Ospitare, curare sovvenire, recludere -Ospitali nella storia di Foligno

Posted in libri with tags , , , on January 23, 2015 by Domenico Delfino

L’ospedale “San Giovanni Battista Della Pietà” nella via della Fiera.  Per la storia della fabbrica (1511-1544)

“…Rosso lombardo, muratore – 1512

Stefano detto Fratino di Martino da Morbio/Como, muratore – 1520, 1521, 1522

E’ documentato la prima volta a Foligno il 6 marzo 1515, giorno in cui, assieme a Vannino di Pietro da Como, viene incaricato della esecuzione di consistenti lavori nella fabbrica del palazzo Comunale e, in particolare, nel mezzanino dell’edificio (1515-1519).  Nel 1522, assieme a Donato di maestro Giacomo da Como, è nominato arbitro dai fratelli muratori Bartolino e Andrea di maestro Albino da Morbio per dirimere le divergenze con il conterraneo Andrea di Pietro riguardo all’andamento di alcuni cantieri cittadini: nella sentenza si stabilisce, tra l’altro, che tutti gli interessati erano tenuti a realizzare insieme i laboreria previsti nella fabbrica della cattedrale di San Feliciano.  E’ attestato ancora a Foligno nel 1525 (funge da testimone al testamento dettato il 28 agosto dal collega Giacomo detto Borrazo di Ambrosio da Morbio Inferiore) e nel 1526.  Nel 1528 lo si trova ad Assisi, ove assieme a Giuliano abitante a Ripa viene nominato arbitro di una vertenzain atto tra Silvestro lombardo e i monaci dell’abbazia di San Pietro…”

(Tratto da Ospitare, curare sovvenire, recludere – Ospitali nella storia di Foligno”, a cura di Fabio Bettoni, Edizioni Orfini Numeister, 2011)

Farmacologia delle malattie degenerative

Posted in Farmaci e infermieri with tags , , , , on January 20, 2015 by Domenico Delfino

 

 

 Mariani

UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI PERUGIA

DIPARTIMENTO DI MEDICINA

Corso di Laurea in

INFERMIERISTICA

Sede di Foligno

TESI DI LAUREA

FARMACOLOGIA

DELLE MALATTIE DEGENERATIVE

Laureanda: SILVIA VERNATA

Relatore: DOMENICO VITTORIO DELFINO

Anno Accademico 2013/2014

Con amore a…

Carlo, che mi è stato sempre vicino

in questi anni di studio, ha avuto sempre stima di me

e mi ha incoraggiato nei momenti difficili.

Alle donne e infermiere della famiglia.

Alla mia amica e futura collega Samanta. 3

Indice

Introduzione ag.4

Introduzione alla Farmacologia del Sistema Nervoso Centrale pag. 6

Capitolo 1

Farmaci della malattia di Parkinson pag. 15

Capitolo 2

La malattia di Alzheimer pag.77

Capitolo 3

Farmaci per la Sclerosi Multipla pag.108

Conclusioni  pag.154

Bibliografia pag.155

Ringraziamenti pag.156

Introduzione

Le malattie degenerative sono delle malattie neurologiche, contraddistinte da una progressiva perdita delle funzioni motorie e cognitive, e tutte caratterizzate dall’evoluzione ingravescente nel tempo della malattia.

Lo stesso termine degenerazione deriva dal latino “degeneratio”, che significa alterazione, deterioramento, peggioramento. La malattia avrà quindi un lungo decorso e spesso sarà incurabile.

Ad oggi, infatti non esistono cure sufficienti in grado di sconfiggere totalmente queste malattie, ma esistono dei farmaci in grado di contrapporsi e anticipare la sintomatologia.

Le persone che sviluppano una condizione cronica possono reagire con shock, incredulità, depressione, rabbia, risentimento e altre emozioni. Parte della gestione della malattia include l’apprendimento a come convivere con i sintomi e le disabilità e l’accettazione dei cambiamenti che possono risultare dalla condizione degenerativa stessa.

Che cosa può fare l’infermiere?

L’infermiere come professionista sanitario risponde del proprio operato, seguendo un codice deontologico (gennaio 2009).

Nel Capo I all’ articolo 3 si evince che:

La responsabilità dell’infermiere consiste nell’assistere, nel curare e nel prendersi cura della persona nel rispetto della vita, della salute, della libertà e della dignità dell’individuo.”

e nel Capo II all’articolo 9 si sottolinea che:

“L’infermiere, nell’agire professionale, si impegna ad operare con prudenza al fine di non nuocere.”

ancora nel Capo IV all’articolo 22:

“L’infermiere conosce il progetto diagnostico-terapeutico per le influenze che questo ha sul percorso assistenziale e sulla relazione con l’assistito”.

Nel D.M.14/09/1994 n.739, Profilo professionale dell’infermiere si dichiara all’ Articolo 1 comma 3, lettera d:

“l’infermiere garantisce la corretta applicazione delle prescrizioni diagnostico-terapeutiche”.

Gestire la malattia degenerativa richiede tempo, conoscenze e pianificazione. Tutto questo è incluso nel Saper fare (competenza), Sapere (conoscenza) e Saper essere (relazione di aiuto) che l’infermiere mette a disposizione nella sua assistenza teorica e pratica per la cura e l’assistenza sanitaria alle persone.

Nella gestione clinica l’infermiere si avvale di uno degli strumenti importanti ovvero della somministrazione della terapia farmacologica. Ecco quindi che egli deve conoscere il farmaco, in quanto mezzo per un fine e saperlo utilizzare al meglio.

Conoscere la sua composizione, il suo utilizzo, la sua dinamicità e farmacocinetica, e non da meno le possibili controindicazioni e gli effetti collaterali a cui il paziente potrebbe andare incontro.

Tutto ciò allo scopo sia di diminuire il rischio di processi di malattia e migliorare la clearence al piano terapeutico e farmacologico della persona.

Introduzione alla Farmacologia del Sistema Nervoso Centrale

I farmaci del Sistema Nervoso Centrale, che agiscono sul cervello e sul midollo spinale, sono largamente usati per scopi medicali e non. Le applicazioni mediche includono cure per malattie psichiatriche, soppressione di attacchi, sollievo dal dolore e produzione di anestesia. I farmaci del Sistema Nervoso Centrale sono usati per scopi non medicali per le loro proprietà stimolanti, sedative, eccitanti, e altre proprietà alteranti della mente. Malgrado l’uso assai diffuso dei Farmaci del SNC, la conoscenza di questi agenti è limitata. Molta della nostra ignoranza deriva dalla complessità anatomica e neurochimica del cervello e del midollo spinale. Ci sono più di 50 miliardi di neuroni solo negli emisferi cerebrali. Per questa complessità, abbiamo una strada molto lunga per comprendere appieno sia il SNC e i l’uso dei farmaci che lo influenzano.

I trasmettitori del Sistema Nervoso Centrale

In contrasto al Sistema Nervoso periferico, nel quale solo tre preparati –acetilcolina, norepinefrina ed epinefrina– servono come neurotrasmettitori, il Sistema Nervoso Centrale contiene 21 composti che sembrano servire come neurotrasmettitori. Inoltre, dato che ci sono numerosi siti all’interno del SNC per i quali nessun trasmettitore è stato identificato, è chiaro che composti aggiuntivi, ancora dovranno essere scoperti, anche mediante neurotrasmissioni nel cervello e nel midollo spinale. E’ importante notare che nessuno dei composti che si pensano essere neurotrasmettitori attualmente sono stati dimostrati servire a questa funzione. Il motivo dell’ incertezza si trova nelle difficoltà tecniche riguardanti la ricerca sul SNC. Tuttavia, sebbene la prova possa venir a mancare, l’evidenza che sostiene il ruolo del neurotrasmettitore per alcuni composti (per esempio dopamina, norepinefrina, seratonina, encefaline) è completamente convincente. Benché molto è noto circa le azioni dei neurotrasmettitori del SNC in diversi siti del cervello e del midollo spinale, non è abitualmente possibile per correlare queste azioni in modo preciso per processi comportamentali o psicologici.

Ad esempio, sebbene conosciamo le collocazioni degli specifici siti del SNC in cui la norepinefrina sembra agire come trasmettitore, e sebbene conosciamo l’effetto della norepinefrina per la maggior parte di questi siti (soppressione dell’eccitabilità neuronale), non conosciamo la precisa relazione tra la soppressione dell’eccitabilità neuronale ad ognuno di questi siti e l’impatto di questa soppressione sulla funzione dell’organismo. Questo esempio ci illustra lo stato generale della nostra conoscenza della funzione del trasmettitore del SNC: abbiamo una gran quantità di informazioni dettagliate sulla biochimica ed elettrofisiologia dei neurotrasmettitori del SNC, ma non siamo ancora in grado di assemblare questi dettagli in un quadro più significativo.

La barriera ematoencefalica

La barriera ematoencefalica impedisce l’entrata di farmaci nel cervello. Il passaggio attraverso la barriera è limitato per gli agenti liposolubili e per i famaci che sono in grado di attraversare a titolo di specifici sistemi di trasporto. I farmaci che sono legati alle proteine e i farmaci che sono altamente ionizzati non possono passare. Da una prospettiva terapeutica, la barriera ematoencefalica è una situazione favorevole che comporta anche qualche svantaggio. 9

Da un lato positivo, la barriera protegge il cervello da danni da sostanze potenzialmente tossiche. Da un lato negativo, la barriera può essere un significativo ostacolo all’entrata di agenti terapeutici. La barriera ematoencefalica non è completamente sviluppata alla nascita. Di conseguenza, i neonati sono molto più sensibili ai farmaci del SNC che anziani, bambini e adulti.

Come fanno i farmaci del SNC a produrre effetti terapeutici?

Sebbene molto si conosce sugli effetti biochimici ed elettrofisiologici dei farmaci del SNC, nella maggior parte dei casi non si può affermare con certezza la relazione tra questi effetti e la produzione di responsi benefici. Perché? Al fine di comprendere appieno come un farmaco alteri i sintomi, dobbiamo capire, a livello biochimico e fisiologico, la fisiopatologia del disturbo da trattare. Nel caso di molti disordini del SNC, la nostra conoscenza è limitata. E’ che non siamo in grado di comprendere appieno il cervello sia in salute che in malattia. Data la nostra comprensione incompleta del SNC, si deve prestare attenzione quando si tenta di assegnare un preciso meccanismo agli effetti terapeutici dei farmaci. Sebbene non possiamo affermare con certezza come agiscono i farmaci del SNC, noi abbiamo a disposizione dati sufficienti che ci permettono di formulare ipotesi plausibili.

Di conseguenza, come studieremo i farmaci del SNC nei capitoli che seguono, presenteremo proposte di meccanismi d’azione. Si tenga presente, tuttavia, che questi meccanismi sono sperimentali, e rappresentano la nostra migliore ipotesi sulla base dei dati attualmente disponibili. Come potremo saperne di più, è quasi certo che questi concetti saranno modificati, se non eliminati completamente.

L’adattamento del Sistema Nervoso Centrale alla prolungata esposizione del farmaco

Quando i farmaci del SNC sono presi cronicamente, i loro effetti possono differire da quelli prodotti durante il loro uso iniziale. Questi effetti alterati sono il risultato di cambiamenti adattativi che occorrono al cervello in risposta all’esposizione prolungata del farmaco. L’abilità del cervello ad adattarsi ai farmaci produce variazioni negli effetti terapeutici e in quelli collaterali. I cambiamenti adattativi sono spesso benefici, sebbene possano essere anche dannosi.

Aumento degli effetti terapeutici. Alcuni farmaci utilizzati in psichiatria (antipsicotici e antidepressivi) possono essere presi per alcune settimane, prima di sviluppare pienamente gli effetti terapeutici. Sembra che le risposte positive siano ritardate perché risultano dai cambiamenti adattativi e non dagli effetti diretti dei farmaci sulla funzione sinaptica. Quindi gli effetti terapeutici non sono visibili fino a che il SNC non ha avuto tempo di modificarsi in risposta alla prolungata esposizione al farmaco.

Diminuzione degli effetti collaterali. Quando i farmaci per il SNC sono presi cronicamente, l’ intensità degli effetti collaterali può diminuire (mentre gli effetti terapeutici rimangono intatti). Per esempio, il Fenilbarbiturico (un anticonvulsivo) produce sedazione durante la fase iniziale della terapia; tuttavia con la continuazione della terapia la sedazione diminuisce mentre la protezione dagli attacchi convulsivi è trattenuta. Similmente, quando la morfina è data per controllare il dolore, la nausea arriva presto come effetto indesiderato. Tuttavia, come il trattamento continua la nausea diminuisce, mentre gli effetti analgesici persistono. Adattamenti che all’interno del cervello si ritengono alla base di questi fenomeni.

Tolleranza e dipendenza fisica. La tolleranza e la dipendenza fisica sono speciali manifestazioni di adattamento del SNC. La tolleranza è definita come una diminuita risposta che si verifica nel corso di uso prolungato di un farmaco. La dipendenza fisica è definita come uno stato nel quale una brusca interruzione del consumo di farmaco provocherà una sindrome da astinenza. La ricerca indica che questo tipo di cambiamenti adattativi che stanno alla base della tolleranza e dipendenza sono tali che, dopo aver preso posto, l’uso continuo di farmaco è richiesto dal cervello per funzionare normalmente. Se si interrompe l’uso del farmaco, il cervello adattato al consumo del farmaco non funzionerà così a lungo correttamente e ne conseguirà una crisi d’astinenza. La reazione d’astinenza continua fino a che i cambiamenti adattativi avranno tempo di ritornare allo stato precedente, ripristinando il SNC al suo stato prima del trattamento.

Lo sviluppo di nuovi farmaci psicoterapeutici

A causa di lacune nella conoscenza delle variazioni neurochimiche e fisiologiche che sottendono la malattia mentale, è impossibile prendere un approccio razionale per lo sviluppo di un vero e proprio agente terapeutico. La storia ne è una prova: quasi tutti i maggiori progressi nella psicofarmacologia sono stati dei “felici incidenti”. Oltre la nostra relativa non conoscenza della correlazione neurochimica e psicologica con la malattia mentale, due altri fattori contribuiscono la difficoltà a generare veramente nuovi agenti psicoterapeutici. Primo, in contrasto a tanti altri disturbi e malattie, ci mancano degli adeguati modelli animali di malattia mentale. Di conseguenza, la ricerca sugli animali non può rivelarci nuovi tipi di agenti psicoterapeutici. Secondo, la Salute mentale individuale non può essere utilizzata nei soggetti per valutare la potenziale azione psicoterapeutica. Perché? Molti farmaci psicoterapeutici non hanno effetto sugli individui sani o producono effetti paradossali.

Una volta che un nuovo farmaco viene scoperto per caso, le variazioni su quell’agente possono svilupparsi sistematicamente.

Viene utilizzato il seguente procedimento:

1) Analoghi strutturali del nuovo agente sono sintetizzate;

2) Questi analoghi sono gestiti attraverso meccanismi biochimici e fisiologici test di screening per determinare se o non possiedono un’attività simile a quella del composto progenitore;

3) Dopo che la grave tossicità è stata esclusa, l’ agente promettente è testato sugli umani per la possibile attività psicoterapeutica.

Seguendo questa procedura, è possibile sviluppare farmaci che abbiamo pochi effetti collaterali rispetto al farmaco originale e forse ottenere più effetti terapeutici. Tuttavia, sebbene questa procedura può portare piccoli progressi, non è probabile che ci sia una grande svolta terapeutica.

Approccio allo studio dei farmaci del SNC

Poiché la nostra comprensione del Sistema Nervoso Centrale è meno completa del nostro Sistema Nervoso Periferico, il nostro approccio allo studio dei farmaci del SNC differirà dall’approccio che teniamo con gli agenti del Sistema Nervoso Periferico. Quando noi studiamo la farmacologia del SNP noi enfatizziamo l’importanza della comprensione dei trasmettitori e dei loro recettori prima di avviare uno studio sui farmaci. Siccome la nostra conoscenza dei trasmettitori del SNC è insufficiente a consentire questo approccio, piuttosto che un esame dettagliato dei trasmettitori del SNC noi studieremo prima i farmaci del SNC, e poi discuteremo i farmaci e i trasmettitori contemporaneamente. Quindi per ora tutto ciò che occorre sapere sui trasmettitori del SNC è che:

1) ce ne sono tantissimi;

2) il loro preciso ruolo funzionale non è ancora chiaro e noto;

3) la loro complessità rende difficile conoscere con certezza come i farmaci del SNC producono i loro effetti.

Capitolo 1

Farmaci per la malattia di Parkinson

La malattia di Parkinson è definita come un disordine neurodegenerativo, fu descritta nel 1817 dal Dottor James Parkinson, un medico londinese. La malattia affligge più di un milione di americani, seconda solo alla malattia di Alzheimer, la più famosa malattia degenerativa dei neuroni. I primi sintomi sono: tremore, rigidità, instabilità e movimenti rallentati. La causa sottostante è la perdita di neuroni dopaminergici nella sostanza nigra. Sebbene non ci sia cura per il morbo di Parkinson, la terapia farmacologia può mantenere la mobilità funzionale per anni e può in tal modo sostanzialmente prolungare la qualità e l’aspettativa di vita.

Il più valido ed importante farmaco utilizzato per la malattia di Parkinson è la levodopa, spesso somministrata in combinazione con carbidopa. Sfortunatamente la neurodegenerazione è atta a progredire nel tempo e Levodopa alla fine diviene inefficace.

Fisiologia della malattia di Parkinson

La malattia di Parkinson è un disordine del sistema extrapiramidale, una complessa rete neuronale che aiuta a regolare il movimento.

Quando la funzione extrapiramidale viene interrotta, la discinesia (un disordine del movimento) ne è il risultato. La discinesia propria della malattia di Parkinson è caratterizzata da tremore a riposo, rigidità, instabilità posturale e bradicinesia (movimenti rallentati). Nella malattia grave, la bradicinesia può progredire in acinesia, ovvero una completa assenza di movimento. In aggiunta ai disturbi di movimento, i pazienti hanno frequentemente esperienza di disturbi psicologici, inclusa la demenza, la depressione e la memoria deteriorata. Di regola i primi sintomi appaiono in età media avanzata e progrediscono implacabilmente. I sintomi della malattia di Parkinson risultano dalla scissione dei neurotrasmettitori all’interno del corpo striato, un importante componente del sistema extrapiramidale. Un modello semplificato di neurotrasmissione striata è raffigurato nella figura qui di seguito: Come indicato, la tipica funzione del corpo striato richiede un equilibrio tra due neurotrasmettitori: dopamina (DA) e acetilcolina (ACh). La dopamina è un trasmettitore inibitorio; mentre l’acetilcolina è un trasmettitore eccitatorio. Secondo il modello, i neuroni che rilasciano dopamina inibiscono i neuroni che rilasciano acido gamma aminobutirrico (GABA, un altro trasmettitore inibitorio). Al contrario, i neuroni che rilasciano acetilcolina agiscono sui neuroni che rilasciano GABA. Il movimento è normale quando l’influenza inibitoria di dopamina e l’influenza eccitatoria di acetilcolina sono in equilibrio. Da notare che i neuroni che forniscono dopamina al corpo striato, originano nella sostanza nera. Tra il 70% e l’80% di questi neuroni possono perdersi prima che la malattia di Parkinson divenga clinicamente riconosciuta. Questa perdita avviene in un tempo compreso tra i 5 e i 20 anni. La degenerazione neuronale inizia molto prima che si manifestino i sintomi. Nella malattia di Parkinson, c’è uno squilibrio tra dopamina e acetilcolina nel corpo striato. Come si nota nella figura, il disequilibrio risulta dalla degenerazione dei neuroni che forniscono dopamina al corpo striato. In assenza di dopamina, l’influenza eccitatoria dell’acetilcolina continua incontrastata, causando una stimolazione eccessiva di neuroni che rilasciano GABA. La sovrattività di questi neuroni GABAergici contribuisce ai disturbi di movimento presenti nella malattia di Parkinson. Che cosa causa la degenerazione dei neuroni dopaminergici? Non si sa per certo. Sebbene, la recente evidenza implica fortemente il coinvolgimento di alfa-synucleina, una proteina potenzialmente tossica sintetizzata dai neuroni dopaminergici. In condizioni normali l’alfa-synucleina è rapidamente degradata. Di conseguenza, non si accumula e non si verifica nessun danno. La degradazione dell’alfa-synucleina richiede due altre proteine: parkin e ubiquitina. (parkin è un’enzima che catalizza la connessione dell’alfa-synucleina con l’ubiquitina. Una volta legata all’ubiquitina , l’alfa-synucleina può essere degradata). Se nessuna di queste proteine, alfa-synucleina, parkin o ubiquitina, è difettosa la degradazione dell’alfa-synucleina non può aver luogo. Quando questo accade l’alfa-synucleina si accumula all’interno della cellula, formando fibrille neurotossiche. All’autopsia, queste fibrille sono visibili e sono chiamate “corpi di Lewy”, e sono caratteristiche della patologia di Parkinson. Il fallimento della degradazione dell’alfa-synucleina accade come risultato di due cause: vulnerabilità genetica e tossine nell’ambiente. I geni difettosi che codificano per tutte e tre le proteine sono stati trovati nelle famiglie con forme ereditarie di morbo di Parkinson. Nelle persone con morbo di Parkinson non ereditario, le tossine ambientali possono spiegare l’inabilità della degradazione dell’alfa-synucleina. I disordini di movimento simili a quelli della malattia di Parkinson possono verificarsi come effetti collaterali della terapia con agenti antipsicotici. Queste discinesie riferite ad effetti collaterali extrapiramidali, risultano dal blocco dei recettori della dopamina nel corpo striato. Questo Parkinsonismo indotto dai farmaci può essere gestito con alcuni dei farmaci utilizzati nel trattamento del morbo di Parkinson.

vernata 1

Terapia farmacologica

Obiettivo terapeutico

Idealmente, il trattamento vuol essere riservato alla degenerazione neuronale, o almeno all’evitare ulteriori degenerazioni, e al controllo dei sintomi. Sfortunatamente il trattamento ideale non esiste. Perciò, l’obiettivo dei farmaci correnti è semplicemente quello di migliorare l’abilità dei pazienti nell’effettuare le attività di vita quotidiana. La selezione e il dosaggio del farmaco sono determinati dalla misura in cui la malattia di Parkinson interferisce con il lavoro, il camminare, il vestirsi, il mangiare, il fare il bagno e altre attività. I farmaci beneficiano il paziente principalmente migliorando la bradicinesia, i disturbi dell’andatura e l’instabilità posturale. Il tremore e la rigidità, sebbene fastidiosi e preoccupanti sono meno disattivati. E’ importante notare che i farmaci forniscono solo sollievo sintomatico; non curano la malattia di Parkinson. Inoltre, con la possibile eccezione della selegilina, non alterano la progressione della malattia.

Farmaci impiegati

Date le basi neurochimiche del Parkinson, troppa poca dopamina striatale e troppa acetilcolina, l’approccio al trattamento risulta ovvio: somministrare farmaci che possano ristabilire il funzionale equilibrio tra dopamina e acetilcolina. Per realizzare questo, due tipi di farmaci sono usati:

  1. agenti dopaminergici (ad esempio farmaci che direttamente o indirettamente attivano i recettori della dopamina);
  2. agenti anticolinergici (ad esempio farmaci che bloccano i recettori dell’acetilcolina).

Dei due gruppi , gli agenti dopaminergici sono di gran lunga quelli più ampiamente usati.

Come mostra la tabella qui di seguito, i farmaci dopaminergici agiscono con diversi meccanismi:

     Levodopa promuove la sintesi della dopamina;

 gli Agonisti della dopamina stimolano direttamente i recettori della dopamina;

 Selegilina inibisce la scomposizione della dopamina;

 Amantadina promuove il rilascio della dopamina (e può anche bloccare la ricaptazione della dopamina);

 gli inibitori della catecol-O-metiltransferasi (COMT) aumentano gli effetti di Levodopa bloccando la sua degradazione.

In contrasto ai farmaci dopaminergici , i quali agiscono con meccanismi multipli, tutti gli agenti anticolinergici agiscono con lo stesso meccanismo: bloccando i recettori muscarinici nel corpo striato.

tabella 1

Scelta del farmaco

Il trattamento del morbo di Parkinson ha due sostegni farmacologici principali: Levodopa (combinata con Carbidopa) e gli agonisti della dopamina.

Levodopa è il più importante trattamento per il Parkinson. Tuttavia, un uso a lungo termine comporta molti rischi di discinesie e nel tempo gli effetti benefici diminuiscono.

Gli agonisti della dopamina sono meno efficaci di Levodopa, ma sono anche meno rischiosi nel causare discinesie. Tuttavia, causano frequentemente effetti collaterali come allucinazioni, confusione, impotenza, nausea, vomito e sedazione diurna.

Allora quale opzione si potrebbe usare per iniziare la terapia farmacologica? Levodopa o gli agonisti della dopamina? Tradizionalmente, Levodopa era la scelta preferita. Tuttavia, in accordo con recenti orientamenti clinici – dal testo “un algoritmo decisionale per la gestione della malattia di Parkinson” pubblicato nel giugno 2001 come supplemento al giornale “Neurologia”, anche gli agonisti della dopamina vengono ora raccomandati come inizio terapia per molti pazienti. Se l’agonista della dopamina è insufficiente, può essere integrato con Levodopa. Per i pazienti settantenni e gli anziani, Levodopa rimane ancora la miglior scelta. Perché? Perché i pazienti anziani spesso trovano gli effetti collaterali degli agonisti della dopamina intollerabili. Se necessario, Levodopa può essere completato con questi ultimi. Per i pazienti con malattia in stato avanzato, Levodopa è il trattamento di scelta. Se Levodopa è di per sé insufficiente, può essere combinato con un agonista della dopamina, l’Amantadina o un inibitore COMT. Levodopa può essere anche combinato con un agente anticolinergico, eccetto nei pazienti anziani e in quei pazienti che hanno una storia di psicosi, perché il rischio di reazioni psicologiche avverse è molto alto.

Farmacologia dei farmaci usati nella malattia di Parkinson

LEVODOPA

Levodopa fu introdotta nel 1960 ed è stata una pietra miliare nel trattamento della malattia di Parkinson. Sfortunatamente, sebbene il farmaco abbia un potente effetto iniziale, gli effetti benefici diminuiscono col tempo. Il più importante e preoccupante effetto collaterale è la discinesia.

Uso di Levodopa nella Malattia di Parkinson

Effetti benefici

Levodopa (Dopar, Larodopa) è il più efficace farmaco per la malattia di Parkinson. All’inizio del trattamento, circa il 75% dell’esperienza dei pazienti conta una riduzione del 50% della severità dei sintomi. Levodopa è così efficace, infatti, che una diagnosi di malattia di Parkinson può essere dubbia se un paziente non risponde al farmaco. Le risposte terapeutiche complete potrebbero far attendere anche alcuni mesi prima di svilupparsi. Conseguentemente, sebbene gli effetti di Levodopa potrebbero essere significativi, i pazienti non dovrebbero aspettarsi un immediato miglioramento. Piuttosto, dovrebbero essere informati che gli effetti benefici sono suscettibili di aumento costante durante i primi mesi. In contrasto con i drammatici miglioramenti visti durante la terapia iniziale, la terapia a lungo termine con Levodopa è risultata deludente. Tuttavia, i sintomi possono essere ben controllati durante i primi due anni di trattamento, entro la fine dei cinque anni l’abilità funzionale dei pazienti può deteriorarsi ai livelli di prima del trattamento. Questa probabilità riflette la progressione della malattia e del non sviluppo di tolleranza per Levodopa.

Grave perdita di Efficacia

La grave perdita di efficacia avviene in due modi: perdita graduale e perdita improvvisa.

La perdita graduale (“wearing off”) si sviluppa vicino alla fine dell’intervallo di dosaggio e, semplicemente indica che i livelli di farmaco sono diminuiti ad un valore subterapeutico. Il consumo può essere minimizzato con tre modalità:

– accorciando l’ intervallo di dosaggio;

– somministrando un farmaco che prolunga l’emivita plasmatica della Levodopa (ad esempio Entacapone);

– somministrando un’agonista della dopamina con azione diretta.

Il consumo può anche essere ridotto usando “Sinemet CR”, una formulazione a rilascio controllato di Levodopa.

Un’ improvvisa perdita di effetto, spesso denominata fenomeno “on-off”, può verificarsi in qualsiasi momento durante l’ intervallo di dosaggio, anche quando i livelli di farmaco sono elevati.

I tempi “off” possono durare come pochi minuti, come delle ore.

Al di là del piano di trattamento, i periodi “off” sono probabilmente destinati ad aumentare insieme ad intensità e frequenza. Il fenomeno “on-off” è difficile da correggere.

Come descritto di seguito, evitare cibi ad alto contenuto proteico può aiutare.

Meccanismo d’azione

Levodopa riduce i sintomi promuovendo la sintesi della dopamina nel corpo striato (vedi Figura).

vernata 2

Levodopa entra nel cervello attraverso un sistema di trasporto attivo superando la barriera ematoencefalica. Una volta nel cervello il farmaco subisce la captazione da alcuni terminali nervosi dopaminergici che rimangono nel corpo striato. Dopo l’assorbimento, Levodopa, che non ha effetto diretto proprio, è convertito in dopamina, la sua forma attiva. Come dopamina, Levodopa contribuisce a ripristinare un corretto equilibrio tra dopamina e acetilcolina.

La conversione di Levodopa in dopamina è descritta nella Figura qui sotto:

vernata 3

Come indicato, l’enzima che catalizza la reazione è chiamato decarbossilasi, perché rimuove il gruppo carbossile dalla Levodopa.

L’attività di decarbossilazione accelera con la Piridoxina (vitamina B6).

Perché la malattia di Parkinson è trattata con Levodopa e non con dopamina? Per due ragioni principali.

Primo, la dopamina non può attraversare la barriera ematoencefalica. Come noto, levodopa attraversa la barriera ematoencefalica mediante un sistema di trasporto attivo, che non trasporta dopamina.

Secondo, la dopamina ha una breve emivita nel sangue quindi risulterebbe poco pratica nell’utilizzo.

Farmacocinetica

Levodopa viene somministrata per via orale e subisce un rapido assorbimento dal piccolo intestino. Il cibo ritarda l’assorbimento, rallentando lo svuotamento gastrico. Inoltre poiché gli amminoacidi neutri competono con levodopa per l’ assorbimento intestinale (e nel trasporto attraverso la barriera ematoencefalica), i cibi ad alto contenuto proteico riducono gli effetti terapeutici. Solo una piccola frazione di ogni dose di levodopa raggiunge il cervello. La maggior parte è metabolizzata in periferia, dapprima con decarbossilasi enzimatica e in misura minore da COMT.

La decarbossilasi periferica converte levodopa in un metabolita inattivo. Come gli enzimi che decarbossilano levodopa all’interno del cervello, la decarbossilasi periferica lavora più velocemente in presenza della piridoxina. A causa del metabolismo periferico meno del 2% di ciascuna dose entra nel cervello.

Effetti avversi

La maggior parte degli effetti collaterali di levodopa sono dose dipendenti. Gli anziani, i primari utilizzatori di levodopa, sono specialmente sensibili agli effetti avversi.

Nausea e vomito

La maggior parte dei pazienti presentano nausea e vomito all’inizio del trattamento. Questi effetti risultano dall’attivazione dei recettori della dopamina nella trigger zone chemorecettoriale (CTZ) del midollo. Nausea e vomito possono essere ridotti somministrando levodopa in basse dosi iniziali e con i pasti (il cibo infatti ritarda l’assorbimento di levodopa, causando diminuizione massima dei livelli plasmatici del farmaco e in corrispondenza una diminuizione della stimolazione della CTZ). Tuttavia, da quando la somministrazione con il cibo può ridurre gli effetti terapeutici e di conseguenza diminuisce l’assorbimento di levodopa, la somministrazione con il pasto dovrebbe essere evitata, se possibile.

Discinesia

Ironicamente, levodopa, che si somministra per alleviare i disturbi del movimento, attualmente causa disturbi funzionali in molti pazienti. Circa l’80% sviluppa movimenti involontari già il primo anno di trattamento. Alcune discinesie sono solo fastidiose (ad esempio movimenti a scatti, dare dei colpetti, battere leggermente la testa, tic, fare smorfie); mentre altri possono essere disabilitanti (come ad esempio il ballismo e la coreoatetosia). Queste discinesie si sviluppano poco prima o poco dopo che l’ottimale dosaggio di levodopa sia stato raggiunto. Con l’eccezione della chirurgia e dell’elettrostimolazione, l’unico trattamento per le discinesie è la riduzione del dosaggio di levodopa. Sfortunatamente quest’azione provoca anche il riemergere dei sintomi della malattia di Parkinson.

Effetti collaterali

L’ ipotensione posturale è comune all’inizio del trattamento. Il meccanismo non è conosciuto. L’ ipotensione può essere ridotta aumentando l’assunzione di sale e acqua. Anche un agonista alfa adrenergico può aiutare.

La conversione di levodopa in dopamina nella periferia può produrre un’ eccessiva attivazione di recettori beta 1 nei pazienti con malattie cardiache.

Psicosi

Si sviluppano psicosi in circa il 20% dei pazienti trattati con levodopa. Sintomi rilevanti sono: allucinazioni visive, sogni intensi, vividi o incubi, e idee paranoiche (paura di elettrocuzione personale, senso di persecuzione, sensazione di essere seguito o spiato). L’attivazione dei recettori della dopamina è in alcuni casi complessa. I sintomi possono essere ridotti riducendo il dosaggio di levodopa, ma questo riduce anche gli effetti benefici. Il trattamento della levodopa indotta da psicosi con i tradizionali farmaci antipsicotici è problematico. Si, questi agenti possono diminuire i sintomi psicologici. Tuttavia, possono intensificare i sintomi del Parkinson. Perché? Perché bloccano i recettori per la dopamina nel corpo striato. Infatti, quando gli agenti tradizionali antipsicotici sono usati per la schizofrenia, il più grande problema è l’effetto collaterale del parkinsonismo, riferito come sintomi extrapiramidali (EPS). La Clozadina , un agente atipico antipsicotico, è stato usato con successo per trattare le psicosi indotte da levodopa.

Non dissimile dai farmaci tradizionali antipsicotici, la clozapina non blocca i recettori della dopamina nel corpo striato, e quindi non causa sintomi extrapiramidali. Nei pazienti che prendono levodopa, clozapina può ridurre sintomi psicotici senza intensificare i sintomi della malattia di Parkinson. In maniera interessante, il dosaggio impiegato è di 25mg/gg, venti volte inferiore al dosaggio usato per la schizofrenia. Oltre a ridurre i sintomi psicotici la clozapina può anche ridurre le discinesie indotte dall’uso di levodopa.

Altri effetti avversi

Levodopa può scurire il sudore e l’urina, i pazienti dovrebbero essere informati su questo innocuo effetto. Il farmaco inoltre può attivare un melanoma maligno e conseguentemente deve essere evitato nei pazienti con lesioni alla pelle non diagnosticate.

Vacanze dal farmaco

Con l’uso a lungo termine di levodopa, gli effetti avversi tendono a crescere e gli effetti terapeutici tendono a diminuire. Per alcuni pazienti, la situazione può migliorare dopo una “vacanza” dal farmaco, definita come una breve interruzione di trattamento (ad esempio per 10 giorni). Quando la vacanza è un successo, gli effetti benefici sono raggiunti con dosi più basse. Poiché le dosi sono più basse, l’incidenza della discinesia e psicosi è anch’essa più bassa. Sfortunatamente, la pausa da farmaco non corregge il fenomeno “on-off”. Le vacanze da farmaco sono quindi pericolose perché la sospensione del farmaco immobilizzerà il paziente, e la vacanza dovrà aver luogo in ospedale. Oltre al grave disagio psicologico, l’immobilizzazione presenta un rischio per la trombosi delle vene profonde, polmoniti da aspirazione e ulcere da decubito.

Interazione tra farmaci

Le interazioni tra levodopa e altri farmaci possono:

1) aumentare gli effetti benefici di levodopa;

2) diminuire gli effetti benefici di levodopa;

3) aumentare la tossicità da levodopa.

Le principali interazioni sono sintetizzate nella Tabella:

tabella 2

Farmaci antipsicotici convenzionali

Tutti i farmaci antipsicotici convenzionali (esempio clozapina, aloperidolo) bloccano i recettori per la dopamina nel corpo striato. Di conseguenza, loro possono diminuire gli effetti terapeutici di levodopa. Perciò l’uso concomitante di levodopa con questi farmaci dovrebbe essere evitato. Come discusso sopra la clozapina, un agente atipico antipsicotico, non blocca i recettori per la dopamina nel corpo striato, quindi può essere usato in modo sicuro nei pazienti con morbo di Parkinson.

Inibitori della monoamminossidasi

Levodopa può causare crisi ipertensive se somministrata ad una persona che prende un inibitore non selettivo della monoamminossidasi (MAO). Il meccanismo è il seguente:

  1. levodopa innalza le riserve neuronali di dopamina e norepinefrina (NE) promuovendo la sintesi di entrambi i composti;
  2. poiché i MAO intraneuronali servono ad inattivare la dopamina e la norepinefrina, l’inibizione di MAO serve ad aumentare le riserve neuronali di questi trasmettitori;
  3. perché insieme dopamina e norepinefrina promuovono la vasocostrizione, il rilascio di questi agenti in un ammontare sovranormale può portare a massiva vasocostrizione con conseguente aumento della pressione sanguigna fino a livelli pericolosamente alti.

Per evitare crisi ipertensive, gli inibitori MAO possono essere sospesi almeno due settimane prima di somministrare levodopa.

Farmaci anticolinergici

L’eccessiva stimolazione di recettori colinergici contribuisce alla discinesia nella malattia di Parkinson. Quindi bloccando questi recettori, gli agenti anticolinergici possono migliorare le risposte di levodopa.

PIRIDOXINA. La Piridoxina (vitamina B6) stimola l’attività di decarbossilasi. Accelerando la decarbossilazione di levodopa nella periferia, la piridoxina può diminuire l’ammontare di levodopa che raggiunge il sistema nervoso centrale. Di conseguenza gli effetti terapeutici di levodopa sono ridotti. I pazienti devono essere informati su questa interazione e istruiti ad evitare preparati multivitaminici che contengono piridoxina.

Interazione con il cibo

Cibi iperproteici possono ridurre le risposte terapeutiche di levodopa. Perché? Perché gli amminoacidi neutri competono con levodopa per l’assorbimento intestinale e il trasporto attraverso la barriera ematoencefalica. Quindi un pasto ad alto contenuto proteico, può significativamente ridurre sia l’ammontare di levodopa assorbito sia quello trasportato all’interno del cervello. E’ stato suggerito che cibo iperproteico potrebbe innescare un brusco calo di effetto (ad esempio un episodio “off”). Di conseguenza i pazienti dovrebbero essere consigliati a spalmare il loro consumo proteico in modo uniforme per tutto il giorno.

Preparazione, dosaggio e somministrazione

Levodopa (Dopar, Larodopa) è distribuita in pillole e capsule da 100, 250 e 500 mg. Per minimizzare gli effetti avversi, specialmente per i farmaci che inducono discinesia, il dosaggio deve essere individualizzato. L’usuale dosaggio iniziale è di 0,5-1,0 mg al giorno somministrato in due o più dosi divise. Il dosaggio giornaliero può essere aumentato gradualmente al massimo fino a 8 grammi. Per sviluppare tutte le risposte terapeutiche potrebbero anche essere necessari sei mesi.

LEVODOPA/CARBIDOPA

La combinazione di levodopa più carbidopa è la nostra più efficace terapia per la malattia di Parkinson, molto più efficace che levodopa da sola. Levodopa più carbidopa si trova sotto due nomi commerciali: SINEMET e PARACOPA.

Meccanismo d’azione

Carbidopa è usata per intensificare gli effetti di levodopa. Inoltre non ha effetti terapeutici propri, e perciò viene sempre usata in collaborazione con levodopa. Carbidopa inibisce la decarbossilazione di levodopa nell’intestino e nei tessuti periferici, rendendo così levodopa più disponibile al sistema nervoso centrale. Carbidopa non evita la conversione di levodopa in dopamina per decarbossilasi all’interno del cervello. Perché? Poiché carbidopa non è capace di attraversare la barriera ematoencefalica. L’impatto di carbidopa è visualizzato schematicamente nella figura qui di seguito, che mette a confronto il destino di levodopa in presenza e in assenza di carbidopa.

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In assenza di carbidopa circa il 98% di levodopa si perde in periferia, lasciando solo il 2% disponibile al cervello.

Perché levodopa si perde?

Perché la decarbossilazione nel tratto gastrointestinale e nei tessuti periferici si converte in dopamina. Quando queste decarbossilasi sono inibite da carbidopa, solo il 90% di levodopa si perde in periferia, lasciando il 10% per le azioni nel cervello.

Vantaggi di carbidopa

La combinazione di carbidopa più levodopa è superiore all’utilizzo di levodopa da sola per tre motivi:

1) incrementando la frazione di levodopa disponibile per le azioni nel sistema nervoso centrale, carbidopa permette al dosaggio di levodopa di essere ridotto di circa il 75%.

L’esempio nella figura infatti ci mostra come al fine di fornire 2.5 mg di dopamina al cervello, noi dobbiamo somministrare 125 mg di levodopa se carbidopa è assente, ma solo 25 mg se carbidopa è presente.

2) riducendo la produzione di dopamina in periferia, carbidopa riduce le risposte cardiovascolari di levodopa e riduce anche nausea e vomito.

3) causando l’ inibizione diretta della decarbossilasi, carbidopa evita la stimolazione di decarbossilasi da piridoxina. Di conseguenza, carbidopa elimina la preoccupazione di diminuire gli effetti di levodopa prendendo preparati di vitamina che contengono piridoxina.

Svantaggi di carbidopa

Carbidopa non ha effetti collaterali propri. Di conseguenza nessun effetto collaterale da carbidopa /levodopa è dovuto al potenziamento degli effetti di levodopa. Quando levodopa è combinata con carbidopa, movimenti anormali e disturbi psichiatrici possono verificarsi prima e possono essere più intensi che quando levodopa è impiegata da sola.

Preparazioni, dosaggio e somministrazione

La terapia con levodopa più carbidopa è quasi sempre compiuta usando un’associazione a dose fissa prodotta e commercializzata come SINEMET o PARACOPA. Sotto speciali circostanze, levodopa e carbidopa possono essere presi separatamente.

LEVODOPA/CARBIDOPA: SINEMET

Il marchio Sinemet di levodopa/carbidopa è disponibile in pillole a rilascio immediato (IR) e prolungato (SR). Le pillole a rilascio immediato sono disponibili in tre intensità:

  1. a) 10 mg carbidopa / 100 mg levodopa;
  2. b) 25 mg carbidopa / 100 mg levodopa;
  3. c) 25 mg carbidopa / 250 mg levodopa.

Le pillole a rilascio prolungato sono disponibili in due intensità:

  1. a) 25 mg carbidopa / 100 mg levodopa;
  2. b) 50 mg carbidopa / 200 mg levodopa.

Con la formulazione ad immediato e prolungato rilascio, il dosaggio è basso inizialmente e poi gradualmente in crescendo. Il massimo dosaggio è 800 mg di levodopa al giorno, somministrata in diverse dosi.

PARACOPA

Il marchio Paracopa di levodopa e carbidopa fu introdotto nel 2005. Produce effetti diversi da Sinemet. I prodotti Paracopa sono formulati per sciogliersi sulla lingua e poi essere inghiottiti con la saliva, un potenziale vantaggio per i pazienti che, a causa del loro parkinsonismo, hanno difficoltà ad inghiottire pillole intere.

Disintegrando le pillole di Paracopa oralmente sono disponibili per la stessa intensità delle pillole a rilascio immediato di Sinemet:

 10 mg carbidopa/ 100 mg levidopa;

 25 mg carbidopa/ 100 mg levidopa;

 25 mg carbidopa/ 250 mg levidopa;

il dosaggio è lo stesso come con Sinemet.

CARBIDOPA

Carbidopa senza levodopa, distribuita come Lodosyn, è disponibile su richiesta per uso sperimentale. Questa preparazione è impiegata quando i dosaggi di levodopa e carbidopa devono essere titolati separatamente. Carbidopa non è mai usata senza levodopa.

Cambiamento da levodopa in levodopa/carbidopa

Quando i pazienti che hanno preso solo levodopa passano alla combinazione di levodopa più carbidopa, devono trascorrere almeno 8 ore tra l’ultima dose e la prima dose della combinazione. Questo ritardo è necessario per evitare un eccessivo potenziamento dei residui di levodopa da carbidopa. Anche quando si ha il cambiamento da levodopa alla combinazione levodopa/carbidopa, la dose giornaliera totale di levodopa deve essere sostanzialmente ridotta (la dose di levodopa all’interno della combinazione dovrebbe essere solo del 25% dell’ ex dose). Per i pazienti che non hanno ricevuto correttamente la terapia, quest’ultima può essere iniziata con: 10 mg di carbidopa/ 100 mg di levodopa oppure 25 mg di carbidopa/ 100 mg di levodopa, per tre volte al giorno.

AGONISTI DELLA DOPAMINA

Gli agonisti della dopamina sono i farmaci di prima linea per la malattia di Parkinson. Gli effetti benefici risultano dall’ attivazione diretta dei recettori della dopamina nel corpo striato. Per i pazienti con leggeri o moderati sintomi, gli agonisti della dopamina sono ora considerati farmaci di prima scelta. Sebbene gli agonisti della dopamina sono meno efficaci che levodopa, hanno ancora dei vantaggi. In particolare, in contrasto con levodopa, non sono dipendenti dalla conversione enzimatica per divenire attivi, non sono convertiti in potenziali metaboliti tossici e non competono con le proteine alimentari per l’assorbimento da parte dell’ intestino o per il trasporto da parte della barriera ematoencefalica. Inoltre, quando si usano per lungo termine gli agonisti della dopamina hanno una minore incidenza di errori di risposta e una minor probabilità di provocare la disattivazione delle discinesie. Tuttavia essi provocano effetti collaterali più gravi specialmente allucinazioni, sonnolenza diurna e ipotensione posturale. Di conseguenza, questi farmaci sono usualmente riservati ai pazienti più giovani che tollerano i loro effetti collaterali meglio che gli anziani. In questo momento, cinque agonisti della dopamina sono disponibili. Due sono derivati dell’ Ergotina (un alcaloide che si trova nelle piante) e tre no. I non derivati (pramipexolo, roprimirolo e apomorfina) causano pochi effetti collaterali a differenza dei derivati dell’ergotina (bromocriptina e pergolida). Perché? Perché i farmaci non derivati sono selettivi per i recettori della dopamina mentre i derivati dell’ergotina interagiscono con i recettori alfadrenalinici e serotonergici, in aggiunta ai recettori della dopamina. Poiché i farmaci non derivati sono più selettivi e meglio tollerati essi sono generalmente preferiti ai derivati dell’ergotina.

PRAMIPEXOLO

Azioni e usi. Il pramipexolo (Mirapex) non è un recettore derivato agonista della dopamina. Il farmaco è usato da solo nel periodo iniziale di stadio del Parkinson, e combinato con levodopa in uno stato avanzato. Il pramipexolo si lega selettivamente subito ai recettori della dopamina D2 e D3. Il legame coi recettori D2 è alla base degli effetti terapeutici. Il significato del legame con D3 è ancora sconosciuto. Quando usato come monoterapia nell’ iniziale morbo di Parkinson, il pramipexolo può produrre significativi miglioramenti. Quando combinato con levodopa nello stadio avanzato del Parkinson, il farmaco può ridurre le flutttuazioni dello stato della malattia e può permettere una riduzione nel dosaggio di levodopa. In entrambi i casi massimi benefici richiedono diverse settimane per svilupparsi.

Farmacocinetica. Il pramipexolo viene assorbito rapidamente e raggiunge il picco plasmatico in una o due ore. Il cibo riduce la velocità di assorbimento, ma non la misura. Il pramipexolo viene sottoposto ad ampia distribuzione, e raggiunge un’ alta concentrazione nei globuli rossi. Il farmaco viene eliminato invariato con le urine.

Effetti avversi e interazioni. Il pramipexolo produce una varietà di effetti avversi. La maggior parte sono il risultato diretto di attivazione dei recettori della dopamina. La maggior parte degli effetti comuni riscontrati quando si utilizza il pramipexolo da solo sono:

 nausea (28%);

 vertigini e capogiri (25%);

 sonnolenza diurna (22%);

 insonnia (17%);

 costipazione (14%);

 debolezza (14%);

 allucinazioni (9%).

Quando il farmaco è combinato con levodopa, molti pazienti accusano: ipotensione ortostatica (54%) e discinesie (47%), che non si hanno quando il farmaco viene utilizzato da solo. Non solo, l’incidenza delle allucinazioni quasi raddoppia arrivando al 17%. Pochi pazienti hanno inoltre esperienza di attacchi di sonno (una travolgente e irresistibile sonnolenza che arriva senza preavviso). Gli attacchi di sonno possono essere un reale pericolo per le persone che stanno guidando, non possono essere assimilate con la normale sonnolenza che si verifica con gli agenti dopaminergici. I pazienti che hanno questo tipo di esperienze possono informare il loro medico psichiatra. La cimetidina (un farmaco usato per l’ulcera peptidica) è in grado di inibire l’escrezione renale del pramipexolo, a causa di ciò aumenta il suo livello nel sangue.

Preparazioni, dosaggio e somministrazione. Il pramipexolo (Mirapex) è disponibile in compresse (da 0,125; 0,25; 0,5; 1,0 e 1,5 mg) per le dosi orali. Il farmaco può essere assunto con il cibo per ridurre la nausea. Per minimizzare gli altri effetti avversi, il dosaggio può essere diminuito inizialmente e poi gradualmente aumentato. La dose iniziale raccomandata è di 0,125 mg, tre volte il giorno. Questa può essere aumentata per 7 settimane per un massimo di 1,5 47

mg, tre volte il giorno. Nei pazienti con significativa insufficienza renale , il dosaggio può essere ridotto.

ROPINIROLO

Azioni, usi ed effetti avversi. Ropinirolo (Requip) è un farmaco non derivato agonista della dopamina, è simile al pramipexolo, rispetto alla specificità del recettore, meccanismo d’azione ed effetti avversi. Come il pramipexolo, il ropinirolo è altamente selettivo per i recettori D2 e D3. Il farmaco ha due indicazioni approvate: la malattia di Parkinson e la grave sindrome che colpisce gli arti inferiori. Nei pazienti con malattia di Parkinson, il ropinirolo può essere usato come monoterapia (nello stadio iniziale) e in aggiunta a levodopa (nello stadio avanzato). In contrasto al pramipexolo, il quale viene eliminato completamente con l’escrezione renale, il ropinirolo viene eliminato con il metabolismo epatico. Alcuni effetti avversi sono molto comuni rispetto al pramipexolo. Quando il ropinirolo è usato da solo, i più importanti effetti collaterali sono: nausea (60%); vertigini (40%); sonnolenza (40%); e allucinazioni (5%). Raramente attacchi di sonno. Quando il ropinirolo è combinato con levodopa, i più importanti effetti avversi invece sono: discinesie (34%); allucinazioni (10%); e ipotensione posturale (2%). Da notare che questi si verificano meno frequentemente che quando il pramipexolo è combinato con levodopa. Test sugli animali indicano che ropinirolo può danneggiare lo sviluppo del feto. Di conseguenza, il farmaco non può essere utilizzato durante la gravidanza.

Preparazioni, dosaggio e somministrazione. Ropinirolo (Requip) è disponibile in compresse rivestite con film (da 0,25; 0,5; 1; 2; o 5 mg) per il dosaggio orale. Il farmaco può essere assunto con il cibo per diminuire la nausea. Il dosaggio può essere diminuito inizialmente e gradualmente aumentato. Il dosaggio raccomandato per iniziare è 0,25 mg, tre volte il giorno. Il dosaggio può essere aumentato per diverse settimane fino ad un massimo di 8 mg, per tre volte il giorno.

APOMORFINA

Azioni ed usi terapeutici. Apomorfina (Apokyn) è un farmaco non derivato agonista della dopamina, approvato per acuti, subacuti (subQ) trattamenti di ipomobilità durante episodi “off” in pazienti con uno stato avanzato di Parkinson. Differente da un altro agonista della dopamina, il farmaco in questione non è indicato per l’amministrazione della cura di routine nella malattia di Parkinson. Testato in pazienti che hanno avuto esperienza di episodi “off” di almeno 2 ore al giorno, l’ apomorfina ha prodotto il 62% di miglioramenti nella valutazione della malattia di Parkinson, comparata al non miglioramento nei pazienti che ricevono placebo. I benefici sono sostenuti durante le quattro settimane di uso. Apomorfina è un derivato della morfina, ma è privo dei tipici effetti degli oppioidi (ad esempio analgesia, euforia, depressione respiratoria).

Farmacocinetica. Apomorfina è altamente lipofilica, ma ha un’ampio metabolismo di primo passaggio, e perciò è inefficace se assunta oralmente. Dopo la subQ iniezione, il farmaco subisce un rapido e completo assorbimento. Gli effetti iniziano in 10-20 minuti e persistono circa per un’ora. L’emivita del farmaco è di 40 minuti circa.

Effetti avversi. I più importanti effetti avversi sono: la reazione nel sito d’iniezione (26%), allucinazioni (14%), sbadigliamento (8%), sonnolenza (7%), discinesie (7%), rinorrea (4%), nausea e vomito (4%). Durante i test clinici, ci sono stati il 4% di incidenti cardiovascolari tra cui: angina pectoris, arresto cardiaco, infarto del miocardio e/o morte improvvisa. L’ipotensione posturale e lo svenimento incorrono nel 2% dei pazienti. Con altri agonisti della dopamina, l’apomorfina pone il rischio di attacchi di sonno. In aggiunta, può promuovere l’ipersessualità, il miglioramento delle erezioni (il farmaco è usato in Europa per trattare la disfunzione erettile); raramente l’apomorfina causa priapismo (sostenuto da una dolorosa erezione), che è possibile ristabilire con intervento chirurgico.

Uso combinato con antiemetico. Per prevenire nausea e vomito durante i test clinici, quasi tutti i pazienti sono trattati con antiemetico, che iniziano tre giorni prima della prima dose di apomorfina. L’antiemetico scelto è il trimetopenzomide (Tigan). Due calssi di antiemetici non possono essere usati: il recettore agonista della seratonina (esempio ondansetron o Zofran) e il recettore antagonista della dopamina (esempio proclorperazina o Compazina). Perché? Perché il recettore agonista della seratonina può aumentare il rischio di seria ipotensione posturale, e il recettore antagonista della dopamina può diminuire l’effettività dell’apomorfina e di molti altri farmaci per la malattia di Parkinson. Circa metà dei partecipanti ai test clinici sospendono l’antiemetico ad un certo punto, ma continuano a prendere l’apomorfina.

Preparazione, dosaggio e somministrazione. L’apomorfina (Apokyn) è disponibile in fiale da 2ml o da 3 ml, ad una concentrazione di 10 mg/ml. Le dosi sono somministrate sottocute. Le fiale da 3ml sono usate con penna ad iniezione multidose. Solo una dose è data per ogni periodo “off”. Nei test clinici, i pazienti ricevono una media di tre dosi al giorno. Le dosi possono essere diminuite inizialmente (da 1 a 2 mg) e poi gradualmente aumentate ( fino ad un max di 6 mg). Per controllare nausea e vomito, l’etichetta delle confezioni degli Stati membri riporta che tutti i pazienti devono assumere un antiemetico (ad esempio la trimetobenzomide da 300 mg, tre volte il giorno), iniziando la terapia tre giorni prima della prima dose di apomorfina. Tuttavia molti pazienti trovano l’antiemetico non necessario e discontinuo entro pochi giorni.

BROMOCRIPTINA

Azioni e usi. La Bromocriptina (Parlodel), un derivato dell’ergotina è un agonista ad azione diretta della dopamina. Gli effetti benefici risultano dall’attivazione dei recettori della dopamina nel corpo striato. Le risposte sono equivalenti a quelle osservate con il promipexolo e il ropinirolo. La bromocriptina è usata da sola nella malattia precoce di Parkinson e in combinazione con levodopa in uno stadio avanzato. Quando combinata con levodopa, la bromocriptina può prolungare le risposte terapeutiche e ridurre le fluttuazioni motorie. Inoltre anche la bromocriptina segue il dosaggio della levodopa può essere ridotta, ed anche l’incidenza di discinesie indotte da levodopa può ridursi.

Effetti avversi. Gli effetti avversi sono dipendenti dalla dose e si riscontrano nel 30-50% dei pazienti. La nausea è il più comune e si verifica in oltre il 50% dei pazienti trattati. I più comuni effetti di limitazione di dose sono reazioni psicologiche (confusione, incubi, agitazione, allucinazioni, delusioni paranoidi). Queste si verificanoin circa il 30% dei pazienti e sono più probabili quando il dosaggio è alto. Come levodopa , la bromocriptina causa fibrosi retroperitoneale, infiltrazioni polmonari, la sindrome di Raynaud, eritromelalgie (vasodilatazione ai piedi, e alcune volte alle mani con conseguente gonfiore, rossore, calore e dolore bruciante).

Preparazioni, dosaggio e somministrazione. La Bromocriptina è disponibile in capsule da 5 mg (Parlodel) e da 2,5 mg (Parlodel). Il dosaggio iniziale è 1,25 mg due volte al giorno, somministrata con i pasti. Il dosaggio è gradualmente aumentato fino a che la risposta desiderata è stata archiviata, o fino a che gli effetti indesiderati divengono intollerati. Il range del dosaggio di mantenimento va dai 30 ai 100 mg/giorno.

