’attuale rivalutazione

della cannabis e dei cannabinoidi. Roma: Convegno Università La Sapienza, 6-10-2001.

 

SITI  CONSIGLIATI

Gerace

Posted in Calabria with tags , on January 7, 2015 by Domenico Delfino

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