PERGOLIDE

Azioni, usi ed effetti avversi. Pergolide (Permax) è un derivato dell’ergotina ed è simile alla bromocriptina rispetto alla chimica, alle azioni, agli usi ed effetti avversi. Come un altro agonista della dopamina, la pegolide riduce i sintomi della malattia di Parkinson attraverso l’attivazione diretta dei recettori nel corpo striato. Quando usata in aggiunta a levodopa, pergolide può prolungare l’effetto il controllo sintomatico, riduce le fluttuazioni delle risposte motorie, e riduce l’incidenza delle discinesie indotte da levodopa. Come la bromocriptina, la pergolide può causare nausea, discinesie, ipotensione posturale e reazioni avverse psicologiche (allucinazioni, confusione, sedazione, delusioni paranoidi) come pure rari casi di pleuriti, fibrosi pleurale, pericarditi, valvulopatie cardiache. Nel 2005, la pergolite fu approvata per la “restless legs syndrome”, diventando il farmaco di prima scelta per questo disturbo.

Preparazioni, dosaggio e somministrazione. La pergolite mesilata (Permax) è disponibile in compresse da 0,05- 0,25 e 1 mg per l’uso orale. La dose iniziale raccomandata è di 0,05mg una volta al giorno. Il dosaggio è gradualmente aumentato fino ad un max di 5mg/giorno (diviso in tre dosi).

INIBITORI DI COMT

Due inibitori di COMT sono disponibili: entacapone e tolcapone. I benefici di entrambi derivano dall’inibizione del metabolismo di levodopa in periferia; questi farmaci non hanno effetti diretti terapeutici. Raramente tolcapone ha causato danni fatali al fegato. Di conseguenza, l’entacapone risulta il preferito.

Inibendo COMT, entacapone prolunga l’emivita di levodopa nel sangue e prolunga il tempo in cui levodopa è disponibile al cervello.

ENTACAPONE

Azioni e usi terapeutici. Entacapone (Comtan) è un inibitore selettivo e reversibile di COMT indicato per essere usato solo con levodopa. Come carbidopa, entacapone inibisce il metabolismo di levodopa nell’ intestino e nei tessuti periferici. Tuttavia, i farmaci inibiscono diversi enzimi: carbidopa inibisce la decarbossilasi, mentre entacapone inibisce COMT. Inibendo COMT, entacapone prolunga l’emivita di levodopa nel sangue, e prolunga il tempo che levodopa è disponibile al cervello. Inoltre, entacapone aumenta la disponibilità di levodopa con un secondo meccanismo: inibendo COMT, entacapone diminuisce la produzione di metaboliti di levodopa che competono con levodopa al trasporto attraverso la barriera ematoencefalica. Nei test clinici, entacapone aumenta l’emivita di levodopa del 50-75% e in tal modo i livelli di levodopa nel sangue sono di più e più sostenuti. Di conseguenza, i tempi “wearing off” ritarderanno mentre i tempi “on” risulteranno molto lunghi. Entacapone può anche permettere una riduzione del dosaggio di levodopa.

Farmacocinetica. Entacapone è rapidamente assorbito e raggiunge il suo picco massimo d’azione in due ore. L’eliminazione avviene attraverso il metabolismo epatico seguito dall’escrezione con feci e urine. L’emivita nel sangue è di un’ora e mezza- tre ore e mezza.

Effetti avversi. La maggior parte degli effetti avversi risultano dall’incremento dei livelli di levodopa, e alcuni dall’ entacapone stesso. Incrementando i livelli di levodopa, entacapone può causare: discinesie, ipotensione ortostatica, nausea, allucinazioni, e disturbi del sonno. Queste possono essere gestite diminuendo il dosaggio di levodopa. Entacapone provoca invece: vomito, diarrea, costipazione e decolorazione giallo arancio delle urine.

Interazione tra farmaci. Poiché inibisce COMT, entacapone può, in teoria, aumentare i livelli di farmaci metabolizzati da COMT. In aggiunta a levodopa, queste includono methyldopa (un agente antipertensivo), dobutamina (un agonista adrenergico), e isoproterenolo (un bloccante beta adrenergico). Se entacapone viene combinato con questi farmaci, può essere necessaria una riduzione del loro dosaggio.

Preparazioni, dosaggio e somministrazione. Entacapone (Comtan) è disponibile in compresse da 200 mg. Il dosaggio raccomandato è di 200 mg assunta con ciascuna dose di carbidopa/levodopa fino ad un massimo di otto dosi (1600 mg) al giorno. Come discusso di seguito, entacapone è disponibile anche in dose fissa combinata con levodopa/carbidopa, sotto il nome commerciale Stalevo.

TOLCAPONE

Azioni e uso terapeutico. Tolcapone (Tasmar) è un inibitore di COMT usato solo in combinazione con levodopa e sicuro solo se gli agenti sono inefficaci o inappropriati. Come con entacapone, i benefici derivano dall’inibizione del metabolismo di levodopa in periferia, in quale prolunga la disponibilità di levodopa. Quando somministrato in pazienti in trattamento con levodopa, tolcapone migliora la funzione motoria e può consentire una riduzione del dosaggio di levodopa. Per molti pazienti, il farmaco riduce l’effetto “wearing off” che può verificarsi con levodopa, e prolunga gli effetti dei tempi “on” di almeno 2,9 ore al giorno. Sfortunatamente, benché tolcapone sia efficace è anche pericoloso per decessi da insufficienza epatica. Perché porta a gravi rischi, tolcapone viene riservato solo ai pazienti che non possono essere trattati con farmaci più sicuri. Anche, quando tolcapone è usato, il trattamento deve essere limitato a 3 settimane in assenza di una risposta benefica.

Farmacocinetica. Tolcapone è ben assorbito dopo la somministrazione orale. Il picco nei livelli plasmatici viene raggiunto due ore dopo la somministrazione. Nel sangue, tolcapone è altamente legato (circa il 99,9%) alle proteine plasmatiche, principalmente all’albumina. Il farmaco subisce un metabolismo epatico seguito da escrezione renale. L’emivita plasmatica è di 2-3 ore.

Effetti avversi.

Insufficienza epatica. Tolcapone può causare gravi lesioni epato-cellulari. Almeno tre pazienti sono deceduti da acuta insufficienza epatica fulminante. Prima del trattamento i pazienti devono essere a conoscenza dei rischi. I pazienti con disfunzione epatica preesistente non devono assumere il farmaco. I pazienti trattati con tolcapone dovrebbero essere informati circa i segni emergenti di una disfunzione del fegato (nausea persistente, stanchezza, letargia, anoressia, ittero, urine scure) e incaricato di riportare questi segni immediatamente. Se vengono diagnosticate lesioni al fegato, tolcapone deve essere sospeso e non usato mai più. E’ richiesto il monitoraggio di laboratorio degli enzimi epatici. Prove di siero alanina aminotransferasi (ALT) e aminotrasferasi aspartato (AST) devono essere effettuate prima del trattamento e poi seguire l’intero trattamento come segue: ogni due settimane per il primo anno, ogni quattro settimane per i prossimi sei mesi, e successivamente ogni otto settimane. Se i livelli di ALT o AST eccedono il limite superiore di normalità, tolcapone deve essere sospeso. Il monitoraggio può impedire una lesione al fegato, ma l’ individuazione precoce e il ritiro del farmaco può ridurre al minimo i danni.

Altri effetti negativi. Incrementando la disponibilità di levodopa, tolcapone può intensificare gli effetti legati a levodopa, specialmente discinesie, ipotensione ortostatica, nausea, allucinazioni, e disturbi del sonno; una riduzione del dosaggio di levodopa potrebbe essere necessaria. Tolcapone causa diarrea, ematuria, e decolorazione giallo arancio delle urine. Un improvviso ritiro di tolcapone può provocare sintomi che assomigliano alla sindrome maligna neurolettica (febbre, rigidità muscolare, alterazione della coscienza). Nei ratti, dosi elevate hanno causato necrosi dei tubuli renali e tumori ai reni e all’utero.

Preparazioni, dosaggio e somministrazione.

Tolcapone (Tasmar) è disponibile in compresse da 100 e 200 mg che possono essere somministrati con o senza cibo. Il dosaggio tipico è 100 mg, tre volte il giorno. La prima dose potrebbe essere somministrata insieme a levodopa/carbidopa. Le successive due dosi vengono somministrate sei o dodici ore dopo. Se necessario il dosaggio può essere aumentato fino a 200 mg in tre volte al giorno. Tuttavia gli aumenti di ALT sono più probabili ad alti dosaggi.

LEVODOPA/CARBIDOPA/ENTACAPONE

Levodopa, carbidopa ed entacapone sono ora disponibili in dose fissa combinati e venduti come Stalevo. Come discusso in precedenza, carbidopa e entacapone insieme inibiscono la degradazione enzimatica di levodopa e migliorare così gli effetti terapeutici. La triplice combinazione è più conveniente ed economica che levodopa/carbidopa e entacapone separati. Tuttavia la combinazione tripla ha due inconvenienti. Primo, Stalevo è disponibile solo in compresse a rilascio standard. Secondo, le opzioni del dosaggio sono limitate ai seguenti tre punti forti:

 Stalevo 50-50 mg levodopa, 12,5 mg carbidopa e 200 mg entacapone;

 Stalevo 100-100 mg levodopa, 25 mg carbidopa e 200 mg entacapone;

 Stalevo 150-150 mg levodopa, 37,5 mg carbidopa e 200 mg entacapone.

I pazienti che necessitano di maggiore flessibilità, per il regime non possono essere trattate con Stalevo, né coloro che richiedono una formulazione a rilascio prolungato. Per ogni dose di Stalevo, solo una compressa viene somministrata. Anche se ciascuna compressa contiene 200 mg di entacapone, e poiché i pazienti non dovrebbero richiederne non più di 1600 mg di entacapone al giorno, il limite giornarliero per Stalevo è di otto compresse.

SELEGILINA: UN INIBITORE MAO-B

Selegilina (Eldepryl, Carbex) meglio conosciuto come deprenil è considerato una seconda o terza linea di farmaco per il Parkinson. Quando combinato con levodopa, può ridurre gli effetti “wearing-off” ma i benefici sono modesti. Vi sono alcune prove che selegilina può ritardare neurodegenerazione , e quindi può ritardare la progressione della malattia. Tuttavia la prova conclusiva di neuropatia valida è carente. Tuttavia le linee guida correnti, suggeriscono che i medici devono considerare la somministrazione di seligilina ai nuovi pazienti cui sia stata diagnosticata la malattia, solo nel caso il farmaco conferisca protezione.

Azioni ed usi

Selegilina causa una selettiva, irreversibile inibizione di tipo B monoamminaossidasi (MAO-B), l’enzima che inattiva la dopamina nel corpo striato. Un’altra forma di MAO, conosciuta come MAO-A, inattiva NE e seratonina. Gli inibitori non selettivi di MAO ( i farmaci che inibiscono MAO-A e MAO-B) sono usati per trattare la depressione, e presentano rischio di crisi ipertensive come effetto collaterale. Poiché la selegilina è un inibitore selettiva di MAO-B , il farmaco non è un antidepressivo e, a dosi raccomandate, non presenta rischi per crisi ipertensive. Selegilina è vantaggiosa per i pazienti di Parkinson per due motivi. Primo, quando usato in aggiunta a levodopa, la selegilina può eliminare la distruzione di dopamina derivata da levodopa. Il meccanismo è l’inibizione di MAO-B. Contribuendo a preservare la dopamina, la selegilina può prolungare gli effetti di levodopa, e può ridurre le fluttuazioni. Purtroppo questi vantaggi diminuiscono drasticamente entro 12 o 24 mesi. Oltre a preservare la dopamina, c’è qualche speranza che selegilina possa ritardare la progressione del morbo di Parkinson. Quando viene utilizzato nelle prime fasi della malattia, la selegilina può ritardare la necessità di levodopa. Questo può riflettere un ritardo nella progressione della malattia , o semplicemente riflettere un sollievo sintomatico diretto da selegilina stessa. Se selegilina rallenta la progressione del morbo di Parkinson, quale potrebbe essere il meccanismo? In animali da esperimento, selegilina può impedire lo sviluppo di parkinsonismi dopo l’esposizione a 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetraidropiridina (MPTP), una neurotossina che provoca degenerazione selettiva dei neuroni dopaminergici. (Esseri umani accidentalmente esposti a sviluppare una grave MPTP sviluppano un grave parkinsonismo). La degenerazione neuronale non è causata da MPTP, bensì da un metabolita tossico. La formazione di questo metabolita è catalizzata da MAO-B. Inibendo MAO-B, selegilina impedisce la formazione del metabolita tossico, e quindi protegge da lesioni neuronali. Se selegilina non ritarda la progressione della malattia di Parkinson, questo meccanismo potrebbe spiegare l’effetto. Come selegilina protegge gli animali sopprimendo la formazione di un metabolita neurotossico di MPTP, il farmaco può ritardare la progressione della malattia, sopprimendo la formazione di un neurometabolita tossico di un composto ancora non identificato.

Farmacocinetica

Selegilina viene rapidamente assorbita dopo la somministrazione orale e facilmente penetra la barriera ematoencefalica. Segue l’inibizione irreversibile di MAO-B. Selegilina subisce il metabolismo epatico seguito da escrezione renale. Due metaboliti –l’amfetamina e la metamfetamina – sono degli stimolanti del sistema nervoso centrale. Questi metaboliti non sembrano avere effetti positivi, e possono anzi essere nocivi.

Effetti collaterali

Quando selegilina viene utilizzata da sola, il principale effetto negativo è l’insonnia, presumibilmente perché viene eccitato a livello del sistema nervoso centrale dall’ amfetamina e dalla metamfetamina. L’insonnia può essere ridotta mediante la somministrazione dell’ultima dose giornaliera a mezzogiorno. La selegilina aumenta il rischio di mortalità? Pare di no. In uno studio, la mortalità è risultata più alta tra i pazienti trattati con selegilina. Tuttavia, una recente metanalisi di 17 studi randomizzati mostra che non c’è alcun rapporto tra il trattamento con un inibitore delle MAO-B e un aumentato rischio di morte.

Interazioni tra farmaci

Levodopa. Quando utilizzato con levodopa, selegilina può intensificare risposte avverse alla levodopa derivante della dopamina. Queste reazioni – ipotensione ortostatica, discinesie, e disturbi psicologici (allucinazioni e confusione)- possono essere ridotte diminuendo il dosaggio di levodopa.

Meperidina. Come gli inibitori delle MAO, selegilina può causare una pericolosa interazione con meperidina (Demerol). I sintomi includono: stato soporoso, rigidità, agitazione, ipertermia. La combinazione in questi casi deve essere evitata.

Fluoxetina. Selegilina non deve essere combinata con la fluoxetina (Prozac). La combinazione di un inibitore MAO non selettivo e fluoxetina è mortale. Sebbene questa interazione non è stata riportata con selegilina, occorre tenere prudenza. Di conseguenza, la fluoxetina deve essere prelevata almeno 14 giorni prima di somministrare selegilina.

Preparazione, dosaggio e somministrazione

Selegilina (Eldepryl, Carbex) è disponibile in compresse e capsule da 5 mg. Il dosaggio usuale è di 5 mg, assunta con la colazione e il pranzo, per un totale di 10 mg al giorno. Questo dosaggio produce completa inibizione della MAO-B, e quindi maggiori dosi sono inutili.

AMANTADINA

Azioni e usi

Amantadina ( Symmetrel) è stato sviluppato per un agente antivirale e successivamente ha trovato efficacia nella malattia di Parkinson.

Il possibile meccanismo include l’inibizione dell’assunzione di dopamina, la stimolazione del rilascio della dopamina, il blocco dei recettori colinergici e il blocco dei recettori per il glutammato. Le risposte sviluppano rapidamente, spesso in 2-3 giorni, ma sono molto meno profonde rispetto alla levodopa. Inoltre, le risposte possono iniziare a diminuire entro 3-6 mesi. Di conseguenza, amantadina è considerata una seconda linea farmaco per la malattia di Parkinson.

Effetti negativi

Amatadina può causare effetti negativi sul sistema nervoso centrale (confusione, sensazione di stordimento e nausea) ed effetti periferici che si ritiene risultino dal blocco muscarinico (visione offuscata, ritenzione urinaria, secchezza delle fauci, stipsi). Tutti questi sono generalmente di lieve entità quando amantadina è usata da sola. Tuttavia, se l’amantadina è combinata con un agente anticolinergico, le risposte del sistema nervoso centrale e periferico saranno intensificate. I pazienti in trattamento con amantadina per un mese o più spesso sviluppano “livedo reticularis”, una condizione caratterizzata da chiazze e scolorimento della pelle. “Livedo reticularis” è una condizione benigna che gradualmente decresce seguendo il ritiro di amantadina.

Preparazione, dosaggio e somministrazione

Amantadina (Symmetre) viene distribuito in capsule da 100 mg e in sciroppo da 10mg/ml. Il dosaggio usuale è di 100 mg, due volte il giorno. Poiché amantadina è eliminato principalmente per via renale, la dose deve essere ridotta in pazienti con insufficienza renale. Amantadina spesso perde efficacia dopo diversi mesi. Se gli effetti diminuiscono, e possono essere ripristinati, aumentando il dosaggio o interrompendo il trattamento per diverse settimane. Amantadina può migliorare le risposte di levodopa e degli agenti anticolinergici. Quando è combinato con questi farmaci, amantadina è somministrato in dosi uguali impiegato quando assunta da sola.

AZIONE CENTRALE DEI FARMACI ANTICOLINERGICI

I farmaci anticolinergici sono stati utilizzati nella malattia di Parkinson dal 1867, il che li rende i più vecchi farmaci utilizzati. Questi farmaci alleviano i sintomi dei recettori del blocco muscarinico nel corpo striato, ripristinando l’equilibrio di funzionalità tra dopamina e ACh. I farmaci anticolinergici possono ridurre tremore e rigidità, ma forse non la bradicinesia. Questi agenti sono meno efficaci di levodopa, ma meglio tollerati. Oggi, gli anticolinergici sono utilizzati come seconda linea terapia per il tremore. Essi sono i più adatti per pazienti giovani con lievi sintomi. Gli anticolinergici sono generalmente evitati negli anziani perché intolleranti agli effetti collaterali nel sistema nervoso centrale (sedazione, confusione, deliri, allucinazioni). Sebbene i farmaci anticolinergici usati oggi sono alquanto selettivi per recettori colinergici nel sistema nervoso centrale, possono bloccare i recettori colinergici in periferia. Di conseguenza, possono provocare secchezza delle fauci, visione offuscata, fotofobia, ritenzione urinaria, stipsi e tachicardia. Questi effetti sono generalmente dose-limitante. Il blocco dei recettori colinergici nell’occhio può provocare e aggravare il glaucoma. Di conseguenza, la pressione intraoculare deve essere controllata periodicamente. Gli agenti anticolinergici più usati sono triesifenidile (Artane) e benzotropina (Cogentin). Le dosi sono basse all’inizio e poi gradualmente aumentate, fino a quando la risposta desiderata è raggiunta o fino a quando gli effetti collaterali diventano inaccettabili. Per triesifenidile, il dosaggio iniziale è di 1,0 mg una volta al giorno, il dosaggio massimo è di 2 mg tre volte il giorno. Di benzotropina, il dosaggio iniziale è di 0,5 mg due volte il giorno e il dosaggio massimo è di 2 mg due volte il giorno. Se i farmaci anticolinergici sono interrotti bruscamente, i sintomi di parkinsonismo possono intensificarsi.

Sintesi delle principali implicazioni infermieristiche

LEVODOPA/CARBIDOPA (Sinemet, Paracopa)

PRE GESTIONE E VALUTAZIONE:

Valutazione obiettivo terapeutico

L’obiettivo del trattamento è quello di migliorare la capacità del paziente di svolgere le attività della vita quotidiana. La Levodopa non cura il morbo di Parkinson o ne ritarda la progressione.

Dati base

Valutare le manifestazioni cliniche della malattia di Parkinson (bradicinesia, acinesia, instabilità posturale, tremore, rigidità) e la misura in cui interferiscono con le attività della vita quotidiana (capacità di lavorare, vestire, fare il bagno, camminare, ecc.).

Identificare i pazienti ad alto rischio

La levodopa è controindicata nei pazienti con melanoma maligno(si può attivare questa neoplasia) e per i pazienti trattati con inibitori delle MAO. Prestare cautela in pazienti con malattie cardiache e disturbi psichiatrici.

ATTUAZIONE DELLA SOMMINISTRAZIONE:

Percorso somministrazione

Via orale

Somministrazione

Il parkinsonismo può rendere l’automedicazione impossibile. Assistere il paziente nella somministrazione del dosaggio quando necessario. Se opportuno, coinvolgere i familiari per le medicazioni presso un ambulatorio medico. Informare i pazienti di levodopa, può essere assunto con il cibo per ridurre la nausea e il vomito. Tuttavia, i pasti ad alto contenuto di proteine devono essere evitati. Se il paziente è stato trattato solo con la somministrazione di levodopa, attendere almeno 8 ore tra l’ultima dose di levodopa e la prima dose di levodopa/carbidopa. Il dosaggio di levodopa in combinazione deve essere ridotta a non più del 25% del dosaggio impiegato se la levodopa è stata assunta da sola. In modo che le aspettative possano essere realistiche, informare i pazienti che i benefici del trattamento con levodopa possono ritardare per settimane o mesi. Questa conoscenza faciliterà l’aderenza al piano terapeutico.

VALUTAZIONE IN CORSO ED INTERVENTI

Valutazione degli effetti terapeutici

Valutare per migliorare le attività della vita quotidiana e per ridurre bradicinesie, instabilità posturale, tremore e rigidità.

Gestione dell’acuta perdita di efficacia

Il graduale “wearing off” alla fine dell’intervallo di dosaggio può essere ridotto mediante una formulazione a rilascio controllato di levodopa/carbidopa, o aggiungendo entacapone o un antagonista della dopamina al regime terapeutico. Avvertire i pazienti circa la possibile perdita di effetti terapeutici (fenomeno “on-off”) e chiedere loro di avvisare il medico se si verifica. Evitare pasti ad alto contenuto di proteine può aiutare.

Minimizzare gli effetti indesiderati

Nausea e vomito. Informare i pazienti che nausea e vomito possono essere ridotti adottando levodopa con il cibo. Istruire i pazienti di informare il medico se nausea e vomito persistono o peggiorano.

Discinesie. Informare i pazienti sulle possibili levodopa indotta da disturbi del movimento (tremore, movimenti distonici, spasmi) e chiedere loro di informare il medico se si sviluppano. Se il paziente ricoverato sviluppa discinesie, trattenere la levodopa e consultare il medico circa una possibile riduzione del dosaggio.

Aritmie. Informare i pazienti circa i segni di eccessiva stimolazione cardiaca (palpitazioni, tachicardia, battito cardiaco irregolare) e chiedere loro di avvisare il medico se questi si verificano.

Ipotensione ortostatica. Informare i pazienti circa i sintomi di ipotensione (vertigini, sensazione di stordimento) e raccomandare loro di sedersi o sdraiarsi se queste si verificano. Consigliare ai pazienti di muoversi lentamente quando assume la posizione eretta.

Psicosi. Informare i pazienti sulle possibili psicosi indotte dalla levodopa (allucinazioni visive, sogni vividi, paranoia) e chiedere loro di informare il medico se si sviluppano. La clozapina (un agente antipsicotico atipico) può essere di aiuto.

Minimizzare le interazioni avverse

Farmaci antipsicotici convenzionali. Questi possono bloccare le risposte di levodopa e devono essere evitati. La clozapina, un agente antipsicotico atipico, può essere utilizzato in tutta sicurezza. Inibitori delle MAO. L’uso concomitante di levodopa, un MAO inibitore può produrre ipertensione grave. Ritirare inibitori MAO almeno 2 settimane prima di iniziare la levodopa.

Farmaci anticolinergici. Questi possono migliorare le risposte terapeutiche alla levodopa, ma aumentano anche il rischio di effetti psichiatrici avversi.

Pasti ad alto contenuto proteico. Gli amminoacidi competono con levodopa per assorbimento da parte dell’intestino e per il trasporto attraverso la barriera ematoencefalica. Istruire i pazienti ad evitare i pasti ad alto contenuto proteico.

AGONISTI DELLA DOPAMINA:

Apomorfina; Bromocriptina; Pergolide; Pramipexolo; Ropinirolo.

PRE GESTIONE E VALUTAZIONE

Obiettivo terapeutico

L’obiettivo di trattamento è di migliorare la capacità del paziente di svolgere attività della vita quotidiana. Gli agonisti della dopamina non curano la malattia di Parkinson o ne ritardano la progressione. L’apomorfina viene riservata per il trattamento di ipomobilità durante gli episodi “off” nei pazienti con Parkinson avanzato.

Dati di base

Valutare le manifestazioni palesi della malattia di Parkinson (bradicinesia, acinesia, instabilità posturale, tremore, rigidità) e in che misura questi aspetti interferiscono con le attività della vita quotidiana (capacità di lavorare, vestirsi, fare il bagno, camminare, ecc.).

Identificare i pazienti ad alto rischio

L’uso di antagonisti della dopamina deve avvenire con cautela sia nei pazienti anziani che nei pazienti con disturbi psichiatrici. Utilizzare il pramipexolo con cautela in pazienti con disfunzioni renali. Evitare ropinirolo durante la gravidanza.

ATTUAZIONE DELLA SOMMINISTRAZIONE

Percorso di somministrazione

Via orale: bromocriptina, pergolide, pramipexolo e ropinirolo.

Via sottocutanea: apomorfina.

Somministrazione

Il Parkinsonismo può rendere l’automedicazione impossibile. Assistere il paziente con la somministrazione del dosaggio quando necessario. Se opportuno, incentivare i familiari a far medicare il paziente presso un ambulatorio medico. Informare i pazienti che la somministrazione orale degli agonisti della dopamina può essere assunta con il cibo per ridurre la nausea e il vomito. Per ridurre al minimo gli effetti negativi, il dosaggio deve essere inizialmente basso poi gradualmente aumentare. Ridurre il dosaggio di pramipexolo in pazienti con disfunzioni renali.

VALUTAZIONE IN CORSO ED INTERVENTI

Valutazione degli effetti terapeutici

Valutare gli effetti terapeutici per migliorare le attività della vita quotidiana e per ridurre bradicinesie, instabilità posturale, tremore e rigidità.

Minimizzare gli effetti indesiderati

Nausea e vomito. Informare i pazienti che nausea e vomito possono essere ridotti adottando dopamina per via orale associata con il cibo. Istruire i pazienti di informare il medico se nausea e vomito persistono o peggiorano. Istruire i pazienti di prendere apomorfina per pretrattare con trimetobenzamide (Tigan), un antiemetico.

Ipotensione ortostatica. Informare i pazienti circa i sintomi di ipotensione (vertigini, sensazione di stordimento) e raccomandare loro di sedersi o sdraiarsi se queste si verificano. Consigliare ai pazienti di muoversi lentamente quando si assume la posizione eretta.

Discinesie. Informare i pazienti sui possibili disturbi del movimento (tremore, movimenti distonici, spasmi) e istruire loro di informare il medico se si sviluppano.

Allucinazioni. Avvertire i pazienti che la dopamina può causare allucinazioni, specialmente negli anziani, e chiedere loro di informare il medico se si sviluppano.

Attacchi di sonno. Avvertire i pazienti che il pramipexolo, ropinirolo e l’apomorfina possono causare attacchi di sonno. Istruire i pazienti che, se un attacco, è necessario consultare il medico ed evitare attività potenzialmente pericolose (ad es. la guida).

Lesioni fetali. Informare le donne in età fertile che ropinirolo potrebbe danneggiare il feto, e raccomandare loro di utilizzare un efficace controllo delle nascite. Se si verifica una gravidanza, è consigliato il passaggio ad un altro agonista della dopamina.

Capitolo 2

La malattia di Alzheimer

La malattia di Alzheimer (AD) è una malattia devastante caratterizzata da progressiva perdita di memoria, deterioramento e pensiero alterato, sintomi neuropsichiatrici (per esempio allucinazioni e deliri), e incapacità di eseguire le attività di routine della vita quotidiana. La malattia di Alzheimer colpisce circa 4,5 milioni di americani e uccide ogni anno circa 100.000 abitanti, rendendola la quarta causa di morte tra gli adulti. Il costo annuo di oltre 80 miliardi di dollari, è superata solo dai costi per le malattie cardiache e per il cancro. Grandi scoperte patologiche sono state la degenerazione dei neuroni colinergici e la presenza di placche neuritiche e grovigli neurofibrillari. Il danno neuronale nella malattia di Alzheimer è irreversibile, e quindi la malattia non può essere curata. In questo momento non abbiamo farmaci altamente efficaci per alleviare i sintomi o per prevenire la perdita neuronale.

Fisiopatologia della malattia di Alzheimer

La causa sottostante la malattia di Alzheimer è ad oggi sconosciuta. Gli scienziati hanno scoperto importanti pezzi del puzzle, ma ancora non si sa come funzionino insieme. E’ possibile che la malattia di Alzheimer abbia più fattori , piuttosto che una sola causa.

La degenerazione neuronale

La degenerazione dei neuroni avviene prima nell’ ippocampo, seguito poi dalla degenerazione dei neuroni della corteccia cerebrale. L’ippocampo svolge un ruolo importante nella memoria. La corteccia cerebrale è centrale nel parlare, nella percezione, nel ragionamento e in altre funzioni più elevate. Come i neuroni ippocampali degenerano, la memoria a breve termine inizia a fallire. Come i neuroni corticali degenerano, i pazienti iniziano ad avere difficoltà con il linguaggio. Con l’avanzare della degenerazione corticale, appaiono sintomi più gravi. Questi includono: perdita completa del linguaggio, incontinenza urinaria e fecale e la completa incapacità all’autocura. La malattia di Alzheimer alla fine distrugge la funzione cerebrale fino a causare la morte.

Riduzione della trasmissione colinergica

In pazienti con malattia di Alzheimer avanzata, i livelli di acetilcolina (ACh) sono pari al 90% al di sotto del normale. Questa drammatica perdita contrasta con la piccola perdita che si verifica normalmente con l’età. La perdita di ACh avviene esclusivamente per due motivi. Primo, l’ACh è un importante trasmettitore nell’ ippocampo e nella corteccia cerebrale, regioni in cui avviene la degenerazione neuronale. Secondo, l’ACh è fondamentale per formare i ricordi e il suo declino è legato alla perdita di memoria. Tuttavia, sebbene la perdita della funzione colinergica è chiaramente importante, non può essere la sola responsabile. Perché? Perché nel 1999, i ricercatori hanno segnalato che, nei pazienti con malattia di Alzheimer lieve, i marcatori per la trasmissione colinergica erano essenzialmente normali. Quindi, la perdita della funzione colinergica non può spiegare il deficit cognitivo che si verifica nelle fasi iniziali del processo di evoluzione della malattia.

Beta-Amiloide e Placche neuritiche

Le placche neuritiche, che si formano all’ esterno dei neuroni, sono un segno caratteristico della malattia di Alzheimer. Questi corpi sferici sono costituiti da un nucleo centrale di beta-amiloide (un frammento di proteina) circondato da resti di assoni e dendriti. Le placche neuritiche sono visibili principalmente nell’ippocampo e nella corteccia cerebrale. La relazione tra la formazione di placche neuritiche ed il processo di evoluzione della malattia è sconosciuta. In pazienti affetti da malattia di Alzheimer, la beta-amiloide è presente a livelli elevati e può contribuire al danno neuronale. Diverse linee di evidenza supportano questa possibilità: la beta-amiloide dell’ippocampo può uccidere le cellule cresciute in coltura; essa può liberare i radicali liberi che danneggiano le cellule, che disturbano i canali del potassio; e si possono formare canali nella membrana cellulare che permettono un eccessivo ingresso di calcio. Inoltre, basse dosi di beta-amiloide causano vasocostrizione, dosi elevate causano lesioni permanenti dei vasi sanguigni (secondarie al rilascio di radicali liberi dell’ossigeno). Distruggendo i vasi sanguigni, beta-amiloide potrebbe lentamente portare i neuroni a morte. Forse la prova più forte che collega la beta-amiloide con la malattia di Alzheimer è l’ osservazione che l’iniezione del composto direttamente nel cervello di scimmie rhesus produce una patologia essenzialmente identica a quella della malattia di Alzheimer. E’ interessante notare che, beta-amiloide è dannosa solo per le scimmie anziane mentre le giovani scimmie non ne sono interessate. Questo può indicare che, come il cervello invecchia, produce sostanze che agiscono all’unisono con la beta-amiloide per consentire effetti neurotossici.

Grovigli neurofibrillari e Tau

Placche neuritiche e grovigli neurofibrillari sono una caratteristica preminente della malattia di Alzheimer. Questi grovigli, che si formano all’interno dei neuroni, risultano quando la disposizione ordinata di microtubuli diventa disturbata.

La causa è la produzione di una forma anomala di tau, una proteina che, nel neurone sano, forma ponti trasversali tra microtubuli e così mantiene la configurazione stabile. Nei pazienti affetti dalla malattia di Alzheimer, tau si attorciglia in filamenti elicoidali accoppiati.

Di conseguenza, la disposizione ordinata dei microtubuli viene trasformata in grovigli neurofibrillari.

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Apolipoproteina E4

Anche l’apolipoproteina E (apoE), nota per il suo ruolo nel trasporto del colesterolo, può contribuire alla malattia di Alzheimer. Come altre proteine apoE ha più di una forma. In effetti, ha tre forme, chiamate apoE2, apoE3, apoE4. Solo la forma apoE4 è associata alla malattia di Alzheimer. La ricerca genetica ha dimostrato che gli individui con uno o due copie del gene che codifica per apoE4 aumenta il rischio di malattia di Alzheimer. Al contrario, apoE2 sembra protettiva. Cosa fa l’apoE4? Una possibilità è che contribuisca alla formazione di placche neuritiche. L’apoE4 si lega rapidamente e saldamente a beta-amiloide causando aggregati che, normalmente solubili, diventano insolubili e che potrebbero promuovere la deposizione di beta-amiloide in placca. E’ importante notare che l’apoE4 è necessaria ma non sufficiente a causare la malattia di Alzheimer. Ci sono persone con la malattia che non hanno il gene per la proteina apoE4. Al contrario, in uno studio che ha interessato persone di 90 anni e omozigoti per apoE4, il 50% di loro non aveva sviluppato la malattia di Alzheimer.

Reticolo endoplasmatico associato a proteine di legame

La scoperta del reticolo endoplasmatico associato a proteine di legame (ERAB) aggiunge un altro pezzo del puzzle. Il coinvolgimento di ERAB nella malattia di Alzheimer è supportata da diverse osservazioni. ERAB è presente in alte concentrazioni nel cervello di pazienti con l’Alzheimer; l’ERAB è in associazione con beta-amiloide, un composto con effetti neurotossici; alte concentrazioni di ERAB migliorano gli effetti neurotossici di beta-amiloide, e questi possono essere a loro volta bloccati se si bloccano le azioni di ERAB.

Omocisteina

Elevati livelli plasmatici di omocisteina sono associati ad un aumentato rischio di malattia di Alzheimer (L’omocisteina è un aminoacido formato da metionina dietetica). Un aumento di 5 mmol/L sembra aumentare il rischio del 40%; un aumento di 14 mmol/L sembra raddoppiare il rischio. Come può l’omocisteina promuovere la malattia di Alzheimer? Una delle possibilità è il ridotto flusso di sangue secondario al blocco dei vasi sanguigni cerebrali. Si suppone che l’omocisteina acceleri il processo di aterosclerosi. Un’altra possibilità è un danno diretto alle cellule nervose. Fortunatamente, anche se l’omocisteina promuove davvero la malattia di Alzheimer, il rischio può essere facilmente ridotto. I livelli di omocisteina possono essere diminuiti mangiando cibi ricchi di acido folico e vitamine B6 e B12, o prendendo supplementi dietetici integratori che contengano questi composti.

Fattori di rischio, sintomi e diagnosi

Il principale fattore di rischio noto per la malattia di Alzheimer è l’avanzamento dell’età. Nel 90% dei pazienti, l’età di insorgenza è da 65 anni in su. Dopo 65 anni, il rischio di malattia di Alzheimer aumenta in modo esponenziale, raddoppiando ogni 10 anni. L’unico altro fattore di rischio noto è una storia familiare di malattia di Alzheimer. Essere donna può anche essere un fattore di rischio in più. Tuttavia, la maggiore incidenza di Alzheimer nelle donne può avvenire semplicemente perché le donne vivono più a lungo degli uomini. Altri possibili rischi includono le lesioni al capo, il basso livello di istruzione, la produzione di apoE4, alti livelli di omocisteina e nicotina nel fumo di sigaretta.

Sintomi

L’Alzheimer è una malattia in cui i sintomi progrediscono inesorabilmente da lievi, a moderati fino a gravi.

tabella 3

I sintomi iniziano generalmente dopo i 65 anni, ma possono apparire in persone giovani anche a 40 anni. Nelle prime fasi della malattia, i pazienti cominciano a sperimentare perdita di memoria e confusione. Essi possono essere disorientati e perdersi in ambienti familiari. Il metro di giudizio viene compromesso e la personalità può cambiare. Con il progredire della malattia, i pazienti hanno difficoltà crescenti nella cura di sé. Tra il 70 e il 90% infine può sviluppare comportamenti che possono divenire dei problemi (il vagare, l’agitazione, le urla). I sintomi possono intensificarsi la sera, un fenomeno noto come “sun-downing”. Nelle fasi finali della malattia di Alzheimer, il paziente non è in grado di riconoscere i familiari stretti o di comunicare in alcun modo. Il senso d’identità è perso ed il paziente è completamente dipendente dagli altri per la sopravvivenza. Il tempo da un insieme di sintomi alla morte può essere di 20 o più anni, ma di solito va da 4 a 8 anni. Anche se non c’è una terapia efficace per i sintomi principali, altri sintomi, ad esempio la depressione e l’incontinenza, possono essere trattati. Inoltre sono disponibili risorse per aiutare le famiglie a far fronte alla malattia di Alzheimer e preparare per i futuri bisogni del caregiving.

Diagnosi

Non esiste un test specifico per la malattia di Alzheimer. Quindi, una diagnosi definitiva è possibile solo con l’autopsia, quando il cervello può essere esaminato per la caratteristica delle placche neuritiche e dei grovigli neurofibrillari. Prima dell’autopsia, la diagnosi è in gran parte di esclusione. Ciò significa che, quando tutte le altre possibili cause di demenza sono state escluse, viene valutata la malattia di Alzheimer come probabile. La “Neuroimaging” è particolarmente utile per escludere altre cause. I criteri per una probabile diagnosi sono riassunti nella tabella che segue:

tabella 4

Terapia farmacologica

Nel 2001, l’American Academy of Neurology (AAN) ha emesso linee guida basate su prove che spingono verso una diagnosi precoce e la terapia di malattia di Alzheimer. Le linee guida sono state pubblicate in una serie di quattro articoli nella rivista Neurologia (Vol.56, 2001) e sono disponibili gratuitamente online sul sito http://www.aan.com/professionals/practice/guidelines.cfm. Idealmente, l’obiettivo del trattamento è di migliorare i sintomi e risanare la situazione. Tuttavia, un obiettivo più realistico è il rallentamento della perdita di memoria e delle capacità cognitive, in modo da conservare una funzione indipendente il più a lungo possibile. Per raggiungere questi obiettivi, gli orientamenti raccomandano un inibitore della colinesterasi (ad esempio il Donepezil, Aricept) per tutti i pazienti con malattia lieve o moderata. L’inibitore della colinesterasi migliora modestamente le capacità cognitive, il comportamento e la funzione, ritarda solo leggermente la progressione della malattia. Inoltre, gli orientamenti raccomandano alte dosi di vitamina E che rallentano la progressione dell’Alzheimer, anche se la raccomandazione non è così forte ed importante come per gli inibitori della colinesterasi. L’estrogeno è specificatamente escluso come trattamento. Le linee guida non indirizzano verso la memantina, il nuovo farmaco approvato per la malattia di Alzheimer. Gli inibitori della serotonina selettiva ricaptata (SSRIs) sono raccomandati per il trattamento della depressione.

Gli inibitori della colinesterasi

Gli inibitori della colinesterasi sono stati i primi farmaci approvati dalla “Food and Drug Administration” (FDA) per il trattamento. Solo un altro agente, la memantina, è stata approvata per la malattia di Alzheimer. Come notato, la AAN consiglia di provare un inibitore della colinesterasi in tutti i pazienti con malattia lieve o moderata.

Le proprietà del gruppo

Meccanismo di azione

Gli inibitori delle colinesterasi prevengono la ripartizione di ACh da parte dell’acetilcolinesterasi (AChE) e, di conseguenza, aumentano la disponibilità di ACh nella sinapsi colinergica. In pazienti affetti da malattia di Alzheimer, il risultato è una maggiore trasmissione da neuroni colinergici che ancora non sono stati distrutti. Gli inibitori delle colinesterasi non curano l’Alzheimer, e non fermano la progressione della malattia, sebbene possano rallentarla per pochi mesi.

Effetto terapeutico

Gli inibitori della colinesterasi sono attualmente approvati per i pazienti con sintomatologia lieve o moderata, e sono in fase di studio in pazienti con sintomi più gravi. Tra i pazienti con sintomi lievi o moderati, solo il 25-30% risponde. Tra coloro che rispondono, i miglioramenti sono visibili nella qualità della vita e nelle funzioni cognitive (per esempio, memoria, pensiero, ragionamento). Tuttavia, questi miglioramenti sono modesti e di breve durata. Non esiste alcuna prova convincente di un marcato miglioramento o ritardo significativo di progressione della malattia. Tuttavia, se i miglioramenti non sono universali, drammatici, né prolungati ed anche se gli effetti collaterali sono comuni, i benefici sembrano ancora sorpassare i rischi degli effetti devastanti della malattia di Alzheimer e che richiedono l’utilizzo di qualsiasi farmaco che offra speranza di sollievo.

Effetti avversi

Elevando l’ACh in periferia, tutti gli inibitori delle colinesterasi possono causare i tipici effetti colinergici. Effetti gastrointestinali: nausea, vomito, dispepsia, diarrea si verificano di frequente. Sono anche comuni vertigini e mal di testa. L’elevazione dell’ACh nella sinapsi nei polmoni può causare broncocostrizione. Di conseguenza, gli inibitori delle colinesterasi dovrebbero essere usati con cautela in pazienti con asma o con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO). Il farmaco tacrina comporta un alto rischio di lesioni al fegato.

Interazioni tra farmaci

I farmaci che bloccano i recettori colinergici (ad es. antistaminici di prima generazione, antidepressivi triciclici, antipsicotici convenzionali) possono ridurre gli effetti terapeutici, e quindi dovrebbero essere evitati.

Dosaggio e durata del trattamento

Il dosaggio deve essere attentamente titolato, ed il trattamento deve continuare fino a quando è clinicamente indicato. Dosi più alte producono i maggiori benefici, ma anche effetti collaterali più intensi. Di conseguenza, il dosaggio deve essere ridotto all’inizio e poi gradualmente aumentato fino al massimo della quantità tollerabile. Il trattamento può continuare indefinitamente, o fino a quando gli effetti collaterali diventano inaccettabili o i vantaggi si perdono. Una brusca interruzione del trattamento può portare ad una rapida progressione dei sintomi, e quindi deve essere evitato a meno che la cessazione non sia necessaria a causa di gravi effetti collaterali.

Proprietà dei singoli inibitori della colinesterasi

Sono disponibili quattro inibitori della colinesterasi.

tabella 5

Di questi solo tre sono raccomandati: donepezil, galantamina e rivastigmina. Il quarto, tacrina, comporta un significativo rischio di 92

danni al fegato per i pazienti, di conseguenza dovrebbe essere evitato. Sebbene gli inibitori delle colinesterasi non sono stati paragonati direttamente, sono tutti egualmente efficaci. Tuttavia, non sono identici. Quindi, se un paziente non risponde ad uno di essi si può provare con un altro e ciò può essere giustificato. Poiché gli inibitori delle colinesterasi hanno simile efficacia clinica, la scelta tra di loro si basa sugli effetti collaterali e sulla facilità di dosaggio. Il Donepezil (Aricept) è meglio tollerato rispetto agli altri, ed ha un più semplice programma di somministrazione (una volta al giorno). Infatti, come conseguenza il donepezil è solitamente il preferito.

Figura 22-3

Tacrina

Tacrina (Cognex) fu introdotto nel 1993, ed è stato il primo inibitore della colinesterasi approvato per la malattia di Alzheimer. Il farmaco provoca inibizioni reversibili di AChE. I vantaggi derivano dalle crescenti concentrazioni di ACh nelle sinapsi colinergiche nel cervello. Tacrina presenta due svantaggi principali:

– può provocare lesioni al fegato;

– deve essere somministrato 4 volte al giorno (a causa di una breve emivita).

A causa di questi inconvenienti, tacrina è usato raramente. Tacrina è somministrato per via orale, ed il cibo ne diminuisce il suo assorbimento. La sua biodisponibilità è bassa a causa del rilevante metabolismo di primo passaggio. I picchi di livelli ematici sono raggiunti entro 2 ore, e declinano con un’emivita di eliminazione di circa 3 ore. Tacrina attraversa la barriera ematoencefalica con facilità, ed è trattenuto nel sistema nervoso centrale. Tacrina presenta un alto rischio di gravi lesioni epatiche. I danni sono monitorati da valutazioni del siero per innalzamenti dell’alanina aminotransferasi (ALT), un enzima rilasciato dalle cellule del fegato quando vengono danneggiate. Nel 50% dei pazienti che assumo tacrina, i livelli di ALT sono tre volte superiori i livelli considerati normali. A seconda dell’aumento del grado di ALT, e degli altri indici di danno epatico (ad esempio, ittero, aumento dei livelli serici di bilirubina), tacrina deve essere somministrato a dosaggio ridotto o addirittura sospeso. La scheda raccomandata per la verifica di ALT è la misurazione ogni due settimane, durante la 4° e 16o settimana di trattamento e poi ogni tre mesi. Se i livelli di ALT superano di due volte i livelli normali, sarà necessario un monitoraggio più frequente. Se i livelli di ALT sono superiori fino a 5 volte il normale, tacrina dovrebbe essere interrotto. Il trattamento può riprendere quando i livelli di ALT torneranno normali. Se il paziente sviluppa un ittero (definito da livelli di bilirubina superiori a 3 mg/mL), presenza di segni e sintomi di ipersensibilità (ad esempio rash cutaneo, febbre) in associazione a transaminasi elevate, tacrina dovrebbe essere immediatamente e definitivamente sospeso. Tacrina è erogato in compresse (da 10, 20, 30 e 40 mg) per via orale. Il farmaco deve essere assunto quattro volte al giorno, preferibilmente tra i pasti per migliorarne l’assorbimento. Il dosaggio iniziale è di 10 mg 4 volte il giorno, e poi gradualmente somministrarlo fino ad un massimo di 40 mg 4 volte il giorno, se ben tollerato. Quando si riprende il trattamento, dopo un’interruzione temporanea, la titolazione originaria della sequenza deve essere ripetuta.

Donepezil

Il Donepezil (Aricept, Aricept ODT), approvato nel 1996 è il secondo inibitore della colinesterasi per la malattia di Alzheimer. Il farmaco è meglio tollerato e facile da usare a differenza degli altri inibitori della colinesterasi, e quindi attualmente l’agente di prima scelta . Come tacrina, donepezil provoca inibizione reversibile dell’AChE, ma è più selettivo per la forma dell’AChE trovata nel cervello rispetto a quella che si trova in periferia. Le risposte terapeutiche appaiono uguali a quelle del farmaco tacrina. Come tacrina, donepezil non incide sul decorso della malattia di base. Il donepezil è ben assorbito dopo la somministrazione per via orale e subisce il metabolismo epatico con enzimi del citocromo P450. L’eliminazione è principalmente attraverso le urine e in parte nella bile. Il donepezil ha una emivita plasmatica prolungata (circa 60 ore), e quindi può essere somministrato una volta al giorno. Sebbene il donepezil è alquanto selettivo per la colinesterasi nel cervello, può ancora causare effetti colinergici periferici: nausea (11%), e diarrea (10%) sono i più comuni. I pazienti con predisposizione a malattie cardiache, possono sviluppare bradicardia. A differenza di tacrina, donepezil non è epatotossico. Il donepezil è disponibile in compresse da 5 e 10 mg per via orale e compresse orosolubili da 5 e 10 mg. Entrambe possono essere assunte con o senza cibo. La dose iniziale è di 5 mg, una volta al giorno, e può essere aumentata a 10 mg una volta al giorno.

Rivastigmina

La rivastigmina (Exelon) è stata approvata nel 2000, diventando così il terzo inibitore della colinesterasi per la malattia di Alzheimer. A differenza di tacrina e donezepil, che causano inibizione reversibile dell’AChE, la rivastigmina provoca inibizione irreversibile. Come tacrina e donepezil ha benefici clinici modesti. La rivastigmina è ben assorbita dal tratto gastrointestinale, soprattutto in presenza di cibo. A differenza di altri inibitori della colinesterasi, la rivastigmina viene convertita in metaboliti inattivi da AChE, e non da enzimi del citocromo P450 nel fegato. Come altri inibitori della colinesterasi, la rivastigmina può causare effetti collaterali colinergici periferici. I più comuni sono: nausea (47%), vomito (31%), diarrea (19%), dolore addominale (13%), anoressia (17%). La perdita di peso (7% del peso iniziale) si verifica nel 18 fino al 26% dei pazienti. Migliorando la trasmissione colinergica, la rivastigmina può intensificare i sintomi in pazienti con ulcera peptica, bradicardia sinusale, ostruzioni urinarie e malattie polmonari, quindi si consiglia prudenza in questi pazienti. A differenza di tacrina, la rivastigmina non è epatotossica. La rivastigmina non ha interazioni significative con altri farmaci, probabilmente perché non interagisce con enzimi epatici farmaco metabolizzanti. La rivastigmina è disponibile in compresse da 1,5-3-4,5 e 6 mg ed in soluzione da 2 mg/mL per uso orale. Il dosaggio iniziale è di 1,5 mg due volte al giorno. Il dosaggio massimo è di 6 mg due volte al giorno. Tutte le dosi devono essere somministrate con il cibo per migliorare l’assorbimento.

Galantamina

Galantamina (Razadyne, precedentemente denominata commercialmente REMINYL) fu approvata nel 2001, ed è un inibitore reversibile della colinesterasi indicata per uno stato della malattia di Alzheimer che va da lieve a moderato. Il farmaco viene preparato mediante estrazione dai bulbi del fiore giunchiglia. Nei test clinici, la galantamina migliora le funzioni cognitive, i sintomi comportamentali, la qualità della vita, e la capacità di eseguire le attività della vita quotidiana. Tuttavia, come gli altri inibitori della colinesterasi, i benefici sono modesti e di breve durata. La galantamina è rapidamente e completamente assorbita dopo la somministrazione orale. Il legame che si forma con le proteine plasmatiche è basso. L’eliminazione è attraverso il metabolismo epatico e l’escrezione renale. Una insufficienza epatica o renale da moderate a gravi riducono l’eliminazione ed aumentano i livelli nel sangue. Negli adulti sani, l’emivita è di circa 7 ore. I più comuni effetti indesiderati sono nausea (da 13 a 17%), vomito (da 6 a 10%), diarrea ( da 6 a 12%), anoressia (da 7 a 9%), e perdita di peso (5%).

Nausea e altri effetti del GI sono superiori che con la somministrazione di donepezil, ma minori di quelle con rivastigmina. Come altri inibitori della colinesterasi, la galantamina può causare broncocostrizione, e quindi deve essere usato con cautela in pazienti con asma o BPCO. A differenza di tacrina, la galantamina non è epatotossica. Farmaci che bloccano i recettori colinergici (ad esempio antistaminici di prima generazione, antidepressivi triciclici, antipsicotici convenzionali) possono ridurre gli effetti terapeutici, e quindi dovrebbero essere evitati. La galantamina è disponibile in compresse da 4-8-12 mg ed in soluzione da 4 mg/ml. Il dosaggio iniziale è di 4 mg, due volte al giorno (al mattino ed alla sera dopo i pasti). Dopo un periodo minimo di quattro settimane, la dose può essere aumentata a 12 mg, due volte al giorno. Quattro settimane più tardi, il dosaggio può essere aumentato a 12 mg, due volte al giorno. Per i pazienti con moderata insufficienza epatica o renale, il dosaggio massimo è di 8 mg, due volte al giorno (16 mg/giorno). Per i pazienti con grave insufficienza epatica o renale , la galantamina deve essere evitata. Per tutti i pazienti, il dosaggio deve essere titolato con attenzione per ridurre al minimo i disturbi GI.

La Memantina

Memantina (Namenda) è il primo rappresentante di una nuova classe di farmaci per la malattia di Alzheimer, antagonisti del recettore NMDA (N-metil-D-aspartato). A differenza degli inibitori della colinesterasi, indicati solo per l’Alzheimer da lieve a moderato, la memantina viene indicata per malattia da moderata a grave. Non sappiamo ancora se la memantina è più efficace rispetto agli inibitori della colinesterasi, ma sappiamo che è meglio tollerata. Anche se la memantina aiuta a curare i sintomi dell’Alzheimer, non ci sono prove che essa modifichi l’andamento della malattia. La memantina è stata approvata dalla FDA nel 2003, ma è stata utilizzata in Germania dal 1982.

Gli effetti terapeutici

In pazienti affetti da malattia moderata-grave, la memantina sembra conferire modesti vantaggi. Per molti pazienti, il farmaco può rallentare il declino della funzione, ed in alcuni casi, può provocare sintomi di miglioramento. In uno studio, pazienti in trattamento con memantina per 28 settimane, raggiunsero un punteggio superiore nei test della funzione cognitiva e giornaliera a differenza di pazienti trattati con placebo, suggerendo che la memantina rallenti il declino 100

funzionale. In un altro studio, il trattamento con memantina più donezepil (un inibitore della colinesterasi) è stato confrontato con il donezepil. Il risultato? Dopo 24 settimane, quelli che hanno assunto la combinazione mostravano un minore declino cognitivo e della funzione giornaliera, rispetto a quelli che assumevano il solo donezepil suggerendo che entrambi:

– i due agenti conferiscono prestazioni autonome;

– essi agiscono sinergicamente per migliorare reciprocamente gli effetti;

Meccanismo di azione

La memantina modula gli effetti del glutammato (il più importante trasmettitore eccitatorio nel sistema nervoso centrale) presso i recettori NMDA, che si ritiene svolgano un ruolo fondamentale nell’apprendimento e nella memoria. Il recettore NMDA, una proteina transmembrana con un canale centrale, regola l’entrata del calcio nei neuroni. Il legame del glutammato al recettore promuove l’afflusso di calcio. In condizioni di salute, un potenziale d’azione rilascia una raffica di glutammato nello spazio sinaptico. Il glutammato poi si lega al recettore NMDA, che sposta il magnesio dal canale del recettore e permette così l’entrata del calcio.

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Il glutammato poi rapidamente si dissocia dal recettore, consentendo al magnesio di ribloccare il canale, e quindi impedire l’ulteriore afflusso di calcio. Il breve periodo di entrata del calcio, costituisce un “segnale” per il processo di apprendimento e di memoria. In condizioni patologiche, c’è una lenta ma costante perdita di glutammato dal neurone presinaptico, e dalla glia circostante. Di conseguenza, il canale del recettore NMDA è mantenuto aperto, consentendo in tal modo un eccessivo afflusso di calcio. L’alta concentrazione di calcio intracellulare ha due effetti:

  1. danneggiamento dell’apprendimento e della memoria (a causa di segnali elettrici che disturbano e creano un eccessivo potere del calcio);
  2. neurodegenerazione (perché troppo calcio intracellulare è tossico). Come ci aiuta la memantina? Blocca l’afflusso del calcio quando il glutammato extracellulare è basso, ma permette l’afflusso del calcio quando il glutammato extracellulare è alto.

Come mostra la Figura, quando il glutammato è basso la memantina è in grado di occupare il canale del recettore NMDA, e quindi bloccare il continuo ingresso di calcio. Di conseguenza, il livello di calcio intracellulare è in grado di normalizzarsi. Quindi, quando una raffica di glutammato viene rilasciato in risposta ad un potenziale d’azione, il conseguente elevato livello di glutammato extracellulare è in grado di spostare la memantina, provocando un breve periodo di entrata del calcio. Poiché il calcio intracellulare ora è basso, può avvenire un normale segnale. Quando il glutammato si diffonde lontano dal recettore, la memantina riblocca il canale e quindi blocca l’ulteriore entrata del calcio, nonostante i continui bassi livelli di glutammato in sinapsi.

Farmacocinetica

La memantina è ben assorbita dopo la somministrazione orale, sia in presenza che in assenza di cibo. I livelli plasmatici raggiungono il loro picco dopo 3-7 ore. Il farmaco subisce un metabolismo e viene escreto nelle urine. Ha una lunga emivita, da 60 a 80 ore. La clearance è ridotta in pazienti con insufficienza renale.

Gli effetti negativi

La mematina è ben tollerata. Gli effetti indesiderati più comuni sono: capogiri (7%), cefalea (6%), confusione (6%), stipsi (5%). Negli studi clinici, l’incidenza di questi effetti è circa la stessa rispetto ai pazienti in trattamento con il placebo.

Interazioni tra i farmaci

In teoria, combinando la memantina con un altro antagonista NMDA, quali amantadina (Symmetrel) o ketamina (Ketalar), si potrebbero avere effetti indesiderati additivi. Di conseguenza, tali associazioni devono essere utilizzate con cautela. Il bicarbonato di sodio ed altri farmaci che alcalinizzano l’urina possono ridurre notevolmente l’escrezione renale di memantina. L’accumulo del farmaco può arrivare a livelli tossici. 104

Dosaggio e somministrazione

La memantina (Namenda) è disponibile in compresse da 5 e 10 mg per uso orale. Il farmaco può essere assunto con o senza cibo. Il dosaggio viene eseguito come segue:

 5 mg/al giorno (5 mg una volta al giorno), per una settimana o più;

 10 mg/al giorno (5 mg due volte il giorno), per una settimana o più;

 15 mg/al giorno (5 mg e 10 mg in dosi separate), per una settimana o più;

20 mg/al giorno (10 mg due volte al giorno), per il mantenimento.

In pazienti con insufficienza renale di grado moderato, una riduzione del dosaggio può essere necessario. In pazienti con insufficienza renale grave, la memantina deve essere evitata.

La vitamina E e la Selegilina

Il trattamento secondo le linee guida emanate dall’ “American Academy of Neurology”, raccomanda la vitamina E e la selegilina come trattamento opzionale per la malattia di Alzheimer. Questa raccomandazione si basa su un documento del 1997 che ha riportato che la vitamina E (1000 unità due volte al giorno) e la selegilina (5 mg due volte al giorno) può lentamente far progredire la malattia nei pazienti con moderato severo Alzheimer. Entrambi i farmaci hanno proprietà antiossidanti. Gli autori hanno ipotizzato che i vantaggi derivanti dalla diminuzione del danno neuronale possono essere causati dai processi antiossidanti. Purtroppo, lo studio ha avuto notevoli problemi, e quindi le conclusioni degli autori potrebbero non essere valide. La cosa più importante è che nessun farmaco è in grado di rallentare il declino cognitivo caratteristico della malattia di Alzheimer. Piuttosto i farmaci fanno slittare il tempo di:

  1. istituzionalizzazione;
  2. morte;
  3. progressione della demenza grave;
  4. perdita della capacità di svolgere alcune attività quotidiane

(ad esempio mangiare, andare al bagno). Il declino cognitivo è una caratteristica fondamentale dell’Alzheimer, dato che i farmaci non ritardano tale declino, è discutibile il fatto che alterino il corso naturale della malattia. Le conclusioni degli autori sono ulteriormente minate dall’osservazione che i farmaci insieme non hanno prodotto vantaggi aggiuntivi. Infatti i vantaggi sono stati leggermente inferiori quando i farmaci sono stati combinati. Uno studio più recente, pubblicato nel 2005, ha mostrato che la vitamina E è inefficace. In pazienti con compromissione cognitiva lieve, il trattamento con alte dosi di vitamina E (2000 unità al giorno per 3 anni) non è riuscito a ritardare il progresso della malattia di Alzheimer. I risultati di questo studio, insieme con i risultati discutibili dello studio del 1997, suggeriscono fortemente che l’intervento con la vitamina E non abbia alcun vantaggio.

Farmaci anti-infiammatori non steroidei

Sebbene i farmaci anti infiammatori non steroidei (FANS), quali ibruprofene, naproxen e l’aspirina, non siano adatti per il trattamento dell’Alzheimer, si riscontra che, con la somministrazione a lungo termine, essi possano contribuire ad impedire la malattia. Lo studio più convincente fu pubblicato nel 2001, seguì 7000 pazienti per un periodo di 7 anni.

Tutti erano di età superiore a 54 anni e tutti avevano prescrizione di FANS (esempio ibuprofene e naproxen) ma non di aspirina, che è disponibile anche senza prescrizione medica. I risultati? Assumere FANS per 2 anni o più, indipendentemente dal dosaggio diminuisce il rischio di sviluppare l’ Alzheimer per circa un 80%. Assumere FANS per meno di due anni attribuisce poco o nessuna protezione. Tuttavia, i FANS non sono stati di nessun aiuto se introdotti dopo i sintomi della malattia di Alzheimer, o se sono stati assunti nel corso di due anni prima dell’insorgenza della sintomatologia. Ciò suggerisce che vi sia un periodo che termina 2 anni prima che i sintomi inizino, durante il quale i FANS possono essere di beneficio. Di conseguenza, se i FANS sono d’aiuto, la somministrazione deve iniziare almeno 4 anni prima che i sintomi abbiano inizio. Poiché la protezione è conferita sia a basse dosi che ad alte dosi, e poiché le basse dosi non sono anti-infiammatorie, sembrerebbe che la protezione contro la malattia di Alzheimer non sia a causa della soppressione dell’infiammazione. Invece, vi è la prova che i FANS possano effettivamente contribuire ad inibire la produzione di Ab42, una forma specifica di beta-amiloide. L’aspirina protegge dall’Alzheimer? Sembrerebbe di si. Due studi recenti, suggeriscono che, a lungo termine, basse dosi di aspirina proteggano dalla malattia, sebbene il grado di protezione non sia così grande come con la somministrazione di altri FANS.

Capitolo 3

I farmaci per la Sclerosi Multipla

La Sclerosi Multipla (SM) è una malattia cronica, infiammatoria, un disordine autoimmune che danneggia la guaina mielinica dei neuroni del sistema nervoso centrale, provocando una vasta gamma di deficit sensoriali e motori. Inizialmente la maggior parte dei pazienti alterna periodi di esacerbazione acuta clinica (recidive) a periodi di recupero parziale o completo (remissioni). Nel corso del tempo, i sintomi di solito crescono progressivamente ma sempre peggiorando, sebbene il corso della malattia sia imprevedibile e molto variabile. Tra i giovani adulti, la Sclerosi Multipla provoca più disabilità rispetto a qualsiasi altra malattia neurologica. Tuttavia, la maggior parte dei pazienti riesce ad avere una vita abbastanza normale, e la speranza di vita è solo leggermente ridotta. La terapia farmacologica della Sclerosi Multipla è cambiata radicalmente nel 1993, anno in cui il primo agente modificante la malattia fu approvato. Prima di questo, il trattamento era puramente sintomatico. Non avevamo dei farmaci che alteravano il processo della malattia. Utilizzando farmaci che modificano la malattia, ora si può rallentare la progressione della Sclerosi Multipla, diminuire la frequenza e l’intensità delle recidive e il ritardo neurologico da perdita permanente. Di conseguenza, si può notevolmente migliorare la prognosi, specialmente se il trattamento viene iniziato precocemente.

Panoramica sulla Sclerosi Multipla e sul suo trattamento

Fisiopatologia

Qual è la patologia primaria della Sclerosi Multipla?

La caratteristica patologica della Sclerosi Multipla è la presenza di regioni di infiammazione multifocale e di distruzione della mielina nel sistema nervoso centrale. A causa della demielinizzazione, la conduzione assonale è rallentata o addirittura bloccata, dando luogo ad una gran quantità di segni e sintomi neurologici. Come l’infiammazione si spegne, il tessuto danneggiato viene sostituito da filamenti derivati da astrociti, formando cicatrici note come “sclerosi”, da qui il nome della malattia. E’ importante notare che, oltre a strappare la mielina, l’infiammazione può ferire il sottostante assone, e può anche danneggiare oligodendrociti, le cellule della mielina del sistema nervoso centrale.

Come ha luogo e funziona l’infiammazione?

Il meccanismo viene visto come autoimmune: le cellule del sistema

immunitario in modo sbagliato identificano i componenti della mielina, come estranei. Per l’attacco, i linfociti circolanti (cellule T), e monociti (macrofagi) devono aderire all’endotelio dei vasi sanguigni del sistema nervoso centrale, attraversare la parete del vaso, quindi avviare il processo infiammatorio. Il risultato finale è una cascata infiammatoria che distrugge la mielina e può anche danneggiare la membrana assonale e i vicini oligodendrociti.

Che cosa fa iniziare il processo Autoimmune?

Nessuno lo sa. I candidati più probabili sono la genetica, fattori ambientali, ed eventualmente patogeni microbici. Si sospetta un collegamento genetico per due motivi. Primo, il rischio di Sclerosi Multipla per parenti di primo grado di pazienti affetti da malattia è circa 10-20 volte superiore al rischio per le persone in generale. Secondo, il rischio di Sclerosi Multipla differisce per i membri di diverse razze. Per esempio, l’incidenza è più alta fra caucasici (specialmente quelli dell’Europa settentrionale), molto inferiori tra asiatici, e quasi zero tra gli Inuit (gli indigeni dell’Artico). Abbiamo il sospetto dei fattori ambientali perché il rischio non è lo stesso in tutti i luoghi: negli Stati Uniti, la Sclerosi Multipla è più comune negli stati del nord che nel sud; in tutto il mondo, la Sclerosi Multipla è più comune nei paesi che hanno un clima moderatamente freddo, sia nell’emisfero settentrionale che meridionale; e man mano che ci si sposta dall’equatore verso i poli, l’incidenza della Sclerosi Multipla aumenta. I microbi patogeni sospettati di iniziare l’autoimmunità includono la Chlamydia pneumoniae, l’ Herpes virus 6, e il virus di Epstein Barr. Tuttavia, le prove per il loro coinvolgimento sono deboli. L’ipotesi di base? La Sclerosi Multipla sembra essere una malattia che si sviluppa in persone geneticamente vulnerabili dopo esposizione ad un fattore ambientale (o eventualmente un microbo patogeno) che avvia l’attività autoimmune.

Cosa succede quando si ha un attacco acuto?

Quando l’infiammazione si smorza, avviene un certo grado di recupero, almeno nelle fasi iniziali della malattia. Tre i meccanismi:

  1. parziale rimielinizzazione;
  2. compensazione assonale funzionale (gli assoni ridistribuiscono i loro canali del sodio dai nodi di Ranvier in tutta la regione di demielinizzazione);
  3. sviluppo di circuiti alternativi che ignorano la regione danneggiata.

Purtroppo con episodi ricorrenti di demielinizzazione, il recupero diventa sempre meno completo. Fra le cause possibili troviamo le cicatrici assonali, l’irreversibile lesione assonale e la morte dei neuroni e degli oligodendrociti.

La Sclerosi Multipla danneggia la guaina mielinica dei neuroni periferici?

No. La mielina nella periferia è costituita da cellule di Schwann, mentre la mielina del sistema nervoso centrale è realizzata da oligodendrociti. Sebbene la mielina prodotta da questi due tipi di cellule è molto simile, non è identica. Poiché la mielina periferica differisce dalla mielina del sistema nervoso centrale, il sistema immunitario non è in grado di identificare la mielina periferica come estranea, e quindi questa mielina viene risparmiata.

Segni e sintomi

Le persone affette da Sclerosi Multipla possono sperimentare un’ampia gamma di segni e sintomi. A seconda di dove la demielinizzazione del sistema nervoso centrale avviene, un paziente può sperimentare: parestesia (intorpidimento, formicolio, immobilizzazione, punzecchiamento), problemi motori (debolezza, goffaggine, atassia, spasmi, spasticità, tremori, crampi), disabilità visiva (visione offuscata, visione doppia, cecità), vescica e sintomi intestinali (incontinenza urinaria, urgenza urinaria, esitazione urinaria, stipsi), disfunzione sessuale, affaticamento, labilità emotiva, depressione, disturbi cognitivi, eloquio confuso, disfagia, sensazione di instabilità, vertigini, dolore neuropatico ed altri ancora. L’intensità di questi sintomi è determinata dalla dimensione della regione di demielinizzazione.

Sottotipi della Sclerosi Multipla

Ci sono quattro tipi di Sclerosi Multipla:

 recidivante-remittente;

 progressiva secondaria;

 progressiva primaria;

 progressiva-recidivante definita dal decorso clinico della malattia.

I modelli dei sintomi che caratterizzano i sottotipi della Sclerosi Multipla sono visualizzati nella figura qui sotto:

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Sclerosi Multipla Recidivante-Remittente.

Questo sottotipo è caratterizzato da crisi ricorrenti, definite come episodi di disfunzione neuronale (recidive) separati da periodi di recupero parziale o completo (remissioni). Inizialmente, hanno questa forma tra l’85-90% dei pazienti. I sintomi si sviluppano nell’arco di diversi giorni, e poi tipicamente si risolvono entro le settimane successive. Il paziente medio ha due recidive ogni 3 anni. Segni e sintomi specifici durante un attacco dipendono dalle dimensioni e dalla posizione delle lesioni del sistema nervoso centrale, e quindi variano da un attacco all’altro e da un paziente all’altro. La malattia solitamente inizia nella seconda o terza decade di vita, e colpisce due volte le donne che gli uomini.

Sclerosi Multipla Progressiva Secondaria

Questo sottotipo si verifica quando un paziente con sclerosi multipla recidivante-remittente sviluppa una forma costante peggiorando le disfunzioni, con o senza occasionali “plateau”, esacerbazioni acute o minori remissioni. Entro 10-20 anni dall’insorgenza della sintomatologia, circa il 50% dei pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente sviluppa il sottotipo progressivo secondario.

Sclerosi Multipla Progressiva Primaria

In questo sottotipo, i sintomi diventano progressivamente più intensi fin dall’inizio, sebbene in alcuni pazienti possono verificarsi occasionali “plateau” o addirittura miglioramenti temporanei. Chiare remissioni, tuttavia, non si verificano. Solo il 10% dei pazienti ha questa forma di Sclerosi Multipla.

Sclerosi Multipla Progressiva-Recidivante

Questo sottotipo, è molto raro, sembra una Sclerosi Multipla Progressiva Primaria, ma con acute esacerbazioni sovrapposte alla costante intensificazione dei sintomi.

Diagnosi

La diagnosi di Sclerosi Multipla si basa sulla presentazione clinica ed è supportata dai dati di laboratorio. Di regola, non si può effettuare una diagnosi di Sclerosi Multipla sulla base solo di segni e sintomi o prove di laboratorio, per la maggior parte dei pazienti, servono tutti e tre i tipi di informazioni. Inoltre, poiché i segni, i sintomi e i risultati dei test che suggeriscono la Sclerosi Multipla, possono suggerire anche altri disturbi, una diagnosi positiva non può essere effettuata fino a quando tutte le altre possibilità non vengono escluse. La diagnosi di Sclerosi Multipla viene confusa con la variabilità da paziente a paziente (individuale) dei sintomi e nel decorso che la malattia segue. Nel lontano 1965, sono stati introdotti i seguenti criteri diagnostici:

 ci deve essere obiettiva evidenza di due o più attacchi clinici di durata di almeno 24 ore ciascuno;

 gli attacchi devono essere separati nel tempo da almeno un mese l’uno dall’altro;

 gli attacchi devono essere separati nello spazio (il danno del sistema nervoso centrale sottolinea i sintomi clinici che avvengono nei diversi siti colpiti);

 non ci deve essere nessuna spiegazione migliore per gli attacchi.

Da quando questi criteri sono stati introdotti, ulteriori strumenti di diagnostica sono diventati disponibili. Tra questi figurano la risonanza magnetica (RM), i test sul liquido cerebrospinale (CSF), e la misurazione del potenziale evocato visivo (VEP). Tutti e tre i test possono contribuire a confermare una sospetta diagnosi di Sclerosi Multipla, ma nessuna prova è ,di per sé, in grado di fornire prove definitive di malattia. Le proprietà di questi test sono le seguenti:

– La RM è la più sensibile via per sezionare immagini del cervello. Sensibilità resa ancora maggiore dal gadolinio, un agente IV di contrasto. La risonanza magnetica è particolarmente adatta a rilevare

le aree di demielinizzazione. Tuttavia, è importante notare che, in alcuni pazienti che presentano la Sclerosi Multipla clinicamente definita, la risonanza magnetica può non rilevare eventuali lesioni. Quindi una scansione negativa, non esclude la Sclerosi Multipla. Al contrario, perché altri disordini possono produrre una scansione in positivo, di per sé, non dimostra la presenza di Sclerosi Multipla ma può contribuire a confermare un sospetto.

– i test sul liquido cerebrospinale sono utilizzati per valutare l’attività immunitaria all’interno del sistema nervoso centrale. Due test sono i più importanti: la misura delle immunoglobuline G (IgG) e la misura delle bande oligoclonali IgG (OCBs), che indicano la produzione intratecale di anticorpi. Più del 90% dei pazienti con la Sclerosi Multipla hanno OCBs. Tuttavia, come con la risonanza magnetica, altri disturbi possono anche produrre i risultati positivi degli esami, e risultati negativi possono essere visti in pazienti che hanno la Sclerosi Multipla. Di conseguenza, l’analisi del liquido cerebrospinale, di per sé, non può confermare né escludere la malattia della Sclerosi Multipla.

– La misurazione del potenziale visivo è un test che misura la rapidità con cui il cervello risponde ad uno stimolo visivo, e quindi indirettamente misura la velocità di conduzione del nervo ottico. Nei pazienti con la Sclerosi Multipla, la VEP è ritardata, ed indica che la velocità di conduzione è rallentata (a causa di demielinizzazione del nervo ottico). Tuttavia, come con la risonanza magnetica ed il test del liquido cerebrospinale, il test sul potenziale visivo non è specifico per la Sclerosi Multipla. Altri disturbi possono produrre risultati positivi, e alcuni pazienti con la Sclerosi possono ottenere risultati negativi. I criteri diagnostici per la Sclerosi Multipla sono state aggiornate dal comitato McDonald nel 2001 e riviste nel 2005. I più recenti criteri sono ancora fondate sulla presentazione clinica del paziente, ma anche incorporare informazioni sulle determinazioni della risonanza magnetica, del test cerebrospinale e sul potenziale visivo. Tali criteri sono stati concepiti in modo da consentire la diagnosi quanto più precoce di Sclerosi Multipla, e quindi consentire il più presto possibile l’inizio di una terapia che modifichi la malattia.

tabella 6

Terapia farmacologica

Nei pazienti con la Sclerosi Multipla, i farmaci vengono impiegati in tre modi:

1) modificare il processo di malattia;

2) trattare una grave ricaduta;

3) gestire i sintomi.

In questo momento, non abbiamo farmaci che possano curare la Sclerosi Multipla.

Farmaci che modificano la malattia

La malattia può diminuire la frequenza e la gravità delle riacutizzazioni, ridurre lo sviluppo di lesioni cerebrali, l’aumento del 120

futuro handicap, e mantenere la qualità della vita. Inoltre, essi possono evitare danni permanenti agli assoni. Come mai, è importante notare che, anche se questi farmaci rallentano la progressione della malattia, non curano la Sclerosi Multipla. Inoltre, non funziona per tutti i pazienti. Le persone con la Sclerosi Multipla recidivante-remittente ne traggono il maggior vantaggio. Ci sono due gruppi principali di farmaci che modificano la malattia: immunomodulanti e immunosoppressori. Gli immunomodulatori, interferone beta e il glatiramer acetato, sono molto più sicuri di mitoxantrone (il più grande immunosoppressore in uso) e quindi sono i preferiti.

tabella 7

Sclerosi Multipla Recidivante-Remittente

Tutti i pazienti con Sclerosi recidivante-remittente indipendentemente dall’età, dalla frequenza degli attacchi, o dal livello di disabilità, dovrebbero ricevere uno degli immunomodulatori attualmente disponibili:

 Interferone beta-1a (Avonex),per via intramuscolare;

 Interferone beta-1a (Rebif), per uso subcutaneo;

 Interferone beta-1b (Betaseron), per uso subcutaneo;

 Glatiramer acetato (Copaxone), per uso subcutaneo

Il trattamento deve iniziare al più presto possibile dopo che la Sclerosi Multipla recidivante-remittente è stata diagnosticata.

Perché? Perché i primi trattamenti possono prevenire la lesione assonale, e possono quindi evitare il deficit neurologico permanente. Il trattamento deve continuare per un tempo indefinito. Le principali ragioni di arresto della terapia potrebbero essere, la tossicità o una chiara mancanza di effetti. Purtroppo, se modificano la malattia la terapia viene sospesa, e la progressione della malattia deve ritornare al pretrattamento. Se il trattamento con un immunomodulatore non riesce ad evitare severe recidive o la progressione della malattia, deve essere preso in considerazione il trattamento con mitoxantrone (un immunosoppressore). Tuttavia, bisogna tenere presente che mitoxantrone può causare gravi tossicità (ad esempio la mielosoppressione o danni cardiaci), e quindi deve essere riservato a pazienti che ne hanno veramente bisogno.

Sclerosi Multipla Progressiva Secondaria

Le preparazioni con interferone beta possono favorire alcuni pazienti con la Sclerosi Multipla Progressiva Secondaria in particolare quelli in cui continuano a verificarsi recidive acute. Per queste persone, l’interferone beta può ridurre la gravità e la periodicità degli attacchi,

e può ridurre lo sviluppo di lesioni cerebrali rilevabili con la risonanza magnetica. Se il glatiramer può aiutare questi pazienti non è ancora chiaro. Il Mitoxantrone può diminuire la velocità degli attacchi clinici e può ridurre lo sviluppo di nuove lesioni cerebrali, e la lenta progressione alla malattia. Tuttavia, anche se un farmaco è efficace, la cardiotossicità preclude un utilizzo a lungo termine.

Sclerosi Multipla Progressiva Recidivante

Mitoxantrone è l’unico farmaco approvato per questo disturbo. Purtroppo i benefici sono generalmente modesti.

Sclerosi Multipla Progressiva Primaria

Nessuna terapia modificante la malattia si è dimostrata efficace contro questa forma di Sclerosi. Tuttavia, studi in corso con immunosoppressori (ad esempio metotrexato, azatioprina, ciclofosfamide) sono incoraggianti.

Trattamento di un episodio acuto (recidiva)

Un breve corso di una dose elevata di glucocorticoidi IV (ad esempio da 500 mg a 1 gr di metilprednisolone al giorno, per 3-5 giorni) è il trattamento preferito di una grave ricaduta. I glucocorticoidi sopprimono l’infiammazione e possono ridurre la gravità e la durata di un attacco clinico. Dati recenti indicano che, i glucocorticoidi possono anche rallentare la progressione della malattia. Questi farmaci sono molto sicuri se usati a breve, l’innalzamento del glucosio nel sangue diviene la principale preoccupazione. Al contrario, l’esposizione di lunga durata può causare l’osteoporosi ed altri gravi effetti negativi. Di conseguenza, un uso frequente (più di 3 volte l’anno) o un uso prolungato (più di 3 settimane) dovrebbe essere evitato. La ricaduta acuta può anche essere trattata con gamma globuline IV. Questa opzione può essere particolarmente utile nei pazienti intolleranti o poco sensibili ai glucocorticoidi. I risultati di queste prove sono stati buoni.

Terapia farmacologica dei sintomi

Tutti e quattro i sottotipi della Sclerosi Multipla condividono gli stessi sintomi (per esempio disfunzioni vescicali e intestinali, affaticamento, spasticità, dolore, disfunzioni sessuali). Di conseguenza, i farmaci utilizzati per il trattamento sono gli stessi per tutti i pazienti, indipendentemente dal sottotipo della malattia. Gli agenti specifici impiegati sono descritti di seguito sotto i farmaci utilizzati per gestire i sintomi della Sclerosi Multipla.

Farmaci modificanti la malattia I:

Gli immunomodulatori

Quattro immunomodulatori sono attualmente disponibili: tre preparazioni di interferone beta (Avonex, Rebif, Betaseron) e glatiramer acetato (Copaxone). Questi farmaci sono raccomandati per tutti i pazienti con Sclerosi Multipla recidivante-remittente e per i pazienti con Sclerosi Multipla progressiva secondaria che hanno avuto esperienze di esacerbazioni acute. Tutti e quattro i farmaci appaiono ugualmente efficaci, diminuendo la percentuale di recidive di circa il 30%. Poiché i vantaggi sono molto simili, la scelta tra questi farmaci dipende da paziente e medico. Se un particolare farmaco non è tollerato o è inefficace, ne deve essere provato un altro. Come osservato, anche se questi agenti possono modificare il decorso della Sclerosi Multipla, non curano la malattia.. Tutti e quattro gli immunomodulatori sono amministrati con auto-iniezioni (intramuscolo o sottocutanea), e tutti e quattro sono costosi: un anno di trattamento costa oltre $12.000.

Interferone Beta

Descrizione e meccanismo. L’interferone beta è una glicoproteina esistente in natura con un’azione antivirale, antiproliferativa e immunomodulante. L’interferone beta naturale è prodotto in risposta all’invasione virale e ad altri induttori biologici.

Anche se molto è noto circa gli effetti cellulari dell’interferone beta, il meccanismo preciso con cui si sopprime la distruzione autoimmune di mielina è sconosciuto. Due forme di interferone beta sono utilizzati clinicamente: interferone beta 1a (Avonex, Rebif) e l’interferone beta 1b (Betaseron). Entrambe le forme sono realizzate con la tecnologia del DNA ricombinante. L’interferone beta 1a è una glicoproteina che contiene 166 amminoacidi, ed è identico all’interferone beta naturale umano. L’interferone 1b contiene solo 165 amminoacidi e non è una glicoproteina, e quindi differisce dal composto naturale. E’ da notare che sono disponibili due preparazioni di interferone beta 1a, commercializzati come Avonex e Rebif. Questi prodotti si differenziano leggermente nel contenuto di glicoproteine, e sono somministrati per vie diverse.

Uso terapeutico

Tutte e tre i prodotti dell’interferone beta sono approvati per le forme recidivanti della Sclerosi Multipla. Questi farmaci possono ridurre la frequenza e la gravità degli attacchi, ridurre il numero e la dimensione delle lesioni rilevabili con la risonanza magnetica, e ritardare la progressione della disabilità. I vantaggi usando Rebif e Betaseron possono essere leggermente superiori che con Avonex, forse perché quest’ultimo è usato meno frequentemente ed a bassi dosaggi.

Effetti indesiderati e interazioni farmacologiche

L’interferone beta è generalmente ben tollerato, anche se alcuni effetti collaterali sono comuni.

Reazioni simil-influenzali

Reazioni influenzali si verificano spesso. I sintomi includono: mal di testa, febbre, brividi, malessere, dolori muscolari e rigidità. Fortunatamente, questi diminuiscono nel tempo, nonostante l’interferone beta. I sintomi possono essere ridotti al minimo con la terapia a basse dosi e dando un analgesico-antipiretico come farmaco (acetaminofene, ibuprofene, o un altro farmaco antinfiammatorio antisteroideo).

L’epatotossicità

L’interferone beta può provocare lesioni al fegato, che tipicamente causano un aumento della circolazione dei livelli enzimatici epatici. Molto raramente, i pazienti sviluppano epatiti o insufficienza epatica. Per monitorare l’epatotossicità, il test di funzionalità epatica (LFTs) devono essere effettuati all’inizio, dopo un mese di trattamento, e ogni 3 mesi. Se tali test indicano lesioni significative al fegato, una temporanea riduzione del dosaggio o un’interruzione del trattamento è indicata. Quando la funzione del fegato ritorna normale, il trattamento può essere ripreso, ma è necessario un attento monitoraggio.

L’interferone beta dovrebbe essere usato con cautela nei pazienti che abusano di alcool, che usano farmaci epatotossici, o hanno una malattia epatica in fase attiva o una storia di malattia epatica.

La mielosoppressione

L’interferone beta può sopprimere la funzione del midollo osseo, diminuire la produzione di tutti i tipi di cellule del sangue. Per monitorare la mielosoppressione, conteggi di sangue completo devono essere ottenuti all’inizio, ogni 3 mesi per un anno, e poi ogni 6 mesi.

Reazioni nel sito d’iniezione

L’iniezione sottocutanea (Rebif, Betaseron) può causare dolore, eritema (arrossamento), edemi e prurito. L’applicazione di ghiaccio per pochi minuti prima e dopo l’iniezione può ridurre il disagio. La Difenidramina orale (Benadryl) o idrocortisone topico può ridurre il prurito persistente e l’eritema. Tuttavia, il continuo uso topico di idrocortisone dovrebbe essere evitato, a causa del rischio di danni alla pelle. Molto raramente le iniezioni sottocutanee hanno causato necrosi locale. L’iniezione intramuscolare (di Avonex) può causare fastidio e lividi.

Depressione

Non è chiaro se l’interferone beta promuove la depressione. I primi studi hanno mostrato un aumentato rischio di depressione, ideazione

suicida e tentativi di suicidio. Tuttavia, studi successivi non hanno confermato queste osservazioni.

Interazioni tra farmaci

Bisogna prestare attenzione quando si combinano interferone beta con altri farmaci che possono sopprimere il midollo osseo o provocare lesioni al fegato.

Preparazioni, dosaggio e somministrazione

Avonex (Interferone beta-1a per IM)

Avonex è disponibile in siringhe monouso pre riempite da 30mcg/0,5mL, ed in forma di polvere (30mcg/0,5mL di soluzione ricostituita con acqua sterile). Il dosaggio è di 30 mg intramuscolo, 129

una volta alla settimana. Conservare le siringhe preriempite a 36°F a 46°F (2°C a 8°C). O se disponibile, refrigerazione a temperatura non superiore a 25°C fino a 30 giorni. Le iniezioni vengono effettuate in ritardo in modo che i sintomi simil influenzali si verifichino durante il sonno.

Rebif (Interferone beta-1a per via subcutanea)

Rebif è disponibile in siringhe pre riempite, siringhe monouso contenente 22mcg/0,5 ml o 44mg/ml. Le iniezioni vengono effettuate per via sottocutanea, tre volte la settimana (preferibilmente nel tardo pomeriggio o di sera, a distanza di almeno 48 ore, e lo stesso giorno della settimana (ad esempio lunedì, mercoledì e venerdì). Il dosaggio viene titolato come segue: 8,8mcg/dose per la 1a e 2a settimana; 22mcg/dose per la 3a e 4a settimana; e 44mcg/dose successivamente. Conservare Rebif refrigerato alla temperatura di 36°C a 46°F (2°C a 8°C) o, se disponibile in frigorifero a temperatura non superiore a 25°C (77°F) fino a 30 giorni.

Betaseron (Interferone Beta -1b per via sottocutanea)

Betaseron è disponibile sotto forma di polvere (0,3 mg) in singoli flaconcini. Poco prima dell’uso, il farmaco è ricostituito per formare una soluzione da 0,25mg/ml. Le dosi sono somministrate per via sottocutanea un giorno si ed uno no. Il dosaggio viene titolato come segue:

– 0,0625mg/dose per la settimana 1 e 2;

– 0,125 mg/dose per la settimana 3 e 4;

– 0,1875 mg/dose per la settimana 4 e 5;

– 0,25 mg/dose per le successive.

Conservare la polvere a temperatura ambiente. Seguendo la ricostituzione, la soluzione di farmaco può essere conservata fino a 3 ore se refrigerati.

Glatiramer Acetato

Uso terapeutico. Il Glatimer acetato (Copaxone) , noto anche comecopolimero-1, è utilizzato per terapie a lungo termine per la Sclerosi Multipla recidivante-remittente. Come l’interferone beta, il glatiramer può ridurre la frequenza e la gravità delle riacutizzazioni, ridurre le lesioni rilevabili con la risonanza magnetica, e ritardare la progressione della disabilità. Il Glatiramer è meglio tollerato rispetto all’interferone beta , ma richiede iniezioni più frequenti.

Descrizione e Meccanismo. Il Glatiramer è un polipeptide composto da una sequenza causale di quattro amminoacidi: L-alanina; L-glutammato; L-lisina; L-tirosina. Il farmaco ha una struttura simile alla proteina basica della mielina, una componente della guaina mielinica assonale. Sebbene il suo preciso meccanismo d’azione non è stato stabilito, si crede che il farmaco protegga la mielina attraverso l’inibizione della risposta del sistema immunitario alla proteina basica della mielina.

Effetti indesiderati e interazioni farmacologiche. Il Glatiramer è generalmente ben tollerato. Reazioni nel sito di iniezione quali dolore, eritema, prurito, indurimento sono le reazioni più comuni. A differenza dell’interferone beta, il glatiramer non causa sintomi simil influenzali, mielosoppressione e tossicità epatica. Circa il 10% dei pazienti hanno avuto una reazione post-iniezione, caratterizzata da rossori, palpitazioni, dolore toracico severo, ansia, costrizione laringea

ed orticaria. La reazione tipicamente dura circa 15-20 minuti e appare priva di effetti duraturi. Nessun trattamento specifico è indicato. La sicurezza in gravidanza o nell’allattamento non è stabilita. Non ci sono interazioni significative con altri farmaci usati per trattare la Sclerosi Multipla.

Farmacocinetica. Gli studi di farmacocinetica nell’uomo non sono ancora stati condotti.

Preparazioni, dosaggio e somministrazione. Il Glatiramer acetato (Copaxone) è disponibile in siringhe monouso pre riempite contenenti 20mg/ml glatiramer più 40 mg di mannitolo. La dose raccomandata è di 20 mg (1ml) una volta al giorno, iniettata per via sottocutanea nel braccio, nell’addome, nei fianchi o nella coscia. Si conserva in frigorifero alla temperatura di 36°F a 46°F (2°C a 8°C).

Farmaci modificanti la malattia II:

Gli immunosoppressori

In questo momento, un solo immunosoppressore, mitoxantrone, è approvato dalla “Food and Drug Administration” (FDA) per il trattamento della Sclerosi Multipla. Mitoxantrone è più tossico degli immunomodulatori e produce una maggiore soppressione della funzione immunitaria.

Mitoxantrone

Mitoxantrone (Novantrone), originariamente utilizzato per il cancro, è stato approvato per la Sclerosi Multipla nell’ottobre 2000. Il farmaco rappresenta un significativo rischio di tossicità, e quindi è generalmente riservato ai pazienti che non possono essere trattati con agenti più sicuri.

Uso terapeutico

Mitoxantrone è approvato per diminuire la disabilità neurologica e le ricadute cliniche in pazienti con peggioramento della Sclerosi Multipla recidivante-remittente o progressiva secondaria o progressiva recidivante. Per questi pazienti, il farmaco può ritardare il tempo di recidiva e il tempo di progressione della disabilità. In aggiunta, si può diminuire il numero di nuove lesioni rilevabili con risonanza magnetica. Mitoxantrone non è efficace contro la Sclerosi Multipla progressiva primaria, e quindi non deve essere utilizzato per questo disturbo.

Meccanismo d’azione

Mitoxantrone è un farmaco citotossico che si lega al DNA e inibisce la topoisomerasi II. Queste azioni inibiscono DNA e RNA, e promuovono la reticolazione e la rottura dei filamenti di DNA. In coltura cellulare, mitoxantrone è tossico per tutte le cellule, sia che si dividano o no. Tuttavia, nella pratica clinica, il farmaco si dimostra particolarmente tossico per il tessuto con un elevata percentuale di cellule in divisione attiva (midollo osseo, follicoli piliferi, mucosa gastrointestinale). In pazienti con la Sclerosi Multipla, il farmaco sopprime la produzione di cellule del sistema immunitario (linfociti B, linfociti T e macrofagi), e pertanto diminuisce la distruzione autoimmune di mielina. La protezione supplementare può derivare dalla riduzione della presentazione dell’antigene e riduzione della produzione di citochine (ad esempio l’interleuchina-2, fattore di necrosi tumorale alfa, interferone gamma) che partecipano alla risposta immunitaria.

Farmacocinetica

Dopo l’infusione endovenosa, mitoxantrone subisce una rapida ed ampia diffusione e distribuzione. L’eliminazione invece avviene lentamente, e principalmente attraverso il metabolismo epatico e l’escrezione biliare. Nei pazienti con disfunzione epatica, la clearance del farmaco è ridotta, aumentando così il rischio di tossicità. Di conseguenza, il mitoxantrone non deve essere somministrato a pazienti con malattia epatica. Al fine di valutare lo stato del fegato, devono essere eseguiti dei test basali prima di ciascuna infusione. Se tali test, sono anormali il farmaco deve essere sospeso.

Effetti collaterali

Mitoxantrone può causare una varietà di effetti negativi. Mielosoppressione, cardiotossicità e lesioni fetali sono le maggiori preoccupazioni.

Mielosoppressione

La tossicità per le cellule del midollo osseo (mielosoppressione) può diminuire la produzione di piastrine e di tutte le cellule del sangue. La perdita di neutrofili, massimo da 10 a 14 giorni dopo la somministrazione, aumenta il rischio di gravi infezioni. I pazienti devono essere avvertiti di evitare il contatto con le persone che hanno infezioni, o presentano segni di infezione (febbre, brividi, tosse, raucedine). Inoltre i pazienti, non devono essere immunizzati con il vaccino virale vivo , poiché la vaccinazione potrebbe causare infezioni. La guida all’uso di Mitoxantrone, ci insegna che servono due conteggi completi di sangue basale, prima di ogni infusione, da 10 a 14 giorni dopo l’infusione, e ogni volta che ci sono segni d’infezione.

Il dosaggio non deve essere effettuato se la conta dei neutrofili è inferiore a 1500 cellule/mm3.

Cardiotossicità

Mitoxantrone può provocare danni irreversibili al cuore, che si manifestano come ridotta frazione di eiezione ventricolare sinistra o un’insufficienza cardiaca. Il danno può diventare evidente durante il trattamento, o mesi o anni dopo che l’impiego del farmaco è cessato.

La cardiotossicità è direttamente correlata alla durata complessiva del trattamento con mitoxantrone. Il rischio aumenta con una dose cumulativa che superi i 140 mg/m2 e quindi il totale non deve superare questo dosaggio. Mitoxantrone dovrebbe essere evitato ai pazienti con insufficienza cardiaca. La ridotta eiezione ventricolare (LVEF) dovrebbe essere determinata prima della somministrazione della prima dose, e se LVEF è minore del 50% , il mitoxantrone dovrebbe essere negato. Durante il trattamento, LVEF dovrebbe essere misurata prima di ogni dose e quando ci sono segni di insufficienza cardiaca (ad esempio edema o dispnea).

Danno fetale

Mitoxantrone ha il potenziale per il danno fetale, ed è classificato nella categoria FDA di gravidanza a rischio con un punteggio D.

Nei test condotti sugli animali, dosi estremamente basse sono state associate a ritardo nella crescita o parto prematuro. Finora la teratogenicità di mitoxantrone non è stata dimostrata. Tuttavia, poiché mitoxantrone ha lo stesso meccanismo noto come “teratogens”, la sua teratogenicità può essere dedotta. Le donne in età fertile devono evitare una gravidanza, e questa deve essere esclusa prima di ogni somministrazione. Se si verifica una gravidanza, deve essere offerta una consultazione medica riguardo ad una possibile interruzione di gravidanza.

Altri effetti negativi

Poiché mitoxantrone è specialmente tossico per i tessuti con un’alta percentuale di cellule in divisione, esso può causare la perdita reversibile di capelli e di danni alla mucosa gastrointestinale, stomatiti e disturbi gastrointestinali. Il farmaco può anche causare nausea, vomito, irregolarità mestruali (ad esempio amenorrea), ed sintomi di allergia (prurito, rash cutaneo, ipotensione, respiro corto). In aggiunta, il mitoxantrone è in grado di imprimere un innocuo color verde-blu all’urina, alla pelle e alla sclera; di questi effetti i pazienti dovrebbero essere adeguatamente avvisati. Molto raramente, i pazienti in terapia con mitoxantrone per la Sclerosi Multipla hanno sviluppato leucemia mieloide acuta, sebbene una relazione di causa-effetto non è stata stabilita.

Riepilogo del monitoraggio

Per ridurre il rischio, dobbiamo:

 eseguire controlli di sangue completi al basale, prima di ciascuna dose, e da 10 a 14 giorni dopo ogni dose;

 eseguire tali test epatici al basale e prima di ogni dose;

 eseguire un test di gravidanza prima di ogni somministrazione;

 determinare LVEF prima di ciascuna dose e quando ci sono segni di insufficienza cardiaca.

Preparazioni, dosaggio e somministrazione

Mitoxantrone (Novantrone) è disponibile in soluzione (2mg/mL) in 10; 12,5 e 15 ml fiale multiuso. Per i pazienti con Sclerosi Multipla, il dosaggio è di 12 mg/m2 ogni 3 mesi, la dose di infusione oltre 5 per 30 minuti. La durata massima di dose cumulativa è di 140 mg/m2. Prima di somministrare, diluire ogni dose con almeno 50 ml di soluzione fisiologica o di destrosio al 5% in acqua; quindi somministrare in una linea di infusione free flowing. Lo stravaso può causare gravi lesioni locali. Di conseguenza, se si verifica uno stravaso, interrompere immediatamente l’infusione e riprenderla in una vena diversa. Non mescolare mitoxantrone con altri farmaci.

Farmaci usati per gestire i sintomi della Sclerosi Multipla

La Sclerosi Multipla è associata ad un insieme di sintomi potenzialmente invalidanti. Di conseguenza, una gestione efficace è essenziale per mantenere la produttività e la qualità della vita. Per ulteriori informazioni sulla gestione dei sintomi, il sito web della “National Multiple Sclerosis Society” –www.nationalmssociety.org- è una buona risorsa.

Disfunzioni della vescica

La disfunzione della vescica è molto comune, si verifica nel 90% dei pazienti. La causa di fondo è l’interruzione della conduzione dei nervi in aree del sistema nervoso centrale che controllano il muscolo detrusore vescicale e lo sfintere della vescica (ricordiamo che la coordinazione tra contrazione del muscolo detrusore e rilassamento dello sfintere sono necessari per il normale svuotamento). Possiamo avere tre tipi di disfunzioni della vescica: iperreflessia del detrusore, dissinergia detrusore-sfintere e vescica flaccida. Tutti e tre possono essere gestite in modo efficace.

L’ Iperreflessia del detrusore risulta dalla diminuita inibizione del riflesso della vescica e si manifesta come frequenza urinaria, urgenza urinaria, nicturia e incontinenza. Il rilievo effettuato con i farmaci

anticolinergici, che rilassano il detrusore e permettono in tal modo un volume normale di urina prima dello svuotamento della vescica. Le opzioni includono: tolterodina (Detrol), ossibutinina (Ditropan, Oxytrol), darifenacina (Enablex), e solifenacin (VESIcare).

La dissinergia tra detrusore e sfintere è caratterizzata da una mancanza di sincronizzazione tra contrazione del muscolo detrusore e rilassamento dello sfintere. Il risultato è tra il difficile avvio o arresto della minzione e l’incompleto svuotamento della vescica. Alcuni pazienti rispondono agli agenti alfa bloccanti adrenergici, come ad esempio le phenoxybenzamine (Dibenzyline), tamsulosin (Flomax), o terazosin (Hytrin), al fine di promuovere il rilassamento dello sfintere. Tuttavia, la maggior parte dei pazienti richiedono cateterizzazioni continue e intermittenti.

Nei pazienti con vescica flaccida invece c’è una perdita del riflesso di contrazione del detrusore che compromette lo svuotamento della vescica. In alcuni casi, la conduzione risponde al bethanecol (Urecolina), un muscarinico che stimola direttamente il detrusore. Tuttavia, come con la dissinergia tra detrusore e sfintere, molti pazienti richiedono la cateterizzazione intermittente o continua.

Disfunzione intestinale

La costipazione è relativamente comune, considerando che

l’incontinenza fecale è relativamente rara. La stipsi può essere gestita con l’aumento della fibra nella dieta e di fluidi, prendendo integratori di fibra, ed effettuando una regolare attività fisica e , se necessario, usando un lassativo come psyllium (Metamucil), un rapido sollievo può essere raggiunto con un mini-clistere, venduto sotto il nome di Enemeez. Il prodotto è costituito da docusato sodico in una base di sapone composto da polietilene glicole e glicerina. L’incontinenza fecale può essere gestita con la creazione di una routine regolare dell’intestino e, se necessario, con utilizzo di un lassativo (per migliorare la densità delle feci) e/o l’utilizzo di un agente anticolinergico (ad esempio la iosciamina) per ridurre la motilità intestinale. Bisogna essere consapevoli che, un eccessivo rallentamento della motilità intestinale, può causare stipsi.

Fatica

La fatica si sviluppa nel 90% dei pazienti. La causa è sconosciuta. Il regolare esercizio fisico può aiutare. Le più comuni terapie farmacologiche sono amantadina (Symmetrel) e modafinil (Provigil). Entrambi sono generalmente ben tollerati. Metilfenidato (Ritalin) e anfetamina miscela (Adderall) sono le opzioni successive. Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRIs) possono ridurre la fatica e quindi sono una buona scelta anche per i pazienti depressi.

Depressione

La depressione si osserva in circa il 70% dei pazienti affetti da Sclerosi Multipla. In queste persone, la depressione può essere reattiva, può essere una risposta emotiva di una malattia cronica, progressiva, debilitante o può essere il risultato di un danno indotto da neuroni che aiutano a regolare l’umore. La depressione può essere trattata con farmaci antidepressivi e con il “counseling”. Per la terapia farmacologica, gli SSRI, come la fluoxetina (Prozac), sertralina (Zoloft) possono elevare l’umore, ma spesso aumentano la fatica. Al contrario il bupropione (Wellbutrin), che ha proprietà immunostimolanti, può alleviare la depressione e può aiutare a combattere la stanchezza. Gli antidepressivi triciclici come amitriptilina (Elavil) e nortriptilina (Pamelor), possono trattare il dolore, i disturbi del sonno e l’incontinenza e in aggiunta migliorare l’umore.

Spasticità

La spasticità può variare in intensità da lieve a dolorosi spasmi muscolari, di solito alle gambe. La spasticità clinicamente significativa si verifica in oltre il 40% dei pazienti. E’ interessante notare che, per alcuni pazienti, la spasticità può avere dei benefici: rendendo le gambe più rigide, la spasticità può facilitare la permanenza in piedi. La spasticità può essere gestita con la terapia farmacologica e con misure non farmacologiche (terapia fisica, stretching, esercizio fisico regolare). I farmaci più utilizzati sono il baclofen (Lioresal) e tizanidine (Zanaflex). Tuttavia, il dosaggio deve essere accuratamente controllato. Perché? Perché le alte dosi di qualsiasi agente possono esacerbare la Sclerosi Multipla relativa alla debolezza muscolare. Tizanidina determina una minore debolezza di baclofen, ma comporta il rischio di lesioni al fegato, di sedazione e secchezza della bocca. Alternative al baclofen e tizanidine comprendono diazepam (Valium) e la tossina botulinica (Botox). L’infusione intratecale di baclofen è molto efficace, ma è anche molto invasiva.

Disfunzione sessuale

Tra i pazienti con la Sclerosi Multipla, la disfunzione sessuale può interessare il 91% degli uomini e il 72% delle donne. Tra gli uomini, la disfunzione erettile è il problema più comune. Tra le donne, i disturbi includono secchezza vaginale, diminuzione della libido e diminuzione della sensazione vaginale e clitoridea. Possibili cause di disfunzione sessuale includono: depressione, effetti collaterali dei farmaci, e danno neuronale inferiore del midollo spinale. La disfunzione erettile può essere trattata con il sildenafil (Viagra), o con vardenafil (Levitra) e altri inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5. La secchezza vaginale invece può essere gestita con un lubrificante personale solubile in acqua (K-Y Jelly); la vasellina invece deve essere evitata. Non esistono farmaci, in grado di aumentare la sensazione vaginale e clitoridea, o libido.

Dolore neuropatico

Il dolore neuropatico è il risultato di un danno ai neuroni (a differenza del dolore nocicettivo, causato da lesioni ai tessuti periferici). Il dolore neuropatico risponde a pochi e tradizionali analgesici, ma spesso risponde ad alcuni farmaci antiepilettici e antidepressivi. I farmaci antiepilettici impiegati includono: carbamazepina (Tegretol), gabapentin (Neurontin), oxcarbazepina (Trileptal). Tra gli antidepressivi utilizzati, troviamo la famiglia dei triciclici tutta, inclusa la nortriptilina (Pamelor),imipramina (Tofranil) e amitriptilina (Elavil). Si prega di notare che il dolore curato con gli antidepressivi si verifica anche nei pazienti che non sono depressi, e quindi non è semplicemente il risultato di aumento dell’umore.

Atassia e tremore

L’atassia (perdita di coordinazione) e il tremore sono relativamente comuni e spesso invalidanti. Purtroppo, la maggior parte dei pazienti non risponde al trattamento. I farmaci che possono offrire un po’ più di sollievo includono il clonazepam (Klonopin), primidone (Mysoline), e il propranololo (Inderal). Un fisioterapista può fornire “gait training” e un terapista può fornire le attrezzature per aiutare e mantenere l’indipendenza.

Disfunzione cognitiva

Circa il 50% delle persone affette da Sclerosi Multipla hanno esperienza di disfunzione cognitiva in un dato momento nel corso della malattia. Per fortuna, solo nel 5-10% è un’esperienza abbastanza grave da interferire in modo significativo con il vivere quotidiano. La perdita della memoria è il problema più comune. Altri problemi comprendono: la difficoltà di concentrazione, il ragionamento e la risoluzione dei problemi. La compromissione cognitiva è in parte causata dalla demielinizzazione del sistema nervoso centrale e in parte da depressione, ansia, stress e affaticamento. Proteggendo la demielinizzazione, i farmaci che modificano la malattia possono diminuire il grado di perdita cognitiva. Il Donepezil (Aricept), un inibitore della colinesterasi sviluppato per la malattia di Alzheimer, può offrire dei modesti vantaggi, come la memantina (Namenda), un bloccante del recettore NMDA sviluppato per l’Alzheimer.

Capogiri e vertigini

Capogiri e vertigini derivano da lesioni al sistema nervoso centrale nei percorsi che forniscono un senso di equilibrio. I sintomi sono relativamente comuni, e possono essere ridotti con diversi farmaci. Tra questi ci sono: la meclizina (Antivert, Dramamina), un farmaco per la cinetosi ed ondansetron (Zofran) un potente antiemetico.

Sintesi delle principali implicazioni infermieristiche

INTERFERONE BETA 2 tipi:

Interferone beta-1a;

Interferone beta-1b;

PRE GESTIONE E VALUTAZIONE

Obiettivo terapeutico

L’obiettivo è di ridurre la frequenza e la gravità delle recidive e la lenta progressione della malattia nei pazienti con forme di Sclerosi Multipla recidivanti.

Dati di base

Ottenere funzionalità epatica iniziale e esami ematici completi.

Identificare pazienti ad alto rischio

Prestare attenzione ai pazienti che abusano di alcool, in quelli con malattie epatiche in fase attiva o che hanno già una storia di malattia epatica, e a quei farmaci che possono causare lesioni epatiche o soppressione della funzione del midollo osseo.

ATTUAZIONE

Vie di somministrazione

Intramuscolare: Avonex (Interferone beta-1a);

Sottocutanea: Rebif (Interferone beta-1a) e Betaseron (Interferone beta-1b).

Somministrazione

Per tutte e tre le formulazioni di interferone beta, i pazienti imparano ad effettuare l’autoiniezione.

Avonex. Istruire i pazienti ad iniettare Avonex intramuscolo una volta alla settimana.

Rebif. Istruire i pazienti ad iniettare Rebif sottocute, tre volte alla settimana (preferibilmente nel tardo pomeriggio o di sera, almeno a distanza di 48 ore, e lo stesso giorno ogni settimana (per esempio: lunedì, mercoledì, venerdì).

Betaseron. Istruire i pazienti a diluire il farmaco in polvere Betaseron e all’iniezione sottocute tutti gli altri giorni.

VALUTAZIONE IN CORSO ED INTERVENTI

Valutazione degli effetti terapeutici

Gli indici di successo includono: una riduzione della frequenza e dell’intensità delle recidive ed una riduzione di nuove lesioni rilevabili con la risonanza magnetica.

Minimizzare gli effetti negativi

Reazioni simil-influenzali. Reazioni simil-influenzali, mal di testa, febbre, brividi, malessere, dolori muscolari, rigidità sono comuni all’inizio di una terapia, ma successivamente diminuiscono. Per ridurre al minimo i sintomi, iniziare la terapia a basse dosi. Informare i pazienti che i sintomi possono essere ridotti adottando un farmaco analgesico-antipiretico (come ad esempio paracetamolo, ibuprofene o un altro farmaco antiinfiammatorio non steroideo).

Epatotossicità. L’interferone beta può causare lesioni al fegato. Per monitorare l’epatotossicità, sottoporre il paziente a test epatici basali, dopo un mese di trattamento e ogni 3 mesi. Se tali test indicano delle anomalie, l’interferone deve essere fornito a dosi ridotte o sospeso. Quando il fegato tornerà a funzionare normalmente, il trattamento può riprendere con attento monitoraggio.

Mielosoppressione. L’interferone beta può diminuire la produzione di tutti i tipi di cellule del sangue. Per monitorare la mielosoppressione, dobbiamo avere esami ematici completi basali, ogni tre mesi in un anno e ogni sei mesi successivamente.

Reazioni nel sito d’iniezione. L’iniezione sottocutanea (Rebif, Betaseron) può causare: dolore, eritema, lividi e prurito. Informare i pazienti di applicare ghiaccio nel sito per alcuni minuti prima e dopo le iniezioni sottocutanee, poiché possono ridurre il disagio, e il persistente prurito. L’eritema può essere ridotto con difenidramina (Benedryl) per via orale o idrocortisone per uso topico. Istruire i pazienti ad evitare la continua esposizione di idrocortisone per via topica, poichè causa danni all’integrità della pelle. Avvertire i pazienti che l’iniezione intramuscolo di Avonex, può causare fastidio e lividi.

Minimizzare le interazioni avverse.

Epatotossicità e farmaci mielosoppressori.

Prestare attenzione quando si ha la combinazione di interferone beta con altri farmaci che possono sopprimere la funzione del midollo osseo o provocare lesioni al fegato.

GLATIRAMER ACETATO

PRE GESTIONE E VALUTAZIONE

Obiettivo terapeutico

L’obiettivo terapeutico è di ridurre la frequenza e la gravità delle riacutizzazioni e la lenta progressione della malattia nei pazienti con Sclerosi Multipla recidivante-remittente.

ATTUAZIONE

Via di somministrazione

Sottocutanea

Somministrazione

I pazienti imparano ad iniettarsi il farmaco per via sottocutanea nel braccio, nell’addome, nei fianchi o nella coscia. Consigliare ai pazienti di tenere il farmaco Glatiramer in frigorifero ad una temperatura dai 2°C agli 8°C.

VALUTAZIONE IN CORSO E INTERVENTI

Valutazione degli effetti terapeutici

Gli indici di successo includono: una riduzione della frequenza e dell’intensità delle recidive ed una riduzione di nuove lesioni rilevabili con la risonanza magnetica.

Minimizzare gli effetti negativi

Reazioni nel sito d’iniezione. Avvertire i pazienti che il glatiramer può causare: dolore, eritema, prurito e indurimento nel sito d’iniezione.

Reazione immediata post-iniezione. Avvertire i pazienti che il glatiramer può causare: disagio e disturbo all’insieme dei sintomi sistemici, vampate, palpitazioni, dolore toracico, ansia, costrizione laringea e orticaria che possono persistere per 15-20 minuti dopo l’iniezione. Non è necessario un intervento specifico.

MITOXANTRONE

PRE GESTIONE E VALUTAZIONE

Obiettivo terapeutico

L’obiettivo terapeutico è di ridurre la frequenza e la gravità delle riacutizzazioni e la lenta progressione della malattia nei pazienti con Sclerosi Multipla progressiva secondaria, graduali forme recidivanti e peggioramento di forme recidivanti-remittenti.

Dati di base

Ottenere un test di gravidanza, test sulla funzionalità epatica, esami del sangue completi e determinazione dell’insufficienza cardiaca.

Identificazione dei pazienti ad alto rischio

Mitoxantrone è controindicato durante la gravidanza e nei pazienti con normale funzionalità epatica iniziale o con una LVEF inferiore al 50%.

Via di somministrazione

Endovenosa

Somministrazione

Infusione dai 5 ai 30 minuti, tramite flusso libero. Se vi è stravaso , interrompere immediatamente l’infusione e riprenderla in una vena diversa. Non mescolare mitoxantrone con altri farmaci.

VALUTAZIONE IN CORSO E INTERVENTI

Valutazione degli effetti terapeutici

Gli indici di successo includono: una riduzione della frequenza e dell’intensità delle recidive e una riduzione di nuove lesioni rilevabili con la risonanza magnetica.

Riepilogo monitoraggio

Effettuare esami del sangue completi prima di ciascuna dose, da 10 a 14 giorni dopo ogni dose, e ogni qualvolta ci sono segni di infezione. Eseguire test di funzionalità epatica prima di ogni somministrazione. Eseguire un test di gravidanza prima di ogni somministrazione. Determinare LVEF prima di ciascuna dose e quando ci sono segni di insufficienza cardiaca.

Minimizzare gli effetti negativi

Mielosoppressione. Mitoxantrone può diminuire la produzione di piastrine e di tutte le cellule del sangue. La perdita di neutrofili aumenta il rischio di gravi infezioni , e quindi il farmaco dovrebbe essere soppresso se la conta dei neutrofili è scesa sotto i 1500 cellule/m3. Consigliare ai pazienti di evitare il contatto con persone che hanno infezioni, e chiedere loro di segnalare sintomi di infezione (febbre, brividi, tosse, raucedine). Non dare ai pazienti il vaccino preparato con virus vivi.

Cardiotossicità. Mitoxantrone può provocare danni irreversibili al cuore, mostrandosi come una ridotta o addirittura LVEF insufficienza cardiaca. La cardiotossicità è direttamente correlata alla dose cumulativa, che non deve superare i 140 mg/m2.

Trattenere mitoxantrone se la LVEF è inferiore al 50%. Informare i pazienti sui sintomi di insufficienza cardiaca (ad esempio respiro corto, affaticamento, edema periferico) e chiedere loro di segnalarli immediatamente.

Danno fetale. Mitoxantrone è classificato in FDA di gravidanza a rischio con un punteggio di D, e quindi non deve essere usato durante la gravidanza. E’ bene escludere la gravidanza prima di ogni infusione. Avvertire le donne in età fertile di evitare la gravidanza. Se vi è una gravidanza, offrire consulenza medica riguardo ad una possibile interruzione della gravidanza.

Decolorazione dell’urina e dei tessuti. Avvertire i pazienti che mitoxantrone può impartire un innocuo colore blu-verde nelle urine, nella pelle e nella sclera.

Conclusioni

La gestione delle condizioni degenerative influenzano purtroppo sempre più la vita di molte persone e famiglie in svariati modi , poiché possono evolversi e passare attraverso fasi altalenanti e diverse durante tutto il corso della malattia.

Risulta non ultimo sapere che:

– è utile mantenere sotto controllo e sotto aderenza ad un preciso regime terapeutico il paziente;

– informare le persone affette da malattie degenerative ed i loro caregiver sulle responsabilità che dovranno assumersi nella gestione quotidiana delle disabilità.

– una gestione per queste malattie è un processo collaborativo, quindi diversi potranno essere i professionisti sanitari che entreranno in scena al fine di offrire un range completo di servizi, spesso necessari.

Vivere con le malattie degenerative, ad oggi è vivere nell’incertezza.

Non si può identificare il decorso anticipato e specifico per ogni paziente.

Affinché ciò avvenga dobbiamo aver fiducia e speranza che la Ricerca Scientifica e Farmacologica faccia nuovi passi avanti, nella scoperta di nuove tecnologie in grado di alleviare le profonde implicazioni legate a queste malattie.

Bibliografia:

Lehne R.A., Pharmacology for nursing care, Elsevier sesta edizione, capitoli 20, 21, 22, 23.

Susanne C. Smeltzer, Brenda G. Bare, Janice L. Hinkle, Brunner – Suddarth Infermieristica Medico-Chirurgica vol. , quarta edizione, capitolo 9.

Ringrazio con affetto

il mio relatore il Professor Delfino,

i miei compagni di classe amici e futuri colleghi,

tutti gli insegnanti dei tre anni di Corso,

tutti gli infermieri professionisti e i tutor incontrati,

la mia famiglia,

mio marito,

per aver sempre creduto in me e

aver contribuito a raggiungere questo traguardo così importante.

Farmacologia dei cannabinoidi

Posted in Farmaci e infermieri with tags , , on January 9, 2015 by Domenico Delfino

 

 

Mariani

Università degli Studi di Perugia

Dipartimento di Medicina

Corso di Laurea in Infermieristica

sede di  Foligno

Coordinatore: Prof. Domenico Delfino

TESI DI LAUREA

FARMACOLOGIA DEI CANNABINOIDI

Candidato

MICONI MARTINA

Relatore

DELFINO DOMENICO

a.a. 2013/2014

INDICE

     

        INTRODUZIONE

  • CHE COS’E’ LA CANNABIS?
  • STORIA E CULTURA DELLA MARIJUANA
  • MECCANISMO D’AZIONE DEI CANNABINOIDI
  • Il Sistema Endocannabinoide
  • GLI EFFETTI DEI CANNABINOIDI SULL’ORGANISMO
  • IMPIEGO TERAPEUTICO DEI CANNABINOIDI5.2   Nausea e Vomito nella Chemioterapia5.4   Dolore
    1. 5.5   Morbo di Parkinson
    2. 5.3   Cachessia
    3. 5.1   Glaucoma
  • IL RISCHIO DI ABUSO E DIPENDENZA
  • POSSIBILI DANNI ALLA SALUTE FISICA E PSICHICA
  • LA NORMATIVA

 

 

INTRODUZIONE

 

Fin dai tempi più antichi la pianta di Cannabis è conosciuta dall’uomo, che ha fatto di essa una fonte di svariate risorse, impiegandola in campo medico, spirituale, ricreativo e tessile. La cannabis è una pianta dalle proprietà psicoattive il cui principio attivo, il cannabinoide  THC, agisce sul nostro organismo attraverso un sistema di recettori che modulano l’attività dei cannabinoidi endogeni. In questo testo sarà spiegato il meccanismo d’azione di queste sostanze, poiché provocano una serie di risposte fisiologiche e comportamentali che sono state osservate in molti studi di ricercatori che hanno tentato di trarre dei risultati esaustivi riguardo agli effetti che i cannabinoidi provocano all’organismo. Questi effetti sono stati presi in considerazione per una potenziale proprietà terapeutica  in alcuni tipi di disturbi. Sono stati riscontrati benefici in alcuni studi ma purtroppo, per diverse cause come la difficoltà legata al proibizionismo, molti risultati sono insufficienti per avere una evidenza scientifica sull’effettiva proprietà terapeutica della cannabis. Per questo motivo le ricerche in questo campo sono ancora in via di sviluppo per raggiungere risultati sempre più chiari e soddisfacenti. Lo scopo di questa argomentazione è acquisire una conoscenza clinica riguardo a una possibile terapia alternativa che già in uso in alcune realtà,  in seguito a nuove ricerche, potrebbe far parte della quotidianità farmaceutica in un futuro non lontano. È importante per l’infermiere quanto per il medico avere tali conoscenze poiché l’infermiere è il responsabile della somministrazione della terapia e in quanto tale ha il dovere di conoscere quanto necessario in merito al farmaco somministrato. La cannabis potrà dover far parte di questo bagaglio, non facciamoci trovare impreparati!

1. CHE COS’E’ LA CANNABIS?

miconi 1

Cannabis è il nome botanico (dato da Linneo nel 1753) della Canapa, una pianta erbacea rappresentata nella figura a fianco. Caratteristica molto importante della pianta di Cannabis è quella di contenere più di 60 composti unici, che sono collettivamente conosciuti come cannabinoidi. La struttura dei cannabinoidi può essere descritta come quella di un terpene (costituente principale delle resine e degli oli essenziali delle piante, prodotto anche da alcuni insetti, conferisce a fiori e piante un caratteristico odore e aroma) unito a un resorcinolo (a temperatura ambiente si presenta come un solido cristallino bianco-trasparente, un composto nocivo ed irritante, pericoloso per l’ambiente) a sostituzione alchilica, oppure come quella di un sistema ad anello benzopiranico.

Le due descrizioni implicano anche una nomenclatura differente, con la prima il principale cannabinoide è definito come delta-1-tetraidrocannabinolo (delta-1-THC) mentre con la seconda diventa delta-9-THC (entrambi chiamati più semplicemente THC) . I cannabinoidi conosciuti sono divisi in diversi tipi chimici: tipo cannabigerolo, cannabicromene, cannabidiolo, delta-9-THC, delta-8-THC, cannabinolo, cannabinodiolo, cannabiciclolo, cannabielsoino, canabitriolo, tetraidrocannabiverina. Alcuni di questi composti hanno proprietà psicoattive, in particolare il delta-9-tetraidrocannabinolo (comunemente abbreviato con THC) (figura 1). Sebbene sia possibile ritrovare i cannabinoidi in tutte le parti della pianta, essi sono concentrati in una resina giallastra che è secreta in particolare in larga quantità dall’estremità infiorescente della femmina poiché,

Figura 1

Figura 1

essendo dioica, può avere solo fiori maschili o femminili. L’aspetto delle piante infatti è leggermente diverso in base al genere: quelle con fiori maschili sono lunghe e alte, quelle con fiori femminili sono più basse e larghe. Sono distinte tre categorie di cannabis in base al contenuto di THC: Cannabis sativa: è la più comune e contiene una percentuale minima di THC, l’elemento con proprietà inebrianti, è molto ricca di fibre ed è quindi maggiormente adatta alla produzione di carta e stoffe. Cannabis indica: è la canapa indiana che contiene la percentuale maggiore di THC ed è particolarmente adatta all’uso medico. Cannabis ruderalis: è la canapa selvatica, cresce spontaneamente e il suo contenuto di THC è maggiore di quello della canapa comune ed inferiore a quello della canapa indiana.  Possono essere ottenute diverse forme di cannabis secondo il tipo di consumo; la più familiare e conosciuta è la marijuana (dal messicano maraguanquo = pianta inebriante) che può essere consumata per via enterale come ingrediente di ricette per torte e biscotti, o per via inalatoria come sigarette rollate o sigari svuotati. La marijuana si riferisce ad una miscela grezza di foglie secche e sbriciolate, piccoli steli ed estremità fiorite. La potenza della marijuana è data dal contenuto di THC, la cui concentrazione può variare dal 7% al 14% e dipende dalla famiglia genetica della pianta e alle sue condizioni di crescita.  Un metodo per ottenere un aumento sensibile della potenza è prevenire l’impollinazione e quindi la produzione di semi da parte dei fiori femminili; la marijuana prodotta con questo metodo è chiamata sinsemilla (“senza semi”). Inoltre la tecnica di coltivazione “indoor” (all’interno di una struttura, non all’aria aperta) permette di ottimizzare la qualità del prodotto ottenendo una percentuale di THC maggiore.

Un altro derivato della Cannabis è l’hashish, che può essere ugualmente fumato o ingerito. La potenza dell’hashish dipende da come è stato preparato. Nel Medio ed Estremo Oriente, per esempio, l’hashish è una preparazione di resina relativamente pura con un elevato contenuto di cannabinoidi. Alternativamente, il termine può essere usato per descrivere estratti con solventi di foglie o resina di potenza molto variabile. Un tipo particolarmente potente di hashish è l’hash oil: è un estratto alcolico che viene ridotto a olio o liquido viscoso di colore variabile dall’ambra al nero; una goccia di olio di hashish può essere aggiunta su una sigaretta normale o una di marijuana per raddoppiarne la dose efficace.

          

 

2. STORIA E CULTURA DELLA MARIJUANA

Si hanno prove dell’utilizzo della cannabis sin dall’era del Neolitico, testimoniate dal ritrovamento di semi fossilizzati in una grotta in Romania. Il più antico manufatto ritrovato è un pezzo di stoffa in fibre di canapa risalente all’8000 a.C. La cannabis da millenni fornisce un’ottima fibra tessile, e iniziò ad essere coltivata nell’antichità dall’Asia centrale, probabilmente in Cina, e dal Medio Oriente, dove ne furono fatti i primi usi medici. Già nel XVI secolo si cominciò a coltivarla nell’Inghilterra orientale, ma la sua produzione commerciale si iniziò in Occidente nel XVIII secolo.L’uso medico e religioso della cannabis può essere fatto risalire all’antica Cina e all’India (2000 a.C.) Da qui la cannabis si diffuse al mondo arabo, dove il consumo di hashish divenne consuetudinario (1000 d.C.). Nonostante ciò, l’Occidente viene interessato solo nella prima metà del XIX secolo con Napoleone, quando alcuni suoi soldati, al ritorno dalla campagna d’Egitto, portarono con sé l’hashis in Francia. In questo periodo anche un medico francese, Jacques-Joseph Moreau, sperimentò gli effetti inebrianti dell’hashish durante alcuni viaggi nel Medio Oriente. Al suo ritorno a Parigi egli partecipò alla fondazione di una nota associazione, “il club dei consumatori di hashish”, tra cui si annoverano famose personalità come Victor Hugo, Alexandre Dumas, Théophile Gautier e Charles Beaudelaire.Negli anni ’30 nasce la famosa religione del rastafarianesimo; sebbene questo sentimento religioso sia nato in Etiopia, esso si è sviluppato primariamente grazie ad alcune personalità caraibiche e presso popolazioni non-etiopiche, e in seguito all’incoronazione di Hailé Selassié I, verificatasi nel 1930. I Rasta utilizzano la marijuana (o i suoi estratti quali l’hashish) come erba medicinale, ma anche come erba meditativa, apportatrice di saggezza, ausilio alla preghiera. Viene sostenuto che l’erba ganja sia cresciuta sulla tomba del Re Salomone, chiamato il Re Saggio, e da esso ne tragga forza. La Marijuana è anche associata all’Albero della Vita e della Saggezza che era presente nell’Eden a fianco dell’Albero della conoscenza del bene e del male.Tali presupposti non furono però confermati: con una campagna di stampa durata anni, la cannabis, da allora chiamata con il nome di “marijuana”, fu additata come causa di delitti efferati riportati dalla cronaca del tempo. Il nome messicano “marijuana” era stato probabilmente scelto al fine di mettere la canapa in cattiva luce, poiché il Messico era allora un paese “nemico” contro il quale gli Stati Uniti avevano appena combattuto una guerra di confine. “Marijuana” era un termine sconosciuto negli USA, l’opinione pubblica non sarebbe stata adeguatamente informata del fatto che il farmaco dalle proprietà rilassanti chiamato “cannabis” corrispondesse alla “marijuana”. Nel 1937 venne quindi approvata una legislazione, il Marijuana Tax Act, che istituì un sistema di registrazione e tassazione finalizzato a scoraggiare tutti gli usi della marijuana, commerciali, ricreativi e medici. Nonostante il Marijuana Tax Act sia stato ritenuto incostituzionale dalla Corte Suprema degli Stati Uniti nel 1969, la marijuana e altre forme di cannabis rimangono strettamente regolate dalle leggi statali.

Da allora negli USA e nel resto del mondo sono state arrestate centinaia di migliaia di persone per reati connessi al consumo, alla coltivazione o alla cessione di canapa. Un effetto del proibizionismo è stato quello di ridurne l’uso medico e industriale.Contemporaneamente, ci fu un rinnovato interesse per gli usi industriali della canapa. Furono studiati nuovi materiali ad alto contenuto di fibra, materie plastiche, cellulosa e carta di canapa. Con l’olio si producevano già in grande quantità vernici e carburante per auto. In quegli anni il magnate dell’automobile Henry Ford costruì un prototipo di automobile (la cosiddetta Ford Hemp Body Car), in cui parte della carrozzeria era realizzata in fibra di canapa rendendo l’auto molto più leggera della media delle auto allora diffuse. Inoltre il motore funzionava a etanolo di canapa. Negli anni trenta la tecnologia eco-sostenibile della canapa appariva quindi in grado di fornire materie prime a numerosi settori dell’industria.Alcuni storici ritengono che la pratica sociale del consumo di cannabis, attraverso il fumo di marijuana, sia stata introdotta negli Stati Uniti all’inizio del 1900 da immigrati messicani che avevano attraversato la frontiera e dai marinai caraibici ed immigrati provenienti dalle Indie occidentali entrati nel Paese da New Orleans o altri porti del golfo del Messico.La coltura della canapa per usi tessili ha un’antica tradizione in Italia, in gran parte legata all’espandersi delle Repubbliche marinare, che l’utilizzavano grandemente per le corde e le vele delle proprie flotte di guerra. La tradizione di utilizzarla per telerie ad uso domestico è molto antica, e oggetti di artigianato che continuano ad essere prodotti ancora oggi sono per esempio le tovaglie di canapa, tipiche della Romagna, decorate con stampi di rame nei due classici colori ruggine e verde.

3. MECCANISMO D’AZIONE DEI CANNABINOIDI

La farmacologia moderna dei cannabinoidi nasce nel 1964 con Raphael Mechoulam, biologo e chimico israeliano che identificò il THC come il maggior principio attivo della cannabis, inoltre condusse anche degli studi sul sistema endocannabinoide.

La cannabis si assume convenzionalmente per via inalatoria: una sigaretta di marijuana (chiamata “joint”) tipicamente contiene 0,5-1 g di cannabis. Se il contenuto di THC è del 4%, ad esempio, 1 g di marijuana contiene 40 mg di principio attivo, però, per vari fattori, solo il 20% del prodotto originale è assorbito dai polmoni. Questa quantità  è influenzata dal modo in cui viene fumata la sigaretta di marijuana, oltre che dalla quantità di prodotto utilizzato. I fumatori abituali di cannabis regolano con cura gli effetti comportamentali causati dalla droga, controllando il volume e la frequenza delle aspirazioni: una tecnica ad esempio è quella di trattenere il fumo all’interno dei polmoni in modo da amplificarne gli effetti. Gli studi sperimentali sul fumo controllato di marijuana non sono riusciti a dimostrare l’efficacia di questa tecnica. Block et al. (1998) hanno comunque rilevato un modesto, ma statisticamente significativo, incremento dello “sballo” trattenendo il fumo per 15 secondi rispetto a 7 secondi; di conseguenza è possibile che trattenere il respisro a lungo abbia già qualche influenza sul fumatore.

Il THC è facilmente assorbito per via inalatoria, ciò permette di rilevarne la concentrazione plasmatica (figura 2): dopo aver raggiunto il picco le concentrazioni di THC diminuiscono a causa di alcuni fattori, tra cui il metabolismo epatico e l’accumulo di sostanza nel tessuto adiposo.

La marijuana però può essere anche assunta per via orale, utilizzandola in diversi modi in cucina. In questo caso la percentuale di THC assorbita è minore ma molto più prolungata, quindi troveremo concentrazioni basse e variabili di principio attivo nel plasma. Ciò è dovuto alla degradazione da parte dello stomaco e da parte del metabolismo epatico di primo passaggio, infatti il THC che è stato assorbito dal tratto gastrointestinale deve passare per il fegato, dove viene in gran parte metabolizzato, per poi entrare nella circolazione sistemica.

Il THC viene convertito in diversi metaboliti, in particolare l’11-idrossi-THC e l’11-nor-carbossi-THC (THC-COOH). Queste sostanze vengono escrete attraverso le feci (due terzi della dose assorbita) e le urine (un terzo). Come abbiamo visto i livelli di THC plasmatico decadono velocemente dopo aver fumato una sigaretta di marijuana, tuttavia la totale eliminazione del principio attivo dall’organismo è molto più lenta a causa dell’accumulo nel tessuto adiposo.

Figura 2

Figura 2

Quindi l’emivita del THC è stimata intorno alle 20/30 ore, ma il graduale movimento del THC e dei suoi metaboliti solubili nei lipidi fuori dai depositi di grasso permette ai test di screening di rilevare la presenza di THC-COOH nelle urine anche a distanza di due settimane dopo un singolo uso di marijuana.

Nel 1988 un gruppo di ricercatori, tra cui William Devane e Allyn Howlett della St. Louis University e Lawrence Melvin e M. Ross Johnson dell’industria farmaceutica Pfizer, definirono la caratterizzazione farmacologica di un recettore cannabinoide nel sistema nervoso centrale. Altri studi in seguito mostrarono una significativa espressione dei recettori cannabinoidi in molte aree cerebrali, come i gangli della base (lo striato, il globus pallidus, il nucleo entopeduncolare e la parte reticolata della sostanza nera), il cervelletto, l’ippocampo, la corteccia cerebrale e l’ipotalamo. Effettivamente la localizzazione dei recettori cannabinoidi in queste aree del cervello è coerente con gli effetti comportamentali riconosciuti sull’attività locomotoria, sulla coordinazione e sulla memoria.

Nello stesso periodo della scoperta del recettore cannabinoide, un altro gruppo di ricercatori del National Institute of Mental Health (NIMH)  clonarono un nuovo gene dalla corteccia cerebrale di ratto che codificava per una proteina di membrana con caratteristiche di recettore accoppiato a proteina G. Ulteriori studi osservarono che questi ricercatori avevano in realtà clonato il gene di un recettore cannabinoide del cervello di un ratto. Questo recettore cannabinoide è attualmente denominato CB1 (più tardi fu scoperto un ulteriore recettore, il CB2, espresso nel sistema immunitario) (figura 3).

I recettori CB1 fanno parte della famiglia dei recettori metabotropici, che sono situati sulla membrana plasmatica e una volta legato il ligando avviano una serie di reazioni intracellulari a cascata mediata da un secondo messaggero ed alla base della traduzione del messaggio.

Nella varietà di effetti innescati dai recettori CB1 vi è l’inibizione della formazione di adenosina monofosfato ciclico (cAMP, la cui funzione è quella di attivare la protein chinasi A per regolare il passaggio di ioni calcio attraverso i canali ionici di membrana, ed è responsabile di un aumento di glucosio disponibile attraverso la glicogenolisi), l’inibizione dei canali del calcio voltaggio-dipendenti e l’attivazione dei canali del potassio.

Figura 3

Figura 3

Grazie alla microscopia elettronica in associazione con anticorpi contro il recettore CB1, è stato possibile rilevarne la collocazione all’ interno della sinapsi. In molti casi i recettori sono stati individuati nel terminale assonico piuttosto che nella cellula post-sinaptica; ne consegue che attivando questi recettori presinaptici i cannabinoidi possono inibire il rilascio di molti neurotrasmettitori, tra cui l’acetilcolina, la dopamina, la noradrenalina, la serotonina, il glutammato e il GABA.

Il THC è il classico agonista del recettore CB1 scoperto nel 1969, nonostante ciò il primo antagonista efficace per questo recettore è stato prodotto solo nel 1994. Questo composto, sviluppato da un gruppo di scienziati dell’azienda farmaceutica francese Sanofi Recherche, si chiama SR 141716, più comunemente chiamato rimonabant (viene utilizzato contro l’obesità perché riduce l’appetito, ma è stato ritirato dal commercio).

 4. Il Sistema Endocannabinoide

Con la scoperta dei recettori cannabinoidi fu possibile ai farmacologi studiare i meccanismi cellulari causati dalla marijuana che provocano i classici effetti comportamentali. E nacque la stessa domanda posta per la scoperta degli oppioidi quando furono identificati i recettori oppioidi come mediatori della morfina che è contenuta nella pianta papaver somniferum: perché possediamo recettori per una sostanza che proviene da una pianta? La risposta ipotetica fu la stessa, cioè esistono delle sostanze endogene che agiscono sugli stessi recettori in maniera analoga. Raphael Mechoulam, colui che trent’anni prima aveva scoperto il THC, dichiarò di aver rilevato nel cervello del maiale una sostanza che aveva un’attività analoga a quella cannabinoide, e tramite analisi chimiche è stato dimostrato che questa sostanza era un lipide bioattivo con una struttura simile all’acido arachidonico. Quest’ultimo è normalmente legato ai fosfolipidi di membrana, da cui, durante l’infiammazione si libera per trasformarsi, ad opera dell’enzima COX-2, in prostaglandine e tromboxani, responsabili dei sintomi dell’infiammazione.

La sostanza similare è l’arachidonoil-etanolamide, ma il nome più comune che preferirono darle i ricercatori fu anandamide, che deriva dal sanscrito ananda che ha il significato di “portatore di profonda beatitudine e tranquillità”.

In seguito fu dimostrata l’esistenza di altri derivati arachidonici, come il 2-arachidonoil-glicerolo (2-AG), più recentemente il 2-arachidonil-gliceril-etere (2-AGE), la virodamina e la N-arachidonoil-dopamina. Nell’insieme queste sostanze vanno a costituire il cosiddetto sistema endocannabinoide.

Gli endocannabinoidi sono molto solubili nei lipidi quindi, a differenza degli altri neurotrasmettitori, non vengono racchiusi in vescicole poiché attraverserebbero facilmente la membrana fosfolipidica, ma vengono prodotti e rilasciati quando è necessario a partire dai precursori fosfolipidici di membrana. Il meccanismo di biosintesi è provocato da un aumento dei livelli intracellulari degli ioni calcio che causa la depolarizzazione della membrana cellulare.

Una volta rilasciati nello spazio extracellulare, gli endocannabinoidi si legano a una proteina specifica di trasporto; processo importante per il compimento dell’azione biologica di queste sostanze, poiché l’inibizione della captazione degli endocannabinoidi da parte dell’ N-(4-idrossifenil) arachidonilamide (AM404) aumenta gli effetti dell’anandamide negli animali e nelle colture cellulari.

All’interno della cellula poi gli endocananbinoidi possono essere metabolizzati da diversi enzimi; quello più conosciuto è l’acido grasso amide idrolasi (FAAH). L’importanza del ruolo di questo enzima nel catabolismo dell’anandamide è stato accertato, dimostrando che topi geneticamente mancanti di questo enzima presentano livelli molto elevati di anandamide nel cervello.

In seguito alla scoperta che molti recettori per i gli endocannabinoidi sono situati a livello presinaptico, si può affermare che gli endocannabinoidi siano spesso rilasciati dalle cellule postsinaptiche.

Quando il segnale viene trasportato in direzione opposta alla norma da una molecola di segnale (dalla cellula postsinaptica a quella presinaptica), essa viene chiamata messaggero retrogrado.

È stato ipotizzato da studi recenti (Piomelli nel 2003; Wilson e Nicoll nel 2002) che gli endocannabinoidi siano anche messaggeri retrogradi in specifiche sinapsi dell’ippocampo e del cervelletto.

Essi sono sintetizzati e rilasciati in risposta alla depolarizzazione delle cellule postsinapitiche in seguito all’afflusso di ioni calcio attraverso i canali calcio voltaggio-dipendenti. Gli endocannabinoidi attraversano poi lo spazio sinaptico e si legano ai recettori CB1 sui terminali nervosi e inibiscono il rilascio dei neurotrasmettitori da questi terminali nervosi.

Figura 4

Figura 4

Gli endocannabinoidi nell’ippocampo sono prodotti dai neuroni piramidali, le principali vie efferenti dell’ippocampo; essi diffondono ai terminali nervosi di interneuroni GABAergi che normalmente inibiscono le cellule piramidali. Gli endocannabinoidi attivano i recettori presinaptici CB1, i quali a loro volta inibiscono l’apertura dei canali calcio attraverso un meccanismo mediato dalla proteina G. di conseguenza vi è una diminuzione nell’ingresso di calcio nei terminali nervosi, che provoca un ridotto rilascio di GABA, che permette alle cellule piramidali di attivarsi più rapidamente (figura 4).

4. GLI EFFETTI DEI CANNABINOIDI SULL’ORGANISMO

i primi studi clinici sulle proprietà psicoattive della cannabis furono sviluppati dal medico citato precedentemente, Jacques-Joseph Moreau, il quale introdusse l’hashish nella società parigina del 1800. Moreau, da alcuni considerato il padre della psicofarmacologia, era interessato alla possibile relazione tra l’intossicazione da hashish e alcuni aspetti delle malattie mentali.Reazioni più modeste sono invece causate da basse dosi di cannabis, associate al fumo di una o due sigarette di marijuana, tuttavia alcuni effetti dello stesso tipo di quelli menzionati sono riscontrabili attraverso la curva dose-risposta. Gli effetti soggettivi e comportamentali comunemente associati all’uso della marijuana possono essere distinti in quattro livelli: “leggero stato di euforia”, “sballo”, stadio dell’ “essere fatto” e infine la “discesa”. Il primo è un breve periodo di risposta iniziale durante il quale il consumatore può avere una sensazione di testa leggera o anche un lieve capogiro. Altro effetto comune è la sensazione di formicolio alle estremità e in altre parti del corpo.Oltre queste reazioni comportamentali, la marijuana provoca diverse risposte fisiologiche dell’organismo: una di queste è l’aumento di apporto sanguigno alla cute, che provoca arrossamento e sensazione di calore; aumenta anche la frequenza cardiaca fino ad avvertire le pulsazioni; infine la marijuana sembra incrementare l’appetito, provocando il cosiddetto “buco nello stomaco”; questo effetto è molto più che una credenza diffusa tra i consumatori, esso è stato addirittura documentato in studi diretti di laboratorio sia nell’uomo che nei ratti. Occasionalmente l’uso della marijuana evoca una risposta fisiopatologica caratterizzata da sensazioni sgradevoli quali ansia, paranoie o anche stato di delirio. Queste reazioni sono riportate da soggetti che fanno uso di cannabinoidi per la prima volta o da consumatori abitudinali che assumono eccezionalmente una dose alta. I flashback (sperimentare nuovamente, in seguito alla cessazione del consumo di un allucinogeno, uno o più sintomi percettivi che erano stati presenti durante l’intossicazione), tipici dei consumatori di LSD, sono stati riportati occasionalmente anche dopo l’uso di cannabis, di conseguenza alcuni autori hanno ipotizzato l’esistenza di una specifica psicosi da cannabis, ma questa supposizione rimane ancora incerta.L’intossicazione da marijuana causa deficit nei processi mentali e nei comportamenti verbali, che si manifestano con pensieri illogici o disordinati, discorsi frammentari e difficoltà nel mantenere una conversazione sullo stesso argomento. L’assunzione di THC non sembra danneggiare la capacità soggettiva di richiamare alla mente semplici informazioni sull’ambiente reale. Tuttavia sono state dimostrate diminuzioni delle prestazioni per una varietà di valutazioni verbali, spaziali, temporali e per i tempi di reazione nello svolgimento di attività. L’University College, ad esempio, ha rilevato in uno studio un deficit dose-dipendente della memoria in due momenti differenti, uno a due ore e uno a sei ore dopo la somministrazione di THC per via orale a soggetti che non facevano uso abituale di cannabis.Oltre che sulle funzionalità cognitive, la marijuana può avere effetti negativi anche sulle funzioni psicomotorie: ciò è stato dimostrato in sede di laboratorio, ma anche nella vita quotidiana, come durante la guida di un’automobile. Anche se una bassa dose di marijuana, soprattutto in un soggetto con precedenti esposizioni al THC, provoca relativamente pochi effetti psicomotori, i consumatori abituali mostrano alterazioni delle funzioni psicomotorie nel compimento di azioni impegnative (come la guida) dopo una moderata o alta dose di marijuana. In effetti è stato reputato che fare uso di cannabis poco prima di mettersi alla guida sia un fattore di rischio per incidenti stradali. Su questa base dunque è sconsigliato a chi fa uso di marijuana, di mettersi alla guida o di svolgere altre attività che richiedono l’impiego di macchinari per un periodo di tempo significativo dopo aver assunto una dose di cannabis.

Dati gli effetti collaterali dei cannabinoidi sulla funzione cognitiva dell’uomo, alcuni scienziati hanno sperimenti primi studi clinici sulle proprietà psicoattive della cannabis furono sviluppati dal medico citato precedentemente, Jacques-Joseph Moreau, il quale introdusse l’hashish nella società parigina del 1800. Moreau, da alcuni considerato il padre della psicofarmacologia, era interessato alla possibile relazione tra l’intossicazione da hashish e alcuni aspetti delle malattie mentali.Reazioni più modeste sono invece causate da basse dosi di cannabis, associate al fumo di una o due sigarette di marijuana, tuttavia alcuni effetti dello stesso tipo di quelli menzionati sono riscontrabili attraverso la curva dose-risposta. Gli effetti soggettivi e comportamentali comunemente associati all’uso della marijuana possono essere distinti in quattro livelli: “leggero stato di euforia”, “sballo”, stadio dell’ “essere fatto” e infine la “discesa”. Il primo è un breve periodo di risposta iniziale durante il quale il consumatore può avere una sensazione di testa leggera o anche un lieve capogiro. Altro effetto comune è la sensazione di formicolio alle estremità e in altre parti del corpo.Oltre queste reazioni comportamentali, la marijuana provoca diverse risposte fisiologiche dell’organismo: una di queste è l’aumento di apporto sanguigno alla cute, che provoca arrossamento e sensazione di calore; aumenta anche la frequenza cardiaca fino ad avvertire le pulsazioni; infine la marijuana sembra incrementare l’appetito, provocando il cosiddetto “buco nello stomaco”; questo effetto è molto più che una credenza diffusa tra i consumatori, esso è stato addirittura documentato in studi diretti di laboratorio sia nell’uomo che nei ratti. Occasionalmente l’uso della marijuana evoca una risposta fisiopatologica caratterizzata da sensazioni sgradevoli quali ansia, paranoie o anche stato di delirio. Queste reazioni sono riportate da soggetti che fanno uso di cannabinoidi per la prima volta o da consumatori abitudinali che assumono eccezionalmente una dose alta. I flashback (sperimentare nuovamente, in seguito alla cessazione del consumo di un allucinogeno, uno o più sintomi percettivi che erano stati presenti durante l’intossicazione), tipici dei consumatori di LSD, sono stati riportati occasionalmente anche dopo l’uso di cannabis, di conseguenza alcuni autori hanno ipotizzato l’esistenza di una specifica psicosi da cannabis, ma questa supposizione rimane ancora incerta.L’intossicazione da marijuana causa deficit nei processi mentali e nei comportamenti verbali, che si manifestano con pensieri illogici o disordinati, discorsi frammentari e difficoltà nel mantenere una conversazione sullo stesso argomento. L’assunzione di THC non sembra danneggiare la capacità soggettiva di richiamare alla mente semplici informazioni sull’ambiente reale. Tuttavia sono state dimostrate diminuzioni delle prestazioni per una varietà di valutazioni verbali, spaziali, temporali e per i tempi di reazione nello svolgimento di attività. L’University College, ad esempio, ha rilevato in uno studio un deficit dose-dipendente della memoria in due momenti differenti, uno a due ore e uno a sei ore dopo la somministrazione di THC per via orale a soggetti che non facevano uso abituale di cannabis.Oltre che sulle funzionalità cognitive, la marijuana può avere effetti negativi anche sulle funzioni psicomotorie: ciò è stato dimostrato in sede di laboratorio, ma anche nella vita quotidiana, come durante la guida di un’automobile. Anche se una bassa dose di marijuana, soprattutto in un soggetto con precedenti esposizioni al THC, provoca relativamente pochi effetti psicomotori, i consumatori abituali mostrano alterazioni delle funzioni psicomotorie nel compimento di azioni impegnative (come la guida) dopo una moderata o alta dose di marijuana. In effetti è stato reputato che fare uso di cannabis poco prima di mettersi alla guida sia un fattore di rischio per incidenti stradali. Su questa base dunque è sconsigliato a chi fa uso di marijuana, di mettersi alla guida o di svolgere altre attività che richiedono l’impiego di macchinari per ato se queste sostanze influenzino anche la memoria e l’apprendimento negli animali da laboratorio. Gli esperimenti dimostrano un deficit della memoria in diversi tipi di compiti di apprendimento, come il Labirinto con bracci radiali (figura 5), il Labirinto acquatico di Morris e il deleyed non-matched-to-position task, in cui appunto viene testata la memoria spaziale e l’apprendimento del roditore; in particolare nel labirinto con bracci radiali viene compromessa la prestazione se il THC viene iniettato direttamente nell’ippocampo, zona del cervello con un ruolo importante nell’apprendimento e ricca di recettori CB1. Quando questi recettori vengono attivati, diminuisce la trasmissione sinaptica del’ippocampo e viene inibito il potenziamento a lungo termine, importante forma di trasmissione sinaptica che si ritiene alla base dell’apprendimento. Di seguito è possibile che gli effetti cognitivi acuti del fumo di marijuana nell’uomo siano attribuibili all’azione del THC sull’ippocampo. In seguito alla scoperta dell’anandamide e gli altri cannabinoidi, sono state sollevate questioni riguardo alla possibilità che gli endocannabinoidi possano regolare le funzioni cognitive e fisiologiche che sono influenzate da una somministrazione di un cannabinoide esogeno, come il THC. Tali questioni sono state risolte esaminando gli effetti della somministrazione dell’antagonista SR 141716 senza somministrare un cannabinoide agonista esogeno, ed è stata rilevata un’iperalgesia (sensibilità al dolore aumentata), così è stato ipotizzato che il rilascio di endocannabinoidi possa diminuire in risposta agli stimoli dolorosi.Paradossalmente un precedente uso significativo di cannabis può ridurre gli effetti avversi cognitivi di un’unica esposizione acuta alla marijuana. Questa valutazione ha condotto all’ipotesi che nei fumatori abituali di marijuana si sviluppi una tolleranza a livello comportamentale.Essendo la marijuana una droga psicoattiva, i suoi effetti sono influenzati ampiamente dalla dose assunta, dal contesto, dall’esperienza del soggetto con la droga, e dalle sue aspettative rispetto agli effetti prodotti dalla droga. L’influenza di questa aspettativa è stata dimostrata con un esperimento nel quale vengono somministrate ai soggetti partecipanti delle capsule contenenti THC o placebo. Questi sono stati messi al corrente della possibilità che la capsula somministrata contenesse una sostanza psicoattiva o placebo, ma solo ad un gruppo di soggetti era stato somministrato THC come sostanza psicoattiva (“gruppo informato”). Al momento del riscontro del risultato dell’esperimento, i soggetti del “gruppo informato” riportavano una valutazione più alta per le categorie “piacere della sostanza” e “desiderio di una maggiore quantità”, rispetto al gruppo “non informato”. L’aspettativa di ricevere cannabinoidi non solo aumentava gli effetti della somministrazione reale di cannabinoidi, ma suscitava una risposta affermativa anche quando i soggetti erano trattati con placebo. I livelli plasmatici di THC raggiungono il picco molto più rapidamente se la somministrazione avviene per via endovenosa o attraverso il fumo rispetto alla via orale, quindi lo “sballo” viene raggiunto prima se il consumatore assume marijuana attraverso le prime due vie di somministrazione. Però il picco di “sballo” arriva solo qualche tempo dopo aver terminato la sigaretta di marijuana, ciò significa che il livello massimo di intossicazione si verifica quando la concentrazione plasmatica di THC sta già diminuendo. Di conseguenza si ritiene che i livelli plasmatici e cerebrali di THC non siano ancora in equilibrio nel momento in cui il livello è al picco.È stato dimostrato dal National Institute on Drug Abuse (2001) che i recettori CB1 non sono i soli mediatori degli effetti soggettivi provocati dal fumo di marijuana. In questi studi è stato riscontrato che sensazioni auto-riferite come il “sentirsi fatto” erano significativamente, ma non completamente, inibite dall’antagonista dei recettori CB1, con una precedente somministrazione di 90 mg di questa sostanza. Gli stessi risultati sono stati rilevati per l’aumento della frequenza cardiaca. Dunque o è necessaria una dose di antagonista più elevata per bloccare completamente i recettori CB1, oppure esiste qualche altro meccanismo in aggiunta all’attivazione dei recettori che contribuisce a provocare gli effetti della marijuana.Durante lo “sballo” il soggetto avverte sensazioni di euforia e divertimento, inoltre si sente disinibito e ciò viene manifestato attraverso il riso. Con una quantità di marijuana sufficientemente elevata si raggiunge lo stato che viene definito come “essere fatto”: in questa fase il consumatore si sente rilassato e tranquillo, quasi in uno stato di sogno; infatti, come è stato rilevato da sondaggi basati su domande aperte, il rilassamento è l’effetto più comune riportato da chi fa uso di cannabis. Tra le reazioni sensoriali sperimentate dai consumatori durante questo stadio vi è la sensazione di galleggiamento, un aumento della percezione visiva ed uditiva, illusioni visive e un forte rallentamento della percezione temporale. Viene influenzata anche la socievolezza del soggetto, che può essere alterata sia con l’incremento del desiderio di stare con la gente, sia con la voglia di stare solo.Così registrava meticolosamente, insieme ai suoi studenti, le esperienze soggettive provocate dal consumo di varie quantità di hashish: poiché i loro preparati erano troppo potenti, essi riportarono profondi cambiamenti di personalità e distorsioni della percezione (illusioni), se non addirittura allucinazioni. Queste ultime sono state rilevate sia in seguito all’assunzione di un’alta dose di THC puro in uno studio, sia come effetto occasionale correlato alla somministrazione di un cannabinoide sintetico per scopi farmacologici.

Figura 5

Figura 5

Esperimenti eseguiti sia sull’ uomo che sugli animali hanno mostrato che questo antagonista riduce anche l’appetito, ciò indica che gli endocannabinoidi hanno un possibile ruolo nella stimolazione del senso di fame; questo risultato ha portato all’idea di impiegare l’SR 141716 come terapia contro l’obesità.

Gli esperimenti messi in atto per scoprire il coinvolgimento degli endocannabinoidi nei processi di apprendimento hanno comportato l’impiego di topi knockout per i recettori CB1 e topi wild-type, che invece presentano i recettori. Sono stati svolti due studi che hanno analizzato la partecipazione degli endocannabinoidi al processo di dimenticanza ed estinzione. Il primo studio condotto da Varvel e Lichtman nel 2002, ha rilevato che i topi knockout, hanno avuto un comportamento normale nel labirinto acquatico di Morris, ma hanno mostrato una prestazione più scarsa nel compito inverso, cioè quando viene spostata la piattaforma dalla parte opposta della vasca, impiegando molto più tempo del previsto. Ciò dimostra che gli endocannabinoidi contribuiscono all’eliminazione della memoria delle risposte precedentemente apprese, adattandole a nuovi stimoli.

Il secondo studio, condotto da Marsicano et al. nello stesso anno, ha esaminato il ruolo degli endocannabinoidi nell’estinzione e nell’acquisizione della paura nei topi: è stato associato uno stimolo uditivo a uno stimolo doloroso, ciò viene ripetuto un certo numero di volte dopo le quali il topo associa il suono alla paura di provare dolore mettendo in atto un comportamento paralizzante, tipica risposta dei topi a una situazione di pericolo. In questa fase sia il topo knockout che quello wild-type hanno risposto normalmente allo stesso modo, ciò indica che i cannabinoidi nn sono coinvolti nell’acquisizione della paura condizionata. Se lo stimolo uditivo viene riproposto a lungo senza essere associato allo stimolo doloroso, normalmente il topo dovrebbe estinguere gradualmente la risposta alla paura; ciò accadeva per i topi wild-type, al contrario, nei topi knockout l’estinzione della risposta alla paura era inibita, non solo, questo meccanismo era inibito anche per i topi wild-type ai quali era stato somministrato l’SR141716. Occorrono ulteriori analisi per giungere a conclusioni accertate, ma questi risultati affermano il ruolo dei cannabinoidi nell’estinzione e nella dimenticanza.

5. IMPIEGO TERAPEUTICO DEI CANNABINOIDI

 La cannabis è una delle droghe psicoattive più antiche conosciute dall’umanità, il suo impiego medico risale a migliaia di anni fa. A cavallo tra il XIX e il XX secolo alcuni estratti grezzi di cannabis erano riconosciuti nella medicina europea e statunitense, infatti sei tipi di preparati a base di cannabis comparivano nella prima edizione di The Merck Index del 1886, la famosa enciclopedia di composti chimici e biologici. In seguito l’utilizzo medico della cannabis è andato diminuendo, poiché i preparati disponibili erano poco maneggevoli in quanto molto instabili e con una potenza non uniforme.

Più tardi, con la scoperta del THC come principio attivo di base della cannabis, fu ripresa l’ipotesi sui suoi possibili benefici terapeutici e sulla eventuale produzione di derivati sintetici. Dal 1985 il dronabinolo (figura 6) e il nabilone, forme sintetiche del THC, vengono prescritti ai pazienti oncologici per il trattamento di nausea e vomito provocati dalla chemioterapia e anche per la stimolazione dell’appetito nei pazienti con sindrome da deperimento nella malattia di AIDS. Esiste anche il Levonantradolo, che è un farmaco cannabinoide affine al dronabinolo, è trenta volte più potente del THC ed ha effetti antiemetici e analgesici. Questo farmaco non viene più utilizzato in medicina in quanto il nabilone e il dronabinolo sono più efficaci per le stesse indicazioni terapeutiche, tuttavia viene ampiamente utilizzato nella ricerca delle potenziali applicazioni terapeutiche dei cannabinoidi. Inoltre troviamo il Bedrocan, un farmaco galenico (preparato in farmacia) che consiste nelle infiorescenze femminili essiccate di cannabis Sativa.(figura 7)

 I pazienti che adottano questa terapia vanno informati sugli eventuali effetti collaterali di questi farmaci, quali capogiri, euforia, secchezza della mucosa orale, può insorgere anche senso di depressione e irritabilità in persone non abituate al fumo di marijuana.  La frequenza con cui questi effetti si manifestano è maggiore alla prima assunzione del farmaco, poi fortunatamente tendono a diminuire in genere entro pochi giorni o settimane.

Grazie a testimonianze, studi di laboratorio e in modo limitato studi clinici, hanno prospettato un potenziale impiego terapeutico dei cannabinoidi in altri disturbi oltre quelli descritti:

Figura 6

Figura 6

Figura 7

Figura 7

tra i quali il dolore cronico, in particolare quello neuropatico; disturbi spastici come la sclerosi multipla o le lesioni parziali del midollo spinale, o il glaucoma. L’indicazione dei cannabinoidi per il trattamento di alcuni di questi disturbi, come il glaucoma, era conosciuta in realtà da molti anni. Una dimostrazione recente di Mechoulam et al. (2002) afferma inoltre che i cannabinoidi hanno benefici su lesioni traumatiche del cervello in alcuni animali, dando la possibilità di sperimentare nuovi trattamenti per pazienti con lesioni cerebrali.

Lo sviluppo di nuove applicazioni cliniche di queste sostanze è stato molto rallentato a causa di tre fattori principali. Il primo è la mancanza di studi clinici sufficienti per affermare la validità dei risultati, ciò è attribuito all’atteggiamento del governo federale e le politiche riguardo alla cannabis negli Stati Uniti; di conseguenza i tentativi di sviluppare e autorizzare terapie a base di cannabinoidi sono stati ostacolati.

Il secondo fattore riguarda la preoccupazione per gli effetti collaterali, infatti come spiegato in precedenza, anche i farmaci disponibili a somministrazione orale, hanno un grado di psicoattività, che impedisce la formazione di un consenso ampliato, poiché c’è il timore che i pazienti sottoposti a terapia con cannabinoidi possano sviluppare dipendenza. Tuttavia è stato dimostrato che la somministrazione orale di THC con dronabinolo non comporta il rischio di abuso. Inoltre in Israele è stato creato un cannabinoide alternativo che non si lega al recettore CB1 e quindi non produce gli effetti cognitivi e comportamentali, esso è un antagonista non competitivo dei recettori del glutammato ed è un potente antiossidante. Grazie a queste proprietà, il preparato ha potere neuroprotettivo ed è studiato in campo clinico per la terapia nelle lesioni cerebrali.

Infine, motivo del ridotto sviluppo dell’utilizzo clinico della cannabis è la diatriba sulla via di somministrazione. Molti risultati occasionali hanno testimoniato che fumare marijuana sia più efficace della terapia con dronabinolo e nabilone per quanto riguarda la cura degli effetti avversi delle chemioterapie o del deperimento legato alla malattia di AIDS. Ciò è confermato dal lento e variabile assorbimento di THC attraverso l’apparato gastroenterico, inoltre questa via di somministrazione ha come possibile effetto collaterale la disforia.

Di seguito a queste considerazioni, in alcuni stati americani  sono state istituite legislature che regolamentano l’utilizzo di marijuana per scopi medici. Il fumo di marijuana però non è indicato per trattamenti duraturi, poiché può causare danni all’apparato respiratorio. Inoltre la marijuana non trattata contiene batteri e funghi, pericolosi per i pazienti immunodepressi come i malati di AIDS. Quindi l’utilizzo di marijuana è raccomandato solo per trattamenti di breve durata (non oltre i sei mesi), solo laddove altre terapie non hanno avuto benefici ed esclusivamente su prescrizione medica. Per risolvere il problema della via di assorbimento, è stato pensato di utilizzare altri presidi, come inalatori e cerotti, che garantiscono la sicurezza della via orale e l’efficacia del fumo di marijuana, come inalatori e cerotti e permettono una maggiore biodisponibilità di farmaco.

I prossimi paragrafi riportano le categorie patologiche per cui può essere indicata una terapia con cannabinoidi.

5.1   Glaucoma

il glaucoma è una patologia oculare cronico-degenerativa che danneggia il nervo ottico causando danni alla vista, fino alla cecità, se trascurato o non diagnosticato tempestivamente. Le cause non sono ben definite ma sono stati individuati dei fattori di rischio, come l’età (maggiore insorgenza dopo i 40 anni), la familiarità, la concomitanza di altre patologie quali il diabete e l’ipertensione, infine, il più importante, l’ipertensione oculare (valore normale tra 10 e 21 mmHg).

Circa 30 anni fa è stato osservato per la prima volta che fumare marijuana determina un abbassamento della pressione endooculare. Questo effetto è stato successivamente confermato da molti studi, sia con il fumo di marijuana, che con la somministrazione farmacologica di THC. Questo effetto purtroppo ha una durata limitata, mentre la riduzione della pressione oculare deve essere costante, quindi il raggiungimento di questo risultato richiederebbe una somministrazione di cannabis molto frequente nell’arco della giornata, ciò comporterebbe la presenza di marcati effetti collaterali cognitivi comportamentali, che sarebbero mal tollerati dal paziente, soprattutto dagli anziani. Il meccanismo di azione dei cannabinoidi sulla pressione endooculare non è ancora del tutto chiarito: la presenza di recettori CB1, scoperta di recente prima nel ratto poi nell’uomo, fa intuire che il THC agisca in loco, a livello dell’umore acqueo, da non trascurare inoltre il potere neuroprotettivo e antiossidante dei cannabinoidi, svolgendo un ruolo di prevenzione del danno al nervo ottico.

Purtroppo i cannabinoidi naturali non sono idrosolubili, e non è stato possibile realizzare un collirio a base di THC naturale. Ci sono però alcuni preparati sintetici analoghi ai cannabinoidi che sono solubili in acqua e sono stati sperimentati in studi clinici; è stato creato un collirio a base di WIN 55212-2, un agonista dei recettori CB1, in uno studio clinico aperto su pazienti glaucomatosi, si è rivelato efficace a dosi minime (25-50 milionesimi di grammo). La pressione intraoculare dei pazienti con glaucoma trattati con questo collirio si è abbassata del 30% dopo circa un’ora dalla somministrazione nei pazienti che non hanno risposto alle terapie convenzionali, risultato importante visto che solo in un caso su 10 si riesce ad evitare la cecità per neuropatia ottica. «Questi dati», commenta Gennaro Schettini, presidente del congresso nazionale della Società Italiana di Farmacologia, «confermano un coinvolgimento diretto dei recettori cellulari per i cannabinoidi nella regolazione della pressione intraoculare e rafforzano le possibili proprietà antiglaucoma della marijuana, suggerendo ulteriori approfondimenti anche in Italia sia farmacologici che clinici». Resta però il problema della scarsa durata dell’effetto del farmaco, che quindi non è ancora sfruttabile clinicamente.

 

5.2  Nausea e Vomito nella Chemioterapia

Come tutti sappiamo, la chemioterapia è il trattamento più usato per combattere i tumori maligni. Altrettanto risaputi sono i numerosi e intollerabili effetti collaterali che causa, come la nausea e il vomito. I farmaci antiemetici non sono sempre efficaci, in più possono avere anch’essi effetti collaterali sul sistema nervoso e causano sedazione.

Negli anni settanta vi erano già testimonianze sui benefici che l’inalazione di derivati della cannabis aveva sulla nausea causata dalla chemioterapia. In seguito è stato mosso l’interesse di alcuni scienziati su questi riferimenti, che hanno messo a confronto l’efficacia del THC con i farmaci antiemetici convenzionali o placebo. I risultati di questo esperimento hanno mostrato che l’efficienza del THC è superiore al placebo e al pari dei farmaci antiemetici, anche se questi ultimi hanno maggiori effetti collaterali. In più, di recente, è stato rilevato che gli endocannabinoidi hanno un ruolo importante nell’area postrema, deputata al controllo del vomito, dove infatti si trovano i recettori CB1. Allo stesso modo i cannabinoidi sintetici o naturali agiscono proprio in quelle aree stimolando i recettori CB1.

Nel 2001 è stata fatta una revisione sistematica di tutti gli studi pubblicati sull’argomento, e ne furono selezionati almeno trenta che rispondevano a criteri di estremo rigore scientifico che coinvolgono circa 1400 pazienti. In questi studi l’efficacia antiemetica dei cannabinoidi si è rivelata maggiore a quella dei farmaci convenzionali, come la proclorperazina (Stemetil), metoclopramide (Plasil), clorpromazina (neurolettico), tietilperazina (Torecan), aloperidolo (Serenase), domperidone (Peridon), alizapride (Litican).

Nonostante gli effetti collaterali fossero più frequenti nei pazienti trattati con i cannabinoidi, essi li preferivano ad altri farmaci. Alcuni di questi effetti, tra l’altro, erano graditi da alcuni pazienti (euforia, sedazione, leggerezza del capo). I dati statistici risultati da questi studi ci dicono che il 38-90% dei pazienti ha preferito i cannabinoidi, a discapito del 4-22% del placebo e il 3-46% degli altri farmaci. Più recentemente è stato osservato che il dronabinolo, che abbiamo trattato in precedenza, è risultato efficace come l’ondansetron nel trattamento di nausea e vomito correlati alla chemioterapia, la nausea è stata significativamente diminuita maggiormente nei pazienti sottoposti a terapia con dronabinolo (71%) rispetto a l’ondansetron (64%) e il placebo (15%).

Ancora una volta nel 2006 è stata effettuata un’altra revisione degli studi eseguiti fino a quell’anno ed è stata ribadita la superiorità dei cannabinoidi rispetto ai farmaci convenzionali e il placebo. Sono state eseguite cinque meta-analisi: dronabinolo contro placebo, dronabinolo contro neurolettici, levonantradolo contro neurolettici, e preferenza dei pazienti per la cannabis o per gli altri farmaci. Queste meta-analisi hanno di nuovo dimostrato che i cannabinoidi sono più efficaci nel trattamento di nausea e vomito.

 

5.3   Cachessia

La cachessia è una forma di deperimento sistemico dell’organismo, caratterizzata da un deficit delle funzioni metaboliche, quindi una marcata astenia, dimagrimento, escavazione dei tratti somatici; è tipica della fase terminale nei pazienti oncologici. I cannabinoidi agiscono sulle fibre nervose della dopamina degli oppioidi, della noradrenalina, e della serotonina che connettono il mesencefalo all’ipotalamo modulando la funzione dell’appetito e della sazietà. Il sistema mesolimbico dopaminergico ha il ruolo principale nella regolazione dell’appetito: qui i cannabinoidi incrementano i livelli di dopamina extracellulare e dei suoi metaboliti nel nucleus accumbens, una zona del cervello deputata ai meccanismi di rinforzo, alla risata, alla gratificazione, sensazione di piacere e di paura, dove è stata dimostrata una relazione tra il sistema endocannabinoide e il sistema oppioide che opera nella pulsione verso l’apporto nutrizionale. È stato studiato anche il rapporto tra l’azione degli  endocannabinoidi  e il sistema serotoninergico, poiché la serotonina è coinvolta nel comportamento alimentare. Il controllo della nausea, del vomito, dell’appetito e del dolore sono mediati da diversi neurotrasmettitori (serotonina, dopamina, sostanza P, endorfina, acetilcolina, istamina) che si legano a diversi recettori. Si pensa quindi che i cannabinoidi si leghino anche a tutti questi recettori oltre che ai CB1 e CB2. Perciò è stato attribuito il termine “Omnineuromodulation” al meccanismo d’azione dei cannabinoidi sulla nausea e il vomito indotti dalla chemioterapia.

C’è stato uno studio clinico che ha riportato come risultato la parità di efficacia tra THC, placebo e farmaci convenzionali. In seguito sono stati pubblicati invece alcuni studi aperti che riportavano un risultato positivo, in particolare lo studio di Haney et al. nel quale si dimostrava che cannabis e THC causavano un aumento dell’ introito di calorie e del peso corporeo.

5.4   Dolore

Il dolore oncologico è considerato uno dei sintomi più rilevanti nella malattia neoplastica, e quello più debilitante per il paziente. Secondo l’OMS il 60-90% dei pazienti affetti da cancro riferiscono dolore moderato o grave nella fase avanzata. La persistenza del dolore aumenta con l’avanzare della malattia, e si stima che 55-80 mila pazienti oncologici all’anno, solo in Italia, presentano dolore importante. Per dolore neoplastico non si intende solo quello strettamente legato al tipo di lesione (46-92%), ma anche quello legato a spasmi muscolari e stipsi (12-29%), e quello secondario alla terapia antitumorale stessa (20-25%).

Il dolore può localizzarsi a livello di strutture somatiche superficiali, come la cute o le mucose, o profonde, visceri ossa e muscoli. Oppure può interessare il sistema nervoso, causando un dolore neuropatico. Un paziente in fase terminale soffre di più tipi di dolore, per questo si trova in uno stato confusionale, depressivo, di disperazione e rabbia, in cui intervengono gli stessi neurotrasmettitori che operano nel dolore (serotonina e adrenalina), diminuendo la soglia del dolore e contribuendo nel quadro olistico del dolore neoplastico, che comprende diverse componenti: fisica, psicologica, spirituale e sociale.

Le aree del cervello deputate al controllo del dolore sono molto ricche di recettori per i cannabinoidi e stimolandoli si attiva un meccanismo di riduzione del dolore. L’azione antinocicettiva dei cannabinoidi agisce su vari livelli delle vie sensitive del dolore: a livello spinale, l’effetto analgesico sembra essere ottenuto dall’attivazione dei recettori K per gli oppioidi. Ciò è provato dal fatto che l’effetto analgesico viene annullato dalla somministrazione di antagonisti del recettore K direttamente nel liquor e anche di antisiero per questo recettore.

la sostanza grigia periacqueduttale (PAG) è una delle aree prevalentemente coinvolte nel meccanismo di analgesia provocato dai cannabinoidi. Ciò può essere correlato in parte all’inibizione di rilascio di GABA nel PAG e nel midollo, in parte all’inibizione del rilascio di glutammato. Infatti l’iperalgesia causata dall’antagonista dei recettori CB1 viene attenuata dalla somministrazione di antagonisti del recettore NMDA. L’attività dei recettori CB1 ha un feedback positivo per gli stimoli nocicettivi.

Un altro meccanismo analgesico indotto dai cannabinoidi è mediato dall’azione della dopamina sui recettori D2, essendo potenziata da agonisti e attenuata da antagonisti selettivi. In più il sistema endocannabinoide e oppioide, come già accennato, mostrano una relazione mediata dai recettori a livello spinale e sovraspinale: a livello spinale i cannabinoidi attivano i recettori K, mentre gli oppioidi attivano i recettori µ (Mu) e δ (delta); a livello sovraspinale l’azione dell’oppioide che viene mediata prevalentemente dal recettore µ, viene aumentata dai cannabinoidi che attivano i recettori K.

I cannabinoidi, affermano i ricercatori, riducono la necessità di morfina: il THC riesce a ridurre la dose minima efficace della morfina del 55%, del metadone del 75%, e della codeina del 95%. Poiché il sistema endocannabinoide è più vasto di quello oppioide, il sistema cannabinoide può avere una più ampia gamma di applicazioni terapeutiche; in più i cannabinoidi hanno un vantaggio sugli oppioidi, che è quello dell’assenza dei loro recettori specifici nelle aree dei centri del respiro, quindi non c’è il rischio di depressine respiratoria.

Di recente è stato osservato che i cannabinoidi sono più efficaci nel trattamento del dolore neuropatico: si ipotizza che nel dolore neuropatico siano coinvolte maggiormente le fibre Aδ, che sono mieliniche, di piccolo calibro, sono connesse ai meccanocettori che rilevano la sensazione tattile alla pressione e sono presenti solo nella cute. Su queste fibre vi è una prevalenza di recettori per i cannabinoidi rispetto a quelli per gli oppioidi che sono maggiori nelle fibre C.

Alcuni autori hanno concluso che i cannabinodi non erano più efficaci della codeina, e che il loro utilizzo era associato a numerosi effetti collaterali. In realtà l’articolo in questione, che oltretutto si basava su dati disomogenei e insufficienti a trarre una conclusione, da un lato ridimensionava l’efficacia analgesica dei cannabnoidi paragonata agli oppioidi deboli, nel dolore acuto; dall’altro però, riconosceva il potere terapeutico di questi farmaci in alcuni tipi di dolore cronico che non sempre rispondono alle terapie convenzionali, come appunto il dolore neuropatico e anche il dolore da spasticità. I risultati pubblicati da Finnerup nella sua revisione sul dolore neuropatico, hanno inoltre dimostrato che i cannabinoidi hanno il Number Needed to Treat (cioè il numero di pazienti minimo da trattare per ottenere un risultato attendibile, calcolato con un’apposita formula) più basso di tutti i farmaci utilizzati nel dolore neuropatico centrale. Una meta-analisi conclude anche che i cannabinoidi sono efficaci anche nel dolore neurologico da sclerosi multipla con un punteggio di riduzione di 1,6 punti su una scala di 11, anche se il numero dei pazienti trattati era relativamente basso (298 su sette studi).

5.5  Morbo di Parkinson

Circa metà dei malati di Parkinson che hanno provato la cannabis dicono che essa è stata utile per alleviare i loro sintomi, secondo un’inchiesta fra i malati. Il dr. Evzin Ruzicka, neurologo alla Charles University di Praga, ha riferito i risultati al Settimo Congresso Internazionale su Malattia di Parkinson e Disturbi del Movimento della Movement Disorders Society. I ricercatori hanno chiesto a tutti i pazienti in cura per il Parkinson presso un centro di Praga di completare un questionario sull’uso di cannabis per i sintomi del Parkinson. Di 630 questionari inviati, 339 (54%) furono restituiti. Fra coloro che avevano risposto, il 25% riferiva di aver usato cannabis. La maggior parte l’aveva usata per bocca, come foglie fresche o secche. In questo gruppo, 39 pazienti (46%) riferirono che i sintomi della loro malattia in generale erano migliorati dopo che avevano iniziato a usare cannabis. 26 (31%) riferirono un miglioramento del tremore a riposo, e 38 (45%) un miglioramento della bradicinesia. Un sollievo della rigidità muscolare è stato riferito da 32 pazienti (38%), e 12 (14%) hanno detto di aver avuto un miglioramento nelle discinesie indotte dalla Levodopa. In genere, il miglioramento dei sintomi avvenne dopo 1-7 mesi in media dall’inizio dell’uso di cannabis. I pazienti che l’avevano usata per almeno 3 mesi avevano maggior probabilità di avere un sollievo dai sintomi di quelli che l’avevano usata per meno tempo.

Alcuni studi suggeriscono che gli endocannabinoidi, essendo prodotti nelle aree del cervello colpite dal morbo di Parkinson, possano avere un ruolo nel controllo del movimento volontario e nei disturbi del movimento correlati alla malattia.

6. IL RISCHIO DI ABUSO E DIPENDENZA

La marijuana è una sostanza illecita, ed è la più diffusa negli Stati Uniti. Molto elevato è l’uso frequente, con una stima di tre milioni di individui che, durante il periodo di osservazione, assumevano marijuana giornalmente o quasi. Il numero di nuovi consumatori ogni anno è rimasto abbastanza invariato dal 1995 al 2001, ciò indica che gli sforzi del governo per dissuadere i giovani dall’uso di marijuana non hanno avuto particolare successo. Come già accennato, il primo uso di marijuana avviene più spesso in età adolescenziale; infatti se un individuo di 25 anni non ha ancora fatto uso di cannabis è improbabile che si verifichi un’assunzione in futuro. Nella maggior parte dei casi, esperienze con alcol e /o tabacco hanno preceduto l’incontro degli adolescenti; per questo si ritiene che l’alcol e il tabacco siano il mezzo attraverso cui si giunge alla marijuana. Per lo stesso ragionamento la marijuana può rappresentare la “via” che porta ad altre sostanze illecite, come la cocaina.

Secondo un sondaggio, in Europa i paesi in cui la cannabis viene usata di più dagli adulti, tra i 15 e i 64 anni, sono la Spagna e la Polonia. L’Italia è solo al ventesimo posto in Europa. La Repubblica Ceca, la Spagna e la Francia sono i paesi in cui i giovanissimi l’uso di marijuana è più diffuso tra i giovanissimi, persone tra i 15 e i 24 anni. Il sondaggio si basa sulle dichiarazioni degli intervistati (figura 8).

Come già accennato, il primo uso di marijuana avviene più spesso in età adolescenziale; infatti se un individuo di 25 anni non ha ancora fatto uso di cannabis è improbabile che si verifichi un’assunzione in futuro. Nella maggior parte dei casi, esperienze con alcol e /o tabacco hanno preceduto l’incontro degli adolescenti; per questo si ritiene che l’alcol e il tabacco siano il mezzo attraverso cui si giunge alla marijuana. Per lo stesso ragionamento la marijuana può rappresentare la “via” che porta ad altre sostanze illecite, come la cocaina.

Figura 8

Figura 8

In realtà non è semplice i meccanismo che porta i giovani a fare uso di queste sostanze più pericolose, poiché esso è influenzato dalla combinazione di caratteristiche personali, circostanze di vita o altri fattori indipendenti dall’esposizione alla marijuana.

Un altro problema che va evidenziato è il passaggio dall’uso sporadico all’uso abituale. Sono evidenti dei fattori di rischio che includono problemi emotivi familiari, uso pesante di droga nell’ambiente familiare e scolastico, ostilità nei confronti della scuola e una precoce età associata al primo uso di marijuana. Al contrario, i giovani con rapporti familiari stabili, con aspirazioni di carriera, che si assumono responsabilità come il matrimonio o il diventare genitore, tendono a consumare quantità minori di marijuana. Un altro fattore che incide sul consumo di marijuana è il grado di piacere associato alle prime assunzioni di cannabis. Alcuni scienziati in Nuova Zelanda, hanno esaminato la relazione tra le risposte positive alla prima assunzione di cannabis in ragazzi di 14-16 anni e la probabilità di sviluppare una dipendenza dalla cannabis a 21 anni, secondo i criteri del Manuale Diagnostico e Statistico dei Disturbi Mentali (DSM-IV). I soggetti che avevano riportato maggiori risposte positive alle prime esperienze con la marijuana avevano un rischio maggiore di sviluppare dipendenza in seguito rispetto a chi ha riportato reazioni meno positive.

Ci si domanda se, come per le altre sostanze d’abuso, dopo un uso prolungato, anche la marijuana provochi tolleranza e dipendenza dalla sostanza. Nonostante alcuni ricercatori abbiano osservato tolleranza in seguito a somministrazioni ripetute di THC puro, altre relazione hanno riportato che lo “sballo” provocato da una certa dose di THC era simile in consumatori pesanti e in consumatori poco assidui (kirk and de Wilt, 1999). Altre ricerche, in contrasto con questi dati, dimostrano come invece l’animale esposto ripetutamente al THC sviluppi effetti fisiologici e una marcata tolleranza comportamentale alla droga. Questa tolleranza è di natura farmacodinamica, infatti Breivogel et al. (1999) hanno dimostrato che dopo 3 settimane di iniezioni di 10mg/kg di THC vi era una riduzione graduale della densità di recettori CB1 e dell’attività dei recettori stessi mediata dagli agonisti.

Negli anni Novanta è stata riconosciuta una dipendenza da marijuana, che si manifestava con la difficoltà nell’interromperne l’assunzione, con il desiderio per la marijuana e con sintomi spiacevoli scatenati dall’astinenza, i quali includevano irritabilità, aumento dell’ansia, depressione, disturbi del sonno, diminuzione dell’appetito (Budney et al. 2003). Questi sintomi sono più forti nelle prime due settimane, anche se alcuni sintomi possono persistere anche per un mese o più.

L’affermazione della dipendenza da cannabis ha portato alla formazione di programmi di trattamento. Gli interventi sono di supporto psicologico, inoltre è stato riscontrato un miglioramento con l’aggiunta di programmi di incentivazione basati sull’acquisizione di voucher. Tuttavia, gran parte dei soggetti dipendenti si trova in difficoltà a mantenere l’astinenza per molto tempo. Ancora in fase di sperimentazione sono gli approcci farmaco terapeutici; la somministrazione orale di THC riduce i sintomi dell’astinenza nei forti consumatori di cannabis, ma ciò non è ancora stato preso in considerazione in qualche programma di trattamento stabilito.

7. POSSIBILI DANNI ALLA SALUTE FISICA E PSICOLOGICA

Il quesito sui deficit cognitivi permanenti o semipermanenti conseguenti a un’elevata assunzione di cannabis è controverso. Le indagini si sono trovate di fronte a due problemi: possibili differenze di funzionamento cognitivo di base tra i consumatori e i soggetti di controllo; e potenziale influenza degli effetti in corso della droga, dovuti alla lenta eliminazione del THC, o dei sintomi dell’astinenza sulle prestazioni osservate. La ricercatrice Nadia Solowij in uno studio del 1998 ha esaminato le prestazioni di individui che facevano un uso corrente di cannabis, di ex consumatori abituali che avevano interrotto l’assunzione da circa due anni, e di un gruppo di controllo. Le prestazioni osservate erano relative all’attenzione e ai potenziali evento-correlati (ERP), cioè delle risposte elettrofisiologiche oggettivabili che sono tempo-correlate a uno stimolo esterno. I controlli hanno riportato risultati migliori nel gruppo di controllo, peggiori nei consumatori correnti, e medi negli ex consumatori, sia nelle risposte comportamentali che negli ERP. Inoltre è stato evidenziato un rapporto tra la durata dell’uso di marijuana e il grado di danni ai processi cognitivi. Questi risultati suggeriscono dunque che l’uso elevato a lungo termine di cannabis porti a deficit progressivi dell’attenzione che solo in parte si ripristina dopo un significativo periodo di astinenza.D’altra parte c’è una grande controversia sulla persistenza di tali deficit: Pope et al. (2001) non hanno riscontrato differenze tra il gruppo di consumatori e il gruppo di controllo a distanza di 28 giorni di astinenza. In conclusione i deficit cognitivi legati all’uso esagerato di marijuana sono riscontrabili in seguito a una recente assunzione di principio attivo e sono reversibili nel tempo.

Resta comunque incerta la determinazione degli effetti duraturi dell’uso di marijuana a lungo termine e, data la difficoltà nell’affrontare questo problema, tale incertezza non sarà risolvibile a breve. Fino a quel momento i fumatori di marijuana dovrebbero essere informati che l’uso esagerato e a lungo termine di THC provoca, come minimo, deficit temporanei dell’apprendimento, della memoria e dell’attenzione.Questi risultati contrastano con quelli di due gruppi di ricerca che hanno eseguito dei lavori su questo campo, uno guidato da Harrison pope l’altro dalla stessa Nadia Solowij. Entrambi hanno rilevato deficit cognitivi nei forti consumatori di marijuana sottoposti a test neuropsicologici standard per l’apprendimento, la memoria, e l’attenzione. Questi effetti si manifestavano per almeno un giorno e anche fino a una settimana dall’ultima esposizione alla droga. Indicando che i consumatori potrebbero subire diminuzioni delle prestazioni cognitive anche a distanza dall’uso effettivo di cannabis.Alcuni studi hanno tentato di risolvere il primo problema controllando statisticamente le differenze del Quoziente Intellettivo precedentemente all’esperimento, o raggruppando soggetti simili in termini di QI. Questo metodo presuppone che il QI sia un ragionevole indicatore della funzione cognitiva. Il secondo problema può essere risolto esaminando i soggetti in più tempi distinti durante l’astinenza o prendendo in esame ex consumatori dopo un lungo periodo di astinenza.Era inevitabile che ci si ponesse il problema degli effetti avversi che un uso cronico di cannabis potrebbe causare. Come citato in precedenza, l’assunzione di cannabis provoca danni ad alcune funzioni cognitive per un breve periodo di tempo dopo l’assunzione. Se la marijuana venisse usata solo al di fuori dei momenti nei quali è richiesto un certo grado di attenzione (guida, lavoro, scuola) e i deficit cognitivi non durano oltre l’effetto della droga, si potrebbe sostenere che tali deficit sarebbero innocui. Tuttavia ci si domanda se un pesante e prolungato uso di cannabis non comprometta le funzioni cerebrali in maniera permanente o comunque oltre l’interruzione dell’assunzione.

8. LA LEGISLAZIONE

Per avere un’idea generale della situazione mondiale riguardo alla legalità della cannabis, considerata droga leggera, ecco un’immagine che riporta con le zone in blu i paesi in cui la cannabis è legale, in arancione dove la cannabis è illegale ma depenalizzata, in rosa le zone dove è illegale ma spesso la legge è inapplicata, in rosso dove è strettamente illegale, mentre in grigio dove non vi è informazione (figura 9).

Figura 9

Figura 9

In Italia la marijuana È disciplinata dal D.P.R. n. 309/1990, che costituisce il “Testo Unico delle leggi in materia di disciplina degli stupefacenti e sostanze psicotrope, prevenzione, cura e riabilitazione dei relativi stati di tossicodipendenza”, la normativa, in parte cambiata dai referendum abrogativi del 1993, che resero la posizione dei consumatori ancora più leggera, è stata modificata nuovamente dalla legge n. 49/2006, la cosiddetta Legge Fini-Giovanardi, che si caratterizza per l’inasprimento delle sanzioni, già elevate nel 1990, relative alle condotte di produzione, traffico, detenzione illecita ed uso di sostanze stupefacenti, e per la contestuale abolizione delle distinzioni tra “droghe leggere”, quali la cannabis pura, ossia di origine completamente naturale e senza aggiunte di altre sostanze, e “droghe pesanti“, quali cocainaeroinaecstasyLSD, ecc. Tuttavia il 12 febbraio 2014 la legge Fini-Giovanardi viene decretata incostituzionale con la sentenza 32/14 della Corte Costituzionale, e ritorna in vigore la precedente legge, che  re-introduce la differenza tra droghe leggere e pesanti, e diminuisce il carcere previsto per il reato di spaccio di droghe leggere (aumentando invece quello per le droghe pesanti).

È teoricamente consentito l’uso terapeutico di preparati medicinali a base di marijuana debitamente prescritti secondo le necessità di cura. In Italia la prima Regione ad avviare una fase di regolamentazione dell’uso terapeutico della Marijuana è stata la Puglia con la delibera della Giunta regionale n.308 del 9 febbraio 2010, firmata dall’attuale presidente della Regione PugliaNichi Vendola, che stabilisce l’erogazione a carico del servizio sanitario regionale.  Secondo la delibera pugliese i derivati della Cannabis, sotto forma di farmaci speciali o di preparati galenici magistrali, anche in associazione, possono essere prescritti dal medico specialista in neurologiaoncologia o preposto al trattamento della terapia del dolore cronico e acuto, alle dipendenze di strutture sanitarie pubbliche, nei casi in cui altri farmaci disponibili si siano dimostrati inefficaci o inadeguati al bisogno terapeutico, condizioni che possono verificarsi nei casi descritti nel capitolo 5. La certificazione ha una validità di sei mesi e la prescrizione (Ricetta non ripetibile) trenta giorni. La delibera autorizza le Farmacie Ospedaliere delle Aziende Sanitarie a garantire l’erogazione dei cannabinoidi a carico del Servizio Sanitario Regionale.

Il 2 maggio 2012, il consiglio regionale della Toscana ha approvato la legge che autorizza l’utilizzo della cannabis a scopo terapeutico nella regione], seguita il 31 luglio dello stesso anno da una legge regionale della Liguria. Nonostante ciò la situazione è tale che per via della difficoltà effettiva dell’ottenere una regolare prescrizione o per i costi notevoli del farmaco a base di marijuana, in Italia moltissimi malati, per curarsi, sono costretti a comprarla dagli spacciatori o a coltivarla in proprio, rischiando il carcere. Nel settembre 2014 i ministri della Salute e della Difesa hanno autorizzato la coltivazione di cannabis a uso medico, autorizzando la coltivazione di piante per realizzare medicine all’interno dello stabilimento chimico-militare di Firenze; i nuovi farmaci potrebbero entrare in commercio già dal 2015. Durante il 2014 a Palermo è stata approvata una filiera composta da dei coltivatori per la coltivazione di cannabis da usare per fini terapeutici e per la fornitura di materia prima a vari comparti, tra cui quello tessile e della bio-edilizia.

 RIASSUNTO

La cannabis è una pianta che contiene più di 60 composti chiamati cannabinoidi, il più conosciuto con proprietà psicoattive è il THC. La cannabis si assume come hashish o marijuana fumandola o ingerendola. La storia della cannabis ha inizio nell’8000 A.C. quando veniva usata come fibra tessile, poi si scoprì l’uso medico in Estremo Oriente e nel mondo arabo, e fu portata in Occidente nel VI secolo; dopo la scoperta della sua psicoattività, la cannabis arrivò anche negli Stati Uniti, dove nel 1937 si sancì il Marijuana Tax Act che ne proibiva l’uso diminuendo cosi qualsiasi impiego medico ed industriale. I cannabinoidi agiscono sui recettori CB1situati in alcune zone del cervello sui terminali assonici ed inibiscono il rilascio di neurotrasmettitori che attivano i canali potassio ed inibiscono quelli per il calcio. Anche il nostro cervello produce cannabinoidi che agiscono analogamente a quelli esogeni. Il primo endocannabinoide scoperto è l’anandamide. Noi li produciamo in base alla necessità partendo dall’acido arachidonico, vengono rilasciati nello spazio sinaptico dove vengono poi captati e degradati da enzimi come il FAAH (acido grasso amide idrolasi). In alcune zone gli endocannabinoidi sono prodotti dalle cellule postsinaptiche e agiscono così da messaggeri retrogradi. Gli effetti provocati dalla cannabis hanno un intensità variabile in base alla dose. Una dose bassa di THC provoca una serie di risposte di tipo comportamentale e sensoriale (senso di galleggiamento, aumentata percezione uditiva e visiva, illusioni, rallentata percezione temporale, socievolezza alterata); di tipo fisiologico (aumentato apporto sanguigno alla cute, aumento della frequenza cardiaca, aumento dell’appetito); occasionalmente di tipo psicologico (ansia, paranoie, delirio); di tipo cognitivo (pensieri illogici, discorsi frammentari, influenza sull’apprendimento, sui meccanismi di dimenticanza e di estinzione della paura condizionata); e di tipo psicomotorio (difficoltà nel compiere azioni che richiedono concentrazione).  Negli anni ’80 nascono i primi farmaci a base di THC (Nabilone e Dronabinolo). Lo sviluppo di applicazioni cliniche della cannabis è stato rallentato da tre fattori: insufficienza di studi clinici, a causa del proibizionismo; gli effetti collaterali, il timore di sviluppo di dipendenza; il problema della via di somministrazione, in quando il fumo di cannabis sembra più efficace della via orale ma è dannoso per il sistema respiratorio. I disturbi per cui l’assunzione di cannabis è indicata sono diversi. Nel glaucoma i cannabinoidi abbassano la pressione endooculare agendo in loco con dei colliri (non ancora in commercio) poiché i recettori CB1 si trovano nell’umor acqueo, in più hanno potere neuroprotettivo e antiossidante. Secondo alcuni studi i cannabinoidi si sono rivelati più efficaci dei farmaci convenzionali nella nausea e vomito causati dalla chemioterapia, anche se con più effetti collaterali, molti pazienti hanno preferito i cannabinoidi agli antiemetici tradizionali. Per la cachessia il THC agisce sul sistema mesolimbico dopaminergico deputato alla regolazione dell’appetito aumentando i livelli di dopamina extracellulare e agisce anche sulla serotonina che ha un ruolo nel comportamento alimentare. Nel dolore i cannabinoidi agiscono a diversi livelli delle vie sensitive: a livello spinale con l’attivazione dei recettori K per gli oppioidi, a livello della sostanza grigia periacqueduttale con l’inibizione di GABA e glutammato, l’effetto mediato dai recettori D2 per la dopamina, l’interazione tra sistema oppioide ed endocannabinoide riducendo il bisogno di morfina. Rispetto agli oppioidi i cannabinoidi hanno come vantaggio il non coinvolgimento dei centri del respiro. Anche nel Parkinson il THC sembra avere un ruolo terapeutico riferito da molti pazienti. La cannabis è una sostanza illecita molto diffusa, essa può causare una dipendenza che si manifesta con difficoltà a sospenderne l’utilizzo, aumento dell’ansia, disturbi del sonno, calo dell’appetito, desiderio della sostanza (per le prime due settimane di astinenza). Secondo alcuni studi l’uso elevato a lungo termine di cannabis porta a deficit dell’attenzione che solo in parte si ripristina dopo un significativo periodo di astinenza. Altri studi hanno affermato che i deficit cognitivi legati all’uso esagerato di cannabis sono riscontrabili in seguito a una recente assunzione di THC e sono reversibili nel tempo. La prima regione in Italia a regolamentare l’uso terapeutico della cannabis è stata la Puglia nel 2010 con erogazione a carico del Servizio Sanitario Regionale; a seguire la Toscana e la Liguria nel 2012; nel 2014 i Ministri della Salute e della Difesa hanno autorizzato la coltivazione di cannabis  a scopo terapeutico nello stabilimento chimico-militare di Firenze.

LETTURE  CONSIGLIATE

  • Psicofarmacologia, farmaci, cervello e comportamento – Jerrold S. Meyer, Linda F. Quenzer.
  • Marijuana, la medicina proibita – Lester Grinspoon, James B. Bakalar.
  • Cannabis, proprietà terapeutiche e altri utilizzi – Gisela Schreiber
  • The lost civilization of the Stone Age – Richard Rudgley.
  • Kebra Negas – antico testo di Etiopia, IV – VI secolo d.C. testo sacro del Rastafarianesimo.
  • Marihuana smoking and intraocular pressure – Hepler RS, Frank IR.
  • La rivista Italiana di Cure Palliative, Cannabis e Cannabinoidi nelle cure palliative – Francesco Crestani MD, Ali Muftah Shaladi PhD, MD, Bruno Piva MD, Stefano Tartari MD.
  • Cannabinoids in medicine: A review of their therapeutic potential – Ben Amar M. Journal of Ethnopharmacology. 2006.
  • Reuters Health del 13 Novembre 2002.
  • Associazione Cannabis Terapeutica. Erba Medica. Usi terapeutici della Cannabis. Viterbo: Ed. Nuovi Equilibri, 2002.
  • Waller A, Caroline NL. Manuale di Cure Palliative nel Cancro. Milano Ed. CIS, 2003.
  • Pugh G, Smith PB, Dombrowky DS et al. The role of endogenous opioids in enhancing the antinociception produced by the combination of delta-9-tetrahydrocannabinol in the spinal cord. J Pharmacol Exp Ther 1996.
  • Vaughan CW, Connor M, Bagley EE et al. Actions of cannabinoids on membrane properties and synaptic transmission in rat periaqueductal gray neurons in vitro. Mol Pharmac 2000.
  • Richardson JD, Aanonsen L, Hargreaves KM et al. Hypoactivity of the spinal cannabinoid system results in NMDA-dependent hyperalgesia. J Neurosci 1998.
  • Carta G, Gessa GL, Nava F. Dopamine D2 receptor antagonists prevent delta-9-tetrahydrocannabinol-induced antinociception in rats. Eur J Pharmacol 1999.
  • Cichewicz DL, Martin ZL, Smith FL et al. Enhancement mu opioid antinociception by oral delta9-tetrahydrocannabinol: dose-response analysis and receptor identification. J Pharmacol Exp Ther 1999.
  • Kandel E, Schwartz J et al. Principles of Neural Science. New York: McGraw-Hill, 2000.
  • Finnerup NB, Otto M, McQuay HJ et al. Algorithm for neuropathic

pain treatment: an evidence based proposal. Pain 2005.

  • Bianchi M. Usi innovativi di farmaci antichi. L’attuale rivalutazione

della cannabis e dei cannabinoidi. Roma: Convegno Università La Sapienza, 6-10-2001.

 

SITI  CONSIGLIATI

Gerace

Posted in Calabria with tags , on January 7, 2015 by Domenico Delfino

San Francesco

P1020685

I farmaci essenziali

Posted in Farmaci e infermieri with tags , , , on December 31, 2014 by Domenico Delfino

Mariani

Dipartimento di Medicina

Corso di Laurea in Infermieristica sede di Foligno

 

TESI DI LAUREA

I farmaci essenziali

                                                                                                            Candidato:                                        Relatore:

Chiara Mariani                                     Domenico Delfino

Tutto arriva per chi sa aspettare.

Sommario

I farmaci essenziali, come riportato dal Consiglio Esecutivo della WHO nel gennaio del 2002, sono quei farmaci che soddisfano le esigenze prioritarie di assistenza sanitaria. Essi dovrebbero essere disponibili nel contesto di un sistema sanitario funzionante in quantità adeguata, in forme di dosaggio appropriate, con garanzia della loro qualità, informazioni adeguate e ad un prezzo che l’individuo e la comunità può permettersi. La gestione della terapia farmacologica è una delle responsabilità infermieristiche attraverso cui l’infermiere fornisce al paziente garanzie di sicurezza e di efficacia con un trattamento da cui si intende ottenere il massimo beneficio con il minimo danno. Purtroppo la situazione globale odierna non permette il corretto svolgimento di questa attività: gli studi effettuati dalla WHO (World Health Organization) mostrano infatti una grave carenza di farmaci essenziali per cui circa un terzo della popolazione totale non può permettersi l’accesso a medicine che possono salvare la loro vita. La mancata disponibilità di farmaci essenziali non costituisce l‘unico problema: infatti essi si possono trovare sottodosati, senza principi attivi, riempiti di sostanze non identificate, di impurità o addirittura di sostanze tossiche, oppure vengono utilizzati in modo irrazionale sia dai medici prescrittori che dai consumatori. Diventa così sempre più complesso per gli infermieri e tutti gli altri operatori che lavorano nell’ambito sanitario promuovere la salute in ogni parte del mondo, tanto che in alcuni dei Paesi in via di sviluppo gli infermieri sono costretti a lavorare in condizioni così disagiate che non consentono di esercitare con dignità la loro professione e mettono perfino a repentaglio la propria vita giorno dopo giorno.  Una delle missioni che propone la WHO è proprio quella riguardante i farmaci essenziali e le politiche farmaceutiche e consiste nel sostenere la realizzazione degli Obiettivi di Sviluppo del Millennio (MDGs: Millenium Development Goal) relativi alla salute per aiutare i governi e le organizzazioni a garantire un accesso equo ai farmaci efficaci dalla qualità assicurata e un loro uso razionale.  Questa missione pone un forte accento sui principi di equità, solidarietà e sostenibilità, sui bisogni dei poveri e degli svantaggiati, e sulla concezione che il raggiungimento del più alto livello possibile di salute sia un diritto fondamentale, come descritto nella Costituzione della WHO e nella Dichiarazione Universale Dei Diritti Umani.

 Indice

1.I farmaci (Definizione e classificazione dei farmaci)

2.L’importanza del farmaco nella professione infermieristica

3.La figura internazionale dell’infermiere

4.I farmaci essenziali nelle politiche della World Health Organization

5.Prove ed informazioni per le politiche mediche               

6.Farmaci essenziali per la rinnovata assistenza sanitaria di base

7.La mancanza di risorse umane

8.L’approccio dei sistemi sanitari al rafforzamento farmaceutico

9.Sanità pubblica, innovazione e proprietà intellettuale

10.Le sfide nella gestione dell’approvvigionamento di farmaci

11.Costruire sistemi di regolamentazione

12.WHO/ONU pre-qualificazione dei farmaci prioritari

13.Lotte contro i prodotti medicali contraffatti

14.Promuovere l’uso razionale dei farmaci

15.La medicina tradizionale

16.Difesa della salute pubblica e dei valori etici

17.Evidence based

18.All’interno della collaborazione della WHO

19.Supporto per il paese

20.Personale della WHO

21.Conclusione

Ringraziamenti

Bibliografia

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  1. I FARMACI. 

Definizione e classificazione dei   farmaci

L’Organizzazione Mondiale della Sanità definisce farmaco “ una sostanza biologicamente attiva usata per modificare sistemi fisiologici o stati patologici a beneficio di chi lo riceve…”. La parola farmaco deriva dal greco pharmakon che vuol dire veleno. È un termine dal significato più ampio di medicamento, che indica solo i farmaci usati a scopo terapeutico. Un farmaco non è in grado di aggiungere nuove funzioni in un organismo vivente ma di alterare solo in senso quantitativo una funzione organica già esistente.

Qualsiasi farmaco, a dosi sufficientemente elevate o attraverso determinate vie di somministrazione, ma spesso anche ai normali dosaggi terapeutici, esercita effetti tossici. I farmaci presenti sul mercato sono numerosi e possono essere classificati in base all’origine, alla funzione e alle modalità di preparazione, approvazione, registrazione, controllo e distribuzione. Si classificano quindi farmaci di origine:

  • Animale (sieri, insulina, enzimi, ormoni);
  • Vegetale (digitale);
  • Minerale (bicarbonato di sodio, sodio cloruro, magnesio, potassio cloruro);
  • Di sintesi.

Quando un farmaco viene scoperto, gli viene attribuito un nome chimico che ne descrive la struttura atomica o molecolare. Il nome chimico, generalmente troppo complesso per un uso comune, viene successivamente diffuso in versione ridotta o in un codice per un facile riferimento in ambito scientifico. Quando il farmaco viene approvato dall’ente governativo che garantisce la sicurezza e l’efficacia dello stesso in commercio, gli viene assegnato un nome generico ( ufficiale ) e un nome commerciale (brevetto o marca) che lo identifica come proprietà esclusiva di una particolare industria farmaceutica.

2. L’IMPORTANZA DEL FARMACO NELLA PROFESSIONE INFERMIERISTICA.

L’American Nurses Association nel 1980 definisce il nursing come “ la diagnosi e il trattamento delle risposte dell’essere umano ai problemi reali e potenziali della salute”. Con la Legge 26 febbraio 1999 n° 42 che ha abrogato il mansionario e definito il campo proprio di attività, l’infermiere, da semplice esecutore di prescrizioni è diventato un protagonista attivo dell’assistenza sanitaria, responsabile dell’assistenza generale infermieristica. Lo sviluppo della professione infermieristica ha portato l’infermiere ad esercitare la propria attività ad un livello superiore di autonomia definita non solo dall’ aumento quantitativo di nuove competenze ma anche dall’arricchimento dei processi di assistenza con una nuova responsabilità decisionale e professionale. Nell’ambito delle responsabilità infermieristiche è compresa quella della gestione della terapia farmacologica: l’infermiere infatti, attraverso un metodo scientifico, “garantisce la corretta applicazione delle prescrizioni diagnostico- terapeutiche”        (terzo comma dell’articolo 1 del Codice Deontologico). L’insieme delle prestazioni terapeutiche legate alla gestione della terapia farmacologica implica un susseguirsi di fasi distinte: la prescrizione, la fornitura o approvvigionamento, la conservazione, la somministrazione, la rilevazione di efficacia, la rilevazione e segnalazione di eventi avversi. Il rispetto della prescrizione, della posologia e la garanzia della corretta somministrazione richiedono conoscenze scientifiche e applicative approfondite e complesse. Ma la responsabilità infermieristica riguardo ai farmaci, si estende molto oltre questo: è necessaria una formazione continua e permanente, l’applicazione costante della corretta procedura per la somministrazione dei farmaci sintetizzata a livello internazionale già da molti anni, nella formula delle “5G”, diventate da qualche anno le “6G”: Giusto paziente, Giusto farmaco, Giusta dose, Giusta via di somministrazione, Giusto orario, Giusta registrazione; sono necessarie tutto quel complesso di azioni che, nel loro insieme, consentono di raggiungere una gestione della terapia tale da fornire garanzie di sicurezza e di efficacia per il paziente. La terapia farmacologica si integra nel processo infermieristico consentendo un individualizzazione e personalizzazione del trattamento a seconda del paziente che si ha davanti: attraverso l’applicazione delle conoscenze farmacologiche, l’infermiere può dare un grande contributo al raggiungimento dell’obiettivo terapeutico del massimo beneficio con il minimo rischio di effetti avversi.

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       3. LA FIGURA INTERNAZIONALE DELL’INFERMIERE. 

La figura infermieristica ha assunto una rilevanza riconosciuta a livello internazionale come professione sanitaria che promuove lo sviluppo della salute in ogni parte del mondo. Essa può esprimersi in ambiti molto specifici ed in contesti estremamente vari: al di là delle diverse opportunità di lavoro che il Servizio sanitario nazionale offre, circa diecimila infermieri in Italia sono inseriti nella sanità privata, nelle carceri, nelle Forze Armate, ma anche in ambulatori all’interno di fabbriche o di grandi aziende, nei centri di villeggiatura, nelle scuole o nelle compagnie aeree e di navigazione. Ad esempio gli infermieri che lavorano nella sanità militare, durante i periodi bellici svolgono una funzione assolutamente primaria; si occupano della selezione per l’idoneità alla leva, valutando gli aspetti fisico- psico -attitudinali delle reclute, dell’applicazione delle norme igienico-profilattiche e prevengono la diffusione delle malattie infettive nelle caserme. Il riconoscimento dell’infermiere come figura di importanza fondamentale a livello globale, permette allo stesso tempo, di guardare oltre il panorama dello stato di appartenenza per applicare la propria professionalità anche in situazioni particolari ed in paesi esteri. Infatti la promozione della salute, soprattutto nei Paesi in via di sviluppo richiede non soltanto le risorse sanitarie di quel dato Paese, bensì i professionisti, o almeno gli infermieri da ogni parte del mondo. L’infermiere, nei Paesi del Terzo Mondo è il vero punto di riferimento nella gestione dei servizi sanitari; spesso è anche l’unico responsabile delle attività in ambulatorio o di qualche ospedale rurale. Agli infermieri volontari sono richieste, oltre a una certa esperienza professionale, specializzazioni in medicina tropicale e/o sanità pubblica e la conoscenza di almeno una lingua straniera (inglese o francese). A questi requisiti “tecnici” devono ovviamente accompagnarsi un’ottima capacità di adattamento e propensione al lavoro di gruppo, flessibilità e capacità di affrontare situazioni di emergenza. I compiti a cui è chiamato un infermiere all’interno delle organizzazioni umanitarie sono certamente quelli dell’assistenza ma anche della promozione della salute, della prevenzione e della formazione del personale locale.

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La gestione della terapia farmacologica è uno dei punti chiave nell’assistenza sanitaria infermieristica, sia nel proprio Paese che all’estero e spesso è minata da difficoltà che ostacolano il raggiungimento dell’obiettivo terapeutico e un corretto trattamento del paziente: questo avviene soprattutto in contesti in cui manca la disponibilità dei cosiddetti farmaci definiti essenziali.

  • I FARMACI ESSENZIALI NELLE POLITICHE DELLA WORLD HEALTH ORGANIZATION.

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Solo quest’anno, nei paesi in via di sviluppo ci saranno oltre 40 milioni di morti, un terzo delle quali di bambini sotto i cinque anni. Dieci milioni di morti saranno causate da infezioni respiratorie acute, malattie diarroiche, tubercolosi e malaria – tutte condizioni per le quali i farmaci essenziali, usati in maniera sicura ed efficace, possono essere salva-vita. I farmaci essenziali, come riportato dal Consiglio Esecutivo della WHO nel gennaio del 2002, sono quei farmaci che soddisfano le esigenze prioritarie di assistenza sanitaria. Una gamma limitata di farmaci essenziali accuratamente selezionati porterebbe ad una migliore assistenza sanitaria, una migliore gestione della medicina e una riduzione dei costi. Essi sono selezionati tenendo conto della loro rilevanza per la salute pubblica, della prevalenza di malattie, delle prove sull’efficacia e sulla sicurezza e del rapporto qualità-prezzo. I farmaci essenziali dovrebbero essere disponibili nel contesto di un sistema sanitario funzionante in quantità adeguate, in forme di dosaggio appropriate, con garanzia della loro qualità, informazioni adeguate e ad un prezzo cui l’individuo e la comunità può permettersi. Il concetto di farmaci essenziali è flessibile e adattabile a molte situazioni diverse; quali farmaci sono considerati essenziali, rimane una responsabilità nazionale.

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Nelle politiche farmaceutiche ricopre un importante ruolo la World Health Organization (OMS, o Organizzazione Mondiale della Sanità), la quale è un’agenzia specializzata dell’ONU per la salute, fondata il 22 luglio 1946 ed entrata in vigore il 7 aprile 1948 con sede a Ginevra. L’obiettivo generale della WHO, così come precisato nella relativa costituzione, è il raggiungimento da parte di tutte le popolazioni del livello più alto possibile di salute, definita nella medesima costituzione come condizione di completo benessere fisico, mentale e sociale, e non soltanto come assenza di malattia o di infermità. La WHO è governata da 195 stati membri attraverso la World Health Assembly-WHA (Assemblea mondiale della sanità), convocata annualmente in sessioni ordinarie nel mese di maggio. Questa è composta da rappresentanti degli stati membri, scelti fra i rappresentanti dell’amministrazione sanitaria di ciascun paese (Ministeri della sanità). La giurisprudenza internazionale ha precisato che esiste, a carico degli stati, un “obbligo di cooperare in buona fede per favorire il perseguimento degli scopi e degli obiettivi dell’Organizzazione espressi nella sua costituzione”. Una delle missioni della WHO è quella riguardante i farmaci essenziali e le politiche farmaceutiche che consiste nel sostenere la realizzazione degli Obiettivi di Sviluppo del Millennio (MDGs: Millenium Development Goal) relativi alla salute per aiutare i governi e le organizzazioni a garantire un accesso equo ai farmaci efficaci dalla qualità assicurata, e un uso razionale dei farmaci sia dai medici prescrittori che dai consumatori. Questa missione pone un forte accento sui principi di equità, solidarietà e sostenibilità, sui bisogni dei poveri e degli svantaggiati, e sulla concezione che il raggiungimento del più alto livello possibile di salute sia un diritto fondamentale, come descritto nella Costituzione della WHO e nella Dichiarazione Universale Dei Diritti Umani. Il programma farmaceutico della WHO esiste da 60 anni – ovvero da quando è nata la stessa WHO: il suo concetto riguardo ai farmaci essenziali è oggigiorno rilevante quanto lo era al suo inizio. Il punto è che, nonostante i successi nella cura della salute degli ultimi tre decenni, quasi 30.000 bambini muoiono ogni giorno a causa di malattie che potrebbero essere facilmente trattate se ci fosse un accesso ad una gamma di base di farmaci essenziali. Nei 27 paesi in via di sviluppo per i quali sono stati ottenuti dati precisi, la disponibilità media di farmaci essenziali nel settore pubblico è solo del 34.9%. Uno studio del 2006 della WHO in Cina ha mostrato che di 41 farmaci studiati – 19 dei quali considerati indispensabili -solo il 10% erano disponibili in farmacie private come prodotti di marca e il 15% come generici.

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Un altro sondaggio del 2004 in Uganda ha evidenziato che tra i 28 farmaci essenziali elencati a livello nazionale, solo il 55% si potevano trovare nelle strutture sanitarie gratuite. I prezzi dei prodotti di marca erano 13,6 volte superiori rispetto al prezzo di riferimento internazionale e quelli dei farmaci generici 2.6 volte superiori. In 33 paesi il prezzo più basso per un farmaco generico nel privato, in media, corrisponde a più del doppio del prezzo di quelli nel settore pubblico; e per i prodotti di marca i costi sono generalmente superiori. In alcuni paesi in via di sviluppo, i farmaci sono la più grande spesa sanitaria per le famiglie povere. I farmaci rappresentano dal 15% al 30% della spesa sanitaria in economie in transizione e dal 25% al 66% nei paesi in via di sviluppo. Quindi la disponibilità di medicinali è minata da diversi fattori: sistemi poveri di alimentazione e distribuzione dei medicinali; insufficienti strutture sanitarie e scarso personale; bassi investimenti nella sanità e alto costo dei farmaci. L’elenco dei medicinali essenziali può aiutare i paesi a razionalizzarne l’acquisto e la distribuzione, riducendo così i costi per il sistema sanitario. Ma la difficoltà di accesso a questi farmaci ritenuti essenziali, non è l’unico problema. Un recente studio del Fondo per la Popolazione delle Nazioni Unite (UNFPA) ha dimostrato che meno di un terzo dei contraccettivi orali utilizzati nel mondo sono della qualità garantita richiesta nei paesi industrializzati. In un paese asiatico, più della metà delle combinazioni di artemisia per la cura della malaria sono errate. In Niger, nel 1995, durante l’epidemia è stato offerto dalla Nigeria un lotto di 88 000 dosi di vaccino contro la meningite; il prodotto conteneva strani filamenti neri per cui è stata effettuata un’indagine che ha constatato che il vaccino non era altro che acqua colorata. In Senegal il 25% di tutti i farmaci venduti al di fuori delle farmacie sono contraffatti. I medicinali si possono trovare quindi  sottodosati , senza principi attivi, riempiti di sostanze non identificate, di impurità o addirittura di sostanze tossiche. Inoltre, anche quando i farmaci sono disponibili e di qualità garantita, non vengono sempre utilizzati in modo appropriato; in molti paesi, la metà di tutte le prescrizioni sono inutili o non corrette, e in circa la metà dei casi i pazienti non prendono le loro medicine come prescritto. Infatti i problemi più frequenti nell’uso dei farmaci da parte dei pazienti sono un uso eccessivo di prodotti da banco, una generale preferenza per farmaci iniettabili, l’uso inappropriato di farmaci disponibili , una scarsa adesione al trattamento (compliance),una scarsa tenuta sui trattamenti di durata medio-lunga e la scarsissima conoscenza dei farmaci e dei loro effetti.

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La Dichiarazione di Alma Ata nel 1978 – una pietra miliare nel campo della salute pubblica internazionale – è stato il primo documento ufficiale per sottolineare l’importanza delle cure primarie e il ruolo dei farmaci essenziali a livello globale; ha identificato la disponibilità, la qualità e l’uso razionale dei farmaci essenziali come alcune delle componenti chiave di assistenza sanitaria primaria. Ora, la necessità di assistenza sanitaria completa e di sistemi sanitari più efficienti, in cui l’accesso ai farmaci essenziali è fondamentale, è ancora una volta riconosciuta e promossa attivamente. La strategia della WHO per il periodo 2008-2013 ha infatti mirato a costruire progetti sopra i notevoli risultati conseguiti nell’ultimo decennio, come ad esempio la creazione del Programma WHO/Nazioni Unite senza il quale sarebbe stato impossibile trattare 4 milioni di pazienti affetti da HIV / AIDS, e lo sviluppo di una metodologia di indagine del WHO/HAI( Health Action International) che ha reso possibile la misurazione dei prezzi dei medicinali, la disponibilità e l’accessibilità in oltre 50 paesi nel quadro del monitoraggio degli Obiettivi di Sviluppo del Millennio. Inoltre la WHO si occupa della redazione di una Lista Modello dei Farmaci Essenziali che è una guida per lo sviluppo di liste nazionali e istituzionali di medicina essenziale, che viene aggiornata ogni due anni. Questa lista ha portato ad una accettazione globale del concetto di farmaci essenziali come un potente mezzo per promuovere l’equità nella salute. La maggior parte dei paesi hanno elenchi nazionali e alcuni hanno anche liste provinciali o statali. Il primo modello Elenco dei Farmaci Essenziali è stato pubblicato dalla WHO nel 1977, dove sono stati individuati 208 farmaci singoli che insieme possono fornire un sicuro ed efficace trattamento per la maggior parte delle malattie trasmissibili e non trasmissibili. Solo circa una dozzina di paesi hanno avuto un elenco di farmaci essenziali nel 1977. Oggi, quattro su cinque paesi hanno adottato elenchi nazionali. Per essere selezionati, i farmaci devono essere disponibili attraverso i sistemi sanitari, in quantità e forme di dosaggio adeguate. Ogni proposta di includere un farmaco viene analizzata da due membri di una commissione di 12 esperti, e poi valutata da un gruppo più ampio. Ogni revisione viene poi pubblicata sul sito della WHO ed è aperta ai commenti. Infine, il comitato ha 5 giorni per compilare la nuova lista, prima di sottometterla all’approvazione finale del direttore generale della WHO. La lista è divisa in due categorie, la Core list che copre i bisogni minimi di farmaci per i servizi di assistenza primaria, include i farmaci col miglior rapporto costo/efficacia per le condizioni prioritarie, selezionati in base al carico di malattia ed al potenziale per un trattamento efficace e sicuro e la Complementary list che include farmaci essenziali per malattie prioritarie, ma non necessariamente malattie abbordabili o per i quali siano necessari servizi specialistici; include anche farmaci essenziali per malattie meno frequenti. L’ultima lista dell’aprile 2013 prevede circa 350 farmaci essenziali suddivisi in 30 categorie: anestetici, farmaci per malattie cardiovascolari, diuretici, farmaci per il dolore e per le cure palliative, farmaci anti-emicrania, farmaci per il sangue, anticonvulsivi e antiepilettici, farmaci per le malattie infettive, antitumorali e immunosoppressori, farmaci per il Parkinson, farmaci per l’apparato gastrointestinale, ormoni contraccettivi e altre sostanze endocrine, farmaci immunologici, preparazioni oftalmiche, soluzioni per dialisi peritoneali, farmaci per disordini mentali e del comportamento, farmaci che agiscono sul tratto respiratorio, soluzioni per disquilibri idro elettrolitici e acido-base ,vitamine e minerali, prodotti del sangue e sostituti del plasma di origine umana, medicine specifiche per la cura neonatale, farmaci per malattie delle articolazioni, miorilassanti ad azione periferica e inibitori delle colinesterasi, farmaci otorinolaringoiatrici nei bambini, farmaci inibitori e stimolatori dell’utero, farmaci anallergici e utilizzati nelle anafilassi, antidoti ed altre sostanze utilizzate in caso di avvelenamento, farmaci ad uso dermatologico, disinfettanti e antisettici, sostanze ad uso diagnostico. La lista è una pietra angolare delle politiche nazionali di medicina e dell’intero sistema farmaceutico.

Il maggior punto di forza del programma della WHO è che il concetto di farmaci essenziali è ben noto e accettato a livello globale; esso è generalmente associato a equità costo-efficacia, al buon governo e all’attenzione ai bisogni dei poveri e svantaggiati. Altri vantaggi del programma sono la credibilità in materia di sanità data dal potere convenzionale della WHO e il suo mandato costituzionale a sviluppare e promuovere standard globali sui prodotti farmaceutici e biologici. La WHO poi si adempie per la fornitura di sostegno sistematico ai programmi regionali e nazionali, e per un efficace collaborazione con i ministeri e altri partner, quali Centri di Collaborazione e Organizzazioni Non Governative. Dall’altra parte, il punto debole del programma della WHO è che diverse sue componenti importanti hanno basse risorse e che oltre il 75% del loro finanziamento è costituito da contributi volontari, con meno del 15% da contributi assegnati. Si aggiunge la difficoltà di accesso alla grande e crescente quantità di informazioni di medicina e alle relative evidenze che esistono, e la percepita mancanza di un programma di pianificazione sistematica a livello nazionale. Per quanto riguarda le politiche nazionali, il coinvolgimento del settore privato e della società civile è insufficiente, come lo è l’interesse per alcuni componenti del programma, come ad esempio la promozione dell’uso razionale della medicina. Inoltre, negli ultimi anni, non è stato fatto abbastanza per la promozione della medicina etica. Le opportunità che il programma strategico della WHO presenta riflettono sia la necessità di continuità che di cambiamento. Per esempio, vi è una crescente necessità di standard globali di qualità per i nuovi farmaci essenziali, ad esempio, per HIV /AIDS, per la malaria, la tubercolosi, le malattie trascurate e per i farmaci per i bambini. Vi è la necessità di prequalifica di farmaci prioritari per gli appalti delle Nazioni Unite; e le indagini dei prezzi della medicina in oltre 50 paesi hanno generato una domanda di consulenza politica su come ridurre i prezzi e promuovere l’accessibilità, e come garantire la disponibilità universale in situazioni in cui la maggior parte dei farmaci sono fuori della portata della popolazione. Una grande opportunità è il rinnovato interesse per il rafforzamento dei sistemi sanitari, basato sull’ assistenza sanitaria primaria come approccio fondamentale per promuovere l’accesso universale, e la crescente domanda di consulenza politica basata sulle prove in generale. In entrambi i casi il programma ha costruito una solida reputazione ed i suoi forti legami con molti altri dipartimenti della WHO aumenta il suo potenziale. La sua rete in espansione di oltre 40 funzionari addetti ai programmi nazionali fornisce la portata necessaria per un maggiore impatto a livello nazionale in tutti i settori di attività medica del WHO.  La minaccia principale invece che si presenta è, anche se non nuova, la preferenza generale per le rapide soluzioni. Questo ha dato origine a molti meccanismi di approvvigionamento separati nelle varie zone e a sistemi di farmacovigilanza focalizzati su singole malattie.

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L’attuazione della Strategia Medica deve affrontare le seguenti emergenti tendenze e sfide globali. Prima di tutto è necessario il sostegno dei sistemi sanitari globali per fornire quei servizi che sono comuni a tutte le malattie, come ad esempio la selezione, registrazione, garanzia di qualità, di appalto, di approvvigionamento e l’uso razionale dei farmaci essenziali. Inoltre molti dei nuovi meccanismi di finanziamento globali per i farmaci essenziali dovranno beneficiare di direzione politica sanitaria globale, standard globali e supporto tecnico che WHO può fornire. Ci sono poi tre categorie di pazienti con gravi problemi di accesso ai medicinali essenziali. Il primo importante gruppo sono i bambini, per i quali non esistono sufficienti farmaci appropriati per la loro età, o per i quali i farmaci esistenti non sono sufficientemente accessibili in paesi a basso-medio reddito. Il secondo gruppo comprende coloro che hanno bisogno di farmaci controllati, come analgesici oppioidi per la cura del paziente terminale o per pazienti che necessitano di trattamento a causa di abuso di sostanze. Un terzo gruppo sono i molti braccianti agricoli, e altri adulti e bambini, che soffrono di morsi di cane rabbioso o morsi di serpente e per i quali sieri terapeutici non sono disponibili, in gran parte a causa di fallimento del mercato nella fornitura di sangue sicuro ed emoderivati ​​in paesi a basso-medio reddito. Ciò che queste categorie di pazienti hanno in comune è la mancanza di una voce politica forte.

5. PROVE ED INFORMAZIONI PER LE POLITICHE MEDICHE.

Negli ultimi decenni, la WHO ed i suoi numerosi partner del governo, del mondo accademico e della società civile hanno generato una grande quantità di informazioni relative alla medicina sotto forma di rapporti di ricerca, di norme e standard, di dati statistici, orientamenti politici, documenti di riferimento e di formazione di materiali. Gran parte di queste informazioni è altamente pertinente e di ottima qualità, ma purtroppo non è sempre prontamente disponibile per coloro che potrebbero trarne vantaggio. Vi è quindi la necessità di garantire il continuo sviluppo, la convalida, la revisione esterna e la diffusione mirata di materiale farmaco-correlato, che dovrebbe essere regolarmente aggiornato e disponibile in diverse lingue. È molto importante garantire che tutte le informazioni rilevanti per un determinato paese siano facilmente accessibili in un formato che supporta un approccio basato sull’evidenze, trasparente. Quindi concentrandosi inizialmente a livello dei paesi, la WHO definirà esigenze comuni di informazioni relative alle medicine e confronterà le esigenze con ciò che è attualmente disponibile nella maggior parte dei paesi, individuando le possibili lacune nella fornitura di informazioni. Questo implicherà una raccolta di dati da intraprendere con tutti i partner potenziali, compresi i paesi, altri dipartimenti, altre agenzie delle Nazioni Unite e i Centri di Collaborazione della WHO. Lo sviluppo di metodi standardizzati, di strumenti di analisi e di riferimento è concepito come un processo continuo. In ogni fase del ciclo di sviluppo, i paesi saranno incoraggiati a partecipare, forniti di supporto tecnico e materiale, e coinvolti in analisi dei dati con scrittura di relazioni da diffondere. In termini di gestione delle informazioni e di pianificazione, l’ obiettivo primario della WHO è quello di migliorare sistematicamente la raccolta, l’elaborazione e l’analisi delle informazioni relative alla medicina che sono unicamente disponibili nel suo Dipartimento di Medicina (come le indagini di settore farmaceutico, delle politiche nazionali di medicina e delle liste di farmaci nazionali), e collegarle alle informazioni di medicina raccolte da altri gruppi, come ad esempio la WHO / prove e informazioni per la politica (EIP=Evidence and Information for Policy), i conti sanitari nazionali, indagini sulle famiglie standard, WHO/ HAI indagini sui prezzi e dati IMS Health.

6. FARMACI ESSENZIALI PER LA RINNOVATA ASSISTENZA SANITARIA DI BASE.

 La fornitura di farmaci essenziali è sempre stata una componente importante di assistenza sanitaria primaria (PHC). A questo proposito la Conferenza di Alma Ata del I978 ha pesantemente puntato sul nuovo concetto di farmaci essenziali, come lanciato nel I977 dalla WHO con la prima Lista Modello dei Farmaci Essenziali. La rinnovata PHC si concentra sull’assistenza essenziale preventiva e curativa a prezzi accessibili volta a promuovere l’equità, l’accesso universale e la realizzazione degli MDG, supportato da sistemi essenziali di riferimento, ove necessario, in un contesto di buon governo.

La direzione strategica generale è quella di fare pieno uso di tutte le prove scientifiche e operare per sostenere il rinnovamento dell’assistenza sanitaria primaria (PHC) attraverso l’individuazione e la promozione di esempi di buone pratiche e la fornitura dell’assistenza ad orientamento globale. La selezione basata sull’ evidenza, dei farmaci essenziali, rimane una pietra miliare del PHC; i paesi saranno supportati nel fare pieno uso delle miglior evidenze, nell’aggiornare i loro elenchi nazionali come base per la fornitura, il finanziamento, il rimborso, la garanzia della qualità e l’uso razionale di una limitata gamma di farmaci essenziali per la cura primaria e dei sistemi di riferimento necessari. A questo proposito, sarà posto l’accento sulle esigenze degli ospedali distrettuali. Con l’attenzione posta sui diritti umani e sulla giustizia sociale nel corso dell’ultimo decennio, l’accesso universale ai farmaci essenziali è diventato uno degli indicatori chiave utilizzati per valutare l’impegno nazionale e il progresso verso la realizzazione dell’acquisizione del  diritto di salute al più alto standard. L’intento è anche quello di responsabilizzare i pazienti e i consumatori. Inoltre, l’accesso universale all’assistenza sanitaria dipende dalla qualità reale e percepita delle cure (convenienza centrata sul paziente, uso razionale, disponibilità e prezzo). Approcci per promuovere l’uso razionale dei farmaci da medici prescrittori e dai consumatori sono fortemente supportati da prove scientifiche e queste saranno promosse attraverso programmi nazionali.

L’attenta selezione di un pacchetto base di farmaci essenziali e una buona analisi economica dei costi sono necessari per promuovere l’uso efficiente delle risorse. Le indagini effettuate in oltre 50 paesi hanno dimostrato che ci sono prezzi elevati per i farmaci e un alto livello di tasse e margini; ma hanno anche dimostrato i vantaggi finanziari delle politiche generiche ed i benefici del rafforzamento del settore pubblico. Ove possibile WHO è quindi impegnata a promuovere, in collaborazione con gli esperti dei sistemi sanitari, sistemi fiscali basati su sistemi di assicurazione sanitaria agevolati per un pacchetto di base, compresi i farmaci essenziali, come l’approccio più equo per raggiungere l’accesso universale e il miglior incentivo per promuovere l’uso razionale ed efficiente delle risorse.

 7. LA MANCANZA DI RISORSE UMANE.

Un altro aspetto importante dei sistemi sanitari è la necessità di risorse umane. Vi è una mancanza evidente di medici, farmacisti ed infermieri: ogni Paese, è a corto di infermieri e nei Paesi in via di sviluppo la situazione è drammatica. Per colmare il vuoto, infatti, i Paesi ricchi offrono lavoro – e con esso tante altre opportunità di vita – agli infermieri delle aree più disagiate del mondo. Una migrazione che, tuttavia, lascia i Paesi poveri ancora più sforniti di infermieri e i sistemi sanitari ancora più in crisi. E così, secondo i dati diffusi dalla WHO, nei Caraibi vi sono oggi solo 1,25 infermieri ogni mille abitanti. Un numero dieci volte inferiore a quello dell’Unione Europea e degli Stati Uniti. E il trend fa inoltre prevedere un futuro cupo: sono già più di 1.800 gli infermieri che tra il 2002 e il 2006 hanno lasciato il Paese, e nel 2025 i Caraibi potrebbero essere a corto di 10mila infermieri. Anche gli Stati Uniti stessi avranno bisogno di più di un milione di infermieri entro il 2020; le autorità inglesi stimano che negli UK circa 180.000 infermieri andranno in pensione nei prossimi 10 anni che è quasi la metà degli infermieri che lavorano attualmente. In Italia secondo i dati Ocse mancano 60.000 infermieri, ma circa 25.000 neo laureati non trovano lavoro. Lo sottolinea il Nursind, sindacato rappresentativo degli infermieri, che in occasione della Giornata internazionale dell’infermiere richiama l’attenzione dei cittadini, del mondo politico e professionale verso “un fenomeno che in Italia desta sempre piu’ preoccupazione”. “Stiamo assistendo a qualcosa di nuovo per la condizione infermieristica: mentre fino a qualche anno fa l’Italia era costretta a importare infermieri da altri Paesi per far fronte alla carenza infermieristica nelle strutture sanitarie, oggi sono gli infermieri italiani a emigrare per trovare lavoro”, afferma Andrea Bottega, segretario nazionale Nursind. In India e nel Malawi, nel giro di 10 anni si avrà una carenza di 2,4 milioni di infermieri. Una situazione che, secondo il responsabile Oms a Nuova Delhi, Nidhi Chaudhary, “già oggi dimostra di essere fortemente legata agli alti livelli di mortalità neonatale e infantile”. Come spiega poi Deena Nardi, direttrice del programma sul tema del Consiglio internazionale degli infermieri, “la migrazione è particolarmente evidente nelle piccole isole e nelle aree più isolate, come la Giamaica, dove ogni anno l’8% degli infermieri generalisti e il 20% di quelli specializzati se ne vanno in cerca di migliori condizioni di lavoro all’estero. Ad attrarre non sono solo gli stipendi più alti, ma anche le migliori condizioni di lavoro e possibilità di crescita professionale”. Il problema infatti non risiede soltanto nella disponibilità di operatori: alcuni infermieri sono costretti a lavorare in condizioni disagiate che non li permette di esercitare con dignità la loro professione. Un esempio sono le zone povere del mondo colpite dai conflitti come lo Zambia: è uno dei Paesi più poveri della terra e negli ultimi dieci anni è stato martoriato da quattro guerre. I crimini di guerra sono, in questo Paese, una realtà quotidiana (torture, distruzione, abusi, assassini di uomini, donne e bambini) e le condizioni di salute della popolazione sono pessime: Hiv/Aids, malaria, tubercolosi e meningite sono le malattie più diffuse; i livelli di mortalità materna e infantile sono in continua crescita; meno di un terzo della popolazione ha accesso all’acqua pulita; l’aspettativa di vita nel 2003 era intorno ai 41 anni ; c’è un medico ogni 18 mila persone circa e un infermiere ogni 7.800.Molti di questi operatori, in particolare donne, oltre a lavorare in condizioni di grave disagio, sono state vittime di violenza. La mancanza di strumentazione rende rischiosi molti interventi, anche semplici, e la carenza di fondi non permette un’inversione di rotta. Gli ospedali sono poveri e questo produce risultati negativi sia sulla salute dei pazienti che su quella del personale sanitario, esposto alle malattie e alle infezioni. Quasi inesistenti anche i centri di sostegno psicologico, così che le conseguenze delle violenze subìte (come l’insonnia, la depressione la demenza e i suicidi) diventano una realtà sempre più grave e diffusa. Ogni cosa viene messa a bollire, compresi i ferri chirurgici vecchi e arrugginiti, che quindi restano non sterilizzati. Un altro esempio allarmante è la situazione in Uganda dove le istituzioni sanitarie pubbliche sono molto carenti nel numero e nel livello di qualità. Ad esempio l’ospedale di Moroto che si trova nella regione nord dell’Uganda, è un ospedale statale ridotto davvero male: esso non dispone di reparti sufficienti per poter separare i pazienti con malattie infettive contagiose dai pazienti ricoverati per malnutrizione e ciò favorisce una maggiore diffusione delle malattie per cui l’ospedale non diviene assolutamente un ambiente sicuro per il paziente. Non esiste una mensa o un servizio pasto così i parenti dei malati o i malati stessi la maggior parte delle volte escono dall’ospedale per assicurarsi del cibo che viene mangiato seduti per terra nel cortile. Lo stesso cortile in cui i bambini aspettano il trattamento antimalarico perché non esiste un sala d’aspetto. Spesso non essendoci posti letto per i malati, questi vengono rimandati a casa assegnandogli un trattamento che non viene fatto perché da soli non ne sono in grado. Tutto ciò avviene per mancanza di personale in primis, essendo una regione poverissima sono pochi coloro che sono in grado di essere infermieri o medici. Infatti le operazioni vengono fatte nell’ospedale di Matany dove c’è un medico italiano in grado di operare e dove ci sono le condizioni per farlo, in quanto l’ospedale è nettamente migliore di quelli statali. Affianco alla mancata disponibilità di personale vi è la mancata disponibilità di fondi, presidi e farmaci: lo Stato non si occupa di comprare del materiale per una regione sperduta dell’Africa. Il sistema sanitario in Karamoja comprende cinque ospedali attivi, circa 11 Health Centres/Dispensary e circa 20 sub dispensary, la cui accessibilità è ridotta a causa delle grandi distanze da percorrere. Purtroppo questa realtà non si circoscrive semplicemente allo Zambia o all’Uganda ma a molti altri Paesi nel mondo, ed è per questi lavoratori della sanità abbandonata che la WHO intende rivolgere un appello affinché si realizzi la volontà politica di cooperare per ridare rispetto e dignità al lavoro dei colleghi che mettono a repentaglio la propria vita operando in ambienti lavorativi inadeguati e insicuri ed avviare progetti di solidarietà reclutando personale in grado di salvare milioni di vite umane.                                 

 8. L’APPROCCIO DEI SISTEMI SANITARI AL RAFFORZAMENTO FARMACEUTICO.

Il rafforzamento dei sistemi sanitari e dei sistemi di approvvigionamento delle medicine sono integralmente collegati. L’applicazione di metodi robusti per guidare la selezione di farmaci – con gli elenchi nazionali per i farmaci essenziali, e in alcuni paesi, attraverso programmi di assicurazione sanitaria – ha contribuito al miglioramento della fornitura. Eppure, nonostante i continui sforzi della WHO e dei suoi partner, per esempio fornire medicinali esistenti o lo sviluppo di nuovi strumenti di valutazione e di materiali per la formazione, molte sfide restano. La corruzione, un grosso ostacolo nel lavoro di sviluppo, pervade sistemi di gestione di molti farmaci. Per questo motivo, il nuovo “WHO Buon Governo per il Programma di Medicinali “comprende un pacchetto tecnico che promuove la trasparenza, la responsabilità e principi di buon governo negli appalti di medicine e nei prezzi.  L’obiettivo generale di questa zona di lavoro della WHO è una migliore pianificazione e un coordinamento di tutte le attività di gestione dei farmaci. A livello nazionale, sarà portata avanti la mappatura dei sistemi di approvvigionamento. Sarà incoraggiata la gestione dell’offerta integrata per le malattie che costituiscono il maggior onere sanitario, tenendo conto delle esigenze a lungo termine. L’obiettivo è anche quello di replicare con successo la collaborazione tra le agenzie a livello nazionale, e di collegare questo con la riforma delle Nazioni Unite, ove possibile. All’interno della WHO, l’obiettivo è quello di coordinare meglio lo sviluppo di strumenti e la collaborazione tra i reparti delle regioni e paesi. Come parte di questi sforzi, WHO prevede di identificare un pacchetto di interventi basati sulle evidenze che possono essere utilizzati da tutti i partner per migliorare i loro sistemi di gestione dell’offerta. Questi interventi terranno conto del ruolo della WHO nei paesi, nel settore privato, nei sistemi di assicurazione sanitaria e nei diversi livelli di reddito. Un ulteriore sviluppo di questo pacchetto sarà supportato da un gruppo di personale esperto sulle questioni di fornitura dei medicinali. Sulla base di questo pacchetto, i paesi saranno assistiti individualmente con la guida politica solida basata sulla buona governanza e sulla trasparenza, con revisione della normativa e garanzia di qualità nell’ambito delle procedure di appalto, gestione e regolamentazione dei sistemi di approvvigionamento, pianificazione delle risorse umane e coordinamento dei donatori. Questo rafforzerà tra l’altro la rete in espansione di funzionari nazionali del programma.
9. SANITA’ PUBBLICA, INNOVAZIONE E PROPRIETA’ INTELLETTUALE.

In un numero crescente di paesi a basso e medio reddito, la tutela brevettuale più forte è la creazione di una barriera finanziaria per l’accesso universale ai nuovi farmaci essenziali. Inoltre, la mancanza di un mercato economicamente sostenibile non incoraggia lo sviluppo e la commercializzazione di alcune categorie di farmaci essenziali, in particolare quelli per le malattie trascurate e per i bambini, e sieri terapeutici contro la rabbia e morsi di serpente. Questo ha portato ad un aumento degli investimenti pubblici mirati allo sviluppo di farmaci essenziali “mancanti”. Ciò pone domande interessanti sulla brevettabilità degli sviluppi finanziati con fondi pubblici.

Durante il 2007 e il 2008 venne formulato da un gruppo di lavoro governativo e successivamente approvato dall’Associazione Mondiale della Sanità, un piano d’azione globale per promuovere l’innovazione, la sanità pubblica e la proprietà intellettuale, con un focus sui farmaci essenziali necessari per le malattie trascurate e le popolazioni povere. Questa nuova strategia globale è concepita per promuovere una base sostenibile per la ricerca sanitaria essenziale e per l’ambiente di sviluppo che è rilevante per le malattie che colpiscono in modo sproporzionato i paesi in via di sviluppo. I sette elementi del piano d’azione sono:

1 promozione della ricerca e dello sviluppo;

2 costruzione e miglioramento della capacità innovativa;

3 trasferimento di tecnologia;

4 applicazione e gestione della proprietà intellettuale;

5 miglioramento dell’accesso e dei risultati ;

6 garanzia di meccanismi di finanziamento sostenibili;

7 istituzione di  sistemi di monitoraggio e di segnalazione.

WHO attuerà quelle componenti della strategia globale per le quali ha il mandato e i mezzi. Ad esempio, il piano include molte attività farmaco-correlate, come ad esempio l’identificazione della perdita di farmaci essenziali che richiede ricerca e sviluppo, ricerca sistematica sulle medicine tradizionali, l’espansione del Programma di Prequalificazione, il rafforzamento della capacità normative e altre misure per promuovere l’accesso universale. WHO continuerà a fornire supporto tecnico agli Stati membri nell’attuazione della Dichiarazione di Doha. Saranno inoltre sostenuti nuovi approcci, come ad esempio licenze per la ricerca, da parte delle università, finanziata con fondi pubblici. I nuovi prodotti derivanti da tali accordi possono beneficiare della valutazione prioritaria dal programma di Prequalificazione, riducendo così il tempo necessario per rendere i prodotti disponibili.

 10. LE SFIDE NELLA GESTIONE DELL’APPROVVIGIONAMENTO.

I molti diversi partner, con la propria strategia di approvvigionamento dei farmaci, hanno portato ad una mancanza di coordinamento dei sistemi di fornitura, con conseguente duplicazione, inefficienza e aumento del carico di lavoro, soprattutto a livello di impianto. L’approccio selettivo per le malattie prioritarie ha trascurato altre condizioni importanti (ad es malattie croniche, malattie comuni nei bambini). L’investimento nel settore sanitario al di fuori delle tre principali malattie è rimasto basso, soprattutto in Africa. Poca attenzione è stata rivolta alle strategie di fornitura a lungo termine; i donatori si sono generalmente concentrati sulla fornitura del settore pubblico per malattie specifiche, con scarsa considerazione del ruolo del settore privato. Le infrastrutture e le risorse umane per sostenere i sistemi di approvvigionamento sono stati generalmente trascurati. I sistemi informativi di routine sono deboli e la mancanza di informazioni per la pianificazione delle prestazioni rende il monitoraggio e la valutazione dell’efficienza, impegnativo. Gli investimenti in termini di esigenze logistiche sono carenti. La selezione di prodotti per l’approvvigionamento non è sempre basata su metodi appropriati. Di conseguenza, ci sono poveri collegamenti tra liste nazionali per i farmaci, farmaci realmente acquistati e forniti, e quelli prescritti ai pazienti. Anche se la formazione è stata sostenuta ampiamente, lo sviluppo coerente e sostenibile delle risorse umane per garantire una gestione dei medicinali appropriata non è avvenuta. Pochissimi dei tanti strumenti di gestione dell’offerta disponibili vengono valutati per l’utilità.

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  1. COSTRUIRE SISTEMI DI REGOLAMENTAZIONE.

Attualmente, in oltre due terzi dei paesi, tra cui la maggior parte dei paesi a basso e medio reddito, vi è la mancanza di sistemi di regolamentazione della medicina. Eppure, con la crescente privatizzazione e la globalizzazione della sanità, tra cui il commercio globale di farmaci, la necessità di una regolamentazione è più grande che mai. Diversi eventi recenti che coinvolgono farmaci contraffatti basterebbero per sottolineare la necessità di una forte regolamentazione al fine di proteggere il pubblico. Tuttavia, molti governi non sembrano riconoscere i potenziali vantaggi di un forte sistema di regolamentazione della medicina. Molti componenti del lavoro della WHO in campo medico, già includono le attività che sviluppano capacità di regolamentazione. Esempi sono:

– Le norme di qualità a livello mondiale e gli standard e servizi di scambio di informazioni sulle normative fornite dalla WHO

– Valutazioni delle autorità di regolamentazione;

– Fornitura di formazione e materiali su tutti gli aspetti della regolamentazione (tra cui la regolamentazione delle medicine tradizionali) dal punto di vista regionale e globale, nonché nazionale (WHO offre molti programmi nazionali di formazione su misura e missioni individuali di supporto del paese);

– Ampliamento del programma globale di farmacovigilanza;

– Lavorare per combattere la contraffazione.

Un aspetto relativamente nuovo, sarà la promozione della normativa di cooperazione regionale nell’ambito di blocchi economici esistenti in Africa, come la Comunità dell’Africa del sud per lo sviluppo (SADC), la Comunità dell’Africa orientale (EAC) e l’Unione economica e monetaria dell’Africa occidentale (UEMOA). Delle cooperazioni analoghe in altri continenti sono già presenti come ad esempio nelle Americhe vi è la Rete Americana per l’Armonizzazione Regolatoria dei Farmaci (PANDRH) e in Asia il Gruppo Andino (ASEAN). Soprattutto in Africa, con il suo pesante fardello di HIV / AIDS, tubercolosi, malaria e con la forte dipendenza da finanziatori esterni, si prevede che il formato utilizzato dal programma di Prequalificazione (in particolare le relazioni di valutazione pubblica della WHO e i rapporti di ispezione pubblica) costituirà una base per gli sforzi di armonizzazione regionale e una rapida diffusione di regolamentazione di nuovi farmaci essenziali . 

  1. WHO / ONU PREQUALIFICAZIONE DEI FARMACI PRIORITARI.

Il programma di Prequalificazione WHO / ONU (PQP) è stato istituito nel 2001 per selezionare centralmente (“prequalify”) farmaci prioritari per il trattamento di HIV / AIDS, tubercolosi e malaria per l’approvvigionamento delle Nazioni Unite. Le Agenzie nazionali di regolamentazione (ANR) nei paesi sviluppati e in via di sviluppo sono responsabili per fare la maggior parte delle valutazioni e verifiche. Agenzie delle Nazioni Unite, organismi internazionali finanziari e agenzie di approvvigionamento (come il Fondo globale, Banca Mondiale, l’UNICEF e Medici Senza Frontiere (MSF)), e anche i programmi nazionali di malattia, utilizzano l’elenco di medicinali prequalificati. All’interno della WHO c’è una stretta collaborazione tra i programmi di malattia e la partecipazione attiva alla definizione delle norme, alla sicurezza dei farmaci e all’approvvigionamento.La sfida principale per il PQP è la necessità di migliore qualità garantita dei farmaci per il trattamento dell’HIV / AIDS, tubercolosi e malaria, e vi sono crescenti aspettative per l’erogazione dei servizi previsti dal programma. I risultati significativi degli ultimi sei anni hanno sollevato la questione di ampliare il campo di applicazione della PQP per includere prodotti per la salute riproduttiva, malattie trascurate, diarrea e altri farmaci per bambini. La PQP dovrebbe inoltre affrontare una crescente domanda di sviluppo delle capacità e attività di assistenza tecnica da ANR. L’obiettivo strategico primario è quello di aumentare il numero di farmaci di qualità garantita per ogni priorità medica al fine di conseguire una maggiore scelta, prezzi più bassi e una maggiore sicurezza dell’approvvigionamento. Sempre più importante è il mantenimento della qualità, della sicurezza e elementi di garantita efficacia di prodotti già prequalificati. Il lavoro di valutazione svolto dal programma e l’esito delle attività di valutazione e di ispezione è un bene pubblico, e sarà disponibile per l’uso da parte degli Stati membri e tutte le parti interessate, comprese le autorità nazionali di regolamentazione. Il rafforzamento delle capacità di regolamentazione nei paesi meno dotati di risorse, un obiettivo del programma sin dal suo inizio, sarà ulteriormente migliorato fornendo assistenza e capacità tecnica di scelta, promettendo produttori nei paesi in via di sviluppo, che si sono impegnati a produrre farmaci che soddisfano gli standard internazionali. Per garantire ulteriormente la produzione sostenibile dei buoni prodotti finiti di qualità, il PQP intende intraprendere una prequalifica separata di ingredienti farmaceutici attivi, di cui beneficeranno i produttori nei paesi con risorse insufficienti. Questa collaborazione contribuisce ad un’armonizzazione regionale e in ultima analisi globale delle attività di regolamentazione, a costruire una fiducia facilitando così l’implementazione di processi di riconoscimento reciproco. 13.

13. LOTTA CONTRO I PRODOTTI MEDICALI CONTRAFFATTI.

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La contraffazione di prodotti medicali, (tra cui l’intera gamma di attività, dalla produzione alla fornitura ai pazienti), è un reato grave che mette a rischio la vita umana e mina la credibilità dei sistemi sanitari.  E’ impossibile ottenere una stima precisa della percentuale di casi di contraffazione. Tuttavia, il numero di incidenti rilevati nel solo 2007 è salito a oltre 1500, vale a dire una media di più di quattro casi al giorno. In uno studio collaborativo condotto da WHO, Interpol e altre parti interessate è emerso che circa la metà dei campioni di farmaci antimalarici raccolti nella sub-regione del Mekong contiene insufficienti o del tutto assenti quantità di principi attivi. Oltre al danno diretto per i pazienti e i fallimenti terapeutici, la presenza di prodotti medicali contraffatti sfida la fiducia del pubblico in tutto il sistema sanitario, colpendo la reputazione di produttori, grossisti, farmacisti, medici, infermieri , organizzazioni private e istituzioni governative simili.

Molti fattori contribuiscono a creare un ambiente in cui la produzione e il commercio di prodotti medicali contraffatti possono prosperare. Questi includono: la riluttanza dei governi a riconoscere l’esistenza o la gravità del problema; quadri giuridici inadeguati e sanzioni legali insufficienti; deboli meccanismi amministrativi e di coordinamento, non orientati alla lotta contro i prodotti medicali contraffatti; controlli inefficaci su produzione, importazione e distribuzione di prodotti medici; scarsa collaborazione tra le autorità e le istituzioni coinvolte nella regolazione, controllo, indagine e accusa (come le autorità sanitarie, di polizia, dogane, magistratura); collaborazione inefficace nello scambio di informazioni tra i settori pubblico e privato. Contribuiscono anche al problema, un certo numero di fattori socio-economici, come l’accesso inadeguato ai servizi sanitari, e canali di approvvigionamento frammentati e inaffidabili che creano opportunità per gli operatori informali. La contraffazione farmaceutica è ormai diventata un grande business, soprattutto nei paesi in cui l’alto costo dei farmaci costringe la gente a comperarli al mercato nero in piccole dosi (i farmaci “ufficiali” sono venduti in confezioni troppo grandi e troppo costose ). Se, come avviene in Africa occidentale, curare un bambino affetto da malaria costa l’equivalente di tre settimane di salario, è evidente che egli sarà curato con i farmaci comperati al mercato nero. Farmaci che nella migliore delle ipotesi non curano, nella peggiore arrivano ad uccidere.Ci sono trafficanti che acquistano a bassissimo prezzo degli stock di medicinali in scadenza, per poi rivenderli dopo aver modificato la confezione e la data di scadenza. Altri invece commercializzano veri e propri farmaci “finti”. L’Organizzazione Mondiale della Sanità stima che almeno il 7% dei medicinali venduti ogni anno in tutta la terra siano “finti”, una percentuale che raggiunge percentuali del 60% nei paesi africani. Una stima, però, destinata a crescere a causa dell’importazione di principi attivi da altri paesi. Dal 2012 ad oggi, infatti, in Italia i NAS hanno sequestrato 7,5 tonnellate di materie prime farmacologicamente attive provenienti illegalmente da Giappone, Cina, India, Messico e Taiwan, per un valore di 2 milioni di euro. Il mercato dei farmaci contraffatti ha superato quello della cocaina. Secondo alcuni studi, inoltre, le organizzazioni criminali, per ogni 1000 dollari investiti, ne guadagnano 20 mila nel mercato dell’eroina e ben 400 mila in quello dei medicinali contraffatti.

Il problema dei farmaci contraffatti è generalmente visto nel contesto di prodotti medicali declassati. Le controversie potenti di marchi non deve essere confusa con la contraffazione dei prodotti medicali. Prodotti medici (sia generici o di marca) che non sono autorizzati per la commercializzazione in un determinato paese, ma autorizzati altrove, non sono considerati contraffatti. Difetti di qualità o non conformità alle buone pratiche di distribuzione e di buona manifattura dei prodotti medici, legittimi non devono essere confuse con la contraffazione. Nel 2006, a seguito di una forte domanda, la WHO ha intensificato le sue attività per costruire l’azione nazionale e internazionale coordinata per fermare la produzione, il movimento, il commercio e la vendita di prodotti medicali contraffatti attraverso una coalizione WHO guidata composta da organizzazioni internazionali, ONG, autorità di regolamentazione, autorità esecutive, associazioni che rappresentano i produttori farmaceutici, grossisti, operatori sanitari e pazienti. Nei prossimi anni, le infrastrutture legislative e regolamentari verranno rafforzate, i regolamenti saranno elaborati e attuati, la tecnologia anticontraffazione verrà sviluppata, l’applicazione della legge sarà rafforzata, e la comunicazione nazionale e internazionale, sarà migliorata. Il sistema di allarme rapido basato sul web sviluppato dall’Ufficio Regionale della WHO del Pacifico occidentale sarà esteso ad altre regioni. Un approccio globale sarà sviluppato per combattere la vendita di prodotti medicali contraffatti attraverso Internet, comprendente misure legislative e regolamentari. Un supporto di applicazione si concentrerà sui paesi interessati in Asia e in Africa sub-sahariana. Prove basate sull’evidenza usate da orientamenti politici per promuovere l’uso efficace scientificamente valido dei farmaci per operatori sanitari e per i consumatori ,sviluppate e sostenute nell’ambito del Segretariato e dei programmi regionali e nazionali

14. PROMUOVERE L’USO RAZIONALE DEI FARMACI. 

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L’uso irrazionale di farmaci è un grave problema in tutto il mondo. Si stima che più della metà di tutti i farmaci sono prescritti, distribuiti o venduti in modo irrazionale. Ciò contribuisce a enormi perdite di salute e spreco economico, sia a livello personale che nazionale. Negli ultimi anni il numero di paesi con liste aggiornate di farmaci e linee guida di trattamento è in aumento; tuttavia, nel 2007 in circa la metà di tutti i paesi non vi è stata l’attuazione di politiche fondamentali basate sull’evidenza che sono necessarie a garantire l’uso razionale dei farmaci. Il problema non è limitato ai paesi in via di sviluppo. Ad esempio, alcuni paesi industrializzati consentono o considerano consentita la pubblicità diretta al consumatore di farmaci che è nota per causare eccessive prescrizioni e uso irrazionale. Adottando la direzione strategica approvata dall’Assemblea Mondiale della Sanità nel 2007, la WHO intende sostenere gli Stati membri per agevolare un approccio multi-parte verso un programma nazionale che promuova l’uso razionale dei farmaci, attraverso le necessarie infrastrutture tra cui un organismo nazionale multidisciplinare, coinvolgendo la società civile e organizzazioni professionali. I notevoli impatti sanitari ed economici negativi della prescrizione irrazionale, saranno utilizzati come argomento per convincere i governi nazionali e le agenzie di finanziamento internazionali a promuovere l’utilizzo razionale del farmaco. Saranno poi sviluppati piani nazionali, sulla base di valutazioni della situazione e sulla base delle motivazioni sottostanti al comportamento di prescrizione. WHO rafforzerà anche i suoi legami con le altre agenzie delle Nazioni Unite (ad esempio UNICEF, UNFPA) e nuovi giocatori in questo campo, come il Fondo Globale, al fine di aiutarli a sviluppare e utilizzare linee guida di trattamento basate sull’evidenza e liste di farmaci essenziali, basate su una valutazione economica.  Scendendo poi sull’attuazione concreta dell’uso razionale del farmaco da parte del paziente, gioca un ruolo fondamentale l’infermiere. Nella maggioranza dei casi, educare il paziente sulle medicazioni è una infatti una responsabilità infermieristica.  Nel ruolo di educatore, l’infermiere deve dare le seguenti informazioni:

Il nome del farmaco e la categoria terapeutica (per es. Penicillina:antibiotico) a cui appartiene: Il paziente dovrebbe conoscere il nome del farmaco che sta prendendo.  Se il farmaco è stato prescritto con il nome commerciale, al paziente dovrebbe essere anche dato il nome generico.  Questa informazione ridurrà il rischio di overdose che può essere la conseguenza della mancata comprensione da parte del paziente che due differenti prescrizioni si possono riferire allo stesso farmaco.

Il dosaggio: al paziente deve essere comunicato quanto farmaco deve prendere e quando.  Per alcune medicazioni, il dosaggio deve essere aggiustato dal paziente.  L’insulina è un buon esempio.  Perché la terapia insulinica sia massimamente efficace, il paziente deve variare la dose a seconda dell’assunzione di calorie.  Come fare queste variazioni è l’infermiere a doverlo insegnare.

Tempi di somministrazione: con le medicazioni Pro Re Nata (all’occorrenza), i tempi non sono prestabiliti.  Piuttosto, questi farmaci sono assunti quando le condizioni lo richiedono.  Per esempio, alcuni soggetti asmatici hanno attacchi di broncospasmo in conseguenza di esercizio fisico.  Per minimizzare questi attacchi, possono assumere un supplemento di farmaci prima dello sforzo fisico.  E’ responsabilità dell’infermiere di insegnare al paziente come usare farmaci in PRN.  Un paziente dovrebbe sapere cosa fare se non può assumere una dose di farmaco.  Con i contraccettivi orali, per esempio, se una dose non viene presa, essa dovrebbe essere aggiunta alla successiva assunzione.  Ma se due o tre dosi vengono saltate, deve essere iniziato un nuovo ciclo di assunzioni. Alcuni pazienti hanno difficoltà a ricordarsi se hanno preso le loro medicine oppure no.  Possibili cause sono malattie mentali, età avanzata e regimi terapeutici complessi.  Per facilitare l’accuratezza nella somministrazione, l’infermiere può dare al paziente una scatolina per le pillole con scompartimenti separati per ciascun giorno della settimana e poi insegnargli come riempire la scatolina ogni settimana.  Per sapere se il paziente ha preso le medicine è sufficiente che l’infermiere esamini la scatolina.

Via e tecnica di somministrazione: Ai pazienti va insegnato come devono auto-somministrarsi i farmaci.  Ciò è particolarmente importante per vie di somministrazione non comuni (per es., la via sublinguale per la nitroglicerina) e per tecniche difficoltose (per es., la via sottocutanea per l’insulina).  I pazienti che assumono farmaci per via orale possono dover avere alcune istruzioni specifiche.  Per esempio, alcune preparazioni orali non devono essere masticate o rotte; alcune devono essere prese con liquidi; ed alcune devono essere assunte con i pasti, mentre altre lontano da essi.  Una cura particolare deve essere dedicata a quei pazienti, che a causa di disabilità (per es., alterazioni visive o cognitive, limitata destrezza manuale), possono avere difficoltà alla auto-somministrazione.

Risposta terapeutica attesa e quando dovrebbe avvenire: Per partecipare pienamente al raggiungimento degli obiettivi terapeutici, i pazienti devono conoscere il tipo e i tempi di comparsa degli effetti benefici.  Sapendo ciò, i pazienti possono contribuire a valutare il successo o il fallimento della terapia.  Riconoscendo il fallimento terapeutico, il paziente informato sarà capace di cercare tempestivamente di passare ad una terapia alternativa. Con alcuni farmaci, come quelli per la depressione e la schizofrenia, gli effetti benefici sono ritardati e diventano massimi dopo settimane dall’assunzione.  Se il paziente sa di questo ritardo, ha delle aspettative realistiche con conseguente riduzione dell’ansia su un possibile fallimento terapeutico.

Misure non farmacologiche per aumentare la risposta terapeutica. Per esempio, nonostante i farmaci siano utili nella gestione dell’ipercolesterolemia, l’esercizio e la dieta sono almeno altrettanto importanti.  Insegnare al paziente le misure non farmacologiche può aumentare enormemente le possibilità di successo.

Durata del trattamento: Così come i pazienti devono sapere quando prendere le medicine, devono anche sapere quando cessare l’assunzione.  In alcuni casi (per es., nel trattamento del dolore acuto), i pazienti devono interrompere la somministrazione appena scompare il sintomo.  In altri casi (per es. nell’ipertensione), i pazienti dovrebbero sapere che l’assunzione durerà probabilmente per sempre.  In altre condizioni ancora (ulcera gastrica), le medicazioni possono essere prescritte per un determinato tempo dopo il quale la situazione va rivalutata.

Metodo per la conservazione del farmaco: Alcuni farmaci sono chimicamente instabili, e si possono deteriorare rapidamente se non sono conservati appropriatamente (per es., in frigorifero, in contenitori a prova di luce).  Tutti i farmaci dovrebbero essere comunque conservati al di fuori della portata dei bambini.

I sintomi dei principali effetti avversi e le misure per minimizzare i disagi e i danni: la conoscenza degli effetti avversi dei farmaci aiuta il paziente ad evitare alcuni effetti avversi e a minimizzarne altri prendendoli in tempo.  I seguenti esempi sottolineano il valore della educazione del paziente sugli effetti indesiderati dei farmaci:

  • Una dose eccessiva di insulina può causare una precipitosa diminuzione della glicemia. Segni precoci di ipoglicemia includono un aumento della sudorazione ed una aumentata gittata cardiaca. Il paziente a cui è stato insegnato a riconoscere questi segni precoci può rispondere attraverso l’assunzione di cibo ricco in glucosio. Al contrario, il paziente che non riconosce questi segni e non ingerisce glucosio può andare incontro ad un coma, e può perfino morire.
  • Molti farmaci antitumorali predispongono all’insorgenza di infezioni gravi. Il paziente che sa di questa eventualità può prendere delle misure per evitare il contagio (per es. evitando il contatto con persone infette; evitando cibi che possono contenere patogeni). Inoltre, il paziente informato sarà in grado di avvertire il medico ai primi segni di sviluppo di un’infezione, consentendo così un trattamento tempestivo. Al contrario, il paziente che non ha ricevuto una istruzione adeguata presenta un rischio aumentato di malattia o morte per infezione.
  • Alcuni effetti collaterali, anche se sono benigni, possono provocare dei fastidi se avvengono senza un precedente avvertimento. Per esempio, la rifampina (un farmaco antitubercolare) determina una colorazione rosso-aranciata all’urina, al sudore, saliva e alle lacrime. Il paziente dovrebbe sapere in anticipo questi effetti.Le principali interazioni avverse farmaco-farmaco e farmaco-cibo: l’istruzione del paziente può aiutare ad evitare pericolose interazioni farmaco-farmaco e farmaco-cibo. Per esempio, la fenelzina (un antidepressivo) può causare un aumento pericoloso della pressione arteriosa se presa in combinazione con certi farmaci (per es., le anfetamine) o certi cibi (per es., i fichi, l’avocado o molti formaggi). Quindi è essenziale che i pazienti che prendono fenelzina siano esplicitamente ed enfaticamente istruiti a proposito dei farmaci e dei cibi da evitare.
  • Chi contattare nel caso di fallimento terapeutico, reazioni avverse gravi, o gravi interazioni avverse

15. LA MEDICINA TRADIZIONALE.

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Nella strategia WHO Medicina Tradizionale 2002- 2005 il tour di obiettivi generali della politica, dell’accesso, della qualità e l’uso razionale dei farmaci sono stati applicati anche alla medicina tradizionale, complementare e alternativa (TM / CAM). Tra il 2002 e il 2007, un gran numero di documenti programmatici e linee guida internazionali e regionali e standard di qualità sono state sviluppate per TM / CAM . Nel 2007, 48 paesi hanno riferito avere una politica di integrazione TM / CAM con il sistema di salute generale; 110 paesi hanno norme per i medicinali a base di erbe. Sulla base dei progressi nel campo della TM / CAM un numero crescente di paesi sono interessati a integrare TM / CAM nel sistema sanitario nazionale. Le nuove sfide che i paesi stanno intraprendendo, comprendono quella di pensare a come implementare questa integrazione nei sistemi sanitari, per la copertura assicurativa sanitaria della TM / CAM, per la qualificazione dei professionisti, e per le informazioni basate su evidenze per orientare le decisioni politiche e la capacità di costruire la strategia globale in materia di sanità pubblica, innovazione e proprietà intellettuale. La direzione strategica della WHO è quella di facilitare l’integrazione della TM / CAM nei sistemi sanitari nazionali, con un focus sulla migliore regolamentazione dei farmaci e degli operatori tradizionali. Saranno promosse la raccolta e l’uso delle prove migliori sulla qualità, sicurezza ed efficacia. Verrà esplorato il contributo della TM / CAM all’assistenza sanitaria di base e, ove opportuno e possibile, promosso. Particolare accento sarà posto sulla promozione e l’aggiornamento delle conoscenze e delle abilità dei fornitori di TM / CAM per garantire la sicurezza del paziente. Ove necessario, i paesi saranno assistiti nel proteggere le loro conoscenze indigene e i diritti di proprietà intellettuale.
16.DIFESA DELLA SALUTE PUBBLICA E DEI VALORI ETICI.

 Una funzione di lunga data della WHO, e in particolare dell’ex programma di azione in materia di medicinali essenziali, è stata la difesa dei fondamentali principi di sanità pubblica. Nei primi decenni del programma, questi messaggi sono concentrati sulla promozione del concetto di farmaci essenziali a sostegno delle esigenze di equità e di assistenza sanitaria di base come parte di Salute per Tutti. Questi principi sono ora generalmente compresi e accettati. Tuttavia la necessità di promuovere principi di sanità pubblica rimane, anche se la natura del messaggio è cambiato. La missione continuerà a concentrarsi sull’accesso ai farmaci essenziali nell’ambito della realizzazione del diritto fondamentale alla salute, la promozione della qualità della medicina, della trasparenza nella registrazione della medicina, nell’approvvigionamento e nei prezzi, la promozione dei principi di buon governo e di giustizia sociale e dell’uso razionale dei farmaci come parte dei costi di approvvigionamento.

 

17.  EVIDENCE BASED.

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Un secondo punto di forza del programma di medicina della WHO è sempre stato la sua solida base sulle procedure altamente standardizzate e un approccio scientifico per sviluppare standard e orientamenti politici basati sull’evidenza. Sarà continuato questo tipo di approccio, e rafforzato dove necessario (ad esempio, nel settore della consulenza politica sulle politiche di tariffazione).

Sarà continuato il lavoro dei cinque comitati di esperti della WHO, i tre gruppi consultivi di esperti e le basi di dati globali sui prezzi dei medicinali e sugli studi di uso medicinale. La commissione di esperti sulle politiche in medicina sarà ri-invitata a concentrarsi su prove scientifiche sui prezzi della medicina, sulla trasparenza, e sui sistemi di rimborso. L’accessibilità di tutte le informazioni disponibili per i programmi nazionali sarà rafforzata migliorando il sito medico web della WHO.

 

18.ALL’INTERNO DELLA COLLABORAZIONE DELLA WHO.

Le numerose attività farmaco-correlate nell’ambito di programmi di malattie sono sia una fonte di preoccupazione sia un ulteriore prova che vi è una crescente domanda di consulenza e sostegno correlata alla medicina. La collaborazione con alcuni dei programmi-malattia orientati sulla scelta di farmaci essenziali, sulla garanzia della qualità, sul rafforzamento normativo e dei prezzi è già molto strutturato e avanzato. Il nuovo orientamento della collaborazione sarà lo sviluppo di linee guida di trattamento basate sull’ evidenza, di sistemi di approvvigionamento globali e la promozione dell’uso razionale. Si cercherà inoltre di continuare a standardizzare ulteriormente i molti metodi differenti per la prequalificazione dei farmaci prioritari, la diagnostica, i dispositivi per la salute riproduttiva e i vaccini. La collaborazione tecnica all’interno del gruppo di sistemi sanitari si concentrerà sul PHC, sul sostegno agli ospedali distrettuali, sui benefici medicinali come parte di assicurazione sanitaria sociale nei paesi a medio reddito, e sulla pianificazione delle risorse umane per il settore farmaceutico. Il programma continuerà la sua partnership di successo. Questi includono la Conferenza internazionale bi-annuale delle autorità di regolamentazione dei farmaci, il gruppo farmaceutico  lnteragency Pharmaceutical Coordination , WHO/UN Prequalification Programme con più di 50 agenzie di regolamentazione nazionali, Health Action International, con tutto il suo lavoro sui prezzi della medicina in oltre 50 paesi, la International Network for the Rational Use of Drugs (rete internazionale per l’uso razionale dei farmaci) in oltre 20 paesi, e International Regulatory Cooperation for Herbal Medicines (cooperazione internazionale per la  regolamentazione di erbe medicinali) e per la lotta contro i farmaci contraffatti. La partecipazione di più contee in tali iniziative sarà incoraggiata e sostenuta. La collaborazione sarà ulteriormente rafforzata con il Fondo Globale, UNITAID, le ONG di interesse pubblico, e l’industria basata sulla ricerca e farmaci generici. Un tipo molto particolare di collaborazione esiste con i tanti WHO Collaborating Centres. Sarà rafforzato ulteriormente il rapporto con questi centri di eccellenza. Il loro numero verrà aumentato, in stretta collaborazione con gli uffici regionali; e saranno più coinvolti nell’attuazione della strategia e del programma di lavoro. A livello nazionale, il programma di medicina sarà ulteriormente integrato all’interno del programma dei sistemi sanitari.

19.SUPPORTO PER IL PAESE.

Il numero di paesi che sono alla ricerca di consigli e sostegno dalla WHO nell’organizzazione del settore farmaceutico (attualmente oltre 80 e si avvicinano rapidamente a 100) sta aumentando a tal punto che gli uffici regionali trovano difficile rispondere a tutte le richieste. Ove possibile, l’efficienza si otterrà riducendo il sostegno ai singoli paesi e aumentando il sostegno alla subregione / o blocchi economici, per esempio nel settore delle strategie regionali di armonizzazione regolamentare e di rifornimento di medicinali. Tuttavia, in quei paesi con un reale interesse politico, il supporto tecnico della WHO sarà intensificato attraverso la nomina di ufficiali nazionali dedicati al programma. In questi paesi, l’attenzione si sposterà verso una migliore informazione, completa di pianificazione a più parti interessate in settori strategici (supporto normativo, gestione degli approvvigionamenti e della catena di fornitura, uso razionale, coordinamento nazionale delle agenzie di sviluppo, riforma delle Nazioni Unite). Ove possibile, il programma di medicina sosterrà attivamente la riforma delle Nazioni Unite a livello nazionale. Un caso particolare sarà fatto per la creazione di sistemi farmaceutici di base nei paesi post-emergenza.

 

  1. PERSONALE DELLA WHO.

Il programma continuerà ad attrarre i migliori esperti mondiali nel loro rispettivo campo. Si cercherà di raggiungere un equilibrio di genere pieno, aumentando il numero di esperti donne, in particolare nei paesi in via di sviluppo, attraverso gli inviti alle sessioni attive e il coinvolgimento nella ricerca e nella formazione di progetti. I Seminari di Briefing per il personale della WHO, per il personale delle Nazioni Unite, per le controparti nazionali e le ONG saranno presentati in due lingue. Se richiesto dagli uffici regionali, saranno compiuti sforzi per aumentare il personale tecnico degli uffici regionali e nazionali e nelle aree tecniche individuat.

21.CONCLUSIONE

mariani 15

   

La necessità di medicinali essenziali è più urgente oggi come mai lo è stato. Il raggiungimento degli Obiettivi Mondiali della Salute e gli elementi necessari per una rinnovata assistenza sanitaria di base sono impensabili senza norme dalla WHO, orientamenti politici e sostegno tecnico in questo settore. Questo piano di attuazione strategico fornisce una guida pratica per la WHO e tutte le parti interessate su come i benefici del concetto di medicina essenziale possono essere utilizzati per promuovere l’accesso universale e una assistenza sanitaria centrata sul paziente, per tutti. La battaglia per l’accesso ai farmaci essenziali si preannuncia ancora dura e significativi risultati potranno intravedersi solo quando la comunità internazionale deciderà di anteporre il diritto alla salute globale alle regole del commercio e alla logica dei profitti.  Con pochi farmaci e con la mancanza di operatori sanitari come gli infermieri, la vita sarà più corta, ci saranno maggiori probabilità di contrarre gravi infezioni, si potranno avere maggiori complicazioni a seguito di ricoveri ed interventi chirurgici; non si potrà mai avere la possibilità di vincere la malattia senza farmaci essenziali. In un mondo così, come e chi curerà le persone che amiamo?

Chi si occuperà di te?

 Ringraziamenti

Non ho mai pensato di rimpiangere la vita tra i banchi, forse perchè non li avevo ancora abbandonati. Ora posso invece ringraziare Martina e Brigilda per aver reso il tempo più scorrevole e divertente in questi 3 anni di classi soffocanti, esami insuperabili e tirocini. Un ringraziamento ai miei genitori per la fiducia che hanno avuto in me lasciandomi libera di gestire i miei studi, rendendomi più autonoma e responsabile e per il loro disinteresse al voto degli esami perché è più importante l’obiettivo della resa che può essere condizionata da molti fattori. Grazie ad Antonio che c’è sempre stato, anche quando voleva dire svegliarsi alle 6 per accompagnarmi all’ospedale, grazie alle mie amiche che stanno rendendo questo momento più importante di quanto io stessa consideri, grazie a Mirko per l’orgoglio che nutre per me e che è reciproco. Infine un ringraziamento speciale al professor Domenico Delfino, a tutte le persone che mi hanno insegnato qualcosa in questi anni, ai pazienti che hanno saputo essere “pazienti” affidandosi alle mie mani inesperte e a Me, che so superarmi anche se poi ogni volta non ci credo.

 

Bibliografia

 “Implementing the Third Who Medicines Strategy 2008-2013”

“WHO Model Lists of Essential Medicines”

http://www.ipasvi.it/

http://www.who.int/en/

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=essential+medicines

sito ipasvi gorizia

http://www.prontoinfermieri.it

quotidianosanita.it

http://www.pharmastar.it/

https://www.wikipedia.org/

applicazione della farmacologia nella pratica infermieristica”

 

Farmacologia del placebo

Posted in Farmaci e infermieri with tags , , , on December 22, 2014 by Domenico Delfino

taverniti 1            

Università degli studi di Perugia

Dipartimento di Medicina

Corso di laurea in Infermieristica

Sede di Foligno

Coordinatore: Prof. Domenico Delfino

TESI DI LAUREA

 

FARMACOLOGIA DEL PLACEBO

              Candidata:                                                                    Relatore:

   ANNA GORIETTI                                                  DOMENICO DELFINO

Anno accademico 2013/2014

 

 

A Carlos

“[…] pigiando un pulsante che mi era stato messo in mano e che faceva partire, da uno dei tanti aggeggi attorno al mio letto, una scarica di qualcosa di meraviglioso che entrava automaticamente nelle mie vene attraverso un ago infilatomi da qualche parte. Il male passava e io stavo tranquillo. Appena quello tornava, io ripigiavo il pulsante. Un congegno elettronico teneva il conto di quanta roba mi iniettavo per impedirmi di oltrepassare un limite stabilito e quando io esageravo, chiudeva, a mia insaputa, per un certo tempo il rifornimento. Io pigiavo il bottone… e avevo ugualmente l’impressione di star meglio. È quello che i medici chiamano “effetto placebo”: l’effetto, sorprendentemente curativo, di qualcosa che in verità non ha alcun effetto, come bere un bicchiere d’acqua invece di una medicina, o mandar giù una pillola di farina invece che un composto chimico. II congegno col pulsante era responsabilità di due giovani medici della «Unità per il controllo del dolore» che ogni giorno venivano a farmi visita. Non so di che cosa fossero quelle scariche, ma mi aiutavano a non sentire il male. Forse erano della stessa roba che il corpo produce automaticamente, per conto suo, quando è assolutamente necessario. II corpo sa quel che fa. Nell’attimo stesso di un immenso dolore che lo farebbe morire, il corpo mette in circolo un suo anestetico che gli rende possibile resistere. È così che un soldato, a cui una scheggia ha portato via un braccio, continua a correre per un po’, come non gli fosse successo nulla.”

Tiziano Terzani, Un altro giro di giostra, 2004

Indice

Riassunto………………………………………………………………………………………… 5

Introduzione…………………………………………………………………………………… 10

  1. Che cos’è il placebo
  • Origine e storia……………………………………………………………….. 12
  • Una visione generale……………………………………………………….. 16
  1. L’effetto placebo
  • Una nuovo modo di vedere il placebo e il suo effetto………….. 21
  • Che cosa non è effetto placebo…………………………………………. 25
  • Il rituale dell’atto terapeutico………………………………………….. 28

1.      La variabilità soggettiva…………………………………………………. 37

  • L’importanza dell’effetto placebo nella terapia…………………. 40
  1. Chimica dell’effetto placebo
  • I meccanismi neurobiologici……………………………………………. 44
  • Lo studio dell’analgesia da placebo………………………………….. 50
  1. L’effetto nocebo…………………………………………………………………………… 56
  2. Il placebo e la pratica medica
  3. 5.2      L’ambiente terapeutico……………………………………………………. 70
  4. 5.1        Le patologie rispondenti…………………………………………………. 65
  5. Aspetti etici…………………………………………………………………………………. 73
  6. Il placebo nella vita di tutti i giorni……………………………………………….. 80
  7. Ringraziamenti……………………………………………………………………………….. 84
  8. Bibliografia…………………………………………………………………………………….. 85
  9. Conclusioni…………………………………………………………………………………….. 83

Riassunto

Il placebo è sempre stato definito come una sostanza farmacologicamente inerte utilizzata negli studi clinici per verificare la reale efficacia di un farmaco. In un trial clinico infatti, i soggetti vengono divisi in due gruppi: ad uno viene somministrato il farmaco vero, all’altro il placebo. I risultati del trattamento forniscono dati statistici su cui lavorare per valutare l’efficacia del farmaco in esame. Può succedere però che nel trial, il gruppo che ha ricevuto il placebo (quindi una zolletta di zucchero o un bicchiere d’acqua fresca) abbia un miglioramento clinico. Il recente interesse dei ricercatori perciò, non è solo quello di valutare se un farmaco o un qualsiasi altro tipo di terapia è superiore a un placebo, bensì comprendere il perché avviene il miglioramento in coloro che assumono un placebo. Da questi nuovi studi emerge che ciò che è determinante per evocare l’effetto dato dalla somministrazione del placebo non è di per sé la sostanza inerte utilizzata: quello che conta è il significato simbolico dello zucchero e dell’acqua, cioè il contesto in cui vengono somministrati. Il placebo, infatti, viene somministrato nell’ambito di un complesso contesto psicosociale fatto di parole, comportamenti, attitudini del personale sanitario, camici bianchi, ambiente ospedaliero, odore di disinfettanti e farmaci. Tutto questo insieme di stimoli prende il nome di “rituale dell’atto terapeutico” e comunica al paziente che si sta effettuando una terapia. L’effetto placebo vero perciò è la componente psicologica della persona assistita che è attivata dal rituale dell’atto terapeutico. In altre parole, quando si somministra un placebo, si inducono aspettative positive di benessere e guarigione, le quali possono produrre cambiamenti nella percezione di un sintomo o nel decorso di una malattia. I nuovi studi dimostrano che la risposta al placebo si basa su alterazioni fisiologiche e biochimiche ben definite: è una vera e propria reazione dell’organismo. La somministrazione di placebo, ad esempio, può stimolare la produzione di endorfine e oppioidi endogeni contro il dolore, può indurre il rilascio di dopamina nei soggetti con morbo di Parkinson, o alterare il tono delle fibre muscolari a livello bronchiale nei pazienti con asma. Fondamentale è riuscire a distinguere il vero effetto placebo senza confonderlo con la remissione spontanea, l’ambiguità nel riportare il sintomo, il compiacere lo sperimentatore, l’effetto di un trattamento concomitante o la regressione verso la media. Solo eliminando questi fattori, è possibile isolare la componente psicologica vera e reale, ovvero quella responsabile dell’effetto placebo. Inoltre è importante sapere che non tutti i soggetti rispondono a un trattamento placebo e che lo stesso soggetto può non rispondere in una circostanza ma rispondere molto bene in un’altra. La risposta placebo non è prevedibile: la differenza sostanziale con i farmaci efficaci è questa. I meccanismi psicologici implicati sono molteplici: le componenti fondamentali sono l’aspettativa di miglioramento, l’apprendimento e il condizionamento. Non esiste, perciò, un solo meccanismo che causa l’effetto placebo, ma tanti: a volte i meccanismi sono attivati dall’aspettativa di guarigione, altre volte le aspettative del paziente influenzano il suo stato ansioso, altre ancora sono coinvolte le diverse forme di apprendimento, come l’associazione fra ospedali e beneficio terapeutico o l’apprendere per osservazione. Ma che cosa provocano nel cervello questi meccanismi? L’analgesia da placebo si è rivelata negli ultimi anni il miglior modello per comprendere la neurofarmacologia e la neuroanatomia dell’effetto placebo. Diverse linee di ricerca indicano che il contesto intorno a un trattamento analgesico, l’aspettativa di beneficio terapeutico e di miglioramento clinico scatenano l’attivazione e la liberazione di diversi neurotrasmettitori, quali le endorfine, gli endocannabinoidi, la dopamina, che attraverso meccanismi complessi, inibiscono il dolore. Al contrario, l’aspettativa di peggioramento clinico, importantissima nell’effetto nocebo, attiva un particolare neurotrasmettitore, la colecistochinina, la quale ha un effetto amplificante sulla percezione del dolore. Tutti questi processi biochimici avvengono in diverse regioni cerebrali, principalmente nel sistema di modulazione del dolore che discende dalla corteccia cerebrale al midollo spinale, il sistema di controllo discendente del dolore. Sebbene questi meccanismi siano stati studiati nel dolore, essi sono presenti anche in altre patologie come l’ansia, la depressione e il morbo di Parkinson. Ma come mai il placebo è così efficace nel dolore? L’effetto placebo è sostanzialmente un effetto psicologico, e il dolore è un’esperienza soggettiva fortemente influenzata dai fattori psicologici, quindi molto sensibile alla risposta placebo. Oggi è anche possibile misurare sintomi soggettivi con tecniche sofisticate di bioimmagine, come la risonanza magnetica nucleare o la tomografia a emissione di positroni, che permettono di osservare cosa avviene nel cervello del paziente durante la percezione di un sintomo dolorifico. Per questo il modello del dolore è stato la prima scelta per lo studio dell’effetto placebo. La reattività al placebo è influenzata anche dalla genetica e dalla personalità di ogni individuo: giocano un ruolo importante la suggestionabilità e i tratti pessimistici e ottimistici. I pessimisti hanno maggiori risposte al nocebo: è più facile cioè indurre in loro aspettative negative, le quali producono effetti nocebo. L’effetto nocebo è l’induzione di un sintomo percepito come negativo provocato da un trattamento finto e/o dalla suggestione di aspettative negative. Esso dimostra che nella pratica clinica non è necessario somministrare un nocebo per far sì che ci sia un effetto nocebo in quanto la stessa comunicazione verbale e non verbale può provocarlo. Da ciò si evince che non è essenziale somministrare un placebo per indurre un effetto placebo: lo stesso contesto psicosociale, le figure professionali e gli strumenti utilizzati nella pratica clinica hanno una funzione importante per creare aspettative positive, e quindi possibili risposte placebo. Recenti studi clinici hanno dimostrato che un farmaco somministrato all’insaputa del paziente è meno efficace, e in alcuni casi del tutto inefficace, se il paziente non sa di riceverlo. L’efficacia di farmaci potenti è ridotta quando la somministrazione è fatta di nascosto. Questi dati dimostrano che le aspettative di miglioramento e di guarigione svolgono un ruolo essenziale nella risposta a una terapia. Se le aspettative non ci sono, l’effetto terapeutico è ridotto. E dimostrano anche che l’effetto placebo è sempre presente nella routine clinica, anche se non si somministra alcun placebo. Capire l’importanza della componente psicologica, e quindi dell’effetto placebo, sulla terapia è un grande passo avanti per trovare un accordo sul dibattito etico riguardo l’utilizzazione del placebo. Non esistono problemi etici se il personale sanitario e i medici si avvalgono di terapie vere con aspettative potenziate e favoriscono un contesto psicosociale positivo nelle persone assistite, al fine di ottenere il massimo effetto psicologico insieme con il massimo effetto farmacologico. Inoltre, se si vuole somministrare un placebo al posto di un farmaco (per esempio somministrare morfina e placebo in modo alternato così da sfruttare i meccanismi di condizionamento e diminuire le complicanze date dall’oppioide) si può dire al paziente la completa verità sulla base delle recenti scoperte biomediche sui meccanismi del placebo. In questo modo non c’è nessun inganno. Inoltre, l’effetto placebo è presente ovunque nella nostra vita, perché non utilizzarlo anche nella medicina, se provoca benefici? Se vogliamo generalizzare il termine placebo si può dire che equivale a suggestione, aspettativa, fiducia nel risultato. Esso può riguardare un sintomo ma anche uno stato d’animo, un giudizio, un’opinione, un rifiuto e si manifesta con uno stato emotivo particolare. Per questo l’effetto placebo è riconducibile alla vita di tutti i giorni: esso dimostra che le persone vedono la realtà secondo filtri mentali propri, che possono alterare la capacità di giudizio. Una quantità immensa di placebo è presente nella nostra vita, cose che crediamo vere e invece sono presenti solo nella nostra mente. La realtà infatti è diversa: se si eliminano aspettative, suggestioni, convinzioni e credenze lo stato d’animo che ne risulta può essere opposto. Qual è quindi la vera realtà, ammesso che esista? 

Introduzione

Recenti studi neuro-scientifici hanno ipotizzato che la coscienza e gli eventi mentali sono caratteristiche globali emergenti dall’assemblaggio di atomi e molecole nel cervello, e che gli stessi eventi mentali possono influenzare il comportamento di tali atomi e molecole. Se gli eventi mentali sono eventi cerebrali, quindi materiali, e in ogni caso sono in grado di influenzare molecole, cellule e circuiti nervosi, è logico aspettarsi che qualsiasi attività mentale sia in grado in qualche modo di agire sul cervello e su tutto l’organismo. Ecco che quindi si parla di interazione mente-cervello-corpo, cioè dell’essere vivente come entità globale in cui gli eventi mentali influenzano gli eventi corporei fisici e viceversa. Fattori psicologici e sociali complessi, come depressione, ansia, pensieri e aspettative positive e negative, interazioni sociali rilassanti e stressanti, possono influenzare tutto l’organismo, modificando il decorso di una malattia sia in senso positivo che negativo. L’effetto placebo si inserisce proprio in questo contesto, in cui eventi mentali e fisici si influenzano a vicenda, dando origine a risposte dell’organismo che dipendono dall’evento mentale stesso. Lo studio dell’effetto placebo ci insegna che le emozioni, le aspettative e le credenze dell’uomo hanno un’influenza diretta sulla sua biologia e sui processi di guarigione e di malattia. In molti casi i miglioramenti terapeutici sono dovuti in buona parte al naturale processo di guarigione del corpo generato dalle aspettative positive della persona. Un’azione terapeutica veramente efficace non può limitarsi all’aspetto biochimico della malattia, ma riguarda il paziente in modo olistico.

Per molti anni, il placebo è stato definito per il suo contenuto inerte e usato semplicemente come controllo negli studi clinici. Recenti studi dimostrano invece che l’effetto placebo è un vero e proprio evento psico-biologico attribuibile al contesto terapeutico globale, e che questo effetto può essere considerevole nella pratica medica. Nel passato questo evento si attribuiva all’autosuggestione ma è una visione limitativa del fenomeno, che non tiene conto della sua complessità. E’ dalla constatazione delle difficoltà nella comprensione di queste dinamiche che negli ultimi anni il placebo si considera un vero e proprio oggetto di studio e non soltanto elemento di fondo sul quale misurare il valore e l’ampiezza dell’effetto terapeutico dei farmaci.

I

Che cos’è il placebo

 Origine e storia  Fabrizio Benedetti nel suo libro “L’effetto placebo, breve viaggio tra mente e corpo” afferma che uno degli aspetti più interessanti della medicina prescientifica non era tanto l’esistenza di una vasta disponibilità di terapie per lo più inefficaci, quanto la frequente occorrenza di reali miglioramenti della malattia che inducevano le persone a credere in queste terapie.

    1. Benedetti spiega il perché talvolta avvenissero tali miglioramenti:
    2. La storia della medicina equivale alla storia del placebo. Molte terapie dei secoli passati erano in realtà un placebo, prive di qualsiasi reale azione curativa. Quando i primi uomini cominciarono a rendersi conto che un loro simile aveva bisogno di cure, molte “terapie” furono inventate sulla base di credenze metafisiche e religiose, senza il supporto di alcuna idea razionale che potesse spiegare il loro utilizzo, fatto evidenziato dagli strani ingredienti che venivano usati (denti, vermi, capelli, piume, formiche, ragnatele, organi animali ecc.). Oltre all’enorme quantità di pozioni, un gran numero era dato da procedure utilizzate da sciamani e medici del passato per guarire le malattie e migliorare diversi sintomi, come il dolore e la nausea. Tra queste procedure c’era il salasso, il sanguinamento, il raffreddamento, lo stimolo del vomito. Molti di questi trattamenti erano privi di azione terapeutica ma, per esempio, se l’intruglio conteneva oppio, poteva avere qualche effetto sul dolore.
    3. Arthur Shapiro, in Piero Angela, Viaggi nella scienza, 1982
    4. Tutta la storia della medicina, fino a tempi molto recenti, fino al 1930, è in realtà la storia dell’effetto placebo. Tutti i rimedi del passato, salvo rarissime eccezioni del tutto casuali, erano dei placebo, la loro efficacia era la stessa di una pillola di zucchero.
  1. La remissione spontanea di una malattia è cosa frequente oggi ed era cosa frequente nel passato, ma spesso veniva scambiata per l’effetto di un intruglio. In altre parole, lo sciamano somministrava la terapia nel momento in cui il sintomo stava diminuendo e pensava che la diminuzione era dovuta al trattamento, mentre sarebbe avvenuta in ogni caso.
  2. L’ansia: il dolore può essere amplificato enormemente in un soggetto ansioso. Quindi il semplice contatto umano con il medico o lo sciamano poteva di per sé essere un potente sistema per ridurre l’ansia e di conseguenza il dolore.La nozione di qualcosa chiamato placebo nacque con l’errata traduzione di San Girolamo della prima parola della nona riga del Salmo 116, quando, invece di tradurre l’ebraico “Io camminerò davanti al Signore”, scrisse Placebo Domino in Regione vivorum (“Io prego il Signore nella terra dei viventi”). Nel XIII secolo, quando le lamentatrici funebri aspettavano i Vespri dei defunti, spesso cominciavano il lamento proprio con la nona riga del Salmo 116. Per questo esse furono soprannominate Placebo come per indicare il loro pianto simulato. Successivamente nel XIV secolo, il termine assunse un significato laico, fino a divenire derisorio nell’espressione “cantare i placebi”, con la quale si manifestava il disprezzo per coloro che piangevano a pagamento presso le bare dei defunti, senza un reale sentimento. Comunque, quale che sia l’origine della sua diffusione, nell’inglese medievale la parola placebo assunse in significato traslato di adulatore, ruffiano, falso, tanto che nel XIV secolo, Geoffrey Chaucer nella sua raccolta I racconti di Canterbury, chiamò un lusinghiero cortigiano “Placebo”. L’introduzione dei primi “controlli” con placebo, che comportava la somministrazione di procedure false per separare gli effetti dell’immaginazione dalla realtà, cominciò nel XVI secolo con gli sforzi dei cattolici progressisti di screditare gli esorcismi della fazione tradizionalista. Agli individui “posseduti” dal diavolo venivano consegnati falsi oggetti (spacciati per autentiche reliquie della Santa Croce o per ostie consacrate), e se essi reagivano con violente contorsioni, si capiva che la possessione era frutto della loro immaginazione. Quest’idea di controlli con placebo fu poi utilizzata in esperimenti medici, a cominciare dalla commissione Franklin sulla forza psichica del mesmerismo nel 1784. Nella prima metà dell’Ottocento infatti nacque un diffuso scetticismo verso alcuni interventi medici che non quadravano con le emergenti conoscenze anatomiche e fisiologiche: uno di questi interventi, oltre il mesmerismo, era l’omeopatia. In questi anni Armand Trousseau testò l’efficacia dell’omeopatia (terapia basata sulla credenza che una malattia può essere curata da minime quantità delle stesse sostanze che la causano). Per questo fine, Trousseau usò briciole di pane camuffate da pillole omeopatiche e trovò che esse producevano gli stessi effetti benefici dei trattamenti omeopatici. Anche lui concluse che gli effetti dell’omeopatia erano dovuti all’immaginazione, o al fatto che alcune malattie e alcuni sintomi regredivano spontaneamente. Con questa nuova coscienza nasceva anche il desiderio di usare metodi di studio rigorosi al fine di sapere se una terapia era veramente efficace. È in questo periodo che la parola “placebo” entra nel vocabolario medico. Essa viene scelta in quanto origina dalla prima persona singolare del futuro di placēre e significa “piacerò”. I medici, infatti, in quei tempi somministravano deliberatamente placebo (trattamenti medici finti) per far piacere ai loro pazienti e placare il loro stato ansioso. Nel 1803 nel Nuovo Dizionario Medico di Fox, placebo viene definito “un epiteto usato per qualunque medicina che serva ad accontentare il paziente più che a giovargli”. Poco dopo, nel 1955, H. K. Beecher pubblicò il suo famoso scritto “Il potente Placebo”, che fu annunciato come una prova solida per lungo tempo (anche se in gran parte era priva di fondamento) e che si basava sulla convinzione che i placebo potessero efficacemente alleviare i sintomi di molti pazienti. Becheer aveva fatto esperienza del placebo durante la seconda guerra mondiale, quando si era trovato di fronte alla mancanza di antidolorifici per i soldati e aveva provato a trattare i feriti gravi con placebo. Sebbene esso non funzionasse sempre, un terzo dei soldati ne ricavava benefici. Questo scritto fu incontrastato fino al 2001, quando due scienziati danesi –Hròbjartsson e Gotzsche- scrissero il loro articolo sull’argomento, intitolato “E’ potente il Placebo?”. Dalla loro ricerca, i danesi conclusero che, almeno nel contesto dei trials clinici, il trattamento del placebo aveva un piccolo, e a volte non misurabile, effetto. Beecher ebbe comunque il merito di aver cominciato a parlare dell’effetto placebo e aver posto il problema alla comunità scientifica. Da lui in poi, infatti, ci fu un crescente interesse nello studio degli effetti placebo con metodi di ricerca rigorosi, soprattutto negli ultimi 10 anni.   1.2 Una visione generaleA mano a mano che la comunità scientifica si rendeva conto che il miglioramento dopo una terapia poteva essere dovuto non tanto alla terapia quanto ai fattori psicologici o alla regressione spontanea della malattia, medici e ricercatori cominciarono a introdurre lo studio in doppio cieco, nel quale una terapia vera viene paragonata a una terapia placebo (finta). Tra il 1911 e il 1914, Bingel testò l’efficacia dell’antitossina difterica in 937 pazienti. Essi vennero suddivisi in due gruppi: al primo venne somministrata l’antitossina vera mentre il secondo ricevette un trattamento placebo. Questo fu uno dei primi studi a doppio cieco, in cui né i pazienti né gli sperimentatori sapevano se venisse somministrata antitossina vera o placebo. In questo studio per la prima volta si riconosceva la possibile influenza psicologica sia del paziente che dello sperimentatore. Diversi studi in doppio cieco furono condotti negli anni ’20-‘30 in molte patologie e venne riconosciuto che sia le suggestioni psicologiche dei medici sia quelle dei pazienti, sia le regressioni spontanee andavano di volta in volta controllate con adeguati protocolli sperimentali, per verificare l’efficacia di una terapia. Gli studi in doppio cieco sono migliorati col tempo, e attualmente lo studio dell’efficacia di una terapia viene eseguito con i trial clinici in doppio cieco. Oggi i trial clinici vengono condotti in 4 fasi: la fase 1 si testa su volontari sani e serve a documentare la dose del farmaco, scoprire il suo metabolismo, la sua escrezione e i possibili effetti collaterali. La fase 2 coinvolge circa 100-300 pazienti che soffrono della malattia per cui il farmaco è testato (in genere sono persone che non hanno più possibilità di guarigione) e questo viene paragonato a un placebo per verificare la sua reale efficacia, i possibili effetti collaterali, il dosaggio e i tempi. Se in questa fase si vede che il farmaco è efficace e che i suoi effetti collaterali non sono gravi, si passa alla fase 3, in cui lo studio in doppio cieco viene ampliato ad una popolazione di 1.000-3.000 pazienti. Questi soggetti coinvolti in genere sono persone meno compromesse, che possono giovarsi realmente della nuova terapia. Qui si testa l’efficacia e la sicurezza del farmaco in condizioni reali. Se i risultati sono buoni vengono sottoposti al giudizio del Ministero della Sanità e questo dà il via alla commercializzazione nelle farmacie. Nella fase 4, efficacia ed effetti collaterali del farmaco vengono ulteriormente monitorati quando esso è sul mercato. I nuovi trial clinici fanno molta attenzione al placebo: esso deve essere uguale in tutto e per tutto al trattamento vero, altrimenti il paziente si accorgerebbe di cosa sta assumendo. Rendere indistinguibili due pillole è piuttosto facile, poiché è sufficiente che abbiano la stessa forma, lo stesso colore e lo stesso sapore. In questo modo né sperimentatori né pazienti sono coscienti se nella pillola c’è zucchero o il farmaco vero. Non è facile invece rendere indistinguibili altri tipi di trattamenti come per esempio l’agopuntura placebo. Come si può fare, infatti, a inserire un ago nella cute per finta? Per il fatto che un placebo non esiste per un trattamento come l’agopuntura, esso non può essere testato con protocolli sperimentali rigorosi, quindi i dubbi sulla sua efficacia rimangono. E questo vale anche per altri trattamenti che oggigiorno vengono effettuati. Al contrario, in farmacologia, lo studio in doppio cieco, grazie al paragone con il placebo, rappresenta lo standard di validazione dell’efficacia di qualsiasi nuovo farmaco. Oltre all’utilizzo del placebo nei trial clinici, nel corso della pratica medica, a volte, si somministrano compresse, sciroppi e iniezioni placebo. Attraverso i secoli i medici l’hanno sempre fatto per placare l’ansia dei loro pazienti e compiacerli. C’è però una grande differenza fra la somministrazione del placebo nei trial clinici e quella nella pratica medica. Mentre nei trial clinici il paziente è consapevole che potrà ricevere un placebo come un farmaco vero, con una probabilità del 50%, nella pratica assistenziale al paziente viene somministrato un placebo dicendogli che è un farmaco efficace. La differenza è fondamentale, poiché mentre nel primo caso viene detta la verità, nella pratica medica l’inganno è totale (“Le somministrerò un potente farmaco”). Una situazione ricorrente che può servire per fare un esempio è rappresentata da un reparto di notte, quando un paziente si lamenta perché non riesce a dormire. Spesso il personale sanitario somministra un placebo dicendo al paziente che è un potente sonnifero. Questo avviene anche negli ambulatori, dove la tipica situazione è rappresentata da pazienti ansiosi, ipocondriaci, che chiedono continue attenzioni. Nonostante sia una pratica diffusa, il personale e i medici spesso sono riluttanti ad ammettere l’uso del placebo, poiché esso pone importanti problemi etici. Fabrizio Benedetti, spiega che esistono almeno tre studi scientificamente rigorosi che hanno analizzato l’utilizzo dei placebo fra i medici, e più in generale fra il personale sanitario. Il primo è stato effettuato negli Stati Uniti e dimostra che circa il 60% dei medici utilizza e ha utilizzato placebo nella pratica medica, in particolare per dolori che credeva essere “immaginari”. Il secondo studio si è svolto in Danimarca, dove ben l’86% dei medici ha ammesso di aver utilizzato placebo almeno una volta nella vita professionale e il 48% di averlo usato più di 10 volte nell’ultimo anno. La ragione più diffusa fra i medici danesi per l’utilizzo del placebo è il cercare di evitare un confronto diretto con quei pazienti con cui è difficile interagire. Ben il 46% dei medici danesi afferma che l’utilizzo del placebo è eticamente corretto. Il terzo studio si è svolto in Israele, dove il 60% dei medici e infermieri utilizza trattamenti placebo (Benedetti, L’effetto placebo. Breve viaggio tra mente e corpo, 2012). E’ interessante inoltre notare come medici di tutto il mondo per sentirsi tranquilli con la propria coscienza, somministrano i cosiddetti placebo attivi, farmaci veri che però non servono a nulla per la malattia che stanno trattando. Un esempio è l’antibiotico prescritto per una malattia virale: il medico sa che gli antibiotici non uccidono i virus. In questo caso gli antibiotici diventano veri e propri placebo (placebo attivi) che servono per far piacere al paziente e placare la sua ansia.
  3. Gradualmente placebo sostituì il termine “finto”, così che l’espressione “trattamento placebo” venne definitivamente usata al posto di “trattamento finto”. Questi avvenimenti precedenti, crearono indubbiamente una pessima reputazione del placebo che è persistita fino a poco tempo fa. L’interesse principale per l’effetto placebo cominciò con l’adozione diffusa del trial randomizzato controllato (RCT), dopo la seconda guerra mondiale, quando si notò che le persone miglioravano (a volte notevolmente), in gruppi di controllo con placebo.

II

L’effetto placebo

“Eppure i medici classici insistono nell’ignorare tutto ciò che avviene fuori dal ristretto cortile della loro scienza, dicendo che si tratta di effetto placebo. E usano questa espressione con disprezzo, come se il fenomeno non fosse straordinario: una persona, credendo di venire curata, si cura da sé! Inghiottisce una sostanza assolutamente innocua e, pensando che sia una efficacissima medicina, guarisce!”

Tiziano Terzani, Un altro giro di giostra, 2004

 2.1 Un nuovo modo di vedere il placebo e il suo effetto

Howard Brody nel 2000 dà una nuova definizione di effetto placebo: «un cambiamento del corpo o della mente che avviene come risultato del significato simbolico che viene attribuito a un evento o a un oggetto in ambito sanitario». In altre parole, quando si somministra un placebo, che è sì una terapia finta ma carica di significato simbolico, si inducono aspettative positive di benessere e guarigione. E queste aspettative sono capaci di plasmare il corpo in modo tale da produrre effetti benefici. (Benedetti, L’effetto placebo. Breve viaggio tra mente e corpo, 2012)

Oggi il placebo può essere inteso come meccanismo d’interazione fra mente, cervello e corpo, e l’effetto sul corpo in seguito alla somministrazione di un placebo può essere visto come un esempio del potere della mente sul corpo. L’effetto placebo sottolinea l’importanza della psicologia della persona: come nella psicoterapia, le componenti psicologiche sono considerate fattori determinanti nel risultato terapeutico. Fra queste risultano importanti la relazione terapeuta-paziente, la fiducia, l’aspettativa di miglioramento, la personalità e lo stato psicologico, il tipo di suggestioni verbali comunicate al paziente e l’ambiente psicosociale complessivo. Ed ognuno di questi fattori può essere manipolato dal terapeuta al fine di ottenere i massimi effetti benefici. L’importanza dell’interazione mente-cervello-corpo nell’effetto placebo è evidenziata dall’effetto nocebo, fenomeno opposto al placebo. In questo caso gli effetti dell’immaginazione e della suggestione sono negativi. In America Latina e in Africa, il solo credere di essere posseduto da entità malvagie può portare alla morte voodoo. La semplice aspettativa negativa può aumentare a dismisura l’ansia del soggetto, il suo cuore risentirne e può esserci un collasso o addirittura un arresto cardiaco. Robert Hahn, per enfatizzare l’importanza dell’interazione mente-cervello-corpo nel placebo e nel nocebo, con alcuni antropologi, ha proposto un modello socioculturale di malattia e guarigione. Secondo questo modello, gli esseri umani si ammalano e guariscono a causa della complessa interazione socioculturale con l’ambiente in cui vivono. Per esempio, la depressione può derivare da un’intricata interazione fra credenze, aspettative, personalità, comportamenti e regole sociali. Al centro di tali interazioni ci sono gli effetti patogeni del nocebo e gli effetti terapeutici del placebo. Nel primo caso, credenze e aspettative negative possono far ammalare e uccidere, come nella situazione estrema di morte voodoo.

Nel secondo caso, credenze e aspettative positive possono ridurre il disagio e persino guarire (Benedetti, L’effetto placebo. Breve viaggio tra mente e corpo, 2012). Robert Hahn afferma:

«È improbabile che il credere nel potere curativo dell’arsenico trasformi questo veleno in una medicina benefica, tuttavia scommetto che una tale credenza ritarderebbe i suoi effetti nocivi. Analogamente, il non credere negli antibiotici può diminuire la potenza di questi farmaci».

Il merito di questo approccio psicologico e antropologico, è quello di aver preparato la strada a un approccio scientifico più rigoroso dell’interazione mente-cervello-corpo, cruciale nell’effetto placebo e nocebo. In realtà molti effetti delle aspettative negative (effetti nocebo) sono presenti anche nel mondo occidentale attuale. Si pensi agli effetti collaterali dei farmaci, che molto spesso sono psicologici quando si legge il foglietto illustrativo, oppure alle aspettative negative indotte da notizie allarmistiche diffuse dai media, oppure ancora all’impatto psicologico di una diagnosi negativa. L’effetto placebo si presenta con moltissimi aspetti: il farmaco placebo è solo uno dei tanti fattori che contribuiscono a determinalo. Collard riconosce, nell’effetto placebo, alcuni fondamentali elementi costitutivi: il farmaco placebo, l’operatore, la capacità del paziente di rispondere o di essere refrattario al placebo, l’ambiente nel quale si effettua il trattamento. La relazione che si instaura tra questi elementi, con la suggestionabilità del soggetto che risponde al placebo, forma l’effetto placebo. Elementi attivi significativamente nel creare un effetto placebo sono il colore, il sapore, la via di somministrazione, la dimensione, il nome e il prezzo del farmaco. Compresse o soluzioni colorate o del colore preferito dal paziente si dimostrano più efficaci perché colpiscono di più la fantasia. Determinati colori sembrano in grado di influenzare alcuni tipi di patologie: il verde sarebbe più efficace nei disturbi dell’ansia, mentre il giallo è il migliore per la depressione. Sapori amari, salati o saporiti producono effetti superiori rispetto ai sapori insipidi. Anche la grandezza della compressa influenza il cervello: mentre una compressa grossa impressiona per le dimensioni, una con dimensioni più contenute può suggerire una maggiore potenza per il principio attivo. Anche un alto costo può influenzare il paziente favorendo la comparsa di effetti placebo. Inoltre, vie di somministrazione che non siano la via orale e che quindi richiedano l’intervento di operatori sanitari o una maggiore ritualità creano condizioni più favorevoli alla suggestione del paziente. La via più efficace nel generare l’effetto placebo, perciò, sembra essere quella intramuscolare o endovenosa. L’effetto placebo deriva, oltre che dalla sostanza somministrata, anche da fattori comprendenti il paziente, il medico, gli operatori sanitari ed il rapporto che si crea tra di loro. L’effetto placebo non è quindi solo il risultato della somministrazione di un prodotto inattivo ma ha origine e si sviluppa in un contesto globale e relazionale tra figure professionali e persone assistite. Altri fattori che sembrano incidere sono la speranza e la convinzione dell’efficacia del trattamento: più esse sono grandi, più è grande l’effetto placebo. Gli operatori sanitari che comunicano l’entusiasmo, sono fiduciosi e speranzosi ed hanno fede nell’efficacia del trattamento producono effetti placebo maggiori. Anche la durata del tempo speso con il paziente e l’attenzione professionale dell’équipe sono fattori di grande importanza. L’effetto placebo, dunque, non è solo il risultato dell’assunzione di una medicina inerte ma dimostra l’importanza del rapporto tra persona assistita e operatori sanitari nella sua globalità. Se il rapporto tra loro è positivo l’esito della malattia tende ad essere positivo, mentre se il paziente reagisce negativamente all’impatto terapeutico i sintomi possono aumentare e possono comparire maggiori effetti collaterali di varia natura, soprattutto correlati all’ansia.

    1. Che cosa non è effetto placeboLa maggioranza dei medici considera effetto placebo qualsiasi miglioramento che avvenga in seguito alla somministrazione di un placebo senza distinguere fra remissione spontanea della malattia o aspettative del paziente. Invece la maggioranza degli psicologi e dei neuroscienziati considera effetto placebo solo le aspettative del paziente, ovvero ciò che avviene nel cervello del paziente in seguito alla somministrazione del placebo. Supponiamo che a un paziente venga somministrato un placebo per il suo mal di testa (una zolletta di zucchero per esempio), convincendolo che sia un potente farmaco, e che dopo circa mezz’ora il dolore scompaia. Se non si utilizza un metodo scientifico non si potrà mai sapere se il mal di testa è passato perché sarebbe dovuto passare in ogni caso (remissione spontanea) o è passato per un effetto psicologico (placebo). La maggior parte degli sperimentatori non è interessata a queste differenze perché il suo interesse è centrato solo sulla differenza tra farmaco e placebo, senza chiedersi il motivo del miglioramento. Ora però, la scienza moderna sta affrontando il problema da un’altra angolazione: i ricercatori non vogliono più solo valutare se un farmaco o un’altra terapia sono superiori al placebo, ma anche comprendere come mai migliorano coloro che assumono un placebo. Per la definizione di placebo, Benedetti illustra che cosa l’effetto placebo sicuramente non è:
  1. La remissione spontanea non è un effetto placebo. Se il medico somministra una pillola nel momento in cui il dolore di un paziente sta già diminuendo, molti possono interpretare erroneamente questo miglioramento come dovuto alla compressa. In realtà, il miglioramento sarebbe avvenuto in ogni caso. Considerando un esempio concreto, si immagini il decorso di un comune raffreddore, che è di circa 5 giorni. I sintomi peggiorano i primi 2 giorni, giungono all’apice il terzo giorno, e si riducono negli ultimi 2 giorni. In genere, quando una persona è colpita da raffreddore, sente il bisogno di prendere qualcosa per alleviare la congestione nasale il secondo o il terzo giorno, cioè quando i sintomi sono più o meno all’apice. E’ ovvio perciò che, dal terzo giorno in poi, il disagio comincia a diminuire, ma spesso questa diminuzione viene interpretata come dovuta al farmaco che si è preso. Tutto questo vale anche per un placebo: spesso si crede che il placebo funzioni, ma in effetti il sintomo sarebbe scomparso in ogni caso. La remissione spontanea quindi, non ha niente a che vedere con il vero effetto placebo.
  2. Molti sintomi sono ambigui e a volte è difficile stabilire con certezza se c’è una diminuzione o un aumento. Tale ambiguità non fa altro che produrre falsi positivi e falsi negativi. Inoltre, a volte, gli sperimentatori possono essere influenzati e influenzare i pazienti. Per esempio, se uno sperimentatore crede fortemente nel nuovo farmaco che sta testando, può inconsciamente trasmettere il suo entusiasmo ai pazienti con cui interagisce. Il paziente d’altro canto, può voler compiacere lo sperimentatore tendendo ad esagerare i miglioramenti della terapia.
  3. L’effetto di un trattamento concomitante: talvolta diversi trattamenti concomitanti (dieta, sciroppi…) possono confondere i risultati di una terapia. Se avviene un miglioramento perciò, può essere difficile stabilire se questo è dovuto a trattamento placebo oppure ad altri fattori.
  4. La regressione verso la media: è un fenomeno statistico dovuto alla tendenza ad effettuare la prima misurazione, come la glicemia per esempio, quando essa è ai valori estremi. Quando viene effettuata una seconda misurazione, il valore tende verso la media della popolazione generale e può essere scambiato, erroneamente, per un miglioramento.

Eliminando questi fattori, è possibile isolare la componente psicologica vera e reale, ovvero quella responsabile dell’effetto placebo. Riassumendo, l’effetto placebo non è remissione spontanea, non è ambiguità nel riportare il sintomo, non è il compiacere lo sperimentatore, non è un fenomeno statistico né l’effetto di un trattamento concomitante.

    1. Il rituale dell’atto terapeuticoQuello che determina l’effetto placebo non è di per sé né la zolletta di zucchero né l’acqua fresca. Queste non acquisiranno mai poteri terapeutici. Quello che conta è il significato simbolico dello zucchero e dell’acqua, cioè il contesto psicologico e sociale in cui vengono somministrati. Il placebo, cioè lo zucchero o l’acqua fresca, viene somministrato nell’ambito di un complesso contesto psicosociale, che è fatto di parole, comportamenti, attitudini del personale sanitario, e questo contesto comunica al paziente che si sta effettuando una terapia. Tutto ciò che comunica al paziente che la terapia è in corso rappresenta il cosiddetto rituale dell’atto terapeutico, che è fatto di una miriade di stimoli: dalle parole di medici e infermieri alla vista dei loro camici bianchi, dall’ambiente ospedaliero con macchine e strumenti chirurgici all’odore dei farmaci e dei disinfettanti. L’effetto placebo vero è dunque quella componente psicologica del paziente che è attivata dal rituale dell’atto terapeutico. In altre parole, parole e rituali di cura inducono nel paziente fiducia, aspettative, speranze, e queste a loro volta possono produrre cambiamenti nella percezione di un sintomo o nel decorso di una malattia. La scienza moderna dunque non guarda più al placebo solamente come la pillola finta, ma come un complesso contesto psicosociale che induce aspettative di miglioramento all’interno del quale è somministrata la pillola finta. La differenza è sostanziale e importantissima, poiché studiare l’effetto placebo oggi significa studiare il contesto psicologico e sociale intorno al paziente e alla terapia, e come tale contesto produca effetti benefici. Ovviamente vale anche il contrario: un contesto psicosociale negativo, cioè che induce aspettative negative, ha effetti negativi, il cosiddetto effetto nocebo (Benedetti, L’effetto placebo. Breve viaggio tra mente e corpo, 2012). Le terapie somministrate da infermieri e medici che utilizzano parole rassicuranti e hanno un comportamento amichevole ed empatico sono più efficaci rispetto a quelle somministrate da infermieri e medici distaccati e poco propensi al contatto umano. E’ naturale quindi che quando si parla di effetto placebo si vada a parlare inevitabilmente di relazione personale sanitario-paziente. Gli aspetti del contesto della persona assistita apparentemente insignificanti, possono essere importanti nel risultato terapeutico. Un placebo somministrato con il nome di un farmaco conosciuto è più efficace che se somministrato con un nome sconosciuto. Il nome commerciale di un farmaco, inoltre, è importantissimo. L’aloperidolo veniva venduto maggiormente nel suo nome commerciale Serenase piuttosto che con il nome Haldol, perché le persone subivano l’effetto tranquillizzante del suo nome. Analogamente, più costa il placebo che si somministra maggiore risulta essere la sua efficacia (un farmaco che costa tanto deve per forza funzionare bene). Ciò è vero anche per le parcelle dei medici: il costo di un medico in genere è associato alla sua bravura e competenza. La componente psicologica qui gioca un ruolo importantissimo in direzioni diametralmente opposte, inducendo da un lato un effetto placebo, dall’altro l’effetto nocebo: costi alti inducono aspettative di efficacia terapeutica e professionalità; costi bassi danno aspettative di scadenza e di prime armi. Per definizione, la risposta placebo segue la somministrazione di un placebo, il quale non fa altro che indurre aspettative positive. Le aspettative positive però possono essere indotte anche senza somministrare alcun placebo, per esempio dicendo al paziente, con parole rassicuranti, che i suoi sintomi diminuiranno. Se i sintomi diminuiscono realmente non si dovrebbe parlare di effetto placebo perché non si è somministrato placebo. Ad agire è l’effetto dell’aspettativa. In realtà sono effetti molto simili: quando infatti si somministra un placebo non si fa altro che aumentare e rafforzare le aspettative del paziente. Usare le suggestioni verbali però può risultare meno efficace rispetto alla simulazione di una terapia con l’aggiunta delle parole appropriate. Le aspettative, anche senza la somministrazione di un placebo, possono fare una grande differenza nell’efficacia di una terapia. Per esempio, la fiducia nell’agopuntura e le aspettative positive sulla sua efficacia giocano un ruolo importante. Se il paziente crede nell’agopuntura, questa risulta più efficace. Al contrario, la sfiducia e lo scetticismo rendono l’agopuntura meno efficace. Analogamente, il credere di aver ricevuto una finta terapia, diminuisce l’efficacia della terapia stessa. Viceversa, il credere di aver ricevuto una terapia vera, anche se in effetti si è ricevuto un placebo, aumenta l’efficacia terapeutica (Benedetti, L’effetto placebo. Breve viaggio tra mente e corpo, 2012). Il placebo può essere valutato sia nei sintomi oggettivi che soggettivi riportati dai pazienti. Oggi è possibile misurare sintomi soggettivi con tecniche sofisticate di bioimmagine, come la risonanza magnetica nucleare o la tomografia a emissione di positroni, che permettono di osservare cosa avviene nel cervello del paziente durante la percezione di un sintomo. Un punto importante consiste nel fatto che non tutti i soggetti rispondono a un trattamento placebo. Inoltre, lo stesso soggetto può non rispondere in una circostanza ma rispondere molto bene in un’altra. Il fatto è che la risposta placebo non è prevedibile: la differenza sostanziale con i farmaci efficaci è questa. Infatti, somministrare un placebo dicendo al paziente che è un potente farmaco antidolorifico, per esempio, può produrre una riduzione del dolore oppure no, a seconda delle circostanze. La riduzione del dolore in seguito alla somministrazione della morfina, invece, è costante. 1. Le aspettative positive e negative hanno effetto sull’ansia. Se un paziente si aspetta una diminuzione del dolore, la sua ansia diminuisce; se si aspetta un aumento del dolore, la sua ansia aumenta (Benedetti, L’effetto placebo. Breve viaggio tra mente e corpo, 2012). L’aspettativa perciò è un potente modulatore dell’ansia. Studi sul nocebo hanno dimostrato che se viene data una pillola di placebo dicendo che è un farmaco potente che fa aumentare il dolore, si induce un’ansia anticipatoria. La persona entra in uno stato di ansia che anticipa il dolore e l’ansia aumenta enormemente il dolore. Se invece, nella somministrazione si tranquillizza il paziente dicendo che dopo qualche minuto il dolore si placherà e si sentirà meglio, non si fa altro che ridurre l’ansia. Spesso queste parole hanno un effetto elimina-ansia più potente dei farmaci.
    2. 2. Le aspettative positive possono agire anche mediante meccanismi di ricompensa. Essi servono per adottare un comportamento che porta a ricercare piacere (la ricompensa). Nel mondo animale le più importanti ricompense che inducono il piacere sono il cibo e il sesso (nel caso dell’uomo c’è anche il denaro). Sia cibo che sesso che denaro vanno ad attivare una regione del cervello, il nucleo accumbens, nel quale viene rilasciata gran parte del neurotrasmettitore dopamina (Benedetti, L’effetto placebo. Breve viaggio tra mente e corpo, 2012). Spesso c’è una stretta correlazione fra l’entità della ricompensa e l’attivazione del nucleo accumbens: una ricompensa di 10 euro stimola il rilascio di un po’ di dopamina… ma una ricompensa di 100 ne stimola di più. Quando si somministra un placebo, l’aspettativa di beneficio terapeutico stimola il nucleo accumbens come fanno cibo, sesso e denaro. Nel caso della terapia, la ricompensa è il miglioramento. A questo punto, appare chiaro come funziona il nostro cervello: il paziente sta male, gli viene dato un placebo, egli si aspetta un miglioramento, il suo nucleo accumbens rilascia dopamina che attiva le vie biochimiche che inibiscono il dolore e quindi sta meglio. Un simile meccanismo non avviene solo per il dolore, ma anche nel Morbo di Parkinson e nella depressione. Tuttavia, non sempre l’aspettativa da sola è sufficiente a produrre un effetto placebo, non sempre è efficace somministrare una terapia finta con suggestioni verbali di beneficio. Infatti, un altro importante meccanismo alla base dell’effetto placebo è l’apprendimento: le persone possono imparare a rispondere a un placebo in diversi modi e con diversi meccanismi. Uno dei più importanti è il condizionamento, che è una forma di apprendimento associativo. Per comprendere questo meccanismo possiamo utilizzare come esempio un’aspirina. Una compressa di aspirina, esteticamente, è tonda e bianca. Somministrare ripetutamente un’aspirina significa associare ripetutamente la forma tonda e il colore bianco con gli effetti antidolorifici dell’acido acetilsalicilico al suo interno. Dopo ripetute associazioni, qualsiasi compressa tonda e bianca, anche se al suo interno c’è solo zucchero, produrrà effetti simili a quelli dell’acido acetilsalicilico. Perché? Perché il cervello del paziente impara ad associare la forma tonda e il colore bianco con la scomparsa del dolore, per cui, dopo che tale apprendimento è avvenuto, la forma e il colore sono di per sé in grado di ridurre il dolore. Questo meccanismo è inconscio, perché la persona non si rende conto di questa associazione. Comunque, questo è solo un esempio: sono tante le situazioni, le persone e le cose che vengono associate al miglioramento di un sintomo o alla guarigione di una malattia (siringhe, i camici bianchi, la struttura ospedaliera, l’odore dei disinfettanti, medici e infermieri…). Queste sono tutte cose che possono essere associate ai benefici di una terapia, così come il colore e la forma di una compressa. L’apprendimento alla risposta placebo può avvenire anche osservando gli altri: se una persona vede in ospedale che un medico, si avvicina con una siringa rossa ai suoi pazienti che stanno avendo un attacco emicranico forte, e, dopo la puntura, vede che a quei pazienti il dolore è passato, nel cervello di quella persona può crearsi un potente effetto placebo. E’ stato dimostrato che se lo stesso osservatore ha un forte attacco emicranico e il medico gli pratica una puntura con la stessa siringa rossa che contiene solo acqua, l’emicrania può scomparire completamente. Questo apprendimento si chiama apprendimento sociale o per osservazione. Quindi non esiste un solo meccanismo che causa l’effetto placebo, ma tanti: a volte i meccanismi di ricompensa sono attivati dall’aspettativa di guarigione, altre volte le aspettative del paziente influenzano il suo stato ansioso, altre volte sono coinvolte le diverse forme di apprendimento, come l’associazione fra ospedali e beneficio terapeutico o l’apprendere per osservazione. Tuttora non si conosce quando avviene l’uno e l’altro meccanismo e si può affermare che differenti meccanismi sono presenti in soggetti diversi. Perciò, oggi, sarebbe opportuno parlare di effetti, e non di effetto, placebo, proprio perché esso è causato da molteplici fenomeni e fattori psicobiologici e di condizionamento. Sicuramente, importantissimo perché questo effetto si manifesti è il contatto sociale con la persona di cui si ha fiducia (Humphrey, 2002).
    3. I trial clinici non sono adatti a studiare i meccanismi dell’effetto placebo perché un trial clinico classico è effettuato paragonando un gruppo di pazienti che riceve la terapia vera con uno che riceve il placebo. Questo paragone dice solo se il gruppo che ha ricevuto il trattamento vero sta meglio di quello che ha ricevuto il trattamento finto. Per questo motivo, se si è interessati a comprendere il motivo per cui il placebo a volte funziona, si deve studiare il soggetto in condizioni strettamente controllate per escludere gli altri fenomeni ed identificare il vero effetto placebo. Per fare ciò, un paziente con una determinata patologia viene studiato in laboratorio per diverse ore utilizzando una varietà di tecniche sperimentali. Per esempio, a pazienti con dolore post-operatorio viene chiesto il consenso a partecipare ad un esperimento rivolto a comprendere i meccanismi del placebo. I pazienti in questo modo possono essere studiati con tecniche di bioimmagine, come la risonanza magnetica nucleare o la tomografia a emissione di positroni, per analizzare le risposte del loro cervello, oppure possono ricevere dei farmaci che servono per identificare quali vie biochimiche sono coinvolte nell’effetto placebo. Questi tipi di analisi possono essere fatti solo in alcuni pazienti, poiché per motivi etici non è possibile effettuare questi studi in pazienti gravi. Spesso si ricorre, per questa ragione, a volontari sani che danno il loro consenso a partecipare a studi sull’effetto placebo. Somministrare un placebo significa dare una sostanza inerte, come una pillola di zucchero o un bicchiere di acqua, dicendo che si tratta di un potente farmaco, per esempio di un antidolorifico. In questo caso si inganna totalmente il soggetto. Oppure si può somministrare a caso un placebo o un farmaco vero avvertendo di questo la persona. La pillola non è il solo placebo usato, anche se è il più comune. Un placebo può essere una macchina a ultrasuoni spenta che il paziente crede accesa, oppure un ago da agopuntura che il paziente crede penetri nella cute ma che in effetti rimane fuori. In altre parole, sia una pillola di zucchero che gli ultrasuoni spenti e l’agopuntura finta costituiscono terapie non reali che hanno lo scopo di far credere al soggetto che si sta effettuando un trattamento vero (Benedetti, L’effetto placebo. Breve viaggio tra mente e corpo, 2012). Non esiste un solo meccanismo o un solo effetto placebo, ma molti, e sono presenti in diverse circostanze e condizioni. Uno di questi meccanismi, sicuramente importante, è l’aspettativa del paziente. Aspettativa è prevedere il futuro sulla base di un’esperienza passata: ad esempio l’aspetto e l’odore sgradevole di un cibo inducono aspettative negative, di qualcosa di avariato (e, in base alla mia esperienza, so che se mangio qualcosa di avariato starò male). Al contrario, se l’odore è buono e l’aspetto gradevole si inducono aspettative di ottima qualità di cibo. Questo succede in tutte le cose: il comportamento umano dipende in gran parte dalle aspettative che si hanno nei confronti di persone, situazioni e cose. L’aspettativa serve ad anticipare una situazione ed è grazie a tale anticipo che la razza umana riesce, ad esempio, ad evitare il pericolo atteso, a relazionarsi e ad evolversi. Quando ci si ammala e si comincia una terapia le aspettative sono importantissime. Una delle componenti fondamentali del risultato di una terapia è l’aspettativa di miglioramento e di guarigione, e l’aspettativa e il desiderio che il futuro sarà migliore del presente costituisce la speranza. Inversamente, aspettativa di peggioramento e assenza di speranza possono sfociare nell’ansia e nella depressione. Quando si somministra il placebo perciò si inducono nel paziente aspettative di guarigione. Ma come fanno queste aspettative a produrre un effetto placebo, un reale cambiamento del sintomo? Ci sono due meccanismi:
    4. La variabilità soggettivaRispondere a un trattamento placebo significa mostrare la riduzione o la scomparsa di un sintomo, ma non tutti i soggetti hanno un miglioramento dopo la somministrazione di un placebo. La risposta placebo è altamente variabile e dipende da diverse situazioni e circostanze. Tuttora non è possibile stabilire chi risponderà a un placebo ma alcuni motivi della grande variabilità cominciano a essere compresi. L’apprendimento è sicuramente una delle cause responsabili di questa variabilità, infatti soggetti non reattivi a placebo possono essere trasformati, in alcune circostanze, in soggetti altamente reattivi. Attraverso procedure di apprendimento è possibile manipolare l’effetto placebo in diversi modi così da ottenere risposte placebo piccole, medie o grandi. Un altro aspetto che influisce nella reattività sono i meccanismi di ricompensa, infatti la variabilità dell’effetto placebo può dipendere dalla variabilità di risposta dei circuiti nervosi della ricompensa. Il primo ad influire è il nucleo accumbens: maggiore è l’efficienza del nucleo nella risposta a ricompense come il denaro, il cibo e il sesso, maggiore è la sua efficienza nella risposta a un trattamento placebo. Inoltre, dato che la dopamina ha un ruolo chiave nei meccanismi di ricompensa, si può dire che coloro che hanno un efficiente sistema dopaminergico possono mostrare, in diverse circostanze, grandi risposte al placebo. Un’altra variante fondamentale è la variabilità genetica: sono infatti state identificate varianti genetiche che determinano alte o basse risposte e questo trattamento. Ad esempio, alcune varianti del neurotrasmettitore serotonina sono importanti per la risposta placebo all’ansia sociale (esagerato stato ansioso in determinate situazioni sociali come un discorso pubblico). Somministrare un placebo in queste circostanze significa dare un farmaco finto alla persona in modo che creda che quel farmaco eliminerà la sua ansia per il discorso. Questo placebo funziona solo in alcune persone che hanno delle particolari varianti genetiche per la serotonina. Oltre alle varianti genetiche, all’apprendimento e ai meccanismi di ricompensa, la reattività al placebo è influenzata anche dalle varianti della personalità di ogni individuo: giocano un ruolo importante la suggestionabilità e i tratti pessimistici e ottimistici. I pessimisti hanno maggiori risposte al nocebo: è più facile indurre in loro aspettative negative, le quali producono effetti nocebo. Al contrario, in uno studio effettuato con sonniferi placebo (venivano somministrate compresse inerti in soggetti che credevano fossero potenti sonniferi) si è osservato che diversi livelli di ottimismo producevano diversi livelli di risposta placebo: i più ottimisti mostravano risposte placebo molto grandi, i meno ottimisti risposte placebo più piccole (conteggiate in ore di sonno). Non esiste perciò un singolo effetto placebo ma molti, e non esiste un solo motivo e una sola spiegazione del perché alcuni rispondono bene al placebo, alcuni poco e altri per niente. Tratti della personalità, varianti genetiche, meccanismi di ricompensa e apprendimento sono tutti coinvolti nella reattività a una terapia placebo (Benedetti, L’effetto placebo. Breve viaggio tra mente e corpo, 2012).
    5. Nella pratica medica, uno degli obiettivi è aumentare la risposta placebo in modo da ottenere il massimo beneficio a vantaggio del paziente. In questo caso sarebbe possibile utilizzare procedure di apprendimento al fine di ridurre l’assunzione di farmaci dannosi. Per esempio, se si somministra morfina e placebo a giorni alterni, è possibile nel lungo termine ridurre l’assunzione di morfina fino al 50%. Oppure si potrebbe utilizzare un protocollo terapeutico in cui il farmaco venga somministrato per diversi giorni consecutivi e poi sostituito con un placebo. Oltre questi meccanismi di apprendimento è anche utile sfruttare al massimo le aspettative positive del paziente in modo da avere la massima risposta al placebo in diverse circostanze. Di fondamentale importanza è però capire che non tutti i soggetti rispondono al placebo e non in tutte le circostanze una risposta placebo è presente. Come ribadisce Benedetti, è importante puntare l’attenzione su questo concetto in modo da evitare di affermare che molte patologie possono essere curate con il placebo: il placebo infatti, per come è conosciuto oggi, è incostante e non predicibile proprio perché entrano in gioco fattori psicologici, sociali e biologici. La risposta a un farmaco invece è più costante. Se per esempio si vuole diminuire il dolore in un paziente che ha affrontato un grosso intervento chirurgico è possibile farlo utilizzando la morfina. Se invece della morfina si somministra il placebo, in genere solo una piccola parte di pazienti risponderà (e non si sa in anticipo chi risponderà e chi no). Un altro punto da analizzare è la durata dell’effetto placebo. Siamo sicuri, ad esempio, che l’effetto placebo reale (psicologico) può durare diverse ore nel dolore ma non siamo sicuri che possa durare giorni, settimane o mesi. Ci sono degli studi che asseriscono la lunga durata di un effetto placebo ma non sono mai stati effettuati controlli concreti. Di conseguenza bisogna essere molto cauti nel dire che il placebo ha una lunga durata. Perciò, oggi, non è possibile pensare di sostituire le terapie che sappiamo essere efficaci con dei trattamenti placebo.
    6. L’importanza dell’effetto placebo nella terapia

Qualsiasi terapia ha due componenti: la prima è rappresentata dagli effetti specifici di un farmaco, la seconda è data dall’aspettativa per il beneficio terapeutico. Quest’ultima è la componente psicologica cioè l’effetto placebo. Ne risulta che l’effetto globale di un trattamento (per esempio farmacologico) è l’effetto di queste due componenti (quella specifica del farmaco e quella psicologica). La domanda perciò è questa: cosa succederebbe se si eliminasse la componente psicologica, cioè l’aspettativa del beneficio terapeutico? La terapia funzionerebbe allo stesso modo? Fabrizio Benedetti utilizza un esempio: un paziente che, appena operato ai polmoni, ha forti dolori al torace, riceve un potente farmaco antidolorifico. Nella clinica la somministrazione viene effettuata dall’infermiere, il quale rassicura che il dolore diminuirà o scomparirà alcuni minuti dopo l’iniezione. Il paziente perciò, circondato dal personale medico ed infermieristico, da fiale e siringhe che fanno intuire la potenza dell’imminente terapia, si aspetta che il dolore scomparirà presto. E in effetti il farmaco viene iniettato, le parole rassicuranti inducono una riduzione dello stato ansioso, il paziente si rilassa e il dolore diminuisce e poi scompare. Mettiamo che invece, lo stesso paziente, con gli stessi dolori al torace, della stessa intensità, sia solo nella stanza. Non ci sono né medici, né infermieri, né fiale né siringhe, tuttavia un computer nascosto sta somministrando lo stesso antidolorifico, alla stessa dose, con le stesse modalità di infusione e il paziente non lo sa. La terapia perciò è esattamente la stessa di quella descritta in precedenza, l’unica differenza è che adesso il paziente è solo nella stanza e non sa di ricevere alcun trattamento, quindi non ha aspettative di miglioramento. Se la componente psicologica, cioè le aspettative di beneficio, non fossero importanti, non ci si dovrebbe aspettare nessuna differenza tra le due situazioni sopra descritte. Cioè, se il farmaco fosse veramente efficace nel ridurre il dolore, che il paziente sappia di riceverlo o che non lo sappia, non dovrebbe fare nessuna differenza. E invece si è visto che non è così. Un farmaco somministrato all’insaputa del paziente è meno efficace, e in alcuni casi del tutto inefficace, se il paziente non sa di riceverlo. L’efficacia di farmaci potenti, per esempio, è ridotta quando la somministrazione è fatta di nascosto. Altri antidolorifici che a determinate dosi sembrano essere efficaci, diventano totalmente inefficaci se somministrati di nascosto. Questi dati dimostrano chiaramente che le aspettative di miglioramento e di guarigione svolgono un ruolo essenziale nella risposta a una terapia. Se le aspettative non ci sono, l’effetto terapeutico è ridotto. E dimostrano anche che l’effetto placebo è sempre presente nella routine clinica, anche se non si somministra alcun placebo. Ovvero la componente psicologica è sempre presente quando si somministra qualsiasi tipo di trattamento, sia esso farmacologico o non farmacologico, e quando questa viene a mancare la terapia può anche non funzionare affatto (Benedetti, L’effetto placebo. Breve viaggio tra mente e corpo, 2012). Un altro esempio diverso dal dolore, può essere quello della tossicodipendenza. Nei tossicodipendenti le aspettative di ricevere una droga sono determinanti. Il tossicodipendente prova più piacere e più gusto se sa di ricevere un farmaco psicostimolante come l’amfetamina. Inversamente, se l’amfetamina gli viene somministrata di nascosto, senza l’aspettativa di sballo, il suo effetto è di gran lunga ridotto. E il suo stesso cervello risponde in maniera ridotta, infatti la risposta metabolica di alcune regioni del cervello dei tossicodipendenti ha una diminuzione enorme (50% circa) se l’anfetamina viene somministrata di nascosto. Per studiare le influenze psicologiche sui farmaci, esiste un disegno sperimentale chiamato placebo bilanciato con il quale è possibile vedere se e come l’azione di un farmaco è modulata da suggestioni verbali e prevede lo studio di quattro gruppi di soggetti. Il primo gruppo riceve un placebo e gli viene detto che è un placebo, il secondo riceve un placebo e gli viene detto che è il farmaco vero, il terzo riceve il farmaco vero e gli viene detto che è il farmaco vero, il quarto riceve il farmaco vero e gli viene detto che è un placebo. Il quarto gruppo (che prende il farmaco vero ma pensa di ricevere il placebo) è in una condizione analoga alla somministrazione di nascosto, e quindi si aspetta un placebo e non ha aspettative di beneficio del farmaco. L’alcol e il fumo di tabacco somministrati in tal modo (i soggetti ricevono alcol o tabacco ma viene detto loro che è un placebo) producono meno effetti e meno piacere, il che dimostra che le aspettative hanno un ruolo determinante. Il concetto di riduzione dell’efficacia di un trattamento, se questo è somministrato di nascosto, ha un significato profondo e un impatto determinante nella pratica medica. E’ un significato che riguarda la relazione medico/infermiere-paziente, cioè come si devono comportare il medico e l’infermiere nei confronti del paziente, cosa gli devono dire e come possono ottenere i risultati migliori. Gli studi sulla somministrazione di nascosto dimostrano che conoscere i dettagli di una terapia può fare la differenza, e il paziente può conoscere questi dettagli solo se l’interazione fra loro è massimizzata. E’ dovere del personale sanitario adottare un comportamento adeguato, mirato a rendere partecipe il paziente di quello che succede, del motivo per cui una procedura viene effettuata o viene interrotta, di cosa è necessario fare e non fare, di come programmare il futuro. Tutto ciò amplifica le aspettative del paziente, così come la sua fiducia e le sue speranze. Al contrario, se si effettueranno tutte le procedure senza dare spiegazioni, senza instillare fiducia e speranza e senza descrivere i dettagli di ciò che si sta facendo sarà come se si somministrasse una terapia di nascosto. In un ambiente ospedaliero, spesso freddo e asettico, il paziente vede molte cose: cannule, aghi, soluzioni fisiologiche ecc. ma talvolta non sa lo scopo di tutto ciò. Lo sforzo deve essere quello di spiegargli a che serve il tutto. Se questo non viene fatto, il rischio è quello di non sfruttare quelle aspettative e quelle speranze che spesso risultano

III

La chimica dell’effetto placebo

3.1 I meccanismi neurobiologici

Negli ultimi anni lo studio dell’effetto placebo è stato affrontato dal punto di vista neurobiologico. Si è cominciato, cioè, ad analizzare l’effetto con tecniche e metodi che permettono di comprendere che cosa succede nel cervello del paziente quando viene suggestionato con farmaci finti o procedure non reali. Innanzitutto questo approccio sperimentale permette di capire meglio l’interazione mente-cervello-corpo, o come un’attività mentale complessa (es. l’aspettativa) influenzi i diversi circuiti nervosi e influenzi di conseguenza i processi fisiologici di tutto l’organismo. Inoltre permette di capire il funzionamento del cervello, i meccanismi dell’ansia, del condizionamento, della ricompensa o dell’apprendimento sociale. L’analgesia da placebo si è rivelata negli ultimi anni il miglior modello per comprendere la neurofarmacologia e la neuroanatomia dell’effetto placebo. Diverse linee di ricerca indicano che il contesto intorno a un trattamento analgesico, l’aspettativa di beneficio terapeutico e di miglioramento clinico scatenano l’attivazione e la liberazione di diversi neurotrasmettitori, quali le endorfine, gli endocannabinoidi, la dopamina, che attraverso meccanismi complessi, inibiscono il dolore. Al contrario, l’aspettativa di peggioramento clinico, importantissima nell’effetto nocebo, attiva un particolare neurotrasmettitore, la colecistochinina, la quale ha un effetto amplificante sulla percezione del dolore. Tutti questi processi biochimici avvengono in diverse regioni cerebrali, principalmente nel sistema di modulazione del dolore che discende dalla corteccia cerebrale al midollo spinale, il sistema di controllo discendente del dolore. Sebbene questi meccanismi siano stati studiati nel dolore, essi sono presenti anche in altre patologie come l’ansia, la depressione e il morbo di Parkinson. Ma come mai il placebo è così efficace nel dolore? L’effetto placebo è sostanzialmente un effetto psicologico, e il dolore è un’esperienza soggettiva fortemente influenzata dai fattori psicologici, quindi molto sensibile alla risposta placebo. Oggi è anche possibile misurare sintomi soggettivi con tecniche sofisticate di bioimmagine, come la risonanza magnetica nucleare o la tomografia a emissione di positroni, che permettono di osservare cosa avviene nel cervello del paziente durante la percezione di un sintomo dolorifico. Per questo il modello del dolore è stato la prima scelta per lo studio dell’effetto placebo. Grazie allo studio dell’analgesia da placebo, appunto, si è visto che il contesto intorno ad un trattamento analgesico (es. suggestioni verbali) attiva gli oppioidi endogeni, soprattutto endorfine (morfine endogene). Un passo importante nella comprensione di questi meccanismi è stato fatto quando si è scoperto che, bloccando gli oppioidi endogeni con il naloxone, l’analgesia da placebo scompare. Essa è dovuta sia a meccanismi oppioidi che non oppioidi, in relazione alla procedura usata per indurre la risposta placebo; quando al paziente viene somministrato un placebo con suggestioni verbali di beneficio terapeutico il suo cervello comincia a rilasciare almeno due sostanze: le endorfine (meccanismo oppioide) e gli endocannabinoidi, sostanze simili alla cannabis (meccanismo non oppioide). Se si bloccano gli endocannabinoidi con un farmaco (Rimonabant), si blocca anche la risposta placebo. La medicina di oggi sa poco sugli endocannabinoidi, mentre si conoscono molte cose sulle endorfine: ad esempio che le risposte placebo possono essere ottenute in diverse parti del corpo, localizzate, e che hanno un’organizzazione ordinata e ben precisa (vengono bloccate infatti dal naloxone). Inoltre è stato scoperto che le endorfine sono antagonizzate da una sostanza, la CCK (colecistochinina). Se si somministra un farmaco antagonista della CCK, la Proglumide, la risposta analgesica al placebo risulta enormemente potenziata. L’identificazione neuroanatomica di questi meccanismi oppioidi è stata ottenuta mediante tecniche di neuroimaging; si è scoperto in particolare che in seguito alla somministrazione di un placebo, viene attivata una via discendente inibitoria che va dalla corteccia cerebrale al midollo spinale. Queste regioni cerebrali sono state identificate mediante la tomografia a emissione di positroni, che ha mostrato come un farmaco oppioide, il Remifentanil, e un placebo attivano le stesse regioni cerebrali, in particolare la parte rostrale della corteccia cingolata anteriore (rACC) e la corteccia orbitofrontale (Orbc). Inoltre è stata trovata una covariazione dell’attività di rACC con quella del bulbo rostro-ventro-mediale (RVM) e della sostanza grigia periacqueduttale (PAG), suggerendo che tutto il circuito nervoso discendente rACC-PAG-RVM è attivato sia dal remifentanil che dal placebo. Sia ACC che PAG sono ricche di recettori oppioidi. Il coinvolgimento degli oppioidi endogeni nell’analgesia da placebo è anche dimostrato dall’esistenza di una depressione respiratoria placebo, che viene bloccata dal naloxone, indicando che gli oppioidi attivati dal placebo non agiscono solo sui meccanismi del dolore, ma anche sui centri respiratori. Questo dimostra che un placebo può produrre gli stessi effetti collaterali della morfina, anche la depressione respiratoria. Utilizzando, inoltre, la risonanza magnetica nucleare funzionale, sono state descritte in dettaglio le regioni cerebrali coinvolte nell’analgesia da placebo. Infatti, si è potuto dimostrare come l’anticipazione dell’analgesia, indotta dal placebo, attivi la corteccia prefrontale dorsolaterale, la quale inibisce la trasmissione del dolore a livello del talamo e dell’insula. La dimostrazione definitiva che in queste aree avviene una liberazione di oppioidi endogeni in seguito a una procedura placebo è stata ottenuta utilizzando tecniche di legame recettoriale in vivo, in cui è possibile osservare e quantificare l’attivazione dei recettori oppioidi in vivo nell’uomo. Questo approccio ha evidenziato che la somministrazione di un placebo nel dolore sperimentale in soggetti volontari sani induce l’attivazione dei recettori MOR degli oppioidi in diverse aree cerebrali, come l’ACC, la PAG e il nucleus accumbens. Oltre ai recettori oppioidi, nel nucleus accumbens vengono attivati anche i recettori per la dopamina, e ciò indica quindi l’alto grado di complessità della risposta placebo. È bene ricordare che il nucleus accumbens fa parte di quei circuiti nervosi implicati nei meccanismi di ricompensa.  Nel caso della risposta placebo, la ricompensa è l’imminente beneficio terapeutico, e ciò attiva gli stessi circuiti cerebrali coinvolti nella ricerca del denaro, delle droghe, del cibo e del sesso. Negli ultimi anni sono stati studiati altri sistemi e altre condizioni mediche, rilevando ancora che non si può parlare di un singolo effetto placebo, ma di molti. Il morbo di Parkinson ha fornito importanti dati. E’ stato dimostrato che un placebo somministrato a pazienti parkinsoniani attiva la dopamina soprattutto in una struttura cerebrale, il corpo striato. Questo studio ha utilizzato la PET al fine di valutare la competizione fra dopamina endogena e raclopride per i recettori D2/D3, una metodologia che permette di identificare il rilascio di dopamina endogena. Parallelamente a questo studio sono stati analizzati pazienti parkinsoniani ai quali erano stati impiantati due elettrodi nei nuclei subtalamici per la stimolazione cronica terapeutica. In tali pazienti sono state indotte diverse aspettative di miglioramento della performance motoria, utilizzando varie procedure placebo. I risultati hanno dimostrato che un placebo è in grado di modulare gli effetti terapeutici della stimolazione del nucleo subtalamico, suggerendo la sua capacità di modulare l’eccitabilità neuronale di alcune regioni cerebrali. Inoltre, registrando da singoli neuroni nel paziente parkinsoniano, è stato dimostrato per la prima volta un effetto placebo al loro livello. In altre parole, singoli neuroni del nucleo subtalamico cambiano la loro attività in seguito a somministrazione di un placebo, e tali cambiamenti sono in stretta relazione con la sintomatologia clinica.  A proposito del condizionamento, lo studio del sistema immunitario e del sistema endocrino ha fornito dati importanti per comprendere le risposte placebo derivanti dal condizionamento classico. Per esempio, dopo ripetute associazioni fra una bevanda dal gusto particolarmente forte e un farmaco immunosoppressore che inibisce le risposte immunitarie, la bevanda è da sola in grado di produrre gli stessi effetti immunosoppressori del farmaco. Analogamente, la ripetuta somministrazione in un determinato contesto di un farmaco che aumenta l’ormone della crescita induce risposte placebo condizionate, nelle quali il solo atto della somministrazione (senza presenza di farmaco) produce un aumento dell’ormone (Benedetti, L’effetto placebo. Breve viaggio tra mente e corpo, 2012). Altre condizioni patologiche sono state oggetto di studi recenti, tuttavia i meccanismi sono molto meno conosciuti. Un trattamento placebo nella depressione e nell’ansia, per esempio, influenza l’attività di diverse regioni cerebrali, come la corteccia cingolata e la corteccia orbitofrontale, tuttavia non è del tutto chiaro quali meccanismi siano implicati (Benedetti, Mayberg, Wager, Stohler, & Jon-Kar, 2005). Analogamente, la tossicodipendenza è stata studiata con tecniche di bioimaging, ma esistono comunque pochi studi in questo ambito. Vale però la pena ricordare che l’aspettativa gioca un ruolo importante nell’assunzione delle droghe: se viene somministrata un’amfetamina ad un tossicodipendente dicendogli che è un’amfetamina, gli effetti sul suo comportamento e le risposte cerebrali sono di gran lunga maggiori rispetto a quando gli si dice che si tratta di un placebo. In altre parole, mentre nel primo caso il tossicodipendente si aspetta un effetto, nel secondo caso non si aspetta alcunché. Quindi l’effetto farmacologico di una droga è rafforzato dall’aspettativa. Alcune varianti genetiche sono correlate con la risposta placebo, sebbene le ricerche in questa direzione siano ancora scarse, a causa della complessità dell’approccio metodologico e del disegno sperimentale da definire. Nell’ansia sociale, i portatori dell’allele l (long) del gene per il trasportatore della serotonina (5-HTTLPR, 5-HydroxyTryptamine-Transporter-Linked Promoter Region) e i portatori dell’allele G della triptofano idrossilasi 2 (TPH2, TryptoPhan Hydroxylase 2) rispondono bene ad un placebo, il quale induce anche una riduzione dell’attività in una regione cerebrale responsabile dell’ansia sociale, l’amigdala. Al contrario, i portatori dell’allele s (short) per il 5-HTTLPR e dell’allele T per la TPH2 non mostrano questa risposta. Appare quindi evidente come alcune varianti genetiche di determinati neurotrasmettitori cerebrali, come la serotonina, influenzino le risposte placebo attraverso la differente modulazione di regioni cerebrali specifiche (Benedetti, L’effetto placebo. Breve viaggio tra mente e corpo, 2012).

    1. Lo studio dell’analgesia da placeboL’effetto placebo è sostanzialmente un effetto psicologico, e nel dolore i fattori psicologici giocano un ruolo determinante. Infatti, nella percezione del dolore non è importante solo il segnale che proviene da una lesione in qualche parte del corpo ma anche lo stato psicologico, emotivo e cognitivo. Fattori come l’attenzione, la distrazione, l’ansia, la paura e la depressione modulano la percezione dolorifica con diversi meccanismi. Quindi l’esperienza del dolore varia in base allo stato psicologico del soggetto: uno stimolo dolorifico somministrato ad un soggetto che si trova in uno stato di rilassamento provoca una reazione diversa da quella ottenuta tramite una stimolazione dolorosa operata in condizioni di stress. Un esempio è l’analgesia da stress, un fenomeno che si verifica per un significato evolutivo: al fine della sopravvivenza, in certe situazioni è dannoso sentire dolore. Di conseguenza, una situazione di stress è in grado di attivare sistemi inibitori endogeni che limitano la trasmissione del dolore (es. un soldato che riesce a prendersi la gamba appena amputata da una granata, scappare e salvarsi. Appena arrivato in un posto sicuro comincerà a sentire dolore). Questa inibizione avviene mediante l’attivazione di sistemi oppioidi, come le endorfine. Molti fattori psicologici possono influenzare il dolore in modo sostanziale. La complessità dell’esperienza del dolore è dovuta alla particolare organizzazione delle vie e delle regioni cerebrali implicate nella percezione del dolore. Ad esempio, la caratteristica principale della proiezione delle vie dolorifiche all’area somatosensoriale primaria della corteccia cerebrale è la capacità di discriminazione dell’intensità, della durata e della localizzazione dello stimolo. Quest’area quindi è responsabile delle capacità discriminative di uno stimolo dolorifico, vale a dire la sua localizzazione, la sua durata nel tempo e la sua intensità. Questa parte delle vie dolorifiche viene chiamata sistema laterale. Aree come la corteccia orbito-frontale e il giro del cingolo, l’area somatosensoriale secondaria, l’insula e l’operculum parietale invece, sono responsabili della componente affettiva-emotiva del dolore (dolore come sensazione negativa da evitare). Si potrebbe dire quindi che diverse regioni del sistema limbico (in particolare la corteccia cingolata anteriore) sono responsabili di ciò che chiamiamo sofferenza. Questa parte del sistema dolorifico che proietta nell’area limbica è definita sistema mediale. Nel cervello non esiste un centro del dolore. Diverse aree e regioni cerebrali sono attive durante la percezione dolorifica sia tramite il sistema laterale sia tramite quello mediale. L’insieme di tutte queste aree attive durante il dolore prende il nome di neuromatrice. L’organizzazione complessa della neuromatrice evidenzia che non esiste un singolo centro dove il dolore viene elaborato, ma la percezione dolorifica globale è integrata in una fitta rete di aree interconnesse fra loro, le quali svolgono funzioni spesso differenti, come le risposte motorie, quelle vegetative, la motivazione, il tono emotivo e la discriminazione degli stimoli nocivi. Accanto alla neuromatrice esiste un altro complesso sistema che modula la percezione dolorifica inibendola o amplificandola a seconda delle situazioni. Ad esempio, l’attenzione verso una parte lesa del corpo amplifica il dolore, la distrazione invece lo riduce. E’ noto che certe lesioni traumatiche o ferite, se provocate durante competizioni agonistiche o azioni di combattimento non vengono quasi avvertite, mentre in altre situazioni risulterebbero assai dolorose. Queste situazioni estreme derivano dal fatto che l’SNC, in determinate occasioni, attiva circuiti neuronali in grado di ridurre o cancellare il dolore in entrata. Tali circuiti sono collegati ad alcuni centri cerebrali, come il sistema limbico, dove vengono elaborati gli aspetti emozionali; determinati stati d’animo molto intensi, come la paura o uno stato di eccitazione mentale o una grande tensione emotiva, sono capaci di inserirsi su un sistema che controlla il flusso degli stimoli dolorosi provocandone una inibizione. In altre situazioni, invece, è sufficiente la lunga persistenza di un dolore intenso e poco sopportabile per attivare simili meccanismi di feedback. David J. Mayer e Donald D. Price, a metà anni 70, scoprirono l’esistenza di un ‘sistema discendente’ che, a partire dal GPA, proietta fibre che tornano al midollo spinale per connettersi ai secondi neuroni afferenti di trasporto del dolore. Il punto di partenza del circuito è il GPA, a cui afferiscono input regolatori provenienti dalla corteccia cerebrale, ed in particolare dal cingolo anteriore, dove gli stimoli dolorosi trovano la loro ultima stazione di arrivo, sia dall’amigdala, che è un’area deputata, tra l’altro, all’elaborazione degli aspetti emozionali. Lo stesso GPA è stimolato da fibre collaterali della via ascendente che, proprio in funzione del trasporto prolungato di stimoli dolorosi, s’inserisce sul punto di avvio del circuito discendente con la chiara funzione di creare un feedback negativo sul dolore in arrivo. Dal GPA partono fibre discendenti che raggiungono, come prima tappa, il midollo allungato a livello dei nuclei rostrali centromediali ed, in particolare, l’NRM. Tramite l’NRM, il sistema discendente ritorna alle corna posteriori del midollo spinale, dove stabilisce sinapsi di tipo inibitorio con i neuroni delle vie ascendenti. Si parla di sinapsi inibitorie in quanto il neuromediatore liberato è una sostanza oppioide endogena, chiamata encefalina, che, esattamente come i farmaci oppioidi (morfina, codeina, metadone e altre molecole), agisce bloccando la funzione dei neuroni raggiunti ed impedendo, in questo caso, il transito dello stimolo doloroso proveniente dalla periferia. L’aspetto più interessante del circuito discendente riguarda, innanzitutto, la capacità di garantire un’attenuazione del dolore provato durante situazioni prolungate di sofferenza, come accade nel caso di certi stati d’infiammazione cronica: questa capacità si autogenera e si mantiene in modo automatico senza l’intervento di uno stimolo trigger (cioè che innesca la risposta) e di fattori esterni. Inoltre, le basi biochimiche del circuito si fondano su molecole di tipo oppioide che, agendo su appositi recettori, sortiscono l’effetto inibitorio atteso. Queste scoperte hanno permesso, nel tempo, di chiarire dove e come agiscono i farmaci oppioidi che vengono comunemente utilizzati in molti quadri dolorosi, scoprendo che, di fatto, essi non fanno altro che ‘mimare’ l’azione di sostanze che l’organismo normalmente produce e libera in risposta a stati dolorosi. Scoperte ancor più recenti, in tema di meccanismi di neuromodulazione del dolore, hanno dimostrato che nell’ultima tappa del circuito appena descritto, ovvero a livello dei nuclei rostrali centromediali del midollo allungato, esistono due famiglie di cellule che possono, in antagonismo tra loro, inviare ai neuroni delle corna posteriori stimoli inibitori o facilitatori sulla trasmissione del dolore. Tali cellule sono state definite off cells ed on cells, a seconda che agiscano inibendo il dolore ed aumentando l’effetto analgesico, oppure aumentando i livelli di dolore e l’iperalgesia. Apparentemente questo meccanismo può sembrare assurdo, soprattutto se si pensa a un sistema di amplificazione del dolore. Nella realtà, proprio alle cellule on è stato attribuito il preciso significato di aumentare lo stato di allerta di fronte a situazioni pericolose per l’integrità corporea ma che non determinano, di per sé, un sufficiente livello di dolore spontaneo tale da innescare immediati meccanismi di sottrazione o di fuga. È chiaro allora che queste cellule lavoreranno solo nelle fasi iniziali di una situazione di danno tessutale, con lo scopo di migliorare i meccanismi di difesa dell’individuo, per poi cedere il posto, una volta che la situazione si sia stabilizzata, ai sistemi che controllano il dolore proveniente dalle aree già lese (Corli, 2010). Questo sistema oppioide di controllo discendente del dolore che si attiva in determinate situazioni, come nell’analgesia da stress, si attiva anche nell’analgesia da placebo, per questo è così importante, e per questo il placebo è così efficace nel dolore. La scelta del dolore come modello per studiare l’effetto placebo si è rivelata vincente per due motivi. Primo, l’effetto placebo nel dolore è grande; secondo, i circuiti nervosi del dolore sono conosciuti nel dettaglio (permettono perciò un’occasione ottima per capire i meccanismi del placebo) (Benedetti, L’effetto placebo. Breve viaggio tra mente e corpo, 2012).

IV

L’effetto nocebo

“Le parole sono lo strumento più potente che un medico possiede, ma le parole, come una spada a doppio taglio, possono ferire così come guarire”

Bernard Lown

Per definizione, l’effetto nocebo è l’induzione di un sintomo percepito come negativo provocato da un trattamento finto e/o dalla suggestione di aspettative negative. Una risposta nocebo è un sintomo indotto da aspettative negative del paziente e/o da suggestioni negative da parte del personale clinico in assenza di qualsiasi trattamento. I meccanismi alla base comprendono l’apprendimento attraverso il condizionamento pavloviano e la reazione alle aspettative indotte da informazioni verbali o suggestioni. Risposte nocebo possono avvenire attraverso l’involontaria suggestione negativa da parte di medici e infermieri. Informazioni sulle possibili complicanze e le aspettative negative da parte del paziente aumentano la probabilità di effetti negativi. Gli eventi avversi del trattamento con i farmaci a volte avvengono a causa di un effetto nocebo (Winfried Häuser, 2012). Essere convinti che un farmaco o un evento possano provocare dolori o malattie spesso li provoca davvero. Questo effetto è chiamato nocebo, dal latino, prima persona singolare del futuro semplice del verbo nocēre: nuocerò. L’effetto nocebo è l’opposto dell’effetto placebo e si verifica quando un soggetto ha aspettative negative di peggioramento e/o di aumento del dolore. Queste aspettative in genere sono instillate dalla società stessa, da altre persone, cose o circostanze particolari. Moltissime ricerche cliniche hanno dimostrato che essere informati sui possibili rischi di un farmaco o sui suoi effetti collaterali, può creare aspettative negative ed effetti nocebo. Facciamo un esempio. Pazienti con problemi vascolari frequentemente lamentano problemi di disfunzione erettile specialmente quando sono trattati con betabloccanti. Per vedere quanto l’effetto dei betabloccanti fosse collegato a questo effetto collaterale, in un trial clinico sono stati presi 96 pazienti (tutti uomini, di età compresa fra 52 e 57 anni) con nuova diagnosi di patologia cardiovascolare, i quali non avevano mai avuto problemi di disfunzione erettile. Durante la prima fase dello studio a tutti soggetti furono somministrati 50 mg di Atenololo: 32 pazienti non erano consapevoli né del nome del farmaco né dei suoi effetti collaterali (gruppo A), 32 erano informati sul nome del farmaco ma non sui suoi effetti collaterali (gruppo B) e 32 erano stati informati sia sul farmaco sia sulla possibile disfunzione erettile come effetto collaterale (gruppo C). Dopo 3 mesi l’incidenza della disfunzione erettile era del 3.1% nel gruppo A, del 15.6% nel gruppo B e del 31.2% nel gruppo C. Tutti i pazienti che riportarono poi disfunzione erettile nella seconda fase dello studio furono divisi in due gruppi: al primo gruppo fu somministrato il Sildenafil 50mg, all’altra metà il placebo. Dallo studio è emerso che il Sildenafil e il placebo avevano lo stesso identico effetto nella guarigione della disfunzione erettile in tutti i pazienti che avevano mostrato disfunzione erettile dopo il trattamento con Atenololo. I risultati di questo studio mostrano che la conoscenza e il pregiudizio sugli effetti collaterali dei betabloccanti può produrre ansia che può causare la disfunzione erettile. Questa è una delle tante prove dell’esistenza di un effetto nocebo, e del modo in cui la nostra mente può creare sintomi fisici dalle suggestioni e dalle aspettative negative. Un altro esempio di nocebo può essere la diffusione di notizie allarmistiche: qui si entra nel campo dell’effetto nocebo di massa.

“Una volta le chiamavano isterie collettive. La più recente è quella descritta da universitari cinesi che ha riguardato la contea di Heishn interessata nel 2005 dal fenomeno dell’influenza aviaria. Dopo la diffusione della notizia, nel giro di tre giorni, il 100% aveva la febbre. Ma le analisi hanno escluso che fosse aviaria e che quell’epidemia dipendesse da un microorganismo. Un effetto nocebo di massa.” (Bottaccioli)

L’effetto nocebo di massa riguarda la nostra vita di tutti i giorni: i media possono dare notizie allarmistiche e le persone possono accusare sintomi che derivano soltanto dalla suggestione. Sono stati fatti alcuni studi per vedere se le cefalee associate all’uso di telefoni cellulari fossero dovute alle onde elettromagnetiche o ad un effetto psicologico. In un trial clinico ad alcune persone è stato chiesto di riferire la gravità della cefalea mentre erano a contatto con un cellulare. Mentre alcuni soggetti venivano esposti realmente alle onde elettromagnetiche perché il cellulare era acceso, altri credevano che il cellulare fosse acceso quando in realtà era spento. Entrambi i gruppi hanno riferito cefalee di diversa gravità, il che dimostra che ci si trova davanti ad un effetto nocebo. Situazioni di questo genere sono molto comuni, come i disturbi gastrointestinali psicologici o i dolori addominali alla diffusione della notizia di cibo avariato. In ambito medico il problema dell’effetto placebo è importante soprattutto nel caso di diagnosi negative, in cui c’è un difetto di comunicazione grande tra personale sanitario e pazienti. Una diagnosi negativa che prospetta sofferenza e morte può avere un impatto drammatico sul paziente, fino alla comparsa di sintomi che sono frutto di aspettative negative. A volte il dolore da cancro può avere uguale intensità del dolore post-operatorio, ma i due tipi di dolore possono essere vissuti in maniera totalmente diversa. Mentre il dolore post-operatorio è spesso tollerato ed accettato perché è testimonianza di un intervento chirurgico riuscito e preannuncia guarigione, un dolore da cancro di pari intensità è amplificato e vissuto in maniera drammatica poiché preannuncia sofferenza e morte. Analogamente, gli effetti collaterali dei farmaci, descritti nel foglio illustrativo della confezione spesso sono solo effetti nocebo: leggere che un farmaco può indurre nausea, in alcuni soggetti può provocarla realmente. Una diagnosi negativa può sortire lo stesso effetto: infatti il paziente presenterà una sintomatologia più severa per il solo motivo che si aspetta un peggioramento della sua situazione (Benedetti, L’effetto placebo. Breve viaggio tra mente e corpo, 2012). I meccanismi psicologici sottostanti l’effetto nocebo sembrano essere l’apprendimento tramite condizionamento pavloviano e l’ansia anticipatoria generata dalle aspettative negative, proprie o indotte dalla comunicazione del clinico (Winfried Häuser, 2012).  In uno studio sperimentale 50 pazienti affetti da dolore cronico furono divisi casualmente in due sottogruppi prima di un test di flessione della gamba: un gruppo fu informato che il test avrebbe prodotto un lieve incremento del dolore, mentre all’altro gruppo fu detto che l’esercizio non andava ad aumentare il dolore. Il gruppo che aveva ricevuto informazioni negative riportò un significativo aumento dell’intensità del dolore e una performance ridotta nella capacità di flessione della gamba, rispetto al gruppo che aveva ricevuto informazioni neutre (Pfingsten, et al., 2001). Si conosce poco sulle basi neurobiologiche dell’effetto nocebo, considerati gli inerenti problemi etici. Infatti, al fine di studiare l’effetto nocebo è necessario indurre aspettative negative, come effettuare, per esempio, una procedura che secondo il soggetto produrrà un aumento del dolore. In altre parole, una procedura nocebo induce stress nei soggetti che si sottopongono ad essa, quindi è eticamente possibile indurre una risposta nocebo solo in condizioni particolari, per es., in soggetti volontari sani ma non in pazienti. L’effetto nocebo è stato studiato dal punto di vista antropologico in quelle società in cui vengono effettuate pratiche magiche e religiose. Un esempio eclatante è la magia voodoo, in cui un estremo stress psicologico può portare ad una situazione di una certa gravità, come l’arresto cardiaco. Alcune procedure, come il puntare un oggetto contro una persona facendole credere in un suo effetto negativo, possono provocare situazioni di stress estremo. Quello che si conosce oggi sui meccanismi dell’effetto nocebo si basa essenzialmente su studi farmacologici e di bioimaging. Un meccanismo importante è l’ansia anticipatoria, quella forma di ansia che precede l’arrivo di una situazione di stress. Il caso tipico è quando ci si aspetta la comparsa di un dolore intenso. In alcuni casi, è possibile prevenire la risposta nocebo grazie all’uso di ansiolitici, il che dimostra il coinvolgimento dell’ansia anticipatoria. Recentemente si è visto come questo tipo di ansia induca l’attivazione nel cervello di colecistochinina, la quale produce a sua volta un effetto amplificante sul dolore. Questo effetto va sotto il nome di iperalgesia da nocebo: quando il soggetto si aspetta la comparsa di un dolore intenso, la sua ansia attiva la CCK che aumenta la percezione del dolore. Il risultato è la comparsa di dolore, anche se non è presente alcuno stimolo dolorifico (Benedetti, L’effetto placebo. Breve viaggio tra mente e corpo, 2012).  Nel nucleus accumbens è stato individuato un altro neurotrasmettitore coinvolto nell’iperalgesia da nocebo, ossia la dopamina. È stato infatti dimostrato che nel nucleo accumbens, mentre si ha un’attivazione della dopamina durante l’analgesia da placebo, durante l’iperalgesia da nocebo questo neurotrasmettitore subisce una deattivazione.  La partecipazione di più neurotrasmettitori, la CCK e la dopamina, nell’effetto nocebo dimostra l’alta complessità del fenomeno. La comunicazione verbale e non verbale dell’equipe medica e infermieristica contiene numerose suggestioni negative non intenzionali che possono innescare risposte nocebo (Hansen & Bejenke, 2010). I pazienti sono altamente recettivi alle suggestioni negative, particolarmente in situazioni percepite come pericolose per la propria esistenza come un’imminente intervento chirurgico, una malattia severa acuta o un incidente. Persone in situazioni estreme sono spesso in uno stato di trance naturale e quindi altamente suggestionabili (Bejenke, 2011). Ogni giorno medici e infermieri suggestionano positivamente e negativamente, senza intenzione, la persona assistita. Secondo uno studio del 2012 alcune frasi che vengono dette spesso dal personale sanitario ma che provocano suggestioni negative ed effetti nocebo nei pazienti sono queste:

  1. Frasi che provocano incertezza:
    1. “Questo farmaco potrebbe aiutarla”
    2. “Proviamo questo farmaco!”
    3. “Provi a prendere le sue medicine regolarmente”
  2. Gergo
    1. “Adesso la taglieremo in tante fettine sottili” (spiegando la tomografia computerizzata)
    2. “Ora la agganceremo al naso artificiale” (collegando la maschera di ossigeno)
    3. “Abbiamo cercato metastasi, il risultato è negativo”
  3. Ambiguità
    1. “Ora la mettiamo a dormire, presto sarà tutto finito” (inducendo l’anestesia in sala operatoria)
  4. Sottolineare il negativo
    1. “Lei è un paziente ad alto rischio”
    2. “Questa procedura di solito provoca molto dolore”
    3. “E’ assolutamente necessario che non sollevi oggetti pesanti se non vuole finire paralizzato”
    4. “Le sue arterie sono molto rovinate per la sua età, se non cambia abitudini finirà presto in sedia a rotelle”
  5. Focalizzare l’attenzione
    1. “Si sente nauseato?”
    2. “Mi chiami quando sentirà dolore!”
  6. Negazione inefficace e banalizzazione
    1. “Non c’è bisogno di preoccuparsi”
    2. “Sta solo sanguinando un po’”

Nella pratica medica il presupposto è che il dolore del paziente e l’ansia siano ridotti al minimo quando una manipolazione dolorosa viene preventivamente annunciata. Uno studio su pazienti trattati con iniezioni di sostanze radiografiche ha dimostrato che l’ansia e il dolore sono intensificati con l’uso di parole negative come pungiglione, ardere, ferito, cattivo e dolore quando si spiega la procedura. In un altro studio, l’iniezione di anestetico locale propedeutica all’induzione dell’anestesia epidurale in donne in procinto di partorire è stata annunciata ad un gruppo con le parole “Stiamo per darle un anestetico locale che intorpidirà la zona in modo che le sarà comodo durante la procedura”; all’altro gruppo è stato invece detto “Sta per sentire un grande puntura d’ape; questa è la parte peggiore della procedura.” Il dolore percepito era significativamente maggiore dopo la seconda affermazione (intensità del dolore media 5 dopo la seconda frase, contro intensità 3 dopo la prima su una scala di 11 punti) (Lang, et al., 2000). L’effetto nocebo dimostra che nella pratica clinica non è necessario somministrare un nocebo per far sì che ci sia un effetto nocebo in quanto la stessa comunicazione verbale e non verbale può provocarlo. Da ciò si deduce che non è essenziale somministrare un placebo per indurre un effetto placebo. Non dobbiamo dimenticare infatti che l’effetto placebo è una condizione psicologica della persona e può essere in qualche modo modificata. L’equipe medica e infermieristica si può avvalere di fattori psicosociali positivi e aspettative potenziate per ottenere una sommazione di fattori farmacodinamici e psicologici. In questo modo si potrà ottenere una risposta placebo. La comunicazione medico/infermiere-paziente è molto importante per innescare risposte placebo: lo stesso contesto psicosociale, le figure professionali e gli strumenti utilizzati nella pratica clinica hanno una funzione importante per le aspettative del paziente. Entrare in contatto, comunicare, indurre aspettative positive nei pazienti, tentare di creare una relazione empatica, soprattutto quando si somministra la terapia, è fondamentale al fine di ottenere il massimo effetto psicologico, insieme a quello farmacologico. La comunicazione, infatti, è un’esperienza continua di relazione con gli altri e tende ad influenzare reciprocamente le persone in relazione. Tutto è importante, non lo sono solo le parole. Si comunica con mimica facciale, con la postura, con la disponibilità all’ascolto. Con un semplice sorriso comunichiamo alla persona assistita la presenza, la vicinanza, la disponibilità.

V

Il placebo e la pratica medica

“Non preoccuparti troppo. In fondo non siamo noi a curare i nostri pazienti. Noi semplicemente stiamo loro vicini e facciamo il tifo mentre loro curano se stessi”

Erich Fromm

 

    1. Le patologie rispondenti.  L’effetto placebo non si verifica in uguale misura in tutte le patologie e terapie. Esistono differenze sostanziali sia di grandezza dell’effetto sia dei meccanismi che ne sono alla base. In alcune condizioni, come nel dolore, l’effetto placebo è enorme e questo dimostra come la componente psicologica sia importantissima in una terapia. In altre condizioni l’effetto placebo è insignificante o addirittura assente, come ad esempio nel caso di una malformazione nella quale aspettative, fiducia e speranza non possono cambiare. Il placebo è stato studiato maggiormente nel dolore. Questo perché il dolore è un sintomo soggetto alle più svariate influenze psicologiche, quindi aspettative positive e negative possono determinare miglioramenti e peggioramenti. Sia nel caso del dolore clinico (post-operatorio, artritico, cefalea, mal di schiena…) che di quello sperimentale, la risposta placebo è molto elevata e può addirittura arrivare al 100% (tutti i soggetti rispondono). A volte la risposta placebo può essere anche uguale alla risposta farmacologica. In uno studio effettuato su pazienti con colon irritabile i soggetti ricevevano una supposta di anestetico locale o una supposta placebo. Se ai soggetti veniva detto che potevano ricevere o la supposta vera o quella finta (aspettative incerte), l’effetto placebo era presente ma in maniera ridotta rispetto all’effetto farmacologico. Se invece si diceva ai soggetti che la supposta era vera (aspettative certe) anche quando questa era placebo, l’effetto placebo risultava uguale a quello farmacologico. Questi risultati portano a problemi etici importanti: è sbagliato ingannare i pazienti con un placebo quando gli effetti sono così benefici? Un altro ambito in cui il placebo ha un grande effetto è quello psichiatrico. Esso sembra essere efficace nella maggior parte delle malattie psichiatriche, dalle psiconevrosi alla schizofrenia, nella depressione, nell’ansia e nelle sostanze d’abuso (droghe, alcol, fumo di tabacco, nicotina). Diversi studi dimostrano che la differenza di efficacia tra farmaco e placebo nel trattamento della depressione è solo del 25%. Nei disordini psichiatrici maggiori come la sindrome maniacale e la schizofrenia la differenza tra farmaco e placebo è di circa il 50%. Come per altre patologie la percentuale di risposte placebo varia molto in funzione del disegno sperimentale e delle procedure adottate. Secondo altri studi clinici è molto efficace anche nelle malattie neurologiche, soprattutto nel Parkinson, anche se ha breve durata. L’apprendimento gioca sicuramente un ruolo fondamentale per il sistema immunitario e gli ormoni. In questo caso è stato dimostrato che le aspettative di beneficio non bastano per indurre cambiamenti immunitari o ormonali. Ad esempio, se il medico dice al paziente che gli darà un farmaco per fargli aumentare l’ormone della crescita, queste parole non avranno effetto. Se invece si somministra il farmaco che fa aumentare l’ormone il lunedì, il martedì e si sostituisce con il placebo il mercoledì, il placebo in questo caso ha effetto e induce un aumento della produzione dell’ormone. Questo tipo di apprendimento è totalmente inconscio, quindi, per certi tipi di effetto placebo non è necessario credere nella terapia o aver fiducia nel medico, poiché il tutto avviene inconsciamente. La stessa cosa vale per il sistema immunitario, nel quale sostanze implicate nell’immunità possono essere condizionate farmacologicamente con un processo del tutto inconscio. Ad esempio, in alcuni soggetti che sono allergici ad alcune sostanze e mostrano reazioni come orticaria, è possibile evocare reazioni allergiche nocebo alla semplice somministrazione di un placebo. Un altro effetto placebo interessante si è osservato nell’apparato respiratorio, nell’asma e nella tosse. Nel caso dell’asma esiste una convincente evidenza sperimentale che un placebo, accompagnato da suggestioni verbali che è un potente anti-asmatico, riduce la costrizione dei bronchioli nei polmoni, causa determinante dell’attacco asmatico. Analogamente, l’effetto placebo sembra essere molto importante anche nella tosse, dove la sua grandezza ammonta all’85% dell’effetto totale (di conseguenza l’effetto antitussivo degli sciroppi sarebbe del 15%). Il placebo non influisce, poi, nella crescita di un tumore; se invece si considerano i sintomi in ambito oncologico come nausea, dolore e vomito, l’effetto placebo e nocebo è molto importante. Anche la chirurgia, inaspettatamente, non sembra immune dall’effetto placebo. Le problematiche varie sono nate dopo la pubblicazione di due studi controllati indipendenti in doppio cieco contro placebo in soggetti cardiopatici affetti da grave angina pectoris. Un gruppo di pazienti veniva operato di legatura bilaterale dell’arteria mammaria interna, mentre al gruppo placebo veniva praticata la sola incisione cutanea ma non la legatura arteriosa. L’intervento (in base ad uno studio italiano che suggeriva l’esistenza di connessioni tra le arterie mammarie interne e le coronarie) avrebbe dovuto comportare un maggiore afflusso di sangue al cuore ischemico. Gli esiti sono stati sorprendenti: un significativo miglioramento clinico era registrabile nel 67% dei soggetti operati e realmente sottoposti a legatura arteriosa, ma anche nell’83% dei pazienti non sottoposti ad alcuna legatura. Dopo la pubblicazione di questi risultati, la legatura dell’arteria mammaria interna come trattamento dell’insufficienza coronaria refrattaria fu abbandonata. Un’altra dimostrazione di non superiorità di procedure chirurgiche o endoscopiche rispetto ai trattamenti-placebo emerge da altri studi placebo-controllati condotti in pazienti sofferenti di gomito del tennista (è stato dimostrato che il placebo a 6 mesi era meno efficace, ma a 12 mesi era più efficace della fisioterapia e del cortisone intra-articolare), o affetti da ernia del disco (pazienti con rachialgie e sciatalgia sono diventati asintomatici dopo un’esposizione senza trattamento dei dischi vertebrali). I risultati relativi alla chirurgia-placebo non hanno un significato generale e assoluto, inoltre stessi interventi per uguale patologia potrebbero risultare molto più efficaci del placebo in mani chirurgiche differenti. In chirurgia, infatti, l’abilità, l’esperienza ed il carisma dell’operatore possono giocare un ruolo molto importante. Il fonendoscopio, lo sfigmomanometro, il diafanoscopio ecc. sono componenti scenografiche molto importanti. Se dunque la fiducia nell’atto medico è fondamentale nell’evocare la reazione globalmente positiva del nostro organismo, non deve sorprendere che l’intervento chirurgico possa promuovere un effetto placebo di particolare portata, visto che in genere nessuno si fa operare se non ne è profondamente convinto. Anche la chirurgia è insomma di per sé un potente simbolo di guarigione. (Dobrilla)     5.2 L’ambiente terapeuticoRoy Martina, Nati per vivere sani, 2003 Chiedere aiuto, informazioni, ottenere risposte e conoscenze, ripristina un senso di controllo nella persona. I simboli ed i rituali della cura come lo studio medico, il fonendoscopio, la visita, l’ospedale, la divisa, rassicurano. La spiegazione della malattia e della prognosi, quando essa è favorevole, riduce il timore; ma anche quando essa è sfavorevole, la spiegazione attenua l’ansia provocata dall’incertezza. Spesso si prescrive il Propranololo dopo un attacco cardiaco per regolare il battito del cuore e prevenire un danno ulteriore. In un recente studio effettuato su più di 2000 pazienti, il tasso di mortalità era ridotto a metà tra i pazienti che assumevano regolarmente Propranololo rispetto a quelli che prendevano il farmaco in modo meno regolare. Nello stesso studio, però, anche tra i pazienti che assumevano regolarmente i placebo il tasso di mortalità era dimezzato rispetto a quelli che non li assumevano regolarmente, sebbene i due gruppi sottoposti a placebo fossero del tutto simili dal punto di vista medico e psicologico. Il placebo sembra particolarmente efficace per quelle malattie in cui lo stato di tensione e di ansia influenzano direttamente i sintomi: in certe forme di depressione, l’angoscia è la malattia stessa. Il dolore, l’asma e una modesta ipertensione sanguigna sono affezioni che possono peggiorare quando il paziente è agitato. L’efficacia del placebo potrebbe in parte dipendere dalla sua capacità di ridurre l’agitazione legata al disturbo. Molti studi hanno dimostrato che il funzionamento del sistema immunitario si altera in condizioni di stress. La tensione, per esempio, accresce la secrezione di ormoni come il cortisolo, che a sua volta riduce la resistenza alla malattia.In uno studio dell’Università di Southampton (Gran Bretagna) condotto su 200 persone che lamentavano disturbi fisici ma non manifestavano malattie identificabili, i medici dissero ad un gruppo di pazienti che non si era trovata alcuna malattia e che sarebbero migliorati in poco tempo; ad un altro gruppo dissero che la causa della malattia non era chiara. Due settimane dopo, il 64% delle persone del primo gruppo era migliorato, nel secondo gruppo, invece, era migliorato solo il 39% dei soggetti. Quando è necessaria una terapia, questa dovrebbe essere proposta con ottimismo e con informazioni sugli specifici effetti desiderati. Queste informazioni accrescono la fiducia del paziente e la convinzione che il suo stato di salute è noto e controllabile. Se diversi trattamenti sono ugualmente appropriati, dovrebbe essere il paziente a scegliere; ma si dovrebbe offrire un numero limitato di opzioni (non più di tre o quattro), fornendo informazioni atte ad aiutare il paziente nella decisione. Consentire infatti ai pazienti di scegliere la terapia desiderata li priva del beneficio che deriva dalla richiesta di un consiglio medico (Brown, 2013). VIIl semplice fatto di somministrare un placebo produce una reazione. Capire esattamente che cosa accade non è semplice, soprattutto quando è possibile produrre un effetto placebo senza somministrare in realtà alcun placebo.Toby Murcott, La salute prima di tutto, 2005 •          La relazione medico-paziente•          Le norme di condotta etica e umana del personale sanitarioIl dibattito etico si incentra su due aspetti: l’utilizzo del placebo nei trial clinici e quello nella pratica medica.Questo significa che la Dichiarazione di Helsinki ritiene che il placebo non sia etico se è appurata l’esistenza di un trattamento efficace. Nel 2001, però, l’Associazione medica mondiale ha aggiunto una nota: “Un trial clinico con placebo può essere eticamente accettabile anche se esiste una terapia di comprovata efficacia, in queste circostanze: •          Quando un trattamento è studiato per una malattia minore e i pazienti che ricevono il placebo non sono soggetti a ulteriori rischi di danni seri e irreversibili.1.         I difensori sostengono che somministrare il placebo a dei soggetti è giustificato dalla conoscenza che si acquisisce per i futuri pazienti mentre gli oppositori sostengono che la protezione del singolo individuo ha la precedenza sulla scienza e sulla società. 3.         I difensori ritengono che il placebo può essere sicuramente usato per sintomi minori mentre gli oppositori affermano che non c’è giustificazione nemmeno per i sintomi che causano lieve disagio. •          C’è un inganno totale del paziente•          Il medico doveva verificare la presenza di problemi medici o psicologici che il placebo avrebbe potuto mostrare.           Il placebo nella vita di tutti i giorniIl placebo si trova ovunque, dai farmaci che si assumono per il mal di testa agli abiti che compriamo, dalle notizie sul giornale al partito che votiamo, dall’oroscopo al cibo che mangiamo. Il placebo può creare false realtà, realtà che crediamo vere ma che esistono solo dentro di noi. “Tutto ciò è dovuto alle nostre credenze, convinzioni, suggestioni e aspettative, le quali possono essere eliminate così come si eliminano i farmaci nei trial clinici per vedere se il dolore diminuisce per la nostra fiducia nella terapia oppure perché il farmaco è veramente efficace.” Un esempio è la moda: si compra un vestito al mercato e si rimane soddisfatti di esso, poi, qualche giorno più tardi ci si accorge che c’è un vestito identico in un negozio, ma che costa 10 volte di più. Il prezzo a volte è giustificato dalla miglior qualità del vestito, ma non sempre è così. Molte volte la vera differenza è data dalla vetrina più illuminata, più colorata, dal negozio più appariscente, più ordinato rispetto al semplice banco di mercato. Per dimostrare se ciò che produce piacere è il taglio del vestito o piuttosto l’ambiente in cui si acquista, è stato fatto uno studio sull’abito in doppio cieco, così come si fa per un farmaco. Nel primo esperimento sono state lasciate negli abiti le etichette originali per far sì che le donne riconoscessero la provenienza e la marca del vestito. A 100 donne è stato chiesto di valutare l’eleganza e lo stile dell’abito: 88 hanno scelto quello firmato. Nel secondo esperimento le etichette sono state eliminate per non far riconoscere la provenienza: solo 56 donne hanno scelto il vestito firmato. Nel terzo esperimento le etichette degli abiti sono stati scambiati, in modo che l’abito firmato risultasse come quello proveniente dal mercato. Ebbene, solo 9 donne hanno scelto l’abito firmato con l’etichetta del mercato. Perché? La bellezza di un abito firmato può essere modulata dalle aspettative di chi lo guarda, proprio come avviene con l’efficacia di un farmaco. Il giudizio positivo sull’abito firmato, perciò, era solo un effetto placebo. Né il taglio, né il colore né il tessuto erano responsabili del giudizio positivo, ma solo la marca nota, in quanto se fossero realmente state le caratteristiche del vestito, il giudizio positivo sarebbe dovuto avvenire anche con un etichetta da mercato. Il concetto importante che deve emergere è che le nostre aspettative e convinzioni spesso ci fanno credere ciò che non è reale. Se si vuole generalizzare il termine placebo si può dire che esso corrisponde a “suggestione, fiducia nel risultato, aspettativa”. L’effetto placebo può riguardare un sintomo, un rifiuto, un’accettazione, un giudizio, un’opinione e si manifesta come uno stato emotivo particolare, positivo o negativo. Per questo l’effetto placebo “è la scomparsa di un dolore quando ci si aspetta che un dolore passi, ma è anche la comparsa di un senso di piacere quando ci si aspetta che una cosa sia bella e buona.” Questa è una realtà autentica, ma, in effetti, distorta: “crediamo che ci sia stato somministrato un antidolorifico, invece era solo acqua fresca, crediamo di indossare un abito firmato, invece è un pezzo di stoffa ordinario. Quindi vediamo spesso il mondo attraverso un filtro e lo interpretiamo a seconda delle nostre esigenze, aspettative, credenze ed esperienze, presenti e passate.” La scienza però, avendo bisogno di fatti e di interpretazioni oggettive ha messo a punto dei protocolli sperimentali proprio per eliminare le suggestioni e le aspettative. Quindi, qual è la realtà vera di un vestito? L’essenza del vestito non è la bellezza né la bruttezza, esso può piacere o non piacere, con o senza etichetta di stilisti famosi. “Quell’abito è semplicemente un pezzo di stoffa cucito e tagliato in un determinato modo. Tutto il resto è solo una realtà soggettiva all’interno di noi”. Questa generalizzazione insegna che la medicina, in realtà, è solo un aspetto particolare di un comportamento umano più vasto. Nella vita siamo noi a dare significato alla realtà che ci circonda. La posizione della scienza invece è diversa: non è possibile esprimere un’opinione obiettiva se non viene eliminato il contesto in cui si sta giudicando. Essa studia il mondo oggettivando il più possibile… E’ possibile fare questo nella vita reale? Sì, sforzandosi di capire, ad esempio, che qualcosa non è “bello” oggettivamente, perché il concetto di bello è relativo alla persona di ognuno, alle opinioni personali, alle attribuzioni simboliche, e dipende da una moltitudine di fattori. Quel qualcosa, in realtà, può soltanto piacere o non piacere, in quel momento e in quel contesto, a quella persona.      
    2. I miglioramenti della salute ottenuti grazie al placebo sono la dimostrazione che parlare con il paziente, creare una relazione con lui, instaurare un rapporto basato sull’empatia e la comunicazione, favorire un ambiente positivo, donargli anche un semplice sorriso, essere disponibili e fiduciosi nei suoi confronti, non è inutile. Considerare la relazione mente-corpo-cervello è fondamentale per la guarigione: la persona assistita non è il suo corpo né tantomeno la sua malattia. Ed il placebo è gratuito ed alla portata di tutti: non è altro che un farmaco i cui principi attivi sono aspettative, fiducia e speranza! La nuova sfida è quella di ampliare le prospettive della medicina e della cura sull’uomo nella sua globalità, non solo sulla sua patologia, considerando la centralità della relazione umana “in cui il potere terapeutico della parola è in grado di risvegliare la forza vitale capace di guarire qualunque malessere.” (Giulio Cesare Senatore, 2013)
    3. Conclusioni 
    4. VII Si consideri un altro caso. Un medico decide di sospendere la somministrazione di morfina ad una ragazza di 16 anni con una forte cefalea e di sostituirla con un placebo. Alla base della sostituzione c’è la sua paura che l’oppioide possa crearle una dipendenza. Tuttavia, egli non informa né la ragazza né la mamma. Il risultato è ottimo, il dolore scompare e la ragazza viene dimessa. Questo è un esempio di un uso efficace e giustificato (ridurre l’assunzione di morfina) di placebo. Ciononostante, la madre della ragazza scopre l’utilizzo del placebo e denuncia il medico per cattiva condotta professionale accusandolo di non averla informata circa la sospensione di morfina. Questo dimostra che anche quando il placebo è utilizzato con una buona giustificazione e i risultati sono ottimi, se un parente o il paziente scoprono l’inganno, ciò può danneggiare la visione stessa della pratica medica e contribuire a peggiorare la fiducia nel personale sanitario. In questi esempi è racchiuso tutto il dibattito etico sull’utilizzo del placebo nella routine clinica. Non è facile trovare una soluzione, ma vale la pena ragionare su due aspetti: da una parte, l’uso di procedure placebo al fine di ridurre l’assunzione di farmaci tossici appare una giustificazione etica, in quanto si tratta di somministrare in modo alterno placebo e farmaco per sfruttare i meccanismi di condizionamento. Se per esempio si somministra morfina ad un paziente i primi tre giorni della settimana e il quarto si sostituisce con un placebo, poi si riprende la morfina per altri due giorni, alla lunga si ottiene una buona riduzione di assunzione di morfina (con una riduzione dei suoi effetti collaterali). Alcuni studi parlano di una riduzione di assunzione di antidolorifici narcotici nel dolore post-operatorio di circa un terzo. Inoltre, quando si somministra un placebo, si può dire al paziente la completa verità soprattutto sulle recenti scoperte biomediche sui meccanismi dell’effetto placebo. Si potrebbe dire al paziente “Effettueremo una procedura che consisterà nell’iniezione di acqua distillata in modo da indurre il rilascio, nel suo cervello, di endorfine ed endocannabinoidi che ridurranno il suo dolore, mediante un effetto psicologico”. In questa frase non c’è inganno e un placebo somministrato con queste parole è etico. Alcuni chiamano questo tipo di effetto metaplacebo. Riguardo alle terapie nascoste, se si effettua un trattamento all’insaputa del paziente, la sua efficacia globale diminuisce a causa dell’assenza della componente psicologica che determina l’aspettativa di beneficio terapeutico (importantissima nell’effetto placebo). Nella pratica clinica non è necessario perciò somministrare un placebo (con tutte le implicazioni etiche che subentrano) per far sì che ci sia un effetto placebo. “Il medico si può avvalere di terapie vere e aspettative potenziate, al fine di ottenere una sommazione di fattori farmacodinamici e psicologici.” Nel caso delle terapie effettuate di nascosto, invece, l’assenza di aspettative riduce l’effetto globale del farmaco, per questo è meglio agire sul contesto psicosociale intorno alla terapia, sulle aspettative positive del paziente e su tutti i fattori psicologici che possono influire sul decorso della malattia. Non esistono problemi etici se il personale sanitario e il medico favoriscono un contesto positivo e inducono aspettative positive nei loro pazienti al fine di ottenere il massimo effetto psicologico insieme con il massimo effetto farmacologico.
    5. •          Il medico sapeva che l’uomo aveva smesso di assumere antidolorifici, per questo il dolore era insorto
    6. Il problema del consenso informato è importante: spesso il paziente che firma il consenso per sottoporsi alla sperimentazione e al trial clinico non capisce i termini tecnici e la lista degli effetti collaterali. Firma per fiducia negli sperimentatori senza aver ben capito ciò che ha letto. Il problema si pone anche con un paziente con patologia psichiatrica, ad esempio uno schizofrenico, che è incapace di interpretare la realtà. Oltre al problema etico, c’è anche quello metodologico e statistico: il gruppo di pazienti che riceve il placebo rappresenta un confronto irrinunciabile nei trial. Immaginiamo di voler testare una nuova terapia paragonandola a quella standard disponibile. Se la nuova è più efficace della vecchia non ci sono problemi, ma se la nuova è peggiore della vecchia, come si può interpretare il risultato? La nuova può essere meno efficace della vecchia, ma ancora efficace se è migliore del placebo (che però non abbiamo testato), oppure del tutto inefficace se è uguale al placebo (ma senza gruppo placebo non lo possiamo testare). Le informazioni date dal gruppo placebo possono fare una differenza enorme qualora la vecchia terapia produca gravi effetti collaterali mentre la nuova ne produce molti di meno. In questo caso sarebbe preferibile utilizzare la nuova terapia un po’ meno efficace e con minori effetti collaterali invece della vecchia ma senza il gruppo placebo di riferimento questa decisione non può essere presa. La differenza fra l’uso del placebo nei trial clinici e la routine della pratica medica è sostanziale. Nei trial clinici al paziente viene detta tutta la verità, informandolo che avrà il 50% di possibilità di prendere il trattamento vero e il 50% di prendere il placebo, secondo il paradigma in doppio cieco (né paziente né sperimentatore sanno quale dei due viene somministrato). Quindi il paziente dà il pieno consenso a questa procedura casuale. Nella pratica medica, invece, quando si somministra un placebo a un paziente, si dice che è un potente farmaco. In questo caso quindi, il paziente viene totalmente ingannato. E’ quindi intorno a questo inganno che si focalizza il dibattito etico sull’uso del placebo nella pratica medica. Facciamo un esempio. Un cinquantenne si presenta al Pronto Soccorso con un dolore paralizzante alla schiena e riferisce una lunga storia di dolore cronico alla schiena trattato con famaci anche oppioidi (morfina). Il medico indaga e scopre che l’uomo ha smesso di assumere i farmaci analgesici da qualche giorno. A questo punto l’uomo chiede al medico un’iniezione intramuscolo di un potente antidolorifico, il medico acconsente verbalmente ma gli fa un’iniezione di placebo. In questo caso l’uso del placebo non è assolutamente giustificato perché:
    7. 2.         I difensori affermano che i comitati etici a cui si chiede il permesso della sperimentazione e il consenso informato firmato dal paziente sono sufficienti mentre gli oppositori affermano che molti consensi informati sono incomprensibili al paziente e che questo non sia abbastanza capace di capire la sperimentazione.
    8. Una posizione univoca però non esiste; l’OMS (Organizzazione Mondiale della sanità) afferma che l’utilizzo di trial clinici con placebo non è etico se esiste una terapia di comprovata efficacia mentre la Food and Drug Administration americana sostiene l’utilizzo del placebo nei trial clinici. Il dibattito quindi è ancora aperto. Perché però esiste questo dibattito? Perché molti affermano che l’utilizzo del placebo non è etico? Un esempio: immaginiamo di voler testare un nuovo farmaco antidepressivo in pazienti gravemente depressi a rischio suicidio. Seguendo la metodologia classica, metà dei pazienti riceve il nuovo farmaco, l’altra metà riceve il placebo. Quelli che sono nel gruppo placebo e che non rispondono al placebo saranno ad alto rischio di suicidio. I difensori e gli oppositori dell’uso del placebo hanno diverse argomentazioni:
    9. •          Quando per ragioni convincenti e scientificamente giustificate il suo uso è necessario per determinare l’efficacia e la sicurezza di un trattamento
    10. La Dichiarazione di Helsinki dell’associazione medica mondiale dichiara questo: “I benefici, i rischi e l’efficacia di una nuova terapia dovrebbero essere paragonati a quelli della migliore terapia correntemente disponibile. Ciò non esclude l’uso del placebo quando non è disponibile una terapia con provata efficacia”.
    11. •          Il consenso informato del paziente ad ogni tipo di procedura
    12. •          Il problema di dire la verità o nascondere la malattia nella pratica medica
    13. Il dibattito etico sull’utilizzo del placebo è uno dei più affascinanti nella medicina moderna in quanto non coinvolge solo la somministrazione del placebo ma anche tutte le sfaccettature che derivano dalla sua somministrazione:
    14. Aspetti etici
    15. Anche la fiducia che un paziente ha nel proprio miglioramento è molto importante. Spesso i pazienti certi di poter migliorare sono quelli che hanno maggiori probabilità di migliorare davvero. L’aspettativa agisce anche a livello più specifico. Uno studio del 1968 condotto da Thomas J. Luparello nel Downstate Medical Center della State University of New York dimostrò che i pazienti con asma trattati con un inalatore che conteneva acqua salata nebulizzata, ma a cui veniva detto di star inalando una sostanza allergenica, mostravano maggiori problemi di ostruzione delle vie aeree. Quando alle stesse persone veniva detto che l’inalatore conteneva un farmaco che avrebbe alleviato l’asma, i loro bronchi si aprivano. Questa, in certo senso, è la dimostrazione che le strategie comunicative, l’ambiente positivo, il personale medico e infermieristico disponibile all’ascolto e attento alla esigenze della persona assistita rendono più efficaci le terapie. Per esempio, la considerazione delle lamentele del paziente è molto più confortante di una diagnosi immediata, per quanto accurata essa sia. Questo significa che il medico e il personale dovrebbe ascoltare con attenzione, porre domande appropriate ed eseguire un esame completo: il fatto che il paziente abbia una bronchite può risultare ovvio in pochi secondi ma appoggiare il fonendoscopio sul petto, fargli domande, lasciarlo parlare, accrescono la fiducia del malato.
    16. L’entusiasmo, l’impegno, la dedizione e il rispetto di medici e infermieri, spesso ritenuti marginali nel processo terapeutico, aiutano in misura notevole a capire il funzionamento dei placebo. “L’ambiente terapeutico è un potente antidoto nei confronti della malattia” (Brown, 2013).
    17. Più il medico si presenta autorevole e sicuro di sé, maggiore sarà l’effetto placebo. Più il paziente crede nei poteri al di fuori di se stesso (quello dei medici, delle medicine e della tecnologia), maggiore sarà l’effetto placebo. Migliore è l’assistenza, maggiore sarà l’effetto placebo.
    18. Nella terapia delle malattie di natura psicosomatica, come l’ulcera peptica, l’effetto placebo è manifesto in una percentuale elevata di persone. Secondo Dobrilla la cicatrizzazione dell’ulcera peptica indotta dal placebo (usato come controllo nel corso di trial clinici sperimentali per validare i farmaci antiacidi) si verifica nel 23-58% dei pazienti, con variabilità elevata da studio a studio. Anche pazienti affetti da patologie organiche, come l’insufficienza cardiaca congestizia cronica, sembrano rispondere al placebo in alta percentuale. Molto controversa è l’importanza dell’effetto placebo nel contribuire alla riduzione dell’ipertensione arteriosa.

Ringraziamenti

Desidero innanzitutto ringraziare il Professor Domenico Delfino per aver accettato di essere il relatore di questa tesi, per il tempo che mi ha dedicato, la chiarezza, l’attenzione e la disponibilità dimostrata in ogni occasione.

Grazie alla mia famiglia per avermi supportata fin dall’inizio e per avermi donato tutti i valori indispensabili per esercitare questa professione. Grazie per avermi accompagnata, incoraggiata e sostenuta con un’instancabile fiducia, anche quando io stessa non ne avevo.

Grazie alle mie storiche amiche Costanza, Elena, Sabrina e Cristina, insieme alle quali ho raggiunto anche questo traguardo. Grazie per la vitalità, la comprensione, il supporto fisico e morale con le quali mi sono state e mi sono accanto, per i momenti di gioia e anche quelli di riflessione, e per i miei difetti che sopportano da otto anni.

Un grazie infinito a Giulia, Gianluca e Graciela che mi fanno scoprire, ogni giorno, l’Amore e la Gioia vera, grazie alla testimonianza della loro vita e alla costanza con la quale si battono per far sì che veda la Grande Bellezza della mia.

Grazie a Martina, compagna di avventure in questi tre anni, per la dolcezza, la sincerità e l’umorismo con le quali mi ha addolcito le lezioni e gli ultimi mesi di tirocinio, indimenticabili.

Ringrazio Lucia, Donatella e Mario per avermi fatto credere in questa professione grazie all’esempio e alla dedizione, e per avermi mostrato il significato più puro del “prendersi cura”.

Un ringraziamento speciale va a Emanuele, Marta, Valentina, Giada, Miriam, Federico, Edoardo, Mirko, Matteo, Loris, Nicola e al “Cuoro”, per il sostegno vicino ed anche lontano, l’ascolto, la disponibilità, la tenerezza e l’umorismo che mettono nello starmi accanto.

Un immenso grazie a tutte le persone che ho avuto l’onore di assistere, ai miei compagni di corso, agli operatori sanitari che mi hanno accompagnato e insegnato in questi tre anni, perché ognuno di loro, con le sue caratteristiche, ha arricchito in modo indelebile non solo la mia ‘esperienza’ dal punto di vista professionale, ma la mia persona e il mio modo di vedere tutte le cose.

Infine, il più grande grazie è a Dio, per l’enorme fiducia che ha riposto in me donandomi tutte queste persone, per la Grazia e la Forza che mi ha regalato e mi regala, e soprattutto per avermi scelto per compiere questa professione impegnativa, importante, e così meravigliosa.

BIBLIOGRAFIA

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Gong-oh

Posted in libri with tags , , on December 19, 2014 by Domenico Delfino

Dragon

You are, you are

you are a long long train

we go away

we go away

you are, you are

you are a Railroad wind

we go away

we go away

ouha-ouha-ouha-ouha…

Tu vuoi farmi un ritratto in forma di piano…

E me lo vuoi fare in forma di treno…

Ouha-ouha-ouha-ouha…

Vuoi un titolo al quadro o alla sua imitazione…?

Un consiglio lo accetti…? E da grande illusione…

“The dragon”…”The dragon”…That’s the

dragon… Yeah…

(tratto da Paolo Conte “Gong-oh – Paolo Conte Best Of”, Platinum, Universal Music Group, 2011)

